Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exalief (eslicarbazepine acetate) – Samenvatting van de productkenmerken - N03AF04

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelExalief
ATC codeN03AF04
Werkzame stofeslicarbazepine acetate
ProducentBIAL - Portela
Tablet.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exalief 400 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Witte, ronde, biconvexe tabletten met de inscriptie ‘ESL 400’ aan één zijdegeregistreerden een breuk reep aan de andere zijde. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet

voor de verdeling in gelijke doses.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Exalief is geïndiceerd als aanvullende therapie bij volwassenen met partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

langer

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

niet

 

Exalief moet aan een bestaande anticonvuls eve behandeling worden toegevoegd. De aanbevolen

aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en die na één of twee weken te worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Voorzichtigheid is geboden b j de behandeling van oudere patiënten vanwege beperkte gegevens over de veiligheid van het gebruik van Exalief bij deze patiënten.

VoorzichtigheidGeneesmiddelis geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CLCR) als volgt worden aangepast:

Pediatrische patiënt n

De veiligheid n w rkzaamheid van Exalief bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn

geen gegeve

s beschikbaar.

Patiënt m

t nierinsufficiëntie

-CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist

-CLCR 30-60 ml/min: aanvangsdosis van 400 mg om de twee dagen gedurende 2 weken gevolgd door een dosis van 400 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.

-CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vanwege onvoldoende gegevens

Patiënten met leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.

De farmacokinetiek van eslicarbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.

Wijze van toediening

Exalief kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine, oxcarbazepine) of voor één van de hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exalief werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duiz ligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.

Exalief kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen. Aanvullende niet-hormonale vormen van anticonceptie worden aanbevolen bij gebruik van Exalief (zie ub k n 4.5 en 4.6).

Er is geen ervaring met stopzetting van gelijktijdige gebruik van anti-epileptica tijdens de behandeling met Exalief (overschakeling naar monotherapie).

Zoals met andere anti-epileptica, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer met Exalief

moet worden gestopt om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.

 

geregistreerd

Gelijktijdig gebruik van Exalief met oxcarbazepine wordt niet aanb volen, aangezien dit tot een te grote

blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.

 

langer

 

Bij 1,1% van de totale populatie die met Exalnietf w rd behandeld in placebogecontroleerde add-on studies

Er werden geen gevallen van ernstige huidreacties gemeld met eslicarbazepineacetaat. De aanwezigheid van het HLA-B*1502 allel bij in ivi uen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de kans op de ontwikkeling van het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. Daarom dienen patiënten van Han-Chinese en Thaise origine, waar mogelijk, gescreend te worden voor dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt opgestart. De aanw zigheid van het HLA-B*1502 allel bij andere rassen is verwaarloosbaar. Het allel HLA- B*1502 wordt ni t in verband gebracht met SJS bij de blanke populatie.

met epileptische patiënten trad rash op als b jwerking. Wanneer tekenen of symptomen van overgevoeligheid optreden,Geneesmiddelmoet de behandeling met Exa ief worden stopgezet.

Bij minder dan 1% van patiënten die behandeld werden met Exalief werd hyponatriëmie als bijwerking gerapport rd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica, desmopressine), moet het natriumgehalte in het bloed worden onderzocht vóór en tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het bloed worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met Exalief te worden stopgezet.

De invloed van Exalief op primaire gegeneraliseerde aanvallen werd niet onderzocht. Het gebruik ervan wordt daardoor niet aanbevolen bij deze patiënten.

Verlengingen van de PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv. laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de PR-interval verlengen.

Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met ernstige

gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van geregistreerdpatiënt n) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen wanneer tekenen van zelfmoordgedachte of suïcidaal gedrag optreden.

leverinsufficiëntie, moet Exalief met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties

behandeld werden met anti-epileptische werkzame bestanddelen. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht verhoo d risico op

zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico niet b k nd en de beschikbare

gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor eslicarbazepin ac taat niet uit. Daardoor

moeten patiënten opgevolgd worden voor tekenen van zelfmoordgedachte n suïcidaal gedrag, en moet een

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vorm van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd wordt

langer

door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepinenietzwakke inductor van CYP3A4 en UDP-

glucuronyltransferases. In vivo bleek eslicarbaz pine een inducerend effect te hebben op het metabolisme

van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden geëlimineerd. Daarom kan hetGeneesmiddelnodig zijn de dosis van geneesmidde en die hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig m t Exalief worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een

inducerend effect op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Exalief of bij een aanpassing van de osis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer Exalief wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een dosisaanpassing is vereist wanneer ze sam m t Exalief worden toegediend. Eslicarbazepine beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig word n toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd.

Interacties met andere anti-epileptica

Carbamazepine

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk van de individuele respons, dient de dosis Exalief wellicht te worden verhoogd als het gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie (11,4% van de patiënten met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,4% van de patiënten zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met

gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine). Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.

Fenytoïne

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal per dag samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de blootstelling aan fenytoïne, die

hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van CYP2C19. Afhankelijk van de individuele

respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis Exalief te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

geregistreerd

 

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie n daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische in actie (blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) tussen eslicarbazepineacetaat en lamotr gine en daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.

Topiramaat

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toedi ning van 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling aan eslicarbazepine, maar een daling van 18% in de blootstellinglangeraan topi amaat, die hoogst waarschijnlijk

veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarh id van topiramaat. Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening vannietvalproaat of levetiracetam geen gevolgen had voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit s t middels traditionele interactieonderzoeken gecontroleerd.

Andere geneesmiddelen

OraleGeneesmiddelanticonceptiva

De toediening van 1200 mg eslicarbaz pineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol van respectievelijk 37% en 42%, die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedurende de behandeling met Exalief en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus

na behandeling t Exalief geschikte anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Simvastati

Bij een o derzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat wordt gebruikt.

Warfarine

Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine vertoonde een licht (23%) maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine. Er werd geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.

Digoxine

Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.

Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)

Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

geregistreerd

Zwangerschap

Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen

 

Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De m st frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip, cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. E n b handeling met multiple anti-epileptica kan geassocieerd worden met een hoger risico op congenitale afwijkingen dan bij monotherapie. Daardoor is het belangrijk dat monotherapie waar mogelijk wordt toegepast. Gespecialiseerd advies wordt aanbevolen voor vrouwen die mogelijks zwanger zullen worden of vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De noodzaak van een anti-epileptische behandeling di nt te worden herzien wanneer een vrouw wenst zwanger te worden. De anti-epileptische behandeling mag ni plots worden stopgezet, aangezien dit tot doorbraakaanvallen kan leiden, die ernstige consequenti s kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van eslicarbazepineac taat bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid). Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te worde , dient het gebruik van Exalief zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te genieten, tenminst tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap.

Patiënten moeten geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en

 

langer

moeten de mogelijkheid krijgen op prenatale scr ning.

Monitoring en preventie

niet

Anti-epileptica kunnen bijdragen tot

n tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale

behandelingGeneeen totsmiddelhet einde van de huidige menstruatiecyclus na de behandeling een andere, effectieve en betrouwbare anticonceptiemethode te worden toegepast.

afwijkingen. Een foliumzuursuppl m nt wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap. Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.

Bij het pasgeboren kind

Bloedingsstoornis n bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden gerapporteerd. Als voorzorg di nt daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve maatregel gedurende

de laatste w k

van de zwangerschap en aan de pasgeborene.

Vrouw in

vruchtbare leeftijd / anticonceptie

Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de

Borstvoeding

Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoek bij dieren heeft excretie van eslicarbazepine in de moedermelk aangetoond. Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te worden onderbroken tijdens de behandeling met Exalief.

Vruchtbaarheid

Eslicarbazepineacetaat werd onderzocht bij ratten en muizen op mogelijke bijwerkingen voor de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-generatie. Uit een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten bleek dat de vrouwelijke vruchtbaarheid door eslicarbazepineacetaat was aangetast. In een vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden bij embryo’s gevolgen voor de ontwikkeling vastgesteld; deze gevolgen zouden echter ook kunnen zijn veroorzaakt door een lager aantal corpora lutea, waardoor dus de vruchtbaarheid wordt aangetast. Bij muizen waren de algehele incidentie van grote afwijkingen en de incidentie van grote skeletafwijkingen verhoogd. Bij ratten en muizen werden geen effecten op de F1- vruchtbaarheidsparameters waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheidgeregistreerden op het vermogen om machines te bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen e varen,

met name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over h t f it dat hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan worden. Patiënten worden daardoor geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is vas g st ld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8Bijwerkingen

In placebogecontroleerde studies met 1.192 volwassen patiënten met parti l b ginnende aanvallen (856 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 336 patiënten behand ld m placebo) traden er bijwerkingen op bij 45,3% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 24,4% van

de patiënten die een placebo kregen toegediend.

langer

 

De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit traden voornamelijk op tijdens de eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.

In onderstaande tabel worden de bijwerkingen weergegeven die in een hogere incidentie dan placebo en bij meer dan 1 patiënt optraden, en dit per Systeem/Orgaanklasse en frequentie: zeer vaak ≥1/10; vaak ≥1/100, <1/10; soms ≥1/1.000, <1/100; zelden ≥1/10.000, <1/1.000. Binnen iedere frequentiegroep worden

bijwerkingen gerangschikt naar afneme

de er st.

 

 

 

 

 

niet

 

 

Systeem/Orgaan-

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

Zelden

klasse

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

 

Anemie

Trombocytopenie,

lymfestelsel-

 

 

 

 

leukopenie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Endocriene

 

 

 

Hypothyroïdie

 

aandoening

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

Gestimuleerde eetlust,

 

stofwiss lings-

 

 

 

verminderde eetlust,

 

stoornissen

 

 

 

hyponatriëmie,

 

Geneesmiddel

 

 

elektrolytevenwichtstoornis

 

 

, cachexie, dehydratie,

 

 

 

 

 

zwaarlijvigheid

 

Psychische

 

 

 

 

Insomnia, apathie,

 

 

stoornissen

 

 

 

 

depressie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zenuwachtigheid, agitatie,

 

 

 

 

 

 

 

prikkelbaarheid,

 

 

 

 

 

 

 

 

aandachtstekort-stoornis

 

 

 

 

 

 

 

met hyperactiviteit,

 

 

 

 

 

 

 

 

verwarde toestand,

 

 

 

 

 

 

 

 

stemmingswisselingen,

 

 

 

 

 

 

 

huilen, psychomotore

 

 

 

 

 

 

 

retardatie, stress,

 

 

 

 

 

 

 

 

psychotische stoornis

 

Zenuwstelselaando

 

Duizeligheid

Hoofdpijn,

 

Geheugen vermindering,

 

eningen

 

*,

coördinatie

 

evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

somnolentie

afwijkend*,

 

amnesie, hypersomnie,

 

 

 

 

 

stoornis van

 

sedatie, afasie, dysesthesie,

 

 

 

 

 

aandacht,

 

dystonie, lethargie,

 

 

 

 

 

 

tremor

 

parosmie, autonoom

 

 

 

 

 

 

 

zenuwstelsel stoornis,

 

 

 

 

 

 

 

cerebellaire ataxie,

 

 

 

 

 

 

 

 

cerebellair syndroom,

 

 

 

 

 

 

 

grand mal convulsi ,

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie p rif

,

 

 

 

 

 

 

 

slaapritme afwijking,

 

 

 

 

 

 

 

nystagmus, spraakstoornis,

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

dysartri , hypo-esthesie,

 

 

 

 

 

 

eusi , branderig gevoel

Oogaandoeningen

 

 

Diplopie*,

 

Visuele stoornis,

 

 

 

 

 

 

gezichtsvermo

oscillerende visus,

 

 

 

 

 

 

gen wazig

 

binoculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oogbewegingsafwijking,

 

 

 

 

niet

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaire hyperemie,

 

 

 

 

 

 

 

saccadische oogbeweging,

 

 

 

 

 

oogpijn

 

 

 

Evenwichtsorgaan-

 

Vertigo

 

Oorpijn, hypoacusis,

en

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Hartkloppingen,

 

 

 

 

 

 

 

 

bradycardie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradycardie

 

 

Bloedvataandoenin

 

 

 

Hypertensie, hypotensie,

gen

 

 

 

 

orthostatische hypotensie

Ademhalingsst ls

-

 

 

 

Dysfonie, bloedneus, pijn

, borstkas- en

 

 

 

 

op de borst

 

 

 

mediasti um-

 

 

 

 

 

 

 

 

aando ning

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

 

Nausea,

 

Dyspepsie, gastritis,

 

Pancreatitis

aandoeningen

 

 

braken, diarree

abdominale pijn, droge

 

Geneesmiddel

 

 

mond, abdominaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ongemak, abdominale

 

 

 

 

 

 

distensie, duodenitis,

 

 

 

 

 

 

epigastrisch ongemak,

 

 

 

 

 

 

gingiva-hyperplasie,

 

 

 

 

 

 

gingivitis, prikkelbare

 

 

 

 

 

 

darmsyndroom, melaena,

 

 

 

 

 

 

odynofagie, maagongemak,

 

 

 

 

 

 

stomatitis, tandpijn

 

 

Lever- en

 

 

 

 

 

Leveraandoening

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Huid- en

 

 

Rash

 

Alopecia, droge huid,

onderhuid-

 

 

 

 

 

hyperhidrose, erytheem,

aandoeningen

 

 

 

 

 

nagelafwijking,

 

 

 

 

 

 

 

huidaandoening

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

Myalgie, rugpijn, nekpijn

en bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

 

 

 

Nachtelijke mictie,

aandoeningen

 

 

 

 

 

urineweginfectie

Voortplantings-

 

 

 

 

 

systolisch vegeregistreerdlaagd, bloed

 

 

 

 

 

Onregelmatige menstruatie

stelsel- en

 

 

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Vermoeidheid,

Asthenie, malaise, koude

aandoeningen en

 

 

loopstoornis

 

rillingen, oedeem perifeer,

toedieningsplaats-

 

 

 

 

 

geneesmiddelenbijwerking,

stoornissen

 

 

 

 

 

perifere koude

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Bloeddruk verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

gewicht verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

bloeddruk diastolisch

 

 

 

 

 

 

 

verlaagd, blo ddruk

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd, bloeddruk

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

natrium v rlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hematocriet verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobine verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

h rtfrequentie verhoogd,

 

 

 

 

 

niet

 

transaminasen verhoogd,

 

 

 

 

 

 

triglyceriden verhoogd, tri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jodothyronine (T3) vrij

 

Geneesmiddel

 

 

 

verlaagd, thyroxine (T4)

 

 

 

 

vrij verlaagd

 

 

 

 

 

 

 

Letsels, intoxicaties

 

 

 

 

Geneesmiddeltoxiciteit,

en

 

 

 

 

 

 

val, gewrichtsletsel,

verrichtingscomplic

 

 

 

 

vergiftiging, huidletsel

aties

 

 

 

 

 

* Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in

placebogecontroleerde

tudies, werden diplopie, abnormale coördinatie en duizeligheid vaker gemeld.

Het gebruik van slicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van de PR-interval. Bijwerki g die g associeerd worden met een verlenging van de PR-interval (bijv. AV blok, syncope, bradycardi ) ku nen optreden. Er werd geen tweedegraads of hoger AV blok waargenomen bij patiënten die behand ld w rden met eslicarbazepineacetaat.

Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, ernstige huidreacties (bijv. syndroom van Stevens-Johnson), systemische lupus erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met Exalief niet worden uitgesloten.

4.9Overdosering

Symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel, zoals vertigo, instabiliteit bij het lopen en hemiparese, werden waargenomen bij een accidentele overdosering met Exalief. Er is geen specifiek

antidotum bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04

Klinische werkzaamheid en veiligheid

geregistreerd

Werkingsmechanisme

 

De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. In vitro elektrofysiologische

onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de geïnactiv

rde

toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer naar de

activeerde

toestand wordt verhinderd en de herhaalde neuronale afvuring in stand wordt gehouden.

 

Farmacodynamisch effect

Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in niet- klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de m ns. Bij de mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de acti ve metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.

studies niet als comedicatie worden gebruikt. Eslicarblangerzepi eacetaat werd getest aan doses van 400 mg, 800 mg en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren

De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat w rd aangetoond in drie fase III dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.049 volwassen patiënten m t partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica. Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze

50% in alle fase III studies bedroeg 19% voornietplacebo, 21% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 34% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 36% voor 1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.

significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een onderhoudsperiode van 12 weken. Het perc ntage proefpersonen met een verminderde aanvalsfrequentie van

5.2 Farmacokinetische eigenschapp n

Absorptie

Eslicarbazepineacetaat wordt n grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De tmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt. De biologische beschikbaarheid is naar schatting

hoog, omdat de ho v lheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden overeenstemde met meer dan 90% van een dosis slicarbazepineacetaat.

Distributie

De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de concentratie. In vitro studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze

beïnvloedGeneeswerd doormiddelaanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide. De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.

Biotransformatie

Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch first-pass metabolisme. Piekplasmaconcentraties (Cmax) van eslicarbazepine worden 2-3 uur na toediening bereikt en steady state plasmaconcentraties na 4 tot 5 dagen van eenmaal daagse dosering, wat overeenkomt met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd

van eslicarbazepine respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.

In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte activatie van door UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.

Excretie

eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in e urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer tweederde in onveranderde vorm en een derde als glucuronideconjugaat.

Lineariteit / niet-lineariteit

Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaatgeregistreerd. In totaal zijn

De farmacokinetiek van eslicarbazepine is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzi d bij oud patiënten met een creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens eenlangerbeh ndeling met Exalief is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische

circulatie geëlimineerd. Een studie bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie toonde aan dat de

Leverinsufficiëntie

Hemodialyse verwijdert de metabolieten nietvan slicarbazepineacetaat uit het plasma.

De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde proefpersonen en patiënten met matige verinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een osisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).

lagerGenwareneesmiddeldan klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.

De farmacokinetiek van esl carbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Geslacht

Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van eslicarbazepin ac taat niet werd beïnvloed door het geslacht.

5.3 Gegeve s uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die aanzienlijk

Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.

Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de

carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.

Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32

Croscarmellose natrium

Magnesiumstearaat

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

geregistreerd

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

3 jaar.

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

 

 

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

 

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

 

BIAL - Port la & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel.: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

Exalief 400 mg tabletten zijn verpakt in ALU/ALU of ALU/PVC blisterverpakkingen in kartonnen dozen

met 7, 14 of 28 tabletten.

 

langer

 

 

Niet alle genoemde verpakkingsgrootte worden in de handel gebracht.

6.6

 

niet

 

Speciale voorzorgsmaatr g n voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

 

 

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Geneesmiddel

 

 

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/520/001-006

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 21.04.2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 600’ aan één zijde zijde. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exalief 600 mg tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 600 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

geregistreerden een breuk treep aan de andere

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Exalief is geïndiceerd als aanvullende therapie bij volwassenlangerm t partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

eenmaal daags. Afhankelijk van de individuelenietrespons kan de dosis verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daagsGeneesmiddel(zie rubriek 5.1).

Dosering

Exalief moet aan een bestaande anticonvuls ve b handeling worden toegevoegd. De aanbevolen

aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en d t na één of twee weken te worden verhoogd naar 800 mg

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Voorzichtigheid is geboden b j e behandeling van oudere patiënten vanwege beperkte gegevens over de veiligheid van het gebruik van Exalief bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid n w rkzaamheid van Exalief bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegev ns b schikbaar.

Patiënt n m t nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van creatinineklaring (CLCR) als volgt worden aangepast:

- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist

- CLCR 30-60 ml/min: aanvangsdosis van 400 mg om de twee dagen gedurende 2 weken gevolgd door een dosis van 400 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.

- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vanwege onvoldoende gegevens

Patiënten met leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.

De farmacokinetiek van eslicarbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.

Wijze van toediening

Exalief kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine, oxcarbazepine) of voor één van de hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exalief werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duiz ligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.

Exalief kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen. Aanvullende niet-hormonale vormen van anticonceptie worden aanbevolen bij gebruik van Exalief (zie ub k n 4.5 en 4.6).

Er is geen ervaring met stopzetting van gelijktijdige gebruik van anti-epileptica tijdens de behandeling met Exalief (overschakeling naar monotherapie).

Zoals met andere anti-epileptica, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer met Exalief

moet worden gestopt om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.

 

geregistreerd

Gelijktijdig gebruik van Exalief met oxcarbazepine wordt niet aanb volen, aangezien dit tot een te grote

blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.

 

langer

 

Bij 1,1% van de totale populatie die met Exalnietf w rd behandeld in placebogecontroleerde add-on studies

Er werden geen gevallen van ernstige huidreacties gemeld met eslicarbazepineacetaat. De aanwezigheid van het HLA-B*1502 allel bij in ivi uen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de kans op de ontwikkeling van het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. Daarom dienen patiënten van Han-Chinese en Thaise origine, waar mogelijk, gescreend te worden voor dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt opgestart. De aanw zigheid van het HLA-B*1502 allel bij andere rassen is verwaarloosbaar. Het allel HLA- B*1502 wordt ni t in verband gebracht met SJS bij de blanke populatie.

met epileptische patiënten trad rash op als b jwerking. Wanneer tekenen of symptomen van overgevoeligheid optreden,Geneesmiddelmoet de behandeling met Exa ief worden stopgezet.

Bij minder dan 1% van patiënten die behandeld werden met Exalief werd hyponatriëmie als bijwerking gerapport rd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica, desmopressine), moet het natriumgehalte in het bloed worden onderzocht vóór en tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het bloed worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met Exalief te worden stopgezet.

De invloed van Exalief op primaire gegeneraliseerde aanvallen werd niet onderzocht. Het gebruik ervan wordt daardoor niet aanbevolen bij deze patiënten.

Verlengingen van de PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv. laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de PR-interval verlengen.

Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met ernstige

gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van geregistreerdpatiënt n) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen wanneer tekenen van zelfmoordgedachte of suïcidaal gedrag optreden.

leverinsufficiëntie, moet Exalief met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties

behandeld werden met anti-epileptische werkzame bestanddelen. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht verhoo d risico op

zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico niet b k nd en de beschikbare

gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor eslicarbazepin ac taat niet uit. Daardoor

moeten patiënten opgevolgd worden voor tekenen van zelfmoordgedachte n suïcidaal gedrag, en moet een

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vorm van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd wordt

langer

door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepinenietzwakke inductor van CYP3A4 en UDP-

glucuronyltransferases. In vivo bleek eslicarbaz pine een inducerend effect te hebben op het metabolisme

van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden geëlimineerd. Daarom kan hetGeneesmiddelnodig zijn de dosis van geneesmidde en die hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig m t Exalief worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een

inducerend effect op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Exalief of bij een aanpassing van de osis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer Exalief wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een dosisaanpassing is vereist wanneer ze sam m t Exalief worden toegediend. Eslicarbazepine beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig word n toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd.

Interacties met andere anti-epileptica

Carbamazepine

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk van de individuele respons, dient de dosis Exalief wellicht te worden verhoogd als het gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie (11,4% van de patiënten met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,4% van de patiënten zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met

gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine). Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.

Fenytoïne

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal per dag samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de blootstelling aan fenytoïne, die

hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van CYP2C19. Afhankelijk van de individuele

respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis Exalief te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

geregistreerd

 

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie n daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische in actie (blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) tussen eslicarbazepineacetaat en lamotr gine en daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.

Topiramaat

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toedi ning van 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling aan eslicarbazepine, maar een daling van 18% in de blootstellinglangeraan topi amaat, die hoogst waarschijnlijk

veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarh id van topiramaat. Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening vannietvalproaat of levetiracetam geen gevolgen had voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit s t middels traditionele interactieonderzoeken gecontroleerd.

Andere geneesmiddelen

OraleGeneesmiddelanticonceptiva

De toediening van 1200 mg eslicarbaz pineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol van respectievelijk 37% en 42%, die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedurende de behandeling met Exalief en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus

na behandeling t Exalief geschikte anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Simvastati

Bij een o derzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat wordt gebruikt.

Warfarine

Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine vertoonde een licht (23%) maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine. Er werd geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.

Digoxine

Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.

Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)

Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

geregistreerd

Zwangerschap

Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen

 

Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De m st frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip, cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. E n b handeling met multiple anti-epileptica kan geassocieerd worden met een hoger risico op congenitale afwijkingen dan bij monotherapie. Daardoor is het belangrijk dat monotherapie waar mogelijk wordt toegepast. Gespecialiseerd advies wordt aanbevolen voor vrouwen die mogelijks zwanger zullen worden of vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De noodzaak van een anti-epileptische behandeling di nt te worden herzien wanneer een vrouw wenst zwanger te worden. De anti-epileptische behandeling mag ni plots worden stopgezet, aangezien dit tot doorbraakaanvallen kan leiden, die ernstige consequenti s kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van eslicarbazepineac taat bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid). Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te worde , dient het gebruik van Exalief zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te genieten, tenminst tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap.

Patiënten moeten geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en

 

langer

moeten de mogelijkheid krijgen op prenatale scr ning.

Monitoring en preventie

niet

Anti-epileptica kunnen bijdragen tot

n tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale

behandelingGeneeen totsmiddelhet einde van de huidige menstruatiecyclus na de behandeling een andere, effectieve en betrouwbare anticonceptiemethode te worden toegepast.

afwijkingen. Een foliumzuursuppl m nt wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap. Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.

Bij het pasgeboren kind

Bloedingsstoornis n bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden gerapporteerd. Als voorzorg di nt daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve maatregel gedurende

de laatste w k

van de zwangerschap en aan de pasgeborene.

Vrouw in

vruchtbare leeftijd / anticonceptie

Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de

Borstvoeding

Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoek bij dieren heeft excretie van eslicarbazepine in de moedermelk aangetoond. Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te worden onderbroken tijdens de behandeling met Exalief.

Vruchtbaarheid

Eslicarbazepineacetaat werd onderzocht bij ratten en muizen op mogelijke bijwerkingen voor de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-generatie. Uit een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten bleek dat de vrouwelijke vruchtbaarheid door eslicarbazepineacetaat was aangetast. In een vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden bij embryo’s gevolgen voor de ontwikkeling vastgesteld; deze gevolgen zouden echter ook kunnen zijn veroorzaakt door een lager aantal corpora lutea, waardoor dus de vruchtbaarheid wordt aangetast. Bij muizen waren de algehele incidentie van grote afwijkingen en de incidentie van grote skeletafwijkingen verhoogd. Bij ratten en muizen werden geen effecten op de F1- vruchtbaarheidsparameters waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheidgeregistreerden op het vermogen om machines te bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen e varen,

met name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over h t f it dat hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan worden. Patiënten worden daardoor geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is vas g st ld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerde studies met 1.192 volwassen patiënten met parti l b ginnende aanvallen (856 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 336 patiënten behand ld m placebo) traden er bijwerkingen op bij 45,3% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 24,4% van

de patiënten die een placebo kregen toegediend.

langer

 

De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit traden voornamelijk op tijdens de eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.

In onderstaande tabel worden de bijwerkingen weergegeven die in een hogere incidentie dan placebo en bij meer dan 1 patiënt optraden, en dit per Systeem/Orgaanklasse en frequentie: zeer vaak ≥1/10; vaak ≥1/100, <1/10; soms ≥1/1.000, <1/100; zelden ≥1/10.000, <1/1.000. Binnen iedere frequentiegroep worden

bijwerkingen gerangschikt naar afneme

de er st.

 

 

 

 

 

niet

 

 

Systeem/Orgaan-

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

Zelden

klasse

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

 

Anemie

Trombocytopenie,

lymfestelsel-

 

 

 

 

leukopenie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Endocriene

 

 

 

Hypothyroïdie

 

aandoening

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

Gestimuleerde eetlust,

 

stofwiss lings-

 

 

 

verminderde eetlust,

 

stoornissen

 

 

 

hyponatriëmie,

 

Geneesmiddel

 

 

elektrolytevenwichtstoornis

 

 

, cachexie, dehydratie,

 

 

 

 

 

zwaarlijvigheid

 

Psychische

 

 

 

 

Insomnia, apathie,

 

 

stoornissen

 

 

 

 

depressie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zenuwachtigheid, agitatie,

 

 

 

 

 

 

 

prikkelbaarheid,

 

 

 

 

 

 

 

 

aandachtstekort-stoornis

 

 

 

 

 

 

 

met hyperactiviteit,

 

 

 

 

 

 

 

 

verwarde toestand,

 

 

 

 

 

 

 

 

stemmingswisselingen,

 

 

 

 

 

 

 

huilen, psychomotore

 

 

 

 

 

 

 

retardatie, stress,

 

 

 

 

 

 

 

 

psychotische stoornis

 

Zenuwstelselaando

 

Duizeligheid

Hoofdpijn,

 

Geheugen vermindering,

 

eningen

 

*,

coördinatie

 

evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

somnolentie

afwijkend*,

 

amnesie, hypersomnie,

 

 

 

 

 

stoornis van

 

sedatie, afasie, dysesthesie,

 

 

 

 

 

aandacht,

 

dystonie, lethargie,

 

 

 

 

 

 

tremor

 

parosmie, autonoom

 

 

 

 

 

 

 

zenuwstelsel stoornis,

 

 

 

 

 

 

 

cerebellaire ataxie,

 

 

 

 

 

 

 

 

cerebellair syndroom,

 

 

 

 

 

 

 

grand mal convulsi ,

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie p rif

,

 

 

 

 

 

 

 

slaapritme afwijking,

 

 

 

 

 

 

 

nystagmus, spraakstoornis,

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

dysartri , hypo-esthesie,

 

 

 

 

 

 

eusi , branderig gevoel

Oogaandoeningen

 

 

Diplopie*,

 

Visuele stoornis,

 

 

 

 

 

 

gezichtsvermo

oscillerende visus,

 

 

 

 

 

 

gen wazig

 

binoculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oogbewegingsafwijking,

 

 

 

 

niet

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaire hyperemie,

 

 

 

 

 

 

 

saccadische oogbeweging,

 

 

 

 

 

oogpijn

 

 

 

Evenwichtsorgaan-

 

Vertigo

 

Oorpijn, hypoacusis,

en

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Hartkloppingen,

 

 

 

 

 

 

 

 

bradycardie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradycardie

 

 

Bloedvataandoenin

 

 

 

Hypertensie, hypotensie,

gen

 

 

 

 

orthostatische hypotensie

Ademhalingsst ls

-

 

 

 

Dysfonie, bloedneus, pijn

, borstkas- en

 

 

 

 

op de borst

 

 

 

mediasti um-

 

 

 

 

 

 

 

 

aando ning

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

 

Nausea,

 

Dyspepsie, gastritis,

 

Pancreatitis

aandoeningen

 

 

braken, diarree

abdominale pijn, droge

 

Geneesmiddel

 

 

mond, abdominaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ongemak, abdominale

 

 

 

 

 

 

distensie, duodenitis,

 

 

 

 

 

 

epigastrisch ongemak,

 

 

 

 

 

 

gingiva-hyperplasie,

 

 

 

 

 

 

gingivitis, prikkelbare

 

 

 

 

 

 

darmsyndroom, melaena,

 

 

 

 

 

 

odynofagie, maagongemak,

 

 

 

 

 

 

stomatitis, tandpijn

 

 

Lever- en

 

 

 

 

 

Leveraandoening

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Huid- en

 

 

Rash

 

Alopecia, droge huid,

onderhuid-

 

 

 

 

 

hyperhidrose, erytheem,

aandoeningen

 

 

 

 

 

nagelafwijking,

 

 

 

 

 

 

 

huidaandoening

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

Myalgie, rugpijn, nekpijn

en bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

 

 

 

Nachtelijke mictie,

aandoeningen

 

 

 

 

 

urineweginfectie

Voortplantings-

 

 

 

 

 

systolisch vegeregistreerdlaagd, bloed

 

 

 

 

 

Onregelmatige menstruatie

stelsel- en

 

 

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Vermoeidheid,

Asthenie, malaise, koude

aandoeningen en

 

 

loopstoornis

 

rillingen, oedeem perifeer,

toedieningsplaats-

 

 

 

 

 

geneesmiddelenbijwerking,

stoornissen

 

 

 

 

 

perifere koude

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Bloeddruk verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

gewicht verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

bloeddruk diastolisch

 

 

 

 

 

 

 

verlaagd, blo ddruk

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd, bloeddruk

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

natrium v rlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hematocriet verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobine verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

h rtfrequentie verhoogd,

 

 

 

 

 

niet

 

transaminasen verhoogd,

 

 

 

 

 

 

triglyceriden verhoogd, tri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jodothyronine (T3) vrij

 

Geneesmiddel

 

 

 

verlaagd, thyroxine (T4)

 

 

 

 

vrij verlaagd

 

 

 

 

 

 

 

Letsels, intoxicaties

 

 

 

 

Geneesmiddeltoxiciteit,

en

 

 

 

 

 

 

val, gewrichtsletsel,

verrichtingscomplic

 

 

 

 

vergiftiging, huidletsel

aties

 

 

 

 

 

* Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in

placebogecontroleerde

tudies, werden diplopie, abnormale coördinatie en duizeligheid vaker gemeld.

Het gebruik van slicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van de PR-interval. Bijwerki g die g associeerd worden met een verlenging van de PR-interval (bijv. AV blok, syncope, bradycardi ) ku nen optreden. Er werd geen tweedegraads of hoger AV blok waargenomen bij patiënten die behand ld w rden met eslicarbazepineacetaat.

Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, ernstige huidreacties (bijv. syndroom van Stevens-Johnson), systemische lupus erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met Exalief niet worden uitgesloten.

4.9Overdosering

Symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel, zoals vertigo, instabiliteit bij het lopen en hemiparese, werden waargenomen bij een accidentele overdosering met Exalief. Er is geen specifiek

antidotum bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04

Klinische werkzaamheid en veiligheid

geregistreerd

Werkingsmechanisme

 

De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. In vitro elektrofysiologische

onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de geïnactiv

rde

toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer naar de

activeerde

toestand wordt verhinderd en de herhaalde neuronale afvuring in stand wordt gehouden.

 

Farmacodynamisch effect

Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in niet- klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de m ns. Bij de mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de acti ve metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.

studies niet als comedicatie worden gebruikt. Eslicarblangerzepi eacetaat werd getest aan doses van 400 mg, 800 mg en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren

De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat w rd aangetoond in drie fase III dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.049 volwassen patiënten m t partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica. Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze

50% in alle fase III studies bedroeg 19% voornietplacebo, 21% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 34% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 36% voor 1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.

significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een onderhoudsperiode van 12 weken. Het perc ntage proefpersonen met een verminderde aanvalsfrequentie van

5.2 Farmacokinetische eigenschapp n

Absorptie

Eslicarbazepineacetaat wordt n grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De tmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt. De biologische beschikbaarheid is naar schatting

hoog, omdat de ho v lheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden overeenstemde met meer dan 90% van een dosis slicarbazepineacetaat.

Distributie

De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de concentratie. In vitro studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze

beïnvloedGeneeswerd doormiddelaanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide. De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.

Biotransformatie

Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch first-pass metabolisme. Piekplasmaconcentraties (Cmax) van eslicarbazepine worden 2-3 uur na toediening bereikt en steady state plasmaconcentraties na 4 tot 5 dagen van eenmaal daagse dosering, wat overeenkomt met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd

van eslicarbazepine respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.

In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte activatie van door UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.

Excretie

eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in e urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer tweederde in onveranderde vorm en een derde als glucuronideconjugaat.

Lineariteit / niet-lineariteit

Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaatgeregistreerd. In totaal zijn

De farmacokinetiek van eslicarbazepine is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzi d bij oud patiënten met een creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens eenlangerbeh ndeling met Exalief is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische

circulatie geëlimineerd. Een studie bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie toonde aan dat de

Leverinsufficiëntie

Hemodialyse verwijdert de metabolieten nietvan slicarbazepineacetaat uit het plasma.

De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde proefpersonen en patiënten met matige verinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een osisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).

lagerGenwareneesmiddeldan klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.

De farmacokinetiek van esl carbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Geslacht

Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van eslicarbazepin ac taat niet werd beïnvloed door het geslacht.

5.3 Gegeve s uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die aanzienlijk

Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.

Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de

carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.

Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32

 

geregistreerd

 

 

Croscarmellose natrium

 

 

Magnesiumstearaat

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

 

Niet van toepassing.

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

4 jaar.

 

langer

 

6.4

 

 

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

 

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

 

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

 

 

Exalief 600 mg tabletten zijn verpakt in ALU/ALU of ALU/PVC blisterverpakkingen in kartonnen dozen

met 30 of 60 tabletten.

 

Exalief 600 mg tabletten zijn verpakt in HDPE flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in

Geneesmiddel

niet

kartonnen dozen met 90 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootte

worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgs aatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere verei ten.

 

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BIAL - Port la & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel.: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/520/007-011

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 21.04.2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Tablet.
Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 800’ aan één zijde zijde. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Exalief 800 mg tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 800 mg eslicarbazepineacetaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

geregistreerden een breuk treep aan de andere

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Exalief is geïndiceerd als aanvullende therapie bij volwassenlangerm t partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

eenmaal daags. Afhankelijk van de individuelenietrespons kan de dosis verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daagsGeneesmiddel(zie rubriek 5.1).

Dosering

Exalief moet aan een bestaande anticonvuls ve b handeling worden toegevoegd. De aanbevolen

aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en d t na één of twee weken te worden verhoogd naar 800 mg

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Voorzichtigheid is geboden b j e behandeling van oudere patiënten vanwege beperkte gegevens over de veiligheid van het gebruik van Exalief bij deze patiënten.

Pediatrische patiënten

De veiligheid n w rkzaamheid van Exalief bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegev ns b schikbaar.

Patiënt n m t nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van creatinineklaring (CLCR) als volgt worden aangepast:

- CLCR >60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist

- CLCR 30-60 ml/min: aanvangsdosis van 400 mg om de twee dagen gedurende 2 weken gevolgd door een dosis van 400 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.

- CLCR <30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie vanwege onvoldoende gegevens

Patiënten met leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.

De farmacokinetiek van eslicarbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet aanbevolen.

Wijze van toediening

Exalief kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine, oxcarbazepine) of voor één van de hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exalief werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, zoals duiz ligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.

Exalief kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen. Aanvullende niet-hormonale vormen van anticonceptie worden aanbevolen bij gebruik van Exalief (zie ub k n 4.5 en 4.6).

Er is geen ervaring met stopzetting van gelijktijdige gebruik van anti-epileptica tijdens de behandeling met Exalief (overschakeling naar monotherapie).

Zoals met andere anti-epileptica, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer met Exalief

moet worden gestopt om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.

 

geregistreerd

Gelijktijdig gebruik van Exalief met oxcarbazepine wordt niet aanb volen, aangezien dit tot een te grote

blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.

 

langer

 

Bij 1,1% van de totale populatie die met Exalnietf w rd behandeld in placebogecontroleerde add-on studies

Er werden geen gevallen van ernstige huidreacties gemeld met eslicarbazepineacetaat. De aanwezigheid van het HLA-B*1502 allel bij in ivi uen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de kans op de ontwikkeling van het syndroom van Stevens-Johnson (SJS), wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. Daarom dienen patiënten van Han-Chinese en Thaise origine, waar mogelijk, gescreend te worden voor dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt opgestart. De aanw zigheid van het HLA-B*1502 allel bij andere rassen is verwaarloosbaar. Het allel HLA- B*1502 wordt ni t in verband gebracht met SJS bij de blanke populatie.

met epileptische patiënten trad rash op als b jwerking. Wanneer tekenen of symptomen van overgevoeligheid optreden,Geneesmiddelmoet de behandeling met Exa ief worden stopgezet.

Bij minder dan 1% van patiënten die behandeld werden met Exalief werd hyponatriëmie als bijwerking gerapport rd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica, desmopressine), moet het natriumgehalte in het bloed worden onderzocht vóór en tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het bloed worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met Exalief te worden stopgezet.

De invloed van Exalief op primaire gegeneraliseerde aanvallen werd niet onderzocht. Het gebruik ervan wordt daardoor niet aanbevolen bij deze patiënten.

Verlengingen van de PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv. laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de PR-interval verlengen.

Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CLCR <30 ml/min wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met ernstige

gepaste behandeling worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van geregistreerdpatiënt n) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen wanneer tekenen van zelfmoordgedachte of suïcidaal gedrag optreden.

leverinsufficiëntie, moet Exalief met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties

behandeld werden met anti-epileptische werkzame bestanddelen. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht verhoo d risico op

zelfmoordgedachte en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico niet b k nd en de beschikbare

gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor eslicarbazepin ac taat niet uit. Daardoor

moeten patiënten opgevolgd worden voor tekenen van zelfmoordgedachte n suïcidaal gedrag, en moet een

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vorm van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd wordt

langer

door glucuronidatie. In vitro is eslicarbazepinenietzwakke inductor van CYP3A4 en UDP-

glucuronyltransferases. In vivo bleek eslicarbaz pine een inducerend effect te hebben op het metabolisme

van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden geëlimineerd. Daarom kan hetGeneesmiddelnodig zijn de dosis van geneesmidde en die hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig m t Exalief worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk in vivo een

inducerend effect op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Exalief of bij een aanpassing van de osis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer Exalief wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een dosisaanpassing is vereist wanneer ze sam m t Exalief worden toegediend. Eslicarbazepine beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig word n toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd.

Interacties met andere anti-epileptica

Carbamazepine

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk van de individuele respons, dient de dosis Exalief wellicht te worden verhoogd als het gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie (11,4% van de patiënten met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,4% van de patiënten zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met

gelijktijdige behandeling met carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdige behandeling met carbamazepine). Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.

Fenytoïne

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal per dag samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de blootstelling aan fenytoïne, die

hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van CYP2C19. Afhankelijk van de individuele

respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis Exalief te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

geregistreerd

 

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie n daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische in actie (blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) tussen eslicarbazepineacetaat en lamotr gine en daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.

Topiramaat

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toedi ning van 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling aan eslicarbazepine, maar een daling van 18% in de blootstellinglangeraan topi amaat, die hoogst waarschijnlijk

veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarh id van topiramaat. Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening vannietvalproaat of levetiracetam geen gevolgen had voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit s t middels traditionele interactieonderzoeken gecontroleerd.

Andere geneesmiddelen

OraleGeneesmiddelanticonceptiva

De toediening van 1200 mg eslicarbaz pineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol van respectievelijk 37% en 42%, die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedurende de behandeling met Exalief en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus

na behandeling t Exalief geschikte anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Simvastati

Bij een o derzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg één maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat wordt gebruikt.

Warfarine

Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine vertoonde een licht (23%) maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine. Er werd geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.

Digoxine

Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.

Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)

Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

geregistreerd

Zwangerschap

Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen

 

Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De m st frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip, cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. E n b handeling met multiple anti-epileptica kan geassocieerd worden met een hoger risico op congenitale afwijkingen dan bij monotherapie. Daardoor is het belangrijk dat monotherapie waar mogelijk wordt toegepast. Gespecialiseerd advies wordt aanbevolen voor vrouwen die mogelijks zwanger zullen worden of vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De noodzaak van een anti-epileptische behandeling di nt te worden herzien wanneer een vrouw wenst zwanger te worden. De anti-epileptische behandeling mag ni plots worden stopgezet, aangezien dit tot doorbraakaanvallen kan leiden, die ernstige consequenti s kunnen hebben voor zowel de moeder als het kind.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van eslicarbazepineac taat bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid). Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te worde , dient het gebruik van Exalief zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te genieten, tenminst tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap.

Patiënten moeten geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en

 

langer

moeten de mogelijkheid krijgen op prenatale scr ning.

Monitoring en preventie

niet

Anti-epileptica kunnen bijdragen tot

n tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale

behandelingGeneeen totsmiddelhet einde van de huidige menstruatiecyclus na de behandeling een andere, effectieve en betrouwbare anticonceptiemethode te worden toegepast.

afwijkingen. Een foliumzuursuppl m nt wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap. Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.

Bij het pasgeboren kind

Bloedingsstoornis n bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden gerapporteerd. Als voorzorg di nt daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve maatregel gedurende

de laatste w k

van de zwangerschap en aan de pasgeborene.

Vrouw in

vruchtbare leeftijd / anticonceptie

Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de

Borstvoeding

Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoek bij dieren heeft excretie van eslicarbazepine in de moedermelk aangetoond. Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te worden onderbroken tijdens de behandeling met Exalief.

Vruchtbaarheid

Eslicarbazepineacetaat werd onderzocht bij ratten en muizen op mogelijke bijwerkingen voor de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-generatie. Uit een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten bleek dat de vrouwelijke vruchtbaarheid door eslicarbazepineacetaat was aangetast. In een vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden bij embryo’s gevolgen voor de ontwikkeling vastgesteld; deze gevolgen zouden echter ook kunnen zijn veroorzaakt door een lager aantal corpora lutea, waardoor dus de vruchtbaarheid wordt aangetast. Bij muizen waren de algehele incidentie van grote afwijkingen en de incidentie van grote skeletafwijkingen verhoogd. Bij ratten en muizen werden geen effecten op de F1- vruchtbaarheidsparameters waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheidgeregistreerden op het vermogen om machines te bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen e varen,

met name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over h t f it dat hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan worden. Patiënten worden daardoor geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is vas g st ld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerde studies met 1.192 volwassen patiënten met parti l b ginnende aanvallen (856 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 336 patiënten behand ld m placebo) traden er bijwerkingen op bij 45,3% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 24,4% van

de patiënten die een placebo kregen toegediend.

langer

 

De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit traden voornamelijk op tijdens de eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.

In onderstaande tabel worden de bijwerkingen weergegeven die in een hogere incidentie dan placebo en bij meer dan 1 patiënt optraden, en dit per Systeem/Orgaanklasse en frequentie: zeer vaak ≥1/10; vaak ≥1/100, <1/10; soms ≥1/1.000, <1/100; zelden ≥1/10.000, <1/1.000. Binnen iedere frequentiegroep worden

bijwerkingen gerangschikt naar afneme

de er st.

 

 

 

 

 

niet

 

 

Systeem/Orgaan-

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

Zelden

klasse

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

 

Anemie

Trombocytopenie,

lymfestelsel-

 

 

 

 

leukopenie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

Overgevoeligheid

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Endocriene

 

 

 

Hypothyroïdie

 

aandoening

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

Gestimuleerde eetlust,

 

stofwiss lings-

 

 

 

verminderde eetlust,

 

stoornissen

 

 

 

hyponatriëmie,

 

Geneesmiddel

 

 

elektrolytevenwichtstoornis

 

 

, cachexie, dehydratie,

 

 

 

 

 

zwaarlijvigheid

 

Psychische

 

 

 

 

Insomnia, apathie,

 

 

stoornissen

 

 

 

 

depressie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zenuwachtigheid, agitatie,

 

 

 

 

 

 

 

prikkelbaarheid,

 

 

 

 

 

 

 

 

aandachtstekort-stoornis

 

 

 

 

 

 

 

met hyperactiviteit,

 

 

 

 

 

 

 

 

verwarde toestand,

 

 

 

 

 

 

 

 

stemmingswisselingen,

 

 

 

 

 

 

 

huilen, psychomotore

 

 

 

 

 

 

 

retardatie, stress,

 

 

 

 

 

 

 

 

psychotische stoornis

 

Zenuwstelselaando

 

Duizeligheid

Hoofdpijn,

 

Geheugen vermindering,

 

eningen

 

*,

coördinatie

 

evenwichtsstoornis,

 

 

 

 

 

somnolentie

afwijkend*,

 

amnesie, hypersomnie,

 

 

 

 

 

stoornis van

 

sedatie, afasie, dysesthesie,

 

 

 

 

 

aandacht,

 

dystonie, lethargie,

 

 

 

 

 

 

tremor

 

parosmie, autonoom

 

 

 

 

 

 

 

zenuwstelsel stoornis,

 

 

 

 

 

 

 

cerebellaire ataxie,

 

 

 

 

 

 

 

 

cerebellair syndroom,

 

 

 

 

 

 

 

grand mal convulsi ,

 

 

 

 

 

 

 

neuropathie p rif

,

 

 

 

 

 

 

 

slaapritme afwijking,

 

 

 

 

 

 

 

nystagmus, spraakstoornis,

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

dysartri , hypo-esthesie,

 

 

 

 

 

 

eusi , branderig gevoel

Oogaandoeningen

 

 

Diplopie*,

 

Visuele stoornis,

 

 

 

 

 

 

gezichtsvermo

oscillerende visus,

 

 

 

 

 

 

gen wazig

 

binoculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oogbewegingsafwijking,

 

 

 

 

niet

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaire hyperemie,

 

 

 

 

 

 

 

saccadische oogbeweging,

 

 

 

 

 

oogpijn

 

 

 

Evenwichtsorgaan-

 

Vertigo

 

Oorpijn, hypoacusis,

en

 

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Hartkloppingen,

 

 

 

 

 

 

 

 

bradycardie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradycardie

 

 

Bloedvataandoenin

 

 

 

Hypertensie, hypotensie,

gen

 

 

 

 

orthostatische hypotensie

Ademhalingsst ls

-

 

 

 

Dysfonie, bloedneus, pijn

, borstkas- en

 

 

 

 

op de borst

 

 

 

mediasti um-

 

 

 

 

 

 

 

 

aando ning

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

 

Nausea,

 

Dyspepsie, gastritis,

 

Pancreatitis

aandoeningen

 

 

braken, diarree

abdominale pijn, droge

 

Geneesmiddel

 

 

mond, abdominaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ongemak, abdominale

 

 

 

 

 

 

distensie, duodenitis,

 

 

 

 

 

 

epigastrisch ongemak,

 

 

 

 

 

 

gingiva-hyperplasie,

 

 

 

 

 

 

gingivitis, prikkelbare

 

 

 

 

 

 

darmsyndroom, melaena,

 

 

 

 

 

 

odynofagie, maagongemak,

 

 

 

 

 

 

stomatitis, tandpijn

 

 

Lever- en

 

 

 

 

 

Leveraandoening

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Huid- en

 

 

Rash

 

Alopecia, droge huid,

onderhuid-

 

 

 

 

 

hyperhidrose, erytheem,

aandoeningen

 

 

 

 

 

nagelafwijking,

 

 

 

 

 

 

 

huidaandoening

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

Myalgie, rugpijn, nekpijn

en bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

 

 

 

Nachtelijke mictie,

aandoeningen

 

 

 

 

 

urineweginfectie

Voortplantings-

 

 

 

 

 

systolisch vegeregistreerdlaagd, bloed

 

 

 

 

 

Onregelmatige menstruatie

stelsel- en

 

 

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

Vermoeidheid,

Asthenie, malaise, koude

aandoeningen en

 

 

loopstoornis

 

rillingen, oedeem perifeer,

toedieningsplaats-

 

 

 

 

 

geneesmiddelenbijwerking,

stoornissen

 

 

 

 

 

perifere koude

Onderzoeken

 

 

 

 

 

Bloeddruk verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

gewicht verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

bloeddruk diastolisch

 

 

 

 

 

 

 

verlaagd, blo ddruk

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd, bloeddruk

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

natrium v rlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hematocriet verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobine verlaagd,

 

 

 

 

 

 

 

h rtfrequentie verhoogd,

 

 

 

 

 

niet

 

transaminasen verhoogd,

 

 

 

 

 

 

triglyceriden verhoogd, tri-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jodothyronine (T3) vrij

 

Geneesmiddel

 

 

 

verlaagd, thyroxine (T4)

 

 

 

 

vrij verlaagd

 

 

 

 

 

 

 

Letsels, intoxicaties

 

 

 

 

Geneesmiddeltoxiciteit,

en

 

 

 

 

 

 

val, gewrichtsletsel,

verrichtingscomplic

 

 

 

 

vergiftiging, huidletsel

aties

 

 

 

 

 

* Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in

placebogecontroleerde

tudies, werden diplopie, abnormale coördinatie en duizeligheid vaker gemeld.

Het gebruik van slicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van de PR-interval. Bijwerki g die g associeerd worden met een verlenging van de PR-interval (bijv. AV blok, syncope, bradycardi ) ku nen optreden. Er werd geen tweedegraads of hoger AV blok waargenomen bij patiënten die behand ld w rden met eslicarbazepineacetaat.

Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, ernstige huidreacties (bijv. syndroom van Stevens-Johnson), systemische lupus erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met Exalief niet worden uitgesloten.

4.9Overdosering

Symptomen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel, zoals vertigo, instabiliteit bij het lopen en hemiparese, werden waargenomen bij een accidentele overdosering met Exalief. Er is geen specifiek

antidotum bekend. Een symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04

Klinische werkzaamheid en veiligheid

geregistreerd

Werkingsmechanisme

 

De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. In vitro elektrofysiologische

onderzoeken tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de geïnactiv

rde

toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer naar de

activeerde

toestand wordt verhinderd en de herhaalde neuronale afvuring in stand wordt gehouden.

 

Farmacodynamisch effect

Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in niet- klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de m ns. Bij de mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de acti ve metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.

studies niet als comedicatie worden gebruikt. Eslicarblangerzepi eacetaat werd getest aan doses van 400 mg, 800 mg en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren

De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat w rd aangetoond in drie fase III dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.049 volwassen patiënten m t partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica. Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze

50% in alle fase III studies bedroeg 19% voornietplacebo, 21% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 34% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 36% voor 1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.

significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een onderhoudsperiode van 12 weken. Het perc ntage proefpersonen met een verminderde aanvalsfrequentie van

5.2 Farmacokinetische eigenschapp n

Absorptie

Eslicarbazepineacetaat wordt n grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De tmax van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt. De biologische beschikbaarheid is naar schatting

hoog, omdat de ho v lheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden overeenstemde met meer dan 90% van een dosis slicarbazepineacetaat.

Distributie

De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de concentratie. In vitro studies hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze

beïnvloedGeneeswerd doormiddelaanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide. De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.

Biotransformatie

Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch first-pass metabolisme. Piekplasmaconcentraties (Cmax) van eslicarbazepine worden 2-3 uur na toediening bereikt en steady state plasmaconcentraties na 4 tot 5 dagen van eenmaal daagse dosering, wat overeenkomt met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd

van eslicarbazepine respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.

In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte activatie van door UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.

Excretie

eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in e urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer tweederde in onveranderde vorm en een derde als glucuronideconjugaat.

Lineariteit / niet-lineariteit

Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaatgeregistreerd. In totaal zijn

De farmacokinetiek van eslicarbazepine is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzi d bij oud patiënten met een creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens eenlangerbeh ndeling met Exalief is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische

circulatie geëlimineerd. Een studie bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie toonde aan dat de

Leverinsufficiëntie

Hemodialyse verwijdert de metabolieten nietvan slicarbazepineacetaat uit het plasma.

De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde proefpersonen en patiënten met matige verinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een osisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).

lagerGenwareneesmiddeldan klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.

De farmacokinetiek van esl carbazepine werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Geslacht

Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van eslicarbazepin ac taat niet werd beïnvloed door het geslacht.

5.3 Gegeve s uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die aanzienlijk

Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.

Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de

carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.

Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32

 

geregistreerd

 

 

Croscarmellose natrium

 

 

Magnesiumstearaat

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

 

Niet van toepassing.

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

4 jaar.

 

langer

 

6.4

 

 

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

 

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

 

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

 

 

Exalief 800 mg tabletten zijn verpakt in ALU/ALU of ALU/PVC blisterverpakkingen in kartonnen dozen

met 20, 30, 60 of 90 tabletten.

 

Exalief 800 mg tabletten zijn verpakt in HDPE flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in

Geneesmiddel

niet

kartonnen dozen met 90 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootte

worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgs aatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere verei ten.

 

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BIAL - Port la & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal tel.: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99 e-mail: info@bial.com

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/520/012-020

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum eerste vergunning: 21.04.2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld