Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exforge (amlodipine (as besylate) / valsartan) – Samenvatting van de productkenmerken - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelExforge
ATC codeC09DB01
Werkzame stofamlodipine (as besylate) / valsartan
ProducentNovartis Europharm Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan.

Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.

Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan.

Voor de volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “NV” op de andere zijde.

Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “ECE” op de andere zijde.

Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “UIC” op de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Exforge is geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis van Exforge is één tablet per dag.

Exforge 5 mg/80 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.

Exforge 5 mg/160 mg kan toegediend worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.

Exforge 10 mg/160 mg kan worden toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht met amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Exforge 5 mg/160 mg.

Exforge kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Individuele dosistitratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overgeschakeld op de vaste dosiscombinatie. Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.

Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabletten/capsules, overgezet worden op Exforge dat dezelfde dosiscomponenten bevat.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Exforge is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig leverfalen (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Er is geen doseringsaanbeveling voor amlodipine vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij overzetten van daarvoor in aanmerking komende hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) met leverinsufficiëntie op amlodipine of Exforge, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monotherapie) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Ouderen (65 jaar of ouder)

Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis. Bij overzetten van daarvoor in aanmerking komende oudere hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) op amlodipine of Exforge, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monotherapie) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Exforge bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik

Het wordt aanbevolen om Exforge met een beetje water in te nemen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.

Het gelijktijdig gebruik van Exforge met aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Ernstige hypotensie.

Shock (inclusief cardiogene shock).

Obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. obstructieve hypertrofische cardiomyopathie en ernstige aortastenose).

Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld.

Zwangerschap

Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Exforge in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Exforge toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.

Als hypotensie optreedt met Exforge moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.

Hyperkaliëmie

Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende middelen die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparine, etc.) moet voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.

Nierarteriestenose

Exforge moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzonderlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten.

Niertransplantatie

Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Exforge bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Exforge wordt toegediend aan patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve aandoeningen van de galwegen.

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.

Nierinsufficiëntie

Dosisaanpassing van Exforge is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.

Primair hyperaldosteronisme

Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antagonist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.

Angio-oedeem

Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Exforge moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend.

Hartfalen/post-myocardinfarct

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten.

In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem ondanks dat er geen significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.

Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte.

Stenose van de aorta en de mitralisklep

Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de aorta.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en ARB’s dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Exforge is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die vaak in combinatie voorkomen

Er werden geen geneesmidddeleninteractiestudies uitgevoerd met Exforge en andere geneesmiddelen.

In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere antihypertensieve middelen

Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypotensieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.

Interacties met amlodipine

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap

Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren

Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum)

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CYP3A4-inductoren op amlodipine. Het gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, Hypericum perforatum) kan leiden tot een lagere plasmaconcentratie van amlodipine. Amlodipine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met CYP3A4-inductoren.

Simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen.

Dantroleen (infuus)

Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Gezien het risico van hyperkaliëmie wordt aanbevolen om de gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik Andere

Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van atorvastatine, digoxine, warfarine of ciclosporine.

Interacties met valsartan

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevolen Lithium

Omkeerbare stijgingen in de serum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief valsartan. Daarom is nauwlettende controle van de lithiumspiegel in het serum aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik. Als een diureticum ook wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd met Exforge.

Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen

Als een geneesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs

Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel. Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.

Uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir)

De resultaten van een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel duiden erop dat valsartan een substraat is van de hepatische uptaketransporter OATP1B1 en van de hepatische effluxtransporter MRP2. Gelijktijdige toediening van uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.

Dubbele blokkade van het RAAS met ARB’s, ACE-remmers of aliskiren

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB’s en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Andere

Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waargenomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indometacine, hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Amlodipine

De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer er geen veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moeder en kind vormt.

Valsartan

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergelijkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandeling noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.

Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trimester humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3).

Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.

Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Exforge tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Exforge niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Exforge.

Valsartan

Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaal de maximaal aanbevolen dosis voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Amlodipine

Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten die Exforge innemen en die een voertuig besturen of een machine bedienen, dienen er rekening mee te houden dat duizeligheid en vermoeidheid af en toe kunnen optreden.

Amlodipine kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen licht tot matig beïnvloeden. Als patiënten die amlodipine gebruiken last hebben van duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen verminderd zijn.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Exforge is beoordeeld in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met 5.175 patiënten, 2.613 van hen kregen valsartan in combinatie met amlodipine. De volgende bijwerkingen kwamen het meest frequent voor, of waren het meest significant of ernstig:

nasofaryngitis, influenza, overgevoeligheid, hoofdpijn, syncope, orthostatische hypotensie, oedeem, pitting-oedeem, oedeem in het gezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, blozen, asthenie en opvliegers.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerkingen zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,

<1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

MedDRA

Bijwerkingen

 

Frequentie

 

Systeem/orgaan

 

Exforge

Amlodipine

Valsartan

klasse

 

 

 

 

Infecties en

Nasofaryngitis

Vaak

--

--

parasitaire

Griepachtige toestand

Vaak

--

--

aandoeningen

 

 

 

 

Bloed-en

Hemoglobine en hematocriet

--

--

Niet bekend

lymfestelselaan-

verlaagd

 

 

 

doeningen

Leukopenie

--

Zeer zelden

--

 

Neutropenie

--

--

Niet bekend

 

Trombocytopenie, soms met

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

purpura

 

 

 

Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

Zelden

Zeer zelden

Niet bekend

aandoeningen

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexie

Soms

--

--

stofwisselings-

Hypercalciëmie

Soms

--

--

stoornissen

Hyperglykemie

--

Zeer zelden

--

 

Hyperlipidemie

Soms

--

--

 

Hyperurikemie

Soms

--

--

 

Hypokaliëmie

Vaak

--

--

 

Hyponatriëmie

Soms

--

--

Psychische

Depressie

--

Soms

--

stoornissen

Angst

Zelden

 

 

 

Insomnia/slaapstoornissen

--

Soms

--

 

Veranderingen van

--

Soms

--

 

stemming

 

 

 

 

Verwardheid

--

Zelden

--

Zenuwstelsel-

Afwijkende coördinatie

Soms

--

--

aandoeningen

Duizeligheid

Soms

Vaak

--

 

Posturale duizeligheid

Soms

--

--

 

Smaakstoornissen

--

Soms

--

 

Extrapyramidaal syndroom

--

Niet bekend

--

 

Hoofdpijn

Vaak

Vaak

--

 

Hypertonie

--

Zeer zelden

--

 

Paresthesie

Soms

Soms

--

 

Perifere neuropathie,

--

Zeer zelden

--

 

neuropathie

 

 

 

 

Slaperigheid

Soms

Vaak

--

 

Syncope

--

Soms

--

 

Tremor

--

Soms

--

 

Hypo-esthesie

--

Soms

--

Oog-

Visusstoornis

Zelden

Soms

--

aandoeningen

Visusverslechtering

Soms

Soms

--

Evenwichts-

Tinnitus

Zelden

Soms

--

orgaan- en

Vertigo

Soms

--

Soms

ooraandoeningen

 

 

 

 

Hart-

Palpitaties

Soms

Vaak

--

aandoeningen

Syncope

Zelden

--

--

 

Tachycardie

Soms

--

--

 

Aritmieën (waaronder

--

Zeer zelden

--

 

bradycardie, ventriculaire

 

 

 

 

tachycardie en

 

 

 

 

atriumfibrilleren)

 

 

 

 

Myocardinfarct

--

Zeer zelden

--

Bloedvat-

Flushing

--

Vaak

--

aandoeningen

Hypotensie

Zelden

Soms

--

 

Orthostatische hypotensie

Soms

--

--

 

Vasculitis

--

Zeer zelden

Niet bekend

Ademhalings-

Hoest

Soms

Zeer zelden

Soms

stelsel-, borstkas-

Dyspneu

--

Soms

--

en mediastinum-

Faryngolaryngeale pijn

Soms

--

--

aandoeningen

Rhinitis

--

Soms

--

Maagdarmstel-

Abdominaal ongemak, pijn

Soms

Vaak

Soms

selaandoeningen

in de bovenbuik

 

 

 

 

Gewijzigde stoelgang

--

Soms

--

 

Constipatie

Soms

--

--

 

Diarree

Soms

Soms

--

 

Droge mond

Soms

Soms

--

 

Dyspepsie

--

Soms

--

 

Gastritis

--

Zeer zelden

--

 

Gingivale hyperplasie

--

Zeer zelden

--

 

Nausea

Soms

Vaak

--

 

Pancreatitis

--

Zeer zelden

--

 

Braken

--

Soms

--

Lever- en

Leverfunctietest afwijkend,

--

Zeer

Niet bekend

galaandoeningen

waaronder verhoging van

 

zelden*

 

 

bilirubine in het bloed

 

 

 

 

Hepatitis

--

Zeer zelden

--

 

Intrahepatische cholestase,

--

Zeer zelden

--

 

geelzucht

 

 

 

Huid- en

Alopecia

--

Soms

--

onderhuid-

Angio-oedeem

--

Zeer zelden

Niet bekend

aandoeningen

Bulleuze dermatitis

--

--

Niet bekend

 

Erythema

Soms

--

--

 

Erythema multiforme

--

Zeer zelden

--

 

Exantheem

Zelden

Soms

--

 

Hyperhidrose

Zelden

Soms

--

 

Fotosensitiviteitsreactie

--

Soms

--

 

Pruritus

Zelden

Soms

Niet bekend

 

Purpura

--

Soms

--

 

Rash

Soms

Soms

Niet bekend

 

Verkleuring van de huid

--

Soms

--

 

Urticaria en andere vormen

--

Zeer zelden

--

 

van huiduitslag

 

 

 

 

Afschilferende dermatitis

--

Zeer zelden

--

 

Stevens-Johnson syndroom

--

Zeer zelden

--

 

Quincke-oedeem

--

Zeer zelden

--

Skeletspierstelsel

Artralgie

Soms

Soms

--

- en bindweefsel-

Rugpijn

Soms

Soms

--

aandoeningen

Gewrichtszwelling

Soms

--

--

 

Spierspasme

Zelden

Soms

--

 

Myalgie

--

Soms

Niet bekend

 

Enkelzwelling

--

Vaak

--

 

Zich zwaar voelen

Zelden

--

--

Nier- en

Creatinine in het bloed

--

--

Niet bekend

urineweg-

verhoogd

 

 

 

aandoeningen

Mictiestoornis

--

Soms

--

 

Nycturie

--

Soms

--

 

Pollakisurie

Zelden

Soms

--

 

Polyurie

Zelden

--

--

 

Nierfalen en verminderde

--

--

Niet bekend

 

nierfunctie

 

 

 

Voortplantings-

Impotentie

--

Soms

--

stelsel- en borst-

Erectiele disfunctie

Zelden

--

--

aandoeningen

Gynecomastie

 

Soms

--

Algemene

Asthenie

Vaak

Soms

--

aandoeningen en

Ongemak, malaise

--

Soms

--

toedieningsplaats

Vermoeidheid

Vaak

Vaak

Soms

stoornissen

Oedeem in het gezicht

Vaak

--

--

 

Flushing, opvlieger

Vaak

--

--

 

Noncardiale pijn op de borst

--

Soms

--

 

Oedeem

Vaak

Vaak

--

 

Perifeer oedeem

Vaak

--

--

 

Pijn

--

Soms

--

 

Pitting-oedeem

Vaak

--

--

Onderzoeken

Kalium in het bloed

--

--

Niet bekend

 

verhoogd

 

 

 

 

Gewichtstoename

--

Soms

--

 

Gewichtsverlies

--

Soms

--

*Meestal samenhangend met cholestase

Amlodipine Vaak
Soms
Zelden Zeer zelden

Aanvullende informatie over de combinatie

Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in het algemeen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen. In dubbelblinde, gecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:

% patiënten met perifeer

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

 

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

 

5,4

 

2,4

 

3,9

 

Amlodipine

 

 

3,1

 

4,8

 

2,3

 

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

 

 

nvt

 

nvt

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De gemiddelde incidentie van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.

Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten

Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Exforge, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.

Slaperigheid, duizeligheid, palpitaties, buikpijn, misselijkheid, zwelling van de enkel.

Slapeloosheid, stemmingswisselingen (waaronder angstgevoelens), depressie, tremor, dysgeusie, syncope, hypo-esthesie, visusstoornissen (waaronder diplopie), tinnitus, hypotensie, dyspneu, rhinitis, braken, dyspepsie, alopecie, purpura, huidverkleuring, hyperhidrose, pruritus, exantheem, myalgie, spierkrampen, pijn, urinelozingsaandoening, toegenomen urinelozingsfrequentie, impotentie, gynaecomastie, pijn op de borst, malaise, gewichtstoename, gewichtsafname. Verwardheid.

Leukocytopenie, trombocytopenie, allergische reacties, hyperglykemie, hypertonie, perifere neuropathie, myocardinfarct, aritmie (waaronder bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrillatie), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasie, hepatitis, geelzucht, leverenzymen verhoogd*, angio-oedeem, erythema multiforme, urticaria, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom, Quincke- oedeem, fotosensitiviteit.

*meestal samenhangend met cholestase

Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn gerapporteerd.

Valsartan

Onbekend Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Symptomen

Er is geen ervaring betreffende overdosering met Exforge. Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid. Overdosering met amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie. Uitgesproken en potentieel verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.

Behandeling

Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen. Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond. Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Exforge vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output. Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken. Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.

Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen die werken op het renine-angiotensine systeem; angiotensine II-antagonisten, combinaties; angiotensine II-antagonisten en calciumkanaalblokkers, ATC-code: C09DB01

Exforge combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie. Amlodipine behoort tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten. De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.

Amlodipine/Valsartan

Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een dosisgerelateerde additieve verlaging van de bloeddruk. Het bloeddrukverlagende effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.

Placebogecontroleerde studies

In twee placebogecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Exforge eenmaal per dag toegediend. Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en <110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.

Actief-gecontroleerde studies bij patiënten die niet-responders waren voor monotherapie

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

160 mg valsartan. Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen. De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

10 mg amlodipine. Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen. De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.

Exforge werd ook bestudeerd in een actief-gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥110 mmHg en <120 mmHg. In dit onderzoek (bloeddruk bij baseline 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Exforge

5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.

In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Exforge meer dan één jaar behouden. Plotselinge stopzetting van Exforge ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.

Leeftijd, geslacht, ras of body mass index (≥ 30kg/m2, <30 kg/m2) hadden geen invloed op de respons op Exforge.

Tot nu toe werd Exforge uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd. Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen. Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.

Amlodipine

De component amlodipine van Exforge remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten. Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt. De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.

Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding. Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.

Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.

Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.

Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume. In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.

Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte dieren of mensen niet. In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.

Gebruik bij patiënten met hypertensie

Er is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar de morbiditeit en mortaliteit uitgevoerd met de naam “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) ter vergelijking van nieuwere therapieën: amlodipine 2,5-10 mg/dag (calciumkanaalblokker) of lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandeling, met het thiazidediureticum, chloortalidon 12,5-25 mg/dag, bij lichte tot matige hypertensie.

Er werden in totaal 33.357 hypertensiepatiënten van 55 jaar of ouder gerandomiseerd en deze werden gedurende gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden minstens één extra risicofactor voor coronaire hartziekte, bijvoorbeeld een eerder myocardinfarct of cerebrovasculair accident

(>6 maanden voor opname in het onderzoek) of een geregistreerde andere atherosclerotische cardiovasculaire aandoening (totaal 51,5%), diabetes type 2 (36,1%), HDL-cholesterolgehalte <35 mg/dl of <0,906 mmol/l (11,6%), via elektrocardiografie of echocardiografie vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (20,9%) of huidig sigaretten roken (21,9%).

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt bestaande uit fatale coronaire hartziekte of niet- fataal myocardinfarct. Wat betreft het primaire eindpunt bestond er geen significant verschil tussen behandeling op basis van amlodipine en behandeling op basis van chloortalidon: risk ratio (RR) 0,98, 95% BI (0,90-1,07) p=0,65. Met betrekking tot de secundaire eindpunten was de incidentie van hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) bij de amlodipinegroep significant hoger dan bij de chloortalidongroep (respectievelijk 10,2% versus 7,7%, RR 1,38, 95% BI [1,25-1,52] p <0,001). Wat betreft mortaliteit ongeacht de oorzaak bestond er echter geen significant verschil tussen de behandeling op basis van amlodipine en de behandeling op basis van chloortalidon: RR 0,96, 95% BI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist. Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II. De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.

Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt. Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken. In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p <0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%). In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p <0,05). Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.

Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur. Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie. Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.

Overige: dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET [ ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] en VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een ARB onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en

ARB’s.

ACE-remmers en ARB’s dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie (zie rubriek 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een ARB te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.

Amlodipine/Valsartan

Na orale toediening van Exforge worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt. De snelheid en mate van absorptie van Exforge zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.

Amlodipine

Absorptie: Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.

Distributie: Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.

Biotransformatie: Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.

Eliminatie: De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur. Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt. Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.

Valsartan

Absorptie: Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep. Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie: Het “steady-state” distributievolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels. Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie: Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC). Deze metaboliet is farmacologisch inactief.

Eliminatie: De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α <1 u en t½ß ongeveer 9 u). Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis). Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.

Ouderen (65 jaar of ouder)

De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten. Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd. De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.

Verminderde leverfunctie

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met verminderde leverfunctie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt. Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Amlodipine/valsartan

In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen: Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren. Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en “casts”, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan). In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht). Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).

Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.

Amlodipine

Reproductietoxicologie

Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doseringen van circa 50 keer de maximale aanbevolen dosering voor de mens op basis van mg/kg verlengde zwangerschapsduur, langere bevallingsduur en hogere jongensterfte gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die waren behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan het paren) in doses tot 10 mg/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij de mens van

10 mg/dag op basis van mg/m2). In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op een mg/kg-basis, werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met concentraties die waren berekend om dagelijkse doseringswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en

2,5 mg/kg/dag, vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op basis van mg/m2) lag bij muizen, maar niet bij ratten, dicht bij de maximaal verdraagbare dosis.

Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen-, noch op chromosoomniveau geneesmiddelgerelateerde effecten.

*Op basis van een patiënt met een gewicht van 50 kg

Valsartan

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg lichaamsgewicht) bij ratten een verlaging van de rode-bloedcelparameters (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en aanwijzingen voor veranderingen in de renale hemodynamiek (licht verhoogd bloedureumstikstof en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjes). Deze doses bij ratten (200 en 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Bij zijdeaapjes waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar ernstiger, met name in de nier, waar de veranderingen zich ontwikkelden tot nefropathie met onder meer verhoogde waarden voor bloedureumstikstof en creatinine.

Tevens werd bij beide diersoorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische werking van valsartan dat een verlengde hypotensie produceert, met name bij zijdeaapjes. Voor therapeutische doses van valsartan bij mensen lijkt de hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Kern van het tablet:

Microkristallijne cellulose Crospovidon type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat

Omhulsel:

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Macrogol 4000

Talk

Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Kern van het tablet:

Microkristallijne cellulose Crospovidon type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat

Omhulsel:

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Macrogol 4000

Talk

Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

Kern van het tablet:

Microkristallijne cellulose Crospovidon type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat

Omhulsel:

Hypromellose

Titaniumdioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Rood ijzeroxide (E172)

Macrogol 4000

Talk

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC blisterverpakkingen. Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 280 (4x70 of 20x14) filmomhulde tabletten.

PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.

Verpakkingsgrootten: 56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Exforge 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/370/001

EU/1/06/370/002

EU/1/06/370/003

EU/1/06/370/004

EU/1/06/370/005

EU/1/06/370/006

EU/1/06/370/007

EU/1/06/370/008

EU/1/06/370/025

EU/1/06/370/026

EU/1/06/370/027

EU/1/06/370/034

EU/1/06/370/037

Exforge 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/370/009

EU/1/06/370/010

EU/1/06/370/011

EU/1/06/370/012

EU/1/06/370/013

EU/1/06/370/014

EU/1/06/370/015

EU/1/06/370/016

EU/1/06/370/028

EU/1/06/370/029

EU/1/06/370/030

EU/1/06/370/035

EU/1/06/370/038

Exforge 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/370/017

EU/1/06/370/018

EU/1/06/370/019

EU/1/06/370/020

EU/1/06/370/021

EU/1/06/370/022

EU/1/06/370/023

EU/1/06/370/024

EU/1/06/370/031

EU/1/06/370/032

EU/1/06/370/033

EU/1/06/370/036

EU/1/06/370/039

9.DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING// VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 januari 2007

Datum van laatste verlenging: 17 januari 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld