Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelEvotaz
ATC codeJ05AR
Werkzame stofatazanavir sulfate / cobicistat
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EVOTAZ 300 mg/150 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat atazanavirsulfaat overeenkomend met 300 mg atazanavir en 150 mg cobicistat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Roze, ovale, biconvexe, filmomhulde tablet met afmetingen van bij benadering 19 mm x 10,4 mm, met de inscriptie ‘3641' aan de ene zijde en geen inscriptie aan de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

EVOTAZ is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van hiv-1-geïnfecteerde volwassenen zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv- infecties.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering van EVOTAZ is één tablet eenmaal daags met voedsel in te nemen (zie rubriek 5.2).

Advies bij gemiste doses

Wanneer de patiënt bemerkt een dosis EVOTAZ te hebben gemist binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de voorgeschreven dosis van EVOTAZ alsnog zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Wanneer een patiënt het later dan 12 uur na de gebruikelijke inname heeft bemerkt, mag de overgeslagen dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Speciale patiëntengroepen

Nierfunctiestoornis

Op basis van de zeer beperkte renale eliminatie van cobicistat en atazanavir zijn er geen bijzondere voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen vereist voor EVOTAZ bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine zonder invloed op de daadwerkelijke renale glomerulaire functie. EVOTAZ mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend middel (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil of adefovir) dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen farmacokinetische gegevens met betrekking tot het gebruik van EVOTAZ bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Atazanavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door het hepatische systeem. Atazanavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A) leverfunctiestoornis. Echter, atazanavir mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige (Child-Pugh-

klasse B) tot ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis. Er is geen dosisaanpassing vereist voor cobicistat bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis. Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiënten.

EVOTAZ moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. EVOTAZ mag niet worden gebruikt bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

EVOTAZ dient niet te worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd jonger dan 3 maanden vanwege veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus, geassocieerd met de atazanavir-component.

De veiligheid en werkzaamheid van EVOTAZ bij kinderen in de leeftijd van jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

EVOTAZ dient oraal ingenomen te worden met voedsel (zie rubriek 5.2). De filmomhulde tablet dient in zijn geheel te worden doorgeslikt en mag niet worden gekauwd, gebroken, gesneden of worden fijngemaakt.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 vanwege het potentieel voor verlies van therapeutisch effect (zie rubriek 4.5):

carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne (anti-epileptica)

sint-janskruid (Hypericum perforatum) (kruidengeneesmiddel)

rifampicine (antimycobacterieel middel)

Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5):

colchicine, wanneer gebruikt bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (anti-jicht) (zie rubriek 4.5)

sildenafil - wanneer gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor gelijktijdig gebruik bij de behandeling van erectiele disfunctie), avanafil (PDE5-remmers)

simvastatine en lovastatine (HMG-CoA-reductaseremmers) (zie rubriek 4.5)

substraten van CYP3A4 of de UGT1A1-isovorm van UDP-glucuronyltransferase met smalle therapeutische breedten hebben:

alfuzosine (alfa-1-adrenoceptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidine, systemische lidocaïne (antiaritmica/anti- angineuze middelen)

astemizol, terfenadine (antihistaminica)

cisapride (gastro-intestinale motiliteitsmiddelen)

ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)

pimozide, quetiapine (antipsychotica/neuroleptica) (zie rubriek 4.5)

ticagrelor (bloedplaatjesaggregatieremmer)

triazolam, midazolam oraal toegediend (sedativa/hypnotica) (zie rubriek 4.5 voor voorzichtigheid omtrent parenteraal toegediend midazolam)

Matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie bij antiretrovirale behandeling het risico op seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

De keuze van EVOTAZ bij volwassen patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietesten en de behandelgeschiedenis van de patiënt (zie rubriek 5.1).

Patiënten met coëxisterende condities

Leverfunctiestoornis

Het gebruik van EVOTAZ is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis. EVOTAZ dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).

Atazanavir

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen (zie rubriek 4.8). Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Patiënten met een voorgaande leverfunctiestoornis of patiënten met chronische actieve hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden overwogen.

Cobicistat

Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

Nierfunctiestoornis

EVOTAZ wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Effecten op de geschatte creatinineklaring

Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, wat leidt tot een daling van de geschatte creatinineklaring, dient rekening te worden gehouden wanneer EVOTAZ wordt toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om aspecten van hun klinische behandeling te sturen, inclusief het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie.

EVOTAZ dient niet te worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan

70 ml/min indien voor een of meer gelijktijdig toegediende middelen dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil of adefovir, zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Aangezien atazanavir en cobicistat in hoge mate aan plasma-eiwitten binden, is het onwaarschijnlijk dat ze aanzienlijk worden verwijderd door hemodialyse of peritoneale dialyse (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Er zijn momenteel geen adequate gegevens om te bepalen of gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en cobicistat geassocieerd is met een verhoogd risico op bijwerkingen aan de nieren vergeleken met regimes met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.

QT -verlenging

Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische studies met atazanavir, een component van EVOTAZ, waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade), dient EVOTAZ met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer EVOTAZ wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die mogelijk het QT-interval verlengen en/of bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen (zie rubriek 4.8 en 5.3).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane huidhematomen en hemartrose in patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers. In enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

In klinische studies is gebleken dat atazanavir in mindere mate dan vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.

Hyperbilirubinemie

Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir (zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die EVOTAZ ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve antiretrovirale therapie voor EVOTAZ kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale icterus voor een patiënt onacceptabel is.

Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van remming van UGT. Combinaties van EVOTAZ en indinavir zijn niet onderzocht en gecombineerde toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Cholelithiase

Cholelithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Nefrolithiase

Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit licht tot matig ernstige maculopapulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir, een component van EVOTAZ.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. EVOTAZ of elk ander geneesmiddel dat atazanavir bevat, moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.

De beste resultaten in het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS, gerelateerd aan het gebruik van EVOTAZ, ontwikkelt dan mag de behandeling met EVOTAZ niet opnieuw worden gestart.

Gelijktijdige toediening met antiretrovirale geneesmiddelen

EVOTAZ is geïndiceerd voor gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-1-infectie. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met middelen die dezelfde werkzame stoffen bevatten waaronder atazanavir, cobicistat of middelen met een vaste- dosiscombinatie die cobicistat bevatten. EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met een ander antiretroviraal middel dat farmacokinetische versterking nodig heeft (bijv. een andere proteaseremmer of elvitegravir) aangezien de doseringsaanbevelingen voor zulke combinaties niet vastgesteld zijn en dit kan resulteren in afname van de plasmaconcentraties van atazanavir en/of de andere antiretrovirale middelen, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met andere proteaseremmers wordt niet aanbevolen. Omdat atazanavir een component van EVOTAZ is, wordt gelijktijdige toediening van EVOTAZ met nevirapine of efavirenz niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

EVOTAZ dient niet gebruikt te worden in combinatie met ritonavir of geneesmiddelen die ritonavir bevatten wegens het vergelijkbare therapeutische effect van cobicistat en ritonavir op CYP3A (zie rubriek 4.5).

Interacties met andere geneesmiddelen

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en is een CYP3A-substraat. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren is gecontra-indiceerd of wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5) omdat, naast verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir wegens inductie van CYP3A4, ook verlaagde plasmaconcentraties van cobicistat zouden kunnen resulteren in plasmaspiegels van cobicistat die onvoldoende zijn om een adequaat farmacoversterkend effect van atazanavir te bereiken.

Bij gelijktijdige toediening met cobicistat zijn verhoogde plasmaconcentraties waargenomen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A (waaronder atazanavir). Hogere plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen ertoe leiden dat hun therapeutische effect of bijwerkingen worden versterkt of verlengd. Voor geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd, kunnen deze hogere plasmaconcentraties potentieel leiden tot ernstige, levensbedreigende of fatale voorvallen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen kan de klaring van atazanavir en cobicistat verminderen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van atazanavir en cobicistat (zie rubriek 4.5).

In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van atazanavir met ritonavir als farmacokinetische versterker wordt overgeschakeld op EVOTAZ, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van behandeling met EVOTAZ, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.5).

Cobicistat is een zwakke CYP2D6-remmer en wordt, in mindere mate, gemetaboliseerd door CYP2D6. Gelijktijdige toediening met EVOTAZ kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (zie rubriek 4.3 en 4.5).

De combinatie van EVOTAZ met atorvastine wordt niet aanbevolen omdat atazanavir een component is van EVOTAZ (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie

Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil of avanafil) worden voorgeschreven bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die EVOTAZ gebruiken. Bij gelijktijdig gebruik van EVOTAZ met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van voriconazol en EVOTAZ wordt niet aanbevolen, tenzij een beoordeling van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en warfarine kan potentieel leiden tot ernstige en/of levensbedreigende bloedingen vanwege toegenomen plasmaconcentraties van warfarine, en INR (International Normalizad Ratio) monitoring wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ en protonpompremmers (PPI's) wordt niet aanbevolen vanwege afname van de oplosbaarheid van atazanavir omdat de pH in de maag toeneemt bij het gebruik van PPI's (zie rubriek 4.5).

Anticonceptievoorschriften

Er kunnen geen doseringsaanbevelingen gegeven worden met betrekking tot het gebruik van EVOTAZ met orale anticonceptiva (zie rubriek 4.5). Alternatieve vormen van anticonceptie (niet hormonaal) dienen te worden overwogen (zie rubriek 4.6).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd voor EVOTAZ. Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen alle interacties die vastgesteld zijn voor deze afzonderlijke werkzame stoffen optreden bij EVOTAZ.

Complexe of onbekende mechanismen van geneesmiddelinteractie verhinderen extrapolatie van ritonavir geneesmiddelinteracties naar bepaalde cobicistat geneesmiddelinteracties. De aanbevelingen voor het gelijktijdig gebruik van atazanavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillen, afhankelijk van het feit of atazanavir met ritonavir of cobicistat wordt versterkt. Vooral belangrijk is dat atazanavir versterkt met cobicistat gevoeliger is voor CYP3A-inductie (zie rubriek 4.3 en de interactietabel). Voorzichtigheid is ook geboden tijdens de eerste behandeling als de farmacoversterker is gewijzigd van ritonavir naar cobicistat (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die blootstelling van atazanavir/cobicistat beïnvloeden Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4.

Cobicistat is een CYP3A-substraat en wordt in mindere mate gemetaboliseerd door CYP2D6.

Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die sterke inductoren van CYP3A zijn (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid [Hypericum perforatum]), kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir (zie rubriek 4.3 en Tabel 1).

Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die ritonavir of cobicistat bevatten, wat sterke remmers van CYP3A zijn, kan resulteren in extra stimulans en een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die CYP3A remmen, kan resulteren in een verhoogde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, itraconazol, ketoconazol en voriconazol (zie Tabel 1).

Gelijktijdige toediening van EVOTAZ met geneesmiddelen die matig-sterke tot zwakke inductoren van CYP3A zijn, kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van atazanavir en/of cobicistat, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir. Enkele voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot etravirine, nevirapine, efavirenz, boceprevir, fluticason en bosentan (zie Tabel 1).

Geneesmiddelen die door atazanavir/cobicistat kunnen worden beïnvloed

Atazanavir is een remmer van CYP3A4 en UGT1A1. Atazanavir is een zwakke tot matige remmer van CYP2C8. Voor atazanavir is in vivo aangetoond dat het niet het eigen metabolisme induceert, noch de biotransformatie verhoogt van sommige geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP3A4.

Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en een zwakke CYP2D6- remmer. Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3.

Het is niet te verwachten dat cobicistat een remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19.

Het is niet te verwachten dat cobicistat een inducerend effect heeft op CYP3A4 of P-gp. In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1.

Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A en die een smalle therapeutische breedte hebben en waarbij hogere plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen, zijn gecontra-indiceerd voor gebruik met EVOTAZ. Deze geneesmiddelen omvatten alfuzosine, amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, colchicine, dronedaron, ergotderivaten (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, oraal toegediende midazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, simvastatine, sildenafil (wanneer gebruikt voor pulmonale arteriële hypertensie) avanafil, systemisch toegediend lidocaïne, ticagrelor, terfenadine en triazolam (zie rubriek 4.3 en Tabel 1).

Bij gelijktijdige toediening van EVOTAZ worden verhoogde plasmaconcentraties verwacht van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 en/of UGT1A1. Gelijktijdige toediening van EVOTAZ bij patiënten die geneesmiddelen ontvangen die substraten zijn van de transporteiwitten P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3 kunnen resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van de geneesmiddelen die gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek 4.4). Klinisch significante interacties tussen EVOTAZ en substraten van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 of CYP2C19 worden niet verwacht.

Interactietabel

Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande Tabel 1 (een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). De aanbevelingen weergegeven in Tabel 1 zijn gebaseerd op ofwel onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties van onversterkt atazanavir, atazanavir versterkt met ritonavir, cobicistat of voorspelde interacties vanwege de verwachte omvang van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen of verlies van therapeutisch effect van EVOTAZ. Indien beschikbaar zijn de

90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes. De gepresenteerde onderzoeken in Tabel 1 zijn uitgevoerd bij gezonde personen, tenzij anders aangegeven.

Tabel 1: Interacties tussen EVOTAZ en andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

ANTIRETROVIRALE MIDDELEN

Proteaseremmers: EVOTAZ in combinatie met andere proteaseremmers wordt niet aanbevolen omdat gelijktijdige toediening mogelijk niet voldoende blootstelling aan de proteaseremmer geeft.

Indinavir

Indinavir wordt geassocieerd met

Gelijktijdige toediening van

 

indirecte ongeconjugeerde

EVOTAZ en indinavir wordt niet

 

hyperbilirubinemie door inhibitie

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

 

van UGT.

 

Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)

 

 

 

 

Lamivudine 150 mg

Er werden geen significante

Gebaseerd op deze gegevens en

tweemaal daags + zidovudine

effecten op de lamivudine- en

omdat cobicistat niet geacht wordt

300 mg tweemaal daags

zidovudineconcentraties

een significante invloed te hebben

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

waargenomen wanneer het

op de farmacokinetiek van NRTI’s,

 

gelijktijdig werd toegediend met

wordt van de gelijktijdige

 

atazanavir.

toediening van EVOTAZ met deze

 

 

geneesmiddelen niet verwacht dat

 

 

dit de blootstelling aan deze

 

 

geneesmiddelen significant zal

 

 

veranderen.

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Didanosine (gebufferde tabletten)

Atazanavir, gelijktijdige

Didanosine dient op een nuchtere

200 mg/stavudine 40 mg, beide

toediening met ddI+d4T (nuchter)

maag te worden ingenomen 2 uur

enkelvoudige dosis

Atazanavir AUC ↓87% (↓92%

nadat EVOTAZ met voedsel is

(atazanavir 400 mg

↓79%)

ingenomen. Het wordt niet verwacht

enkelvoudige dosis)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94%

dat gelijktijdig gebruik van

 

↓82%)

EVOTAZ met stavudine de

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90%

blootstelling aan stavudine

 

↓73%)

significant zal beïnvloeden.

 

Atazanavir, toegediend 1 uur na

 

 

ddI+d4T (nuchter)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36%

 

 

↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33%

 

 

↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39%

 

 

↑73%)

 

 

Atazanavirconcentraties namen

 

 

sterk af bij gelijktijdige

 

 

toediening met didanosine

 

 

(gebufferde tabletten) en

 

 

stavudine.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op een afgenomen oplosbaarheid

 

 

van atazanavir bij toenemende

 

 

pH, gerelateerd aan de

 

 

aanwezigheid van een

 

 

zuurremmer in de gebufferde

 

 

didanosinetabletten.

 

 

Er werden geen significante

 

 

effecten op de didanosine- en

 

 

stavudineconcentraties

 

 

waargenomen.

 

Didanosine (maagsapresistente

Didanosine (met voedsel)

 

capsules) 400 mg

Didanosine AUC ↓34% (↓40%

 

enkelvoudige dosis

↓26%)

 

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Didanosine Cmax ↓36% (↓45%

 

 

↓26%)

 

 

Didanosine Cmin ↑13% (↓9%

 

 

↑41%)

 

 

Er werden geen significante

 

 

effecten op de

 

 

atazanavirconcentraties

 

 

waargenomen bij gelijktijdige

 

 

toediening met maagsapresistent

 

 

didanosine, echter bij inname met

 

 

voedsel nam de

 

 

didanosineconcentratie af.

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Tenofovirdisoproxilfumaraat

Atazanavir AUC ↓25% (↓30%

Tenofovir DF kan de AUC en Cmin

(tenofovir DF) 300 mg

↓19%)

van atazanavir verlagen. Het wordt

eenmaal daags

Atazanavir Cmax ↓21% (↓27%

aanbevolen EVOTAZ en tenofovir

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

↓14%)

DF 300 mg met voedsel in te nemen

 

Atazanavir Cmin ↓40% (↓48%

wanneer het gelijktijdig wordt

 

↓32%)

gebruikt. Atazanavir verhoogt de

 

Tenofovir:

tenofovirconcentraties. Hogere

 

concentraties kunnen tenofovir-

 

AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)

gerelateerde bijwerkingen

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

versterken, waaronder

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

nierafwijkingen. Patients receiving

 

Gelijktijdige toediening van

tenofovir disoproxil should be

 

monitored for tenofovir-associated

 

tenofovir DF met cobicistat leidt

adverse reactions.

 

naar verwachting tot een toename

 

 

van de plasmaconcentratie van

 

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Het interactiemechanisme tussen

 

 

atazanavir en tenofovir DF is

 

 

onbekend.

 

Tenofoviralafenamide 10 mg

Tenofoviralafenamide

Bij gelijktijdige toediening van

eenmaal daags/emtricitabine

AUC ↑75% (↑55% ↑98%)

tenofaviralafenamide/emtricitabine

200 mg eenmaal daags

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

en EVOTAZ is de aanbevolen

(atazanavir 300 mg once daily with

 

dosering van

cobicistat 150 mg once daily)

Tenofovir:

tenofoviralafenamide/emtricitabine

 

AUC ↑247% (↑229% ↑267%)

10/200 mg eenmaal daags.

 

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

 

Tenofoviralafenamide 10 mg

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

Gelijktijdige toediening van

eenmaal daags

Cobicistat:

EVOTAZ en tenofoviralafenamide

(atazanavir 300 mg once daily with

25 mg voor de behandeling van

cobicistat 150 mg once daily)

AUC ↑5% (↔0% ↑9%)

HBV-infectie is niet aanbevolen.

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Gelijktijdige toediening van

 

 

tenofoviralafenamide met

 

 

cobicistat leidt naar verwachting

 

 

tot een toename van

 

 

tenovofiralafenamide en de

 

 

plasmaconcentraties van

 

 

tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

AUC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg eenmaal daags

Atazanavir

Gelijktijdige toediening van

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Atazanavir AUC↓74% (↓78%

efavirenz met EVOTAZ wordt niet

 

↓68%)

aanbevolen. Efavirenz verlaagt de

 

Atazanavir Cmax ↓59%(↓77%

atazanavirconcentraties en verlaagt

 

↓49%)

naar verwachting de cobicistat

 

Atazanavir Cmin ↓93% (↓95%

plasmaconcentraties. Dit kan leiden

 

↓90%)

tot verlies van therapeutisch effect

 

 

van EVOTAZ en ontwikkeling van

Efavirenz 600 mg

Efavirenz:

resistentie tegen atazanavir (zie

enkelvoudige dosis

AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)

rubriek 4.4).

(cobicistat 150 mg eenmaal daags)

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

 

 

Cmin: Niet vastgesteld

 

 

Het interactiemechanisme tussen

 

 

efavirenz en atazanavir, of

 

 

efavirenz en cobicistat berust op

 

 

CYP3A4-inductie door efavirenz.

 

Etravirine

Gelijktijdige toediening van

Gelijktijdige toediening van

 

etravirine en EVOTAZ leidt naar

EVOTAZ met etravirine wordt niet

 

verwachting tot een afname van

aanbevolen omdat het kan resulteren

 

de plasmaconcentraties van

in verlies van therapeutisch effect

 

atazanavir en cobicistat.

en ontwikkeling van resistentie

 

Het interactiemechanisme berust

tegen atazanavir.

 

 

 

op CYP3A4-inductie door

 

 

etravirine.

 

Nevirapine 200 mg

Nevirapine AUC ↑25% (↑17%

Gelijktijdige toediening van

tweemaal daags

↑34%)

EVOTAZ en nevirapine wordt niet

(atazanavir 300 mg eenmaal daags

Nevirapine Cmax ↑17% (↑9%

aanbevolen en kan resulteren in een

met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

↑25%)

verlies van therapeutisch effect van

 

Nevirapine Cmin ↑32% (↑22%

EVOTAZ en ontwikkeling van

Onderzoek verricht bij hiv-

↑43%)

resistentie tegen atazanavir.

geïnfecteerde patiënten.

Atazanavir AUC ↓42% (↓52%

Gelijktijdige toediening van

 

nevirapine en EVOTAZ verhoogt

 

↓29%)

naar verwachting de

 

Atazanavir Cmax ↓28% (↓40%

plasmaconcentraties van nevirapine

 

↓14%)

wat het risico op nevirapine-

 

Atazanavir Cmin ↓72% (↓80%

gerelateerde toxiciteit kan verhogen

 

↓60%)

(zie rubriek 4.4).

 

Gelijktijdige toediening met

 

 

nevirapine en cobicistat verlaagt

 

 

naar verwachting de cobicistat

 

 

plasmaconcentraties terwijl

 

 

nevirapine plasmaconcentraties

 

 

kunnen verhogen.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-inductie door

 

 

nevirapine en CYP3A4-remming

 

 

door atazanavir en cobicistat.

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Rilpivirine

EVOTAZ verhoogt naar

Gelijktijdige toediening van

 

verwachting de

EVOTAZ en rilpivirine kan worden

 

plasmaconcentraties van

toegepast zonder dosisaanpassingen,

 

rilpivirine.

omdat de verwachte verhoging van

 

Het interactiemechanisme berust

rilpivirineconcentraties niet als

 

klinisch significant wordt

 

op CYP3A4-remming.

beschouwd.

Integraseremmers

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Gelijktijdige toediening met

EVOTAZ en dolutegravir kunnen

 

EVOTAZ verhoogt naar

zonder dosisaanpassingen worden

 

verwachting de

gebruikt.

 

plasmaconcentraties van

 

 

dolutegravir. Er wordt niet

 

 

verwacht dat dolutegravir de

 

 

farmacokinetiek van EVOTAZ

 

 

beïnvloed.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op remming van UGT1A1 door

 

 

atazanavir.

 

Raltegravir 400 mg

Raltegravir AUC↑72%

Er is geen dosisaanpassing nodig

tweemaal daags

Raltegravir Cmax↑53%

voor raltegravir bij gelijktijdig

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir C12hr↑95%

gebruik met EVOTAZ.

 

Het mechanisme is UGT1A1-

 

 

inhibitie door atazanavir.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

CCR5-antagonisten

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc is een substraat van

Bij gelijktijdige toediening van

 

CYP3A en zijn

maraviroc en EVOTAZ moeten

 

plasmaconcentratie neemt toe bij

patiënten maraviroc 150 mg

 

gelijktijdige toediening met

tweemaal daags krijgen. Raadpleeg

 

sterke CYP3A-remmers.

voor meer informatie de

 

 

Samenvatting van de

 

Maraviroc heeft naar verwachting

productkenmerken van maraviroc.

 

geen impact op de concentraties

 

 

van atazanavir en cobicistat.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

HCV-proteaseremmers

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg driemaal daags

boceprevir AUC ↔5%

Gelijktijdige toediening van

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↔7%

boceprevir en EVOTAZ wordt niet

eenmaal daags)

boceprevir Cmin ↔18%

aanbevolen.

 

atazanavir AUC ↓35%

 

 

atazanavir Cmax ↓25%

 

 

atazanavir Cmin ↓49%

 

 

Gelijktijdige toediening van

 

 

boceprevir en atazanavir/ritonavir

 

 

resulteerde in een lagere

 

 

blootstelling aan atazanavir en

 

 

ritonavir.

 

 

Het interactiemechanisme is

 

 

onbekend.

 

Simeprevir

EVOTAZ verhoogt naar

Het wordt niet aanbevolen om

 

verwachting de

EVOTAZ gelijktijdig met

 

plasmaconcentratiespiegels van

simeprevir te gebruiken.

 

simeprevir. Simeprevir kan de

 

 

plasmaconcentraties van

 

 

atazanavir en/of cobicistat

 

 

verhogen.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A-remming.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Telaprevir 750 mg driemaal daags

Telaprevir AUC ↓20% (↓24%

Er is geen dosisaanpassing vereist

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg

↓15%)

van telaprevir bij gelijktijdige

eenmaal daags)

Telaprevir Cmax ↓21% (↓26%

toediening met EVOTAZ.

 

↓16%)

Klinische en

 

Telaprevir Cmin ↓15% (↓25%

 

↓2%)

laboratoriummonitoring op

 

 

hyperbilirubinemie wordt

 

Atazanavir AUC ↑17% (↓3%

aanbevolen.

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↓15% (↓27%

 

 

↓2%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑85% (↑40%

 

 

↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg driemaal daags

Telaprevir AUC ↔

 

(cobicistat 150 mg eenmaal daags

Telaprevir Cmax

 

in combinatie met elvitegravir)

Telaprevir Cmin

 

 

Cobicistat AUC ↔

 

 

Cobicistat Cmax

 

 

Cobicistat Cmin ↑232%

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

ANTIBIOTICA

 

 

 

 

 

Claritromycine 500 mg

Claritromycine AUC ↑94%

Alternatieve antibiotica dienen

tweemaal daags

(↑75% ↑116%)

overwogen te worden.

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

Claritromycine Cmax ↑50% (↑32%

 

 

↑71%)

 

 

Claritromycine Cmin ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH claritromycine

 

 

14-OH claritromycine AUC

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

14-OH claritromycine Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH claritromycine Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16%

 

 

↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7%

 

 

↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%

 

 

↑121%)

 

 

Claritromycine kan de

 

 

concentraties van atazanavir en

 

 

cobicistat verhogen. Blootstelling

 

 

aan claritromycine wordt naar

 

 

verwachting verhoogd bij

 

 

gelijktijdige toediening met

 

 

EVOTAZ.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en/of cobicistat en

 

 

claritromycine.

 

ANTIDIABETICA

 

 

 

 

 

Metformine

Cobicistat remt MATE1

Zorgvuldige controle van patiënten

 

reversibel en de concentraties van

en dosisaanpassing van metformine

 

metformine kunnen verhoogd zijn

worden aanbevolen bij patiënten die

 

bij gelijktijdige toediening met

EVOTAZ innemen.

 

EVOTAZ

 

 

 

 

ANTIMYCOTICA

 

 

 

 

 

Ketoconazol 200 mg

Er werden geen significante

Voorzichtigheid is geboden.

eenmaal daags

effecten op de

Specifieke doseeradviezen zijn niet

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

atazanavirconcentratie

beschikbaar voor de gelijktijdige

 

waargenomen.

toediening van EVOTAZ met ofwel

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol is net als ketoconazol

ketoconazol of itraconazol.

 

zowel een potente remmer als een

Als gelijktijdige toediening

 

substraat voor CYP3A4.

noodzakelijk is, dient de dagelijkse

 

De concentraties van

dosis van ketoconazol of itraconazol

 

niet hoger te zijn dan 200 mg.

 

ketoconazol, itraconazol en/of

 

 

cobicistat kunnen stijgen bij

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

ketoconazol of itraconazol met

 

 

EVOTAZ.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir, cobicistat en

 

 

ketaconazol of itraconazol.

 

Voriconazol

Effecten onbekend

Voriconazol dient niet gelijktijdig

 

 

met EVOTAZ toegediend te

 

 

worden, tenzij een evaluatie van de

 

 

voordelen/risico’s het gebruik van

 

 

voriconazol rechtvaardigt (zie

 

 

rubriek 4.4). Klinische controle kan

 

 

nodig zijn bij gelijktijdige

 

 

toediening met EVOTAZ.

Fluconazol 200 mg eenmaal daags

Atazanavir- en

Klinische controle wordt

(atazanavir 300 mg en ritonavir

fluconazolconcentraties

aanbevolen bij gelijktijdige

100 mg eenmaal daags)

veranderden niet significant bij

toediening met EVOTAZ.

 

gelijktijdige toediening van

 

 

atazanavir/ritonavir met

 

 

fluconazol.

 

 

De concentraties van fluconazol

 

 

kunnen stijgen bij gelijktijdige

 

 

toediening met cobicistat.

 

ANTI-JICHT MIDDELEN

 

 

 

 

 

Colchicine

Gelijktijdige toediening met

EVOTAZ mag niet gelijktijdig

 

EVOTAZ kan leiden tot

toegediend worden met colchicine

 

verhoogde plasmaconcentraties

bij patiënten met een nier- of

 

van colchicine.

leverfunctiestoornis.

 

Het interactiemechanisme berust

Aanbevolen dosering van

 

colchicine bij gelijktijdige

 

op CYP3A4-remming door

 

toediening met EVOTAZ bij

 

atazanavir en cobicistat

 

patiënten zonder nier- of

 

 

 

 

leverfunctiestoornis: een verlaging

 

 

van de colchicinedosering of

 

 

onderbreking van de

 

 

colchicinebehandeling wordt

 

 

aanbevolen bij patiënten met een

 

 

normale nier- of leverfunctie als

 

 

behandeling met EVOTAZ

 

 

noodzakelijk is.

 

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN

 

 

 

 

Rifabutine 150 mg tweemaal per

Rifabutine AUC ↑48% (↑19%

Gelijktijdige toediening van

week (atazanavir 300 mg

↑84%) *

EVOTAZ en rifabutine wordt niet

eenmaal daags met ritonavir 100 mg

Rifabutine Cmax ↑149% (↑103%

aanbevolen. Indien de combinatie

eenmaal daags)

↑206%) *

noodzakelijk is, is de aanbevolen

 

Rifabutine Cmin ↑40% (↑5%

dosering van rifabutine 150 mg

 

↑87%) *

3 keer per week op vaste dagen

 

25-O-desacetyl-rifabutine AUC

(bijvoorbeeld maandag-woensdag-

 

vrijdag). Uitgebreidere controle op

 

↑990% (↑714% ↑1361%) *

aan rifabutine gerelateerde

 

25-O-desacetyl-rifabutine Cmax

bijwerkingen waaronder

 

↑677% (↑513% ↑883%) *

neutropenie en uveïtis is geboden

 

25-O-desacetyl-rifabutine Cmin

vanwege een te verwachten

 

↑1045% (↑715% ↑1510%) *

verhoogde blootstelling aan

 

* indien vergeleken met

rifabutine. Verdere dosisverlaging

 

van rifabutine naar 150 mg

 

rifabutine 150 mg eenmaal daags

tweemaal per week op vaste dagen

 

alleen. Totaal rifabutine en 25-O-

is aanbevolen voor patiënten door

 

desacetyl-rifabutine AUC:

wie de dosering van 150 mg 3 keer

 

↑119% (↑78% ↑169%).

per week niet wordt verdragen. Men

Rifabutine 150 mg om de

Cobicistat:

dient hierbij in gedachten te houden

dag/elvitegravir 150 mg

AUC: ↔

dat de dosering van tweemaal per

eenmaal daags/cobicistat 150 mg

Cmax: ↔

week 150 mg mogelijk niet kan

eenmaal daags

Cmin: ↓66%

voorzien in een optimale

 

Rifabutine:

blootstelling aan rifabutine,

 

bijgevolg leidend tot een risico op

 

AUC: ↔8%

rifamycineresistentie en het falen

 

Cmax: ↔9%

van de behandeling.

 

Cmin: ↔6%

Er dient rekening te worden

 

25-O-desacetyl-rifabutine:

gehouden met officiële richtlijnen

 

voor de juiste behandeling van

 

AUC: ↑525%

tuberculose bij hiv-geïnfecteerde

 

Cmax: ↑384%

 

patiënten.

 

Cmin: ↑394%

 

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

Rifampicine 600 mg

Rifampicine is een sterke

Rifampicine verlaagt de

eenmaal daags (atazanavir 300 mg

CYP3A4-inductor waarvan is

plasmaconcentraties van atazanavir

eenmaal daags met ritonavir 100 mg

aangetoond dat deze een afname

substantieel, wat kan leiden tot

eenmaal daags)

van de atazanavir AUC kan

verlies van therapeutisch effect van

 

veroorzaken van 72%, hetgeen

EVOTAZ en ontwikkeling van

 

kan leiden tot virologisch falen en

resistentie tegen atazanavir. De

 

resistentie-ontwikkeling.

combinatie van rifampicine en

 

Het interactiemechanisme berust

EVOTAZ is gecontra-indiceerd (zie

 

rubriek 4.3).

 

op CYP3A4-inductie door

 

 

rifampicine.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

ZUURREMMERS

 

 

 

 

 

H2-receptorantagonisten

 

 

 

 

 

Zonder tenofovir

 

 

Famotidine 20 mg tweemaal daags

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%

Voor patiënten die geen tenofovir

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

↑1%)

gebruiken, dient EVOTAZ eenmaal

eenmaal daags) bij hiv-geïnfecteerde

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32%

daags met voedsel tegelijkertijd

patiënten

↓7%)

met, en/of ten minste 10 uur na, een

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16%

dosis van een H2-receptorantagonist

 

↑18%)

te worden gegeven. De dosis van de

 

 

H2-receptorantagonist dient niet

 

 

hoger te zijn dan een dosis

 

 

vergelijkbaar met 20 mg famotidine

 

 

tweemaal daags.

Met tenofovir DF 300 mg eenmaal daags

 

 

 

 

Famotidine 20 mg tweemaal daags

Atazanavir AUC ↓10% (↓18%

Voor patiënten die tenofovir DF

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓2%)

gebruiken, is het niet aanbevolen

100 mg/tenofovir DF 300 mg

Atazanavir Cmax ↓9% (↓16%

om EVOTAZ gelijktijdig met een

eenmaal daags, tegelijkertijd

↓1%)

H2-receptorantagonist in te nemen.

ingenomen)

Atazanavir Cmin ↓19% (↓31%

 

 

↓6%)

 

 

Het interactiemechanisme is een

 

 

afgenomen oplosbaarheid van

 

 

atazanavir als gevolg van een

 

 

toename van de pH in de maag

 

 

door de H2-blokkers

 

Protonpompremmers

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg eenmaal daags

Atazanavir AUC ↓94% (↓95%

Gelijktijdige toediening van

(atazanavir 400 mg eenmaal daags,

↓93%)

EVOTAZ met een

2 uur na omeprazol)

Atazanavir Cmax ↓96% (↓96%

protonpompremmer wordt niet

 

↓95%)

aanbevolen.

 

Atazanavir Cmin ↓95% (↓97%

 

 

↓93%)

 

Omeprazol 40 mg eenmaal daags

Atazanavir AUC ↓76% (↓78%

 

(atazanavir 300 mg eenmaal daags

↓73%)

 

met ritonavir 100 mg eenmaal daags,

Atazanavir Cmax ↓72% (↓76%

 

2 uur na omeprazol)

↓68%)

 

 

Atazanavir Cmin ↓78% (↓81%

 

 

↓74%)

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Omeprazol 20 mg eenmaal daags

Atazanavir AUC ↓42% (↓66%

 

in de ochtend (atazanavir 300 mg

↓25%)

 

eenmaal daags met ritonavir 100 mg

Atazanavir Cmax ↓39%(↓64%

 

eenmaal daags in de ochtend, 12 uur

↓19%)

 

na omeprazol)

Atazanavir Cmin ↓46% (↓59%

 

 

↓29%)

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op een verlaagde oplosbaarheid

 

 

van atazanavir door een hogere

 

 

pH in de maag met

 

 

protonpompremmers.

 

Antacida

 

 

 

 

 

Antacida en geneesmiddelen die

Verlaagde plasmaconcentraties

EVOTAZ dient te worden

buffers bevatten

van atazanavir kunnen het gevolg

ingenomen 2 uur voor of 1 uur na

 

zijn van een verhoogde pH in de

het gebruik van antacida of

 

maag indien antacida, waaronder

gebufferde geneesmiddelen.

 

gebufferde geneesmiddelen,

 

 

worden toegediend met

 

 

EVOTAZ.

 

ALFA 1-ADRENOCEPTORANTAGONIST

 

 

 

 

Alfuzosine

Mogelijk verhoogde

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ

 

alfuzosineconcentraties wat kan

met alfuzosine is gecontra-indiceerd

 

resulteren in hypotensie.

(zie rubriek 4.3).

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarine

Gelijktijdig gebruik met

Gelijktijdige toediening met

 

EVOTAZ kan mogelijk leiden tot

EVOTAZ is niet onderzocht en

 

verhoogde plasmaconcentraties

geeft potentieel ernstige en/of

 

van warfarine.

levensbedreigende bloedingen

 

Het interactiemechanisme berust

vanwege toename van de

 

blootstelling aan warfarine. Het

 

op CYP3A4-remming door

wordt aanbevolen om de INR

 

atazanavir en cobicistat.

(International Normalized Ratio)

 

 

zorgvuldig te controleren.

Rivaroxaban

Gelijktijdig gebruik van

Vermijd gelijktijdig gebruik van

 

EVOTAZ en rivaroxaban kan

EVOTAZ en rivaroxaban.

 

resulteren in een verhoogde

 

 

blootstelling aan rivaroxaban en

 

 

kan leiden tot toegenomen

 

 

bloedingen.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4- en P-gp-remming

 

 

door cobicistat.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Dabigatran

Bij gelijktijdig gebruik met

Klinische controle wordt

 

EVOTAZ kunnen de

aanbevolen bij gelijktijdige

 

concentraties van dabigatran

toediening van dabigatran en P-gp-

 

worden beïnvloed.

remmers.

 

Het interactiemechanisme berust

Een stollingstest kan bijdragen aan

 

op P-gp-remming door atazanavir

het identificeren van patiënten met

 

en cobicistat.

een verhoogde kans op bloedingen

 

 

veroorzaakt door een toegenomen

 

 

blootstelling aan dabigatran.

Ticagrelor

Gelijktijdig gebruik van

Gelijktijdige gebruik van EVOTAZ

 

EVOTAZ en ticagrelor kan

en ticagrelor is gecontra-indiceerd.

 

leiden tot verhoogde

Het gebruik van andere

 

concentraties van het

antiplaatjestherapie dat niet wordt

 

antistollingsmiddel.

beïnvloed door CYP-remming of -

 

 

inductie (bijv. prasugrel) wordt

 

Het interactiemechanisme berust

aanbevolen (zie rubriek 4.3).

 

op CYP3A4- en/of P-gp-remming

 

 

door atazanavir en cobicistat.

 

ANTI-EPILEPTICA

 

 

 

 

 

Carbamazepine

Deze anti-epileptica verlagen

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ

Fenobarbital

naar verwachting de

en deze anti-epileptica is gecontra-

Fenytoïne

plasmaconcentraties van

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

atazanavir en/of cobicistat.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-inductie door de

 

 

anti-epileptica.

 

ANTIHISTAMINICA

 

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ mag niet gebruikt

Gelijktijdige toediening van

Terfenadine

worden in combinatie met

EVOTAZ en astemizol en

 

geneesmiddelen die substraten

terfenadine is gecontra-indiceerd

 

zijn van CYP3A4 en een smalle

(zie rubriek 4.3).

 

therapeutische breedte hebben.

 

ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

Antineoplastica

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir remt UGT en

Indien EVOTAZ gelijktijdig wordt

 

interfereert mogelijk met het

toegediend met irinotecan dienen

 

metabolisme van irinotecan, wat

patiënten zorgvuldig te worden

 

resulteert in een toegenomen

gecontroleerd op

 

toxiciteit van irinotecan.

irinotecangerelateerde bijwerkingen.

Dasatinib

De concentraties van deze

De concentraties van deze

Nilotinib

geneesmiddelen kunnen

geneesmiddelen kunnen verhoogd

Vinblastine

verhoogd zijn bij gelijktijdige

zijn bij gelijktijdige toediening met

Vincristine

toediening met EVOTAZ.

EVOTAZ, wat kan resulteren in een

 

 

potentiële toename van

 

Het interactiemechanisme berust

bijwerkingen die gewoonlijk

 

op CYP3A4-remming door

geassocieerd zijn met deze

 

cobicistat.

antikankergeneesmiddelen.

Immunosuppressiva

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Ciclosporine

Concentraties van deze

Frequentere controle van de

Tacrolimus

immunosuppressiva kunnen

therapeutische concentratie van

Sirolimus

toenemen indien deze

immunosuppressieve middelen

 

tegelijkertijd worden toegediend

wordt aanbevolen bij gelijktijdige

 

met EVOTAZ.

toediening met EVOTAZ.

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

ANTIPSYCHOTICA

 

 

 

 

 

Pimozide

Concentraties van deze

De combinatie van pimozide of

Quetiapine

geneesmiddelen kunnen

quitiapine en EVOTAZ is gecontra-

 

toenemen indien deze gelijktijdig

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

worden toegediend met

 

 

EVOTAZ.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN

 

 

 

 

Anti-aritmica

 

 

 

 

 

Disopyramide

Concentraties van deze

Gelijktijdige toediening met

Flecaïnide

antiaritmica kunnen toenemen

EVOTAZ geeft potentieel ernstige

Mexiletine

indien deze gelijktijdig worden

en/of levensbedreigende

Propafenon

toegediend met EVOTAZ.

bijwerkingen. Voorzichtigheid is

 

Het interactiemechanisme berust

geboden en controle van de

 

therapeutische concentratie van

 

op CYP3A-remming door

deze geneesmiddelen wordt

 

atazanavir en cobicistat.

aanbevolen bij gelijktijdige

 

 

toediening met EVOTAZ.

Amiodaron

Concentraties van deze anti-

Amiodaron, dronedaron, kinidine en

Dronedaron

aritmica kunnen toenemen indien

systemisch toegediend lidocaïne

Kinidine

deze gelijktijdig worden

hebben een smalle therapeutische

Systemisch toegediend lidocaïne

toegediend met EVOTAZ.

breedte en zijn gecontra-indiceerd,

 

Het interactiemechanisme berust

wegens potentiële remming van

 

CYP3A door EVOTAZ (zie

 

op CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

atazanavir en cobicistat.

 

Digoxine (0,5 mg

De plasmaconcentraties van

De piekconcentratie van digoxine is

enkelvoudige dosis)/cobicistat

digoxine kunnen toenemen indien

verhoogd bij gelijktijdige toediening

(150 mg meerdere doses)

deze gelijktijdig wordt

met cobicistat. Titreer de dosis van

 

toegediend met EVOTAZ.

digoxine en controleer de

 

 

digoxineconcentraties wanneer het

 

Digoxine:

gelijktijdig wordt toegediend met

 

AUC: ↔

EVOTAZ. Aanvankelijk moet de

 

Cmax: ↑41%

laagste dosis digoxine worden

 

Cmin: niet bepaald

voorgeschreven.

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op P-gp-remming door cobicistat.

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Antihypertensiva

 

 

 

 

 

Metoprolol

Concentraties van deze

Klinische controle is aanbevolen en

Timolol

bètablokkers kunnen toenemen

een dosisverlaging van de

 

indien deze gelijktijdig worden

bètablokker kan nodig zijn bij

 

toegediend met EVOTAZ.

gelijktijdige toediening met

 

Het interactiemechanisme berust

EVOTAZ.

 

 

 

op CYP2D6-remming door

 

 

cobicistat.

 

Calciumkanaalblokkers

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ dient niet te worden

Gelijktijdige toediening met bepridil

 

gebruikt in combinatie met

is gecontra-indiceerd (zie

 

geneesmiddelen die substraat zijn

rubriek 4.3).

 

van CYP3A4 en die een smalle

 

 

therapeutische breedte hebben.

 

Diltiazem 180 mg eenmaal daags

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

De blootstelling aan diltiazem en

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

↑141%)

een metaboliet, desacetyl-diltiazem,

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%

wordt verhoogd indien diltiazem

 

↑119%)

gelijktijdig wordt toegediend met

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

atazanavir, een component van

 

↑173%)

EVOTAZ. Een initiële dosisreductie

 

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

van diltiazem met 50% dient te

 

worden overwogen,

 

(↑145% ↑187%)

elektrocardiogram-controle wordt

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%

aanbevolen.

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Er werden geen significante

 

 

effecten op de

 

 

atazanavirconcentraties

 

 

waargenomen. Er was een

 

 

toename in het maximum PR-

 

 

interval vergeleken met

 

 

atazanavir alleen.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Amlodipine

De concentraties van deze

Voorzichtigheid is geboden.

Felodipine

calciumkanaalblokkers kunnen

Dosistitratie van de

Nicardipine

verhoogd zijn bij gelijktijdige

calciumkanaalblokkers dient

Nifedipine

toediening met EVOTAZ.

overwogen te worden.

Verapamil

 

Elektrocardiogram-controle wordt

 

Het interactiemechanisme berust

aanbevolen.

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

Klinische controle van

 

 

therapeutische effecten en

 

 

bijwerkingen wordt aanbevolen bij

 

 

gelijktijdige toediening van deze

 

 

geneesmiddelen met EVOTAZ.

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Endothelinereceptorantagonisten

 

 

 

 

 

Bosentan

Gelijktijdige toediening van

De plasmaconcentraties van

 

bosentan met cobicistat kan

atazanavir kunnen verlaagd worden

 

leiden tot een daling van de

als gevolg van afname van

 

plasmaconcentraties van

plasmaconcentraties van cobicistat,

 

cobicistat.

wat kan resulteren in verlies van

 

 

therapeutisch effect en ontwikkeling

 

Het interactiemechanisme berust

van resistentie.

 

op CYP3A4-inductie door

 

 

bosentan.

Gelijktijdige toediening wordt niet

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

CORTICOSTEROÏDEN

 

 

 

 

 

Corticosteroïden die voornamelijk

Interacties met componenten van

Gelijktijdig gebruik van EVOTAZ

door CYP3A worden

EVOTAZ zijn niet onderzocht.

en corticosteroïden die worden

gemetaboliseerd (waaronder

De plasmaconcentraties van deze

gemetaboliseerd door CYP3A-

betametason, budesonide, fluticason,

(bijv. fluticasonpropionaat of andere

mometason, prednison,

geneesmiddelen kunnen

inhalatie of nasale corticosteroïden)

triamcinolon).

verhoogd zijn wanneer

kan het risico verhogen op de

 

gelijktijdig EVOTAZ wordt

ontwikkeling van systemische

 

toegediend, wat leidt tot

corticosteroïde effecten, waaronder

 

verlaagde serumconcentraties van

cushingsyndroom en onderdrukking

 

cortisol.

van de bijnierschorsfunctie.

 

 

Gelijktijdige toediening met door

 

 

CYP3A gemetaboliseerde

 

 

corticosteroïden wordt niet

 

 

aanbevolen, tenzij het potentiële

 

 

voordeel voor de patiënt zwaarder

 

 

weegt dan het risico, in welk geval

 

 

patiënten moeten worden

 

 

gecontroleerd op corticosteroïde

 

 

effecten. Alternatieve

 

 

corticosteroïden die minder

 

 

afhankelijk zijn van CYP3A-

 

 

metabolisme, bijvoorbeeld

 

 

beclometason voor intranasaal

 

 

gebruik of toediening door inhalatie,

 

 

moeten worden overwogen, vooral

 

 

bij langdurig gebruik.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Andere antidepressiva:

 

 

 

 

 

Trazodon

De plasmaconcentraties van

Indien trazodon gelijktijdig wordt

 

trazodon kunnen verhoogd zijn

toegediend met EVOTAZ dient de

 

bij gelijktijdig gebruik met

combinatie met voorzichtigheid

 

EVOTAZ.

gebruikt te worden en een lagere

 

Het interactiemechanisme berust

dosis trazodon overwogen worden.

 

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

ERECTIELE DISFUNCTIE

 

 

 

 

 

PDE5-remmers

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil en vardenafil

Patiënten dienen te worden

Tadalafil

worden gemetaboliseerd door

gewaarschuwd over deze mogelijke

Vardenafil

CYP3A4. Gelijktijdig gebruik

bijwerkingen bij het gebruik van

Avanafil

met EVOTAZ kan leiden tot

PDE5-remmers voor erectiele

 

verhoogde concentraties van de

disfunctie in combinatie met

 

PDE5-remmer en een toename

EVOTAZ (zie rubriek 4.4).

 

van PDE5-geassocieerde

Voor de behandeling van erectiele

 

bijwerkingen zoals hypotensie,

 

veranderingen in het

disfunctie wordt aanbevolen om bij

 

gezichtsvermogen en priapisme.

gelijktijdig gebruik met EVOTAZ

 

sildenafil met voorzichtigheid te

 

 

 

Het interactiemechanisme berust

gebruiken bij verlaagde doses van

 

25 mg elke 48 uur; tadalafil dient

 

op CYP3A4-remming door

 

met voorzichtigheid te worden

 

atazanavir en cobicistat.

 

gebruikt met verlaagde doses van

 

 

 

 

10 mg elke 72 uur; vardenafil dient

 

 

met voorzichtigheid te worden

 

 

gebruikt met verlaagde doses van

 

 

maximaal 2,5 mg elke 72 uur.

 

 

Verhoog controles op bijwerkingen.

 

 

De combinatie van avanafil en

 

 

EVOTAZ is gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.3).

 

 

Zie ook PULMONALE

 

 

ARTERIËLE HYPERTENSIE in

 

 

deze tabel voor verdere informatie

 

 

betreffende gelijktijdig gebruik van

 

 

EVOTAZ met sildenafil.

PLANTAARDIGE PRODUCTEN

 

 

 

 

 

Sint-janskruid (Hypericum

Van gelijktijdig gebruik van sint-

Gelijktijdige toediening van

perforatum)

janskruid en EVOTAZ kan

EVOTAZ en middelen die sint-

 

verwacht worden dat dit leidt tot

janskruid bevatten is gecontra-

 

een significante afname in de

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

plasmaconcentraties van

 

 

cobicistat en atazanavir. Dit

 

 

effect kan komen door inductie

 

 

van CYP3A4. Er bestaat een

 

 

risico op het verlies van

 

 

therapeutisch effect en de

 

 

ontwikkeling van resistentie

 

 

tegen atazanavir (zie rubriek 4.3).

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

 

 

 

 

Progestine/oestrogeen

De concentraties van

Gelijktijdige toediening van

 

ethinyloestradiol en norethindron

EVOTAZ en hormonale

 

zijn verhoogd wanneer orale

anticonceptiva dient te worden

 

anticonceptiva die deze stoffen

vermeden. Een alternatieve (niet-

 

bevatten worden gecombineerd

hormonale) betrouwbare

 

met atazanavir. Het

anticonceptiemethode wordt

 

interactiemechanisme berust op

aanbevolen.

 

remming van het metabolisme

 

 

door atazanavir.

 

 

De effecten van gelijktijdig

 

 

gebruik van EVOTAZ op

 

 

progestine en oestrogeen zijn

 

 

onbekend.

 

LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN

 

 

 

 

HMG-CoA-reductaseremmers

 

 

 

 

 

Simvastatine

Simvastatine en lovastatine zijn

Gelijktijdige toediening van

Lovastatine

voor hun metabolisme erg

simvastatine of lovastatine met

 

afhankelijk van CYP3A4 en

EVOTAZ is gecontra-indiceerd

 

gelijktijdige toediening met

vanwege een verhoogd risico op

 

EVOTAZ leidt mogelijk tot

myopathie, inclusief rabdomyolyse

 

hogere concentraties.

(zie rubriek 4.3).

Atorvastatine

Het risico op myopathie, inclusief

Gelijktijdige toediening van

 

rabdomyolyse, kan ook verhoogd

atorvastatine met EVOTAZ wordt

 

zijn met atorvastatine, hetgeen

niet aanbevolen. Als het gebruik van

 

ook gemetaboliseerd word door

atorvastatine strikt noodzakelijk

 

CYP3A4.

wordt geacht, dan dient de laagst

 

 

mogelijke dosis van atorvastatine te

 

 

worden toegediend onder

 

 

zorgvuldige monitoring op de

 

 

veiligheid (zie rubriek 4.4).

Pravastatine

Hoewel het niet is onderzocht,

Voorzichtigheid dient te worden

Fluvastatine

kan gelijktijdige toediening met

betracht.

Pitavastatine

proteaseremmers mogelijk

 

 

resulteren in een stijging in

 

 

blootstelling aan pravastatine of

 

 

fluvastatine. Pravastatine wordt

 

 

niet gemetaboliseerd door

 

 

CYP3A4. Fluvastatine wordt

 

 

gedeeltelijk gemetaboliseerd door

 

 

CYP2C9.

 

 

De plasmaconcentraties van

 

 

pitavastatine kunnen verhoogd

 

 

zijn bij gelijktijdige toediening

 

 

met EVOTAZ.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

Rosuvastatine (10 mg

Rosuvastatine:

De rosuvastatinedosis van

enkelvoudige dosis)/Elvitegravir

AUC: ↑38%

10 mg/dag dient niet overschreden

(150 mg eenmaal daags)/Cobicistat

Cmax: ↑89%

te worden. Het risico op myopathie,

(150 mg eenmaal daags)

Cmin: ↑43%

waaronder rabdomyolyse, kan

 

Cobicistat:

verhoogd zijn.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Het interactiemechanisme is

 

 

mogelijke remming van de

 

 

transporter OATP1B1 door

 

 

cobicistat.

 

INHALATIEBÈTA-AGONISTEN

 

 

 

 

 

Salmeterol

Gelijktijdig gebruik met

Gelijktijdig gebruik van salmeterol

 

EVOTAZ kan resulteren in

met EVOTAZ wordt niet

 

verhoogde concentraties

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

 

salmeterol en een toename van

 

 

salmeterol-geassocieerde

 

 

bijwerkingen.

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

atazanavir en cobicistat.

 

ERGOTDERIVATEN

 

 

 

 

 

Dihydro-ergotamine

EVOTAZ mag niet gebruikt

Gelijktijdige toediening van

Ergometrine

worden in combinatie met

EVOTAZ en deze ergotderivaten is

Ergotamine

geneesmiddelen die substraten

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Methylergonovine

zijn van CYP3A4 en een smalle

 

 

therapeutische breedte hebben.

 

NEUROLEPTICA

 

 

 

 

 

Perfenazine

Gelijktijdige toediening van

Het kan noodzakelijk zijn de dosis

Risperidon

neuroleptica met EVOTAZ kan

te verlagen van neuroleptica die

Thioridazine

leiden tot verhoogde

gemetaboliseerd worden door

 

plasmaconcentraties van

CYP3A of CYP2D6 en bij

 

neuroleptica.

gelijktijdige toediening met

 

Het interactiemechanisme berust

EVOTAZ.

 

 

 

op remming van CYP3A4 en/of

 

 

CYP2D6 door atazanavir en/of

 

 

cobicistat.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

OPIATEN

 

 

 

 

 

Buprenorfine, eenmaal daags,

Buprenorfine AUC ↑67%

Gelijktijdige toediening maakt

stabiele onderhoudsdosering

Buprenorfine Cmax ↑37%

nauwkeurige klinische controle op

(atazanavir 300 mg eenmaal daags

Buprenorfine Cmin ↑69%

sedatie en cognitieve effecten

met ritonavir 100 mg eenmaal daags)

Norbuprenorfine AUC ↑105%

noodzakelijk. Een dosisverlaging

 

van buprenorfine kan worden

 

Norbuprenorfine Cmax ↑61%

overwogen.

 

Norbuprenorfine Cmin ↑101%

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4- en UGT1A1-

 

 

remming door atazanavir.

 

 

De concentratie van atazanavir

 

 

werd niet significant beïnvloed.

 

Buprenorfine/naloxon in

Buprenorfine AUC: ↑35%

 

combinatie met cobicistat

Buprenorphine Cmax: ↑66%

 

 

Buprenorphine Cmin: ↑12%

 

 

Naloxon AUC: ↓28%

 

 

Naloxon Cmax: ↓28%

 

 

Het interactiemechanisme berust

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

cobicistat

 

Methadon, stabiele

Er werden geen significante

Er is geen dosisaanpassing nodig

onderhoudsdosering

effecten op de

wanneer methadon gelijktijdig

(atazanavir 400 mg eenmaal daags)

methadonconcentratie opgemerkt

wordt toegediend met EVOTAZ.

 

bij gelijktijdige toediening met

 

 

atazanavir. Aangezien voor

 

 

cobicistat aangetoond is dat het

 

 

geen significant effect heeft op de

 

 

concentraties van methadon, is er

 

 

geen interactie te verwachten als

 

 

methadon gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met EVOTAZ.

 

PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE

 

 

 

 

PDE5-remmers

 

 

 

 

 

Sildenafil

Gelijktijdig gebruik met

Een veilige en werkzame dosis in

 

EVOTAZ kan resulteren in

combinatie met EVOTAZ is niet

 

verhoogde concentraties van de

vastgesteld voor sildenafil voor het

 

PDE5-remmer en een toename

gebruik bij de behandeling van

 

van PDE5-remmer-geassocieerde

pulmonale arteriële hypertensie.

 

bijwerkingen.

Sildenafil, voor gebruik bij de

 

Het interactiemechanisme berust

behandeling van pulmonale arteriële

 

hypertensie, is gecontra-indiceerd

 

op CYP3A4-remming door

(zie rubriek 4.3).

 

atazanavir en cobicistat.

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen omtrent

therapeutische klasse

 

gelijktijdig gebruik

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTICA

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam en triazolam worden

EVOTAZ dient niet tegelijkertijd te

Triazolam

extensief gemetaboliseerd door

worden toegediend met triazolam of

 

CYP3A4. Gelijktijdig gebruik

oraal toegediend midazolam (zie

 

met EVOTAZ kan leiden tot een

rubriek 4.3), tevens is

 

grote toename van de

voorzichtigheid geboden bij

 

concentratie van deze

gelijktijdig gebruik van EVOTAZ

 

benzodiazepines. Gebaseerd op

en parenteraal midazolam. Indien

 

gegevens van andere CYP3A4-

EVOTAZ gelijktijdig wordt

 

remmers kan worden verwacht

toegediend met parenteraal

 

dat de plasmaconcentraties van

midazolam dient dit te gebeuren op

 

midazolam significant hoger

een intensive care (IC) afdeling of

 

zullen zijn indien midazolam

een vergelijkbare omgeving waarbij

 

oraal wordt toegediend.

nauwkeurige klinische controle en

 

Gegevens over gelijktijdig

aangewezen medische behandeling

 

gebruik van parenteraal

gewaarborgd is in het geval dat

 

toegediend midazolam samen met

respiratoire depressie en/of

 

andere proteaseremmers duiden

geprolongeerde sedatie optreedt.

 

op een mogelijke 3- tot 4-voudige

Dosisaanpassing van midazolam

 

toename van de

dient te worden overwogen, in het

 

midazolamplasmaconcentraties.

bijzonder wanneer meer dan een

 

 

enkelvoudige dosis midazolam

 

 

wordt toegediend.

Buspiron

De concentraties van deze

Dosisverlaging kan nodig zijn voor

Clorazepaat

sedativa/hypnotica kunnen

deze sedativa/hypnotica en

Diazepam

verhoogd zijn bij gelijktijdig

concentratiemonitoring wordt

Estazolam

gebruik met EVOTAZ.

aanbevolen.

Flurazepam

Het interactiemechanisme berust

 

Zolpidem

 

 

op CYP3A4-remming door

 

 

cobicistat.

 

GASTRO-INTESTINALE MOTILITEITSMIDDELEN

 

 

 

 

Cisapride

EVOTAZ mag niet gebruikt

Gelijktijdig gebruikt van EVOTAZ

 

worden in combinatie met

en cisapride is gecontra-indiceerd

 

geneesmiddelen die substraten

(zie rubriek 4.3).

 

zijn van CYP3A4 en een smalle

 

 

therapeutische breedte hebben.

 

Pediatrische patiënten

 

 

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

 

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van EVOTAZ bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek zijn ontoereikend met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van EVOTAZ gedurende de zwangerschap kan overwogen worden alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Atazanavir

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot

1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het is niet bekend of toediening van atazanavir aan de moeder tijdens de zwangerschap fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.

Cobicistat

Er zijn geen of beperkte klinische gegevens over het gebruik van cobicistat bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van cobicistat wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Atazanavir, een werkzame component van EVOTAZ, werd gedetecteerd in de moedermelk. Het is niet bekend of cobicistat/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vrouwen moeten worden geïnstrueerd om geen borstvoeding te geven als zij EVOTAZ innemen vanwege de mogelijkheid op zowel het overdragen van hiv op de baby als ernstige bijwerkingen tijdens het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid

Het effect van EVOTAZ op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van cobicistat op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van cobicistat op de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EVOTAZ heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met atazanavir of cobicistat (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algehele veiligheidsprofiel van EVOTAZ is gebaseerd op de beschikbare gegevens van klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met atazanavir, atazanavir versterkt met ofwel cobicistat of ritonavir, en postmarketinggegevens.

Omdat EVOTAZ atazanavir en cobicistat bevat, kunnen de bijwerkingen die gerelateerd zijn aan elk van de afzonderlijke componenten worden verwacht.

In het gerandomiseerde, actief-gecontroleerde, klinische fase 3-onderzoek GS-US-216-0114, waarbij 692 niet eerder behandelde patiënten ten minste één dosis met cobicistat versterkt atazanavir (n = 344) of met ritonavir versterkt atazanavir (n = 348) toegediend kregen met andere antiretrovirale middelen, waren de meest gemelde bijwerkingen gerelateerd aan stijging in bilirubinespiegels in de atazanavir met cobicistat versterkte groep gedurende 144 weken (zie Tabel 2).

Van deze 692 patiënten kregen 613 (300 atazanavir/cobicistat en 313 atazanavir/ritonavir) en 496 (250 atazanavir/cobicistat en 246 atazanavir/ritonavir) een behandeling van ten minste respectievelijk 48 en 144 weken.

In 2 gecontroleerde klinische onderzoeken naar combinatiebehandeling met andere antiretrovirale geneesmiddelen waarbij 1,806 volwassen patiënten atazanavir 400 mg eenmaal daags ontvingen (1.151 patiënten, mediane duur 52 weken en maximale duur 152 weken) of atazanavir 300 mg

versterkt met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten, mediane duur 96 weken en maximale duur 108 weken) waren de meest gemelde bijwerkingen nausea, diarree en geelzucht. In de meerderheid van de gevallen werd geelzucht gemeld binnen een paar dagen tot een paar maanden na de start van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000).

Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2 Tabel met de samenvatting van bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

 

Bijwerkingen

Frequentie

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

soms

overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

vaak

toegenomen eetlust

soms

gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie

Psychische stoornissen

 

vaak

insomnia, abnormale dromen

soms

depressie, slaapstoornis, desoriëntatie, angst

Zenuwstelselaandoeningen

vaak

hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie, dysgeusie

soms

perifere neuropathie, syncope, amnesie

Oogaandoeningen

 

zeer vaak

icterus van het oog

Hartaandoeningen

 

soms

torsades de pointesa

zelden

QTc-interval verlengda,, oedeem, hartklopping

Bloedvataandoeningen

 

soms

hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

soms

dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

nausea

vaak

braken, diarree, dyspepsie, abdominale pijn, abdominale distensie,

 

flatulentie, droge mond

soms

pancreatitis, gastritis, afthoïde stomatitis

Lever- en galaandoeningen

zeer vaak

geelzucht

vaak

hyperbilirubinemie

soms

hepatitis, cholelithiasea, cholestasea

zelden

hepatosplenomegalie, cholecystitisa

Huid- en onderhuidaandoeningen

vaak

rash

soms

pruritus, erythema multiformea,b, toxische huideruptiesa,b, geneesmiddelrash

 

met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) syndrooma,b, angio-

 

oedeema, urticaria, alopecia

zelden

Stevens-Johnson-syndrooma,b, vesiculobulleuze rash, eczeem, vasodilatatie

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

soms

myalgie, spieratrofie, artralgie

zelden

myopathie

 

Systeem/orgaanklasse

 

Bijwerkingen

Frequentie

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

soms

nefrolithiasea, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, interstitiële nefritis

zelden

nierpijn

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

soms

gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

vaak

vermoeidheid,

soms

pyrexie, asthenie, borstkaspijn, malaise

zelden

loopstoornis

aDeze bijwerkingen werden waargenomen tijdens postmarketingervaring; de frequenties echter werden geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totaal aantal patiënten, dat werd blootgesteld aan atazanavir (met en zonder ritonavir) in gerandomiseerd gecontroleerd en ander beschikbaar klinisch onderzoek (n = 2321).

bZie rubriek Beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Immuunreactiveringssyndroom en auto-immuunziekten

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen

Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.

Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Het is aangetoond dat cobicistat, een component van EVOTAZ, de geschatte creatinineklaring doet afnemen door remming van tubulaire secretie van creatinine. Een toename van serumcreatinine enkel als gevolg van het remmende effect van cobicistat overschrijdt doorgaans niet 0,4 mg/dl ten opzichte van de uitgangswaarde.

In onderzoek GS-US-216-0114 traden afnames van de geschatte creatinineklaring vroeg tijdens de behandeling met cobicistat op, waarna ze stabiliseerden. De gemiddelde (± SD) verandering van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, bedroeg na 144 weken behandeling -15,1 ± 16,5 ml/min voor de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF en -8,0 ± 16,8 ml/min

voor de groep met ritonavir-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF.

Effecten op de lever

In onderzoek GS-US-216-0114 kwam hyperbilirubinemie (> 1 x ULN [upper limit of normal, bovengrens van het normale bereik]) vaak voor: 97,7% in de groep met cobicistat-versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF en 97,4% in de groep met ritonavir versterkt atazanavir plus een vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF gedurende 144 weken behandeling. Een hoger percentage personen in de groep met atazanavir en cobicistat als versterker had echter stijgingen in totaal bilirubine > 2 x ULN dan in de groep met atazanavir en ritonavir als versterker (88,0% versus 80,9%). De percentages personen die zijn gestopt met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege aan bilirubine gerelateerde bijwerkingen waren laag en vergelijkbaar voor beide groepen (4,9% in de groep met cobicistat als versterker en 4,0% in de groep met ritonavir als versterker). Een verhoging van > 3 x ULN van de concentratie

alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase werd genoteerd bij 12,8% van de personen in de groep met cobicistat als versterker en bij 9,0% in de groep met ritonavir als versterker.

Laboratoriumafwijkingen

De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir plus 100 mg ritonavir, gedurende gemiddeld 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4. Bij behandelingsnaïeve patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg plus 100 mg ritonavir, met een gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3 of 4 (zie rubriek 4.4).

Andere opvallende klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten, die regimes met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, bevatten: verhoogd creatininekinase (7%), verhoogd alanineaminotransferase/serumglutamine-pyruvaattransaminase (ALAT/SGPT (5%), laag aantal neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamine- oxaloacetaattransaminase (ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).

Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4 ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.

Pediatrische patiënten

In klinische studies werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot jonger dan 18 jaar gemiddeld 115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%) en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de patiënten.

Andere speciale populaties

Patiënten met hepatitis B- en/of hepatitis C- co-infectie

Van 1.115 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Van 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C. Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat er verhogingen van de normaalwaarde van de levertransaminasen optreden groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van een hepatitis of

transaminaseverhogingen tijdens behandeling was vergelijkbaar tussen atazanavir en vergelijkbare regimes (zie rubriek 4.4).

Patiënten met chronische hepatitis B- of hepatitis C- virus co-infectie:

In GS-US-216-0114 was 3,6% van de patiënten hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief en 5,3% was hepatitis C-seropositief. Proefpersonen met een significant afwijkende leverfunctietest hadden over het algemeen abnormale transaminasen (ASAT of ALAT) in de uitgangssituatie, onderliggende chronische of acute hepatitis B- of C-co-infectie, gelijktijdig gebruikte hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. isoniazide) of een medische geschiedenis van alcoholisme of alcoholmisbruik.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9Overdosering

Ervaring met acute overdosering bij de mens met EVOTAZ is beperkt.

Er is geen specifiek tegengif voor overdosering met EVOTAZ. Bij een overdosis van EVOTAZ moet de patiënt gecontroleerd worden op tekenen van toxiciteit. De behandeling moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder controle van vitale functies en ECG alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Aangezien atazanavir en cobicistat uitgebreid gemetaboliseerd worden door de lever en in hoge mate gebonden zijn aan proteïnen is het onwaarschijnlijk dat dit geneesmiddel significant verwijderd kan worden door middel van dialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik: antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR15

Werkingsmechanisme

EVOTAZ is een geneesmiddel met vaste-dosiscombinatie van het antivirale geneesmiddel atazanavir versterkt met de farmacokinetische versterker cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir is een azapeptide hiv-1-proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.

Cobicistat

Cobicistat is een selectieve, op het mechanisme gebaseerde remmer van de cytochromen P450 van de CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten zoals atazanavir, terwijl de biologische beschikbaarheid wordt beperkt en de halfwaardetijd wordt bekort door CYP3A-afhankelijk metabolisme.

Antivirale werking in vitro

Atazanavir

Atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle clades getest) en anti-hiv-2-activiteit.in celkweken. 36

Cobicistat

Cobicistat heeft geen antivirale werking.

Farmacodynamische effecten

Effect van cobicistat op farmacokinetiek van atazanavir

De antiretrovirale werking van EVOTAZ komt door de atazanavir-component. De werking van cobicistat als farmacokinetisch versterker van atazanavir is aangetoond in farmacokinetische onderzoeken. In deze farmacokinetische onderzoeken was de blootstelling van atazanavir 300 mg met cobicistat 150 mg consistent met die waargenomen bij versterking met ritonavir 100 mg. EVOTAZ is bio-equivalent aan atazanavir 300 mg eenmaal daags in combinatie met cobicistat 150 mg

eenmaal daags, gelijktijdig toegediend als enkelvoudige middelen (zie rubriek 5.2).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cobicistat met atazanavir bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten werden geëvalueerd in het gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd fase 3-onderzoek GS- US-216-0114 bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een uitgangswaarde voor de geschatte creatinineklaring van meer dan 70 ml/min (n = 692).

Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar het ontvangen van ofwel atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg eenmaal daags ofwel atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg

eenmaal daags, elk toegediend met een vaste basisbehandeling met tenofovir DF 300 mg en emtricitabine 200 mg toegediend als een tablet met een vaste-dosiscombinatie. Randomisatie was gestratificeerd door het screenen van de hiv-1 RNA-spiegel (≤100.000 kopieën/ml of

>100.000 kopieën/ml). In beide behandelgroepen werd het percentage virologische respons beoordeeld en virologische respons was gedefinieerd als het bereiken van een niet-detecteerbare virusbelasting (<50 hiv-1 RNA-kopieën/ml). Van de virussen was bekend dat ze bij aanvang gevoelig waren voor atazanavir, emtricitabine en tenofovir DF.

De demografische gegevens en uitgangskenmerken waren vergelijkbaar tussen de atazanavir met cobicistat en atazanavir met ritonavir groepen. De mediane leeftijd van de personen was 36 jaar (spreiding: 19-70). Het mediaan plasma hiv-1 RNA was in de uitgangssituatie 4,81 log10 kopieën/ml (bereik: 3,21-6,44). De mediane CD4+ celtelling in de uitgangssituatie was 352 cellen/mm3 (bereik 1- 1455) en 16,9% had CD4+ celtelling ≤ 200 cellen/mm3. Het percentage van personen met virusbelasting >100,000 kopieën/ml in de uitgangssituatie was 39,7%. De behandelingsresultaten op week 48 en 144 worden voor onderzoek GS-US-216-0114 weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Virologisch resultaat van de gerandomiseerde behandeling van onderzoek GS-US-216- 0114 op week 48a en 144b

 

Week 48

Week 144

 

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

Atazanavir

 

met

met ritonavirf

met cobicistatf

met ritonavirf

 

cobicistatf

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

 

(n = 344)

 

 

 

Virologisch succes

85%

87%

72%

74%

hiv-1 RNA <50 kopieën/ml

 

 

 

 

Verschil in behandeling

-2,2% (95% CI

= -7,4%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Virologisch falenc

6%

4%

8%

5%

Geen virologische gegevens

9%

9%

20%

21%

in het week 48- of week 144-

 

 

 

 

venster

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel

6%

7%

11%

11%

gestaakt vanwege

 

 

 

 

bijwerking of overlijdend

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel

3%

2%

8%

10%

gestaakt om andere redenen

 

 

 

 

en laatste beschikbare

 

 

 

 

waarde voor hiv-1 RNA

 

 

 

 

<50 kopieën/mle

 

 

 

 

Ontbrekende gegevens in

0%

0%

< 1%

< 1%

venster, maar het

 

 

 

 

onderzoeksgeneesmiddel

 

 

 

 

wordt nog ingenomen

 

 

 

 

aHet week 48-venster ligt tussen dag 309 en dag 378 (inclusief)

bHet week 144-venster ligt tussen dag 967 en dag 1.050 (inclusief)

cDit zijn personen die ≥50 kopieën/ml hadden in het week 48- of week 144-venster; personen die vroegtijdig zijn gestopt vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid; personen die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op het moment van stoppen een viruswaarde van ≥50 kopieën/ml hadden.

dDit zijn patiënten die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

eDit zijn personen die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid, bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up.

fPlus basisbehandeling met vaste-dosiscombinatie van emtricitabine 200 mg en tenofovir DF 300 mg.

Atazanavir + cobicistat + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF was niet-inferieur voor het bereiken van HIV-1 RNA <50 kopieën/ml wanneer werd vergeleken met atazanavir + ritonavir + vaste-dosiscombinatie van emtricitabine en tenofovir DF.

De gemiddelde toename in CD4+-celtellingen op week 48 en 144 van onderzoek GS-US-216-0114 waren, ten opzichte van baseline, respectievelijk 213 en 310 cellen/mm3 bij patiënten die atazanavir met cobicistat als versterker ontvingen en 219 en 332 cellen/mm3 bij patiënten die atazanavir met ritonavir als versterker ontvingen.

Resistentie

Het resistentieprofiel van EVOTAZ wordt met name bepaald door atazanavir. Cobicistat kan geen hiv- resistentiemutaties selecteren, vanwege het gebrek aan antivirale werking.

Atazanavir

In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met atazanavir zonder versterker, is de I50L-substitutie, soms in combinatie met een A71V substitutie, de kenmerkende resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerde waren 3,5 tot 29- voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie met andere proteaseremmers. Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de Productkenmerken voor REYATAZ.

Atazanavir met cobicistat

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de ontwikkeling van resistentie tegen atazanavir versterkt met cobicistat.

In een analyse van personen bij wie de behandeling faalde die atazanavir 300 mg gelijktijdig toegediend kregen met cobicistat 150 mg in onderzoek GS-US-216-0114 tot en met week 144, waren evalueerbare genotypegegevens van gepaarde isolaten bij aanvang en na falende behandeling beschikbaar voor alle 21 gevallen van virologisch falen in deze groep (6%, 21/344). Drie van de

21 patiënten ontwikkelden de met emtricitabine-resistentie geassocieerde M184V-substitutie. Geen enkele persoon ontwikkelde de met tenofovir-resistentie geassocieerde K65R-, K70E- of een primaire

resistentiesubstitutie geassocieerd met proteaseremmers. In de groep met atazanavir 300 mg in combinatie met ritonavir 100 mg, waren genotypegegevens beschikbaar voor alle 19 gevallen van virologisch falen (5%, 19/348) Eén van de 19 patiënten ontwikkelde de met emtricitabine-resistentie geassocieerde M184V-substitutie zonder tenofovir- of proteaseremmer-resistentie geassocieerde substituties.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoeken met EVOTAZ voor de behandeling van hiv-1-infectie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Eén tablet EVOTAZ is bio-equivalent aan één atazanavir capsule (300 mg) plus één cobicistat tablet (150 mg) na een enkelvoudige orale toediening met een lichte maaltijd bij gezonde proefpersonen (n=62).

De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen weer van atazanavir in combinatie met cobicistat of de afzonderlijke componenten van EVOTAZ.

Absorptie

In een onderzoek waar hiv-geïnfecteerde patiënten (n=22) werden geïnstrueerd om atazanavir 300 mg

met cobicistat 150 g eenmaal daags in te nemen met voedsel, bedroegen de Cmax, AUCtau en Ctau (gemiddelde ± SD) van atazanavir bij steady-state respectievelijk 3,9 ± 1,9 μg/ml,

46,1 ± 26,2 μg•uur/ml and 0,80 ± 0,72 μg/ml. De Cmax, AUCtau en Ctau (gemiddelde ± SD) van cobicistat bij steady-state bedroegen respectievelijk 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•uur/ml en

0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Effect van voedsel

Inname van een enkelvoudige dosis EVOTAZ met een lichte maaltijd (336 kcal, 5,1 g vet, 9,3 g eiwit)

resulteerde in een toename van 42% van de Cmax en van atazanavir ,een toename van 28% van de AUC van atazanavir, een toename van 31% van de Cmax van cobicistat en een toename van 24% van de AUC van cobicistat, ten opzichte van inname op een nuchtere maag. Inname van een enkelvoudige

dosis van EVOTAZ met een vetrijke maaltijd (1.038 kcal, 59 g vet, 37 g eiwit) resulteerde in een afname van 14% van de Cmax van atazanavir en geen verschil in de AUC van atazanavir of cobicistat blootstellingen (Cmax, AUC), ten opzichte van inname op een nuchtere maag. De 24-uursconcentratie van atazanavir na een vetrijke maaltijd nam ongeveer toe met 23% vanwege de vertraagde absorptie;

de mediane Tmax nam toe van 2,0 naar 3,5 uur. Cmax en AUC's namen af met respectievelijk 36% en 25% na een vetrijke maaltijd in vergelijking tot een lichte maaltijd; desondanks was de 24-

uursconcentratie van atazanavir vergelijkbaar wanneer EVOTAZ met een lichte of vetrijke maaltijd werd genomen. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen, dient EVOTAZ met voedsel te worden ingenomen.

Distributie

Atazanavir

Atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in een concentratiebereik van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt aan zowel alfa-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine in gelijke mate (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende 12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd toegediend, werd atazanavir in de cerebrospinale vloeistof en het sperma aangetoond.

Cobicistat

Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasmaproteïnen en de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed bedroeg 2.

Biotransformatie

Atazanavir

Studies bij de mens en in-vitro-studies waarbij humane levermicrosomen zijn gebruikt hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Twee kleinere metabolieten van atazanavir, die in vitro geen anti-hiv-activiteit aantoonden, zijn gedetecteerd in het plasma.

Cobicistat

Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6- (de minder belangrijke) gemedieerde oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [14C]-cobicistat bestond 99% van de circulerende radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van metabolieten worden waargenomen in urine en feces en deze dragen niet bij aan de remmende werking van cobicistat op CYP3A.

Eliminatie

Atazanavir

Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [14C]-atazanavir, werd respectievelijk 79% en 13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de toegediende dosis in feces en urine is toe te schrijven aan onveranderd geneesmiddel. De gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken toediening van 800 mg eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken) was de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval voor atazanavir 12 uur bij steady-state na een dagelijkse dosis van 300 mg met eenmaal daags 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.

Cobicistat

Na orale toediening van [14C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na toediening van cobicistat bedraagt ca. 3-4 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Atazanavir

Atazanavir vertoont non-lineaire farmacokinetiek met meer dan dosisproportionele toenames van de AUC- en Cmax-waarden over het dosisbereik van 200 mg tot 800 mg eenmaal daags.

Cobicistat

Blootstellingen aan cobicistat zijn non-lineair en meer dan dosisproportioneel over het bereik van 50 mg tot 400 mg, overeenstemmend met een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer.

Speciale populaties

Nierstoornis

Atazanavir

Bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over atazanavir in combinatie met cobicistat bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir is onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n=20), inclusief patiënten die hemodialyse ondergingen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze studie zijn beperkingen had (bijv. de

ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd), suggereren de resultaten dat de atazanavir farmacokinetiekparameters verlaagd waren met 30% tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Cobicistat

Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring lager dan 30 ml/min). Er zijn geen betekenisvolle verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een ernstige nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met een lage renale klaring van cobicistat.

Leverstoornis Atazanavir

Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. De effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir samen met cobicistat zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met cobicistat verhoogd zullen zijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Cobicistat

Cobicistat wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van cobicistat is niet onderzocht.

Ouderen

De farmacokinetiek van atazanavir en cobicistat, alleen of in combinatie, is niet beoordeeld bij ouderen (in de leeftijd van 65 jaar en ouder).

Pediatrische populatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de farmacokinetiek van de combinatie van atazanavir en cobicistat bij pediatrische patiënten.

Geslacht

Er is voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil met betrekking tot het geslacht vastgesteld.

Etniciteit

Er zijn voor atazanavir of cobicistat geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot etniciteit vastgesteld.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 3 maanden durende orale toxiciteitstudie van gecombineerde atazanavir en cobicistat bij ratten waren er geen toxicologische interacties zichtbaar aangezien er geen additieve of synergetische toxiciteiten zijn waargenomen. In vergelijking met de profielen van de enkelvoudige stoffen kunnen alle bevindingen worden toegeschreven aan ofwel atazanavir of cobicistat.

In een ex-vivo farmacologie-onderzoek bij konijnen, werden geïsoleerde harten blootgesteld aan atazanavir, cobicistat of atazanavir gecombineerd met cobicistat. Elke enkelvoudige stof produceerde effecten op het samentrekken van het linker ventrikel en PR-verlenging bij concentraties van een minstens 35-voudige verhoging dan de Cmax van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de aanbevolen humane dosis (RHD). Bij gelijktijdige toediening werden geen duidelijke additieve of

synergetische cardiovasculaire effecten waargenomen bij atazanavir- en cobicistatconcentraties van minstens 2-maal hoger dan de Cmax van de vrije concentraties van atazanavir en cobicistat bij de RHD.

De volgende gegevens geven de preklinische veiligheidsresultaten weer van de individuele werkzame stoffen van EVOTAZ.

Atazanavir

In toxiciteitstudies waarbij aan muizen, ratten en honden herhaalde doseringen werden toegediend, bleven bevindingen gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale tot lichte toename van het serumbilirubine en de leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en hypertrofie, alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen. Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen die worden geassocieerd met veranderingen aan de lever waren ten minste gelijk aan die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de dosis atazanavir die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen en honden.

Tijdens in-vitro-studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%. Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële

2 weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hieropvolgende 9 maanden durende orale toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke cardiale effecten van dit middel bij de mens kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8). Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering

(zie rubriek 4.9).

In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo- ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten veroorzaakte atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij maternaal toxische doseringen. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen aan wie

eenmaal daags 400 mg was gegeven.

Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in- vivo-studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma en weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.

Studies naar de langetermijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische leververanderingen, zich manifesterend als single-cel necrose en wordt beschouwd als niet relevant voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in mannetjesmuizen of in ratten.

Atazanavir vergrootte in een in vitro oculaire studie de troebeling van de corneae van runderen, wat aantoont dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.

Cobicistat

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden veranderingen in ossificatie van de wervelkolom en sternebra van foetussen op bij een dosis die significante toxiciteit bij het moederdier produceerde.

Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijst erop dat cobicistat een laag potentieel heeft voor QT-verlenging en mogelijk het PR-interval iets kan verlengen en de linksventrikelfunctie kan verlagen bij gemiddelde concentraties die ten minste 10 maal hoger zijn dan de humane blootstelling bij de aanbevolen dagdosis van 150 mg.

Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten duidde op tumorigeen potentieel, specifiek voor deze diersoort, dat als niet relevant wordt beschouwd voor de mens. Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen toonde geen carcinogeen potentieel aan.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Kern van de tablet microkristallijne cellulose (E460(i)) croscarmellosenatrium (E468) natrium zetmeel glycolaat crospovidon (E1202)

stearinezuur (E570) magnesiumstearaat (E470b) hydroxypropylcellulose (E463) siliciumdioxide (E551)

Filmomhulling

hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose, E464) titaniumdioxide (E171)

talk (E553b) triacetine (E1518) rood ijzeroxide (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) die wordt gesloten met een kindveilige polypropyleen dop. Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.

De volgende verpakkingsgrootten zijn beschikbaar: dozen met 1 fles van 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1025/001-002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld