Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Samenvatting van de productkenmerken - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelFablyn
ATC codeG03
Werkzame stoflasofoxifene tartrate
ProducentDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

FABLYN 500 microgram filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat lasofoxifentartraat, overeenkomend met 500 microgram lasofoxifen vrije base.

Hulpstof: Iedere filmomhulde tablet bevat 71,34 mg lactose.

geregistreerd

 

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

 

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Driehoekige, perzikkleurige, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde “Pfizer” en aan de andere zijde “OPR 05” gegraveerd.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

FABLYN is geïndiceerd voor de behandeling van osteoporoselangerbij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. Er is een significannietafname in de incidentie van vertebrale en niet- vertebrale fracturen maar niet van heupfractur n aangetoond (zie rubriek 5.1).

rubriek 5.1).

Wanneer voor de postmenopauzale vrouw tot de keuze van FABLYN of andere behandelingen, met inbegripGeneesmiddelvan oestrogenen, wordt ov rg gaan, moet rekening worden gehouden met menopauzale symptomen, effecten op baarmo r- n borstweefsel, en de cardiovasculaire risico’s en voordelen (zie

4.2 Dosering en wijze van toediening

Volwassenen (po tmenopauzale vrouwen):

De aanbevol n dosis is één 500 microgram tablet per dag.

De tabl t kan op elk moment van de dag worden ingenomen zonder dat hierbij rekening hoeft te worden gehoud n met het innemen van eten of drinken.

Calcium- en/of vitamine D-supplementen dienen aan het dieet te worden toegevoegd als de dagelijkse inname hiervan onvoldoende is. Postmenopauzale vrouwen hebben gemiddeld 1.500 mg/dag elementair calcium nodig. De aanbevolen inname van vitamine D is 400-800 IE per dag.

Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar:

Er is geen indicatie voor FABLYN bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar aangezien het geneesmiddel alleen is bestemd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen. Om deze reden zijn veiligheid en werkzaamheid niet onderzocht (zie rubriek 5.2).

Oudere vrouwen (65 jaar en ouder):

Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere vrouwelijke patiënten (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie:

 

 

geregistreerd

Vanwege de chronische aard van het ziekteproces is FABLYN b doeld voor langetermijngebruik (zie

rubriek 5.1).

langer

 

4.3 Contra-indicaties

 

 

 

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Veiligheid en werkzaamheid van lasofoxifen zijn niet beoordeeld bij patiënten met leverinsufficiëntie met een leverfunctietest > 1,5 ULN; daarom dient FABLYN met voorzichtigheid te worden to g past bij deze patiënten.

Nierinsufficiëntie:

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Veiligheid en werkzaamheid van lasofoxifen zijn niet beoordeeld bij patiënt n m t ernstige nierinsufficiëntie; om deze reden dient FABLYN met voorzichtigheid te worden toegepast bij deze patiënten.

Voorgeschiedenis van veneuze trombo-embol sche voorvallen, waaronder diep veneuze trombose,

longembolie en trombose in de vena reti al s.

Onverklaarde uteriene bloeding.

niet

Geneesmiddel

 

Zwangerschap en borstvoe ing: FABLYN mag alleen worden gebruikt door postmenopauzale vrouwen. Het mag niet worden ingenomen door vruchtbare vrouwen, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waar chuwingen en voorzorgen bij gebruik

In klinisch ond rzoek hadden met FABLYN behandelde vrouwen een verhoogd risico op veneuze trombo- embolische voorvallen (diepe veneuze trombose en longembolie) in vergelijking met placebo. Ook andere ven uze trombo-embolische voorvallen konden voorkomen. Ook een minder ernstig voorval,

opp rvlakkige tromboflebitis, is vaker gemeld met FABLYN dan met placebo. De baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiënten met een risico op veneuze trombo-embolische voorvallen van welke etiologie dan ook (zie rubrieken 4.3 en 4.8). Omdat immobilisatie het risico op veneuze trombo- embolische voorvallen, onafhankelijk van de therapie, verhoogt, dient het gebruik van FABLYN ten minste 3 weken voorafgaand aan en tijdens langdurige immobilisatie (bijv. bij herstel na een operatie, langdurige bedrust) te worden stopgezet en dient de behandeling alleen te worden hervat als de patiënt volledig ambulant is. Daarnaast dient vrouwen die FABLYN gebruiken te worden geadviseerd om tijdens langdurig reizen regelmatig wat te lopen.

Bij elke onverklaarde vaginale bloeding is nader onderzoek geïndiceerd. Met FABLYN behandelde en met placebo behandelde groepen hadden vergelijkbare incidenties van endometriumhyperplasie en endometriumkanker (zie rubriek 5.1).

Lasofoxifen is geassocieerd met benigne endometriale effecten. Bij sommige patiënten werd een lichte toename in de incidentie van vaginale bloedingen gezien. Daarnaast werden bij sommige patienten bij vaginale echografie cysteuze veranderingen van het endometrium gezien. Histologisch onderzoek liet een benigne cysteuze atrofie zien (een variant van endometriumatrofie). Deze cysteuze veranderingen van het endometrium hebben bijgedragen aan de toename in gemiddelde endometriumdikte van circa 1,5 mm. Als gevolg van deze benigne veranderingen was er in het PEARL-onderzoek meer diagnostisch onderzoek van de uterus uitgevoerd bij met FABLYN behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). Echter, in de klinische praktijk is er geen verdere evaluatie van deze benigne afwijkingen van het endometrium noodzakelijk (conform de richtlijnen voor postmenopauzale vrouw n) als r niet gelijktijdig sprake is van vaginaal bloedverlies; de risico’s van diagnostisch onderzoek van de ut rus bij asymptomatische vrouwen wegen niet op tegen de baten. Bij een histologische beoordeling van het endometrium dient de patholoog te worden ingelicht over het gebruik van lasofox fen, om een benigne

cystische atrofie van het endometrium (indien aanwezig) correct te kunnen dia

nost ceren.

Gelijktijdig gebruik van FABLYN en systemische oestrogeen- of hormoonth

apie is niet onderzocht en

wordt daarom niet aanbevolen.

 

 

 

FABLYN is niet onderzocht bij vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker. Er zijn geen

 

 

geregistreerd

gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van andere midd len gebruikt in de behandeling van

 

langer

 

 

een vroeg of gevorderd stadium van borstkanker. Daarom mag FABLYN alleen worden gebruikt voor de behandeling van osteoporose nadat de behandeling van borstkanker, inclusief adjuvante therapie, is afgerond.

Elke onverklaarde borstafwijking die tijdens de behandeling met FABLYN optreedt, dient te worden onderzocht. FABLYN sluit het risico opnietbors kanker niet uit (zie rubriek 5.1).

FABLYN kan de incidentie van opvliegers verhogen en is niet effectief bij het verminderen van

opvliegers als gevolg van oestrogeendeficië tie. Bij sommige asymptomatische patiënten kunnen opvliegersGeneesmiddelvoorkomen nadat met de b handeling is begonnen.

Uit beperkte klinische gegevens blijkt dat lasofoxifen kan worden geassocieerd met een opvallende verhoging van de triglycer enspiegel bij patiënten met een anamnese van hypertriglyceridemie (> 5,6 mmol/l) ten gevolge van orale oestrogenen. Bij patiënten met deze medische geschiedenis moet tijdens het gebruik van lasofoxifen de serumtriglyceridenspiegel regelmatig gecontroleerd worden.

Lasofoxifen is st rk iwit-gebonden, wordt vooral metabool geklaard en ondergaat waarschijnlijk een enterohepatische kringloop (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van FABLYN zijn niet onderzocht bij patiënten met leverfunctietest > 1,5 ULN; daarom moet FABLYN bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.

De veiligheid en werkzaamheid van FABLYN zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie; daarom moet FABLYN bij deze patiënten met voorzichtigheid gebruikt worden (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).

FABLYN bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gezien de afwezigheid van klinisch relevante effecten van cholestyramine (anion uitwisselende hars), fluconazol (CYP2C9-remmer), ketoconazol (CYP3A4/5-remmer) en paroxetine (CYP2D6-remmer) op de farmacokinetiek van lasofoxifen is het onwaarschijnlijk dat andere anionuitwisselingsharsen en andere remmers van CYP-iso-enzymen klinisch relevante veranderingen in FABLYN-blootstelling veroorzaken en zijn geen dosisaanpassingen vereist.

Bij patiënten die chronisch behandeld worden met inductoren van CYP3A4 en UGT’s (zoals fenytoïne, carbamazepine, barbituraten en sintjanskruid) kan de klaring van lasofoxifen verhoogd zijn. Dit kan leiden tot verlaging van de steady-state concentraties en een verminderde werkzaamheid.

Paroxetine - De sterke CYP2D6-remmer paroxetine verhoogde de systemische bloots elling van lasofoxifen met 35%, wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd.

Ketoconazol - De sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol verhoogde degeregistreerdsystemische blootstelling van lasofoxifen met 20%, wat niet als klinisch relevant wordt beschouwd.

Protonpompremmers - Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van elijkt jd g gebruik van

protonpompremmers (PPI’s) en lasofoxifen; daarom is voorzichtigheid gebod n bij het gebruik van deze agentia in combinatie met lasofoxifen.

Bij klinisch onderzoek bracht lasofoxifen geen verandering teweeg in h t m tabolisme van

dextromethorfan (CYP2D6-substraat) en chlorzoxazon (CYP2E1-substraat) of de farmacokinetiek van warfarine (CYP2C9- substraat), methylprednisolonlanger(CYP3A4 subst aat) en digoxine (MDR1 P- glycoproteïnesubstraat). Daarom is het onwaarschijnlijk dat FABLYN van invloed is op de

farmacokinetiek van andere geneesmiddelen die metabool worden geklaard via deze CYP-iso-enzymen, of worden getransporteerd door MDR1 P-glycoproteïne.

Warfarine - Lasofoxifen had geen effect op de farmacokinetiek van R- en S-warfarine. De gemiddelde international normalized ratio (INR) AUCnietn de maximale INR waarde na toediening van een enkele dosis

warfarine met lasofoxifen waren respectiev l jk circa 8% en 16% lager dan na toediening van alleen warfarine. Deze veranderingen worden et als klinisch relevant beschouwd.

Zwangerschap

FABLYN mag alleen worden gebruikt door postmenopauzale vrouwen. FABLYN mag niet gebruikt worden door fertiele vrouwen (zie rubriek 4.3). Er zijn niet genoeg gegevens over het gebruik van lasofoxifen bij zwangere vrouwen. Studies bij dieren toonden reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoedi g

4.6GeneesmiddelZwangerschap en borstvo ding

FABLYN is alleen bestemd voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen. FABLYN dient niet te worden gebruikt tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of lasofoxifen wordt uitgescheiden in de moedermelk. Studies bij dieren hebben uitscheiding in de moedermelk aangetoond.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

Er is geen invloed bekend van FABLYN op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De veiligheid van FABLYN bij de behandeling van osteoporose is beoordeeld in een groot (8.556 patiënten) dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd multinationaal fase-3-onderzoek naar fracturen (het PEARL-onderzoek). De duur van de behandeling bij postmenopauzale vrouwen was 60 maanden; 2.852 vrouwen werden blootgesteld aan FABLYN en 2.852 vrouwen werden blootgesteld aan

een placebo.

geregistreerd

 

In dit onderzoek zijn 12,9% van de met FABLYN behandelde vrouwen en 12,3% van de met n placebo behandelde vrouwen gestopt met de therapie vanwege bijwerkingen.

Veneuze tromboembolische voorvallen: De ernstigste bijwerking in verband met FABLYN was een veneus trombo-embolisch voorval (diepe veneuze trombose, longembolie en trombo e n de netvliesader). Gedurende 5 jaar follow-up hadden 37 met FABLYN behandelde vrouwen (1,3% of 2,90 per 1.000 patiëntjaren) een veneus trombo-embolisch voorval vergeleken met 18 met plac bo behandelde vrouwen (0,6% of 1,41 per 1.000 patiëntjaren) en de hazard ratio (HR) was 2,06 (95% CI: 1,17, 3,61).

Zoals al eerder werd waargenomen bij andere selectieve oestrogeenrec ptor modulatoren (SERM’s), werd

in het PEARL-onderzoek bij de met lasofoxifen behandelde patiënten een lichte afname (ongeveer 4%)

ongeveer één op de 26 patiënten

langer

van het aantal trombocyten gevonden.

 

Vaak voorkomende bijwerkingen waarvan werd aangenomen dat deze verband hielden met FABLYN- therapie waren spierspasmen, opvliegers en vaginale afscheiding. Spierspasmen kwamen voor bij ongeveer één op de 9 patiënten. Opvliegers kwamen voor bij ongeveer één op de 11 patiënten en werden

meestal gemeld tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Vaginale afscheiding kwam voor bij

niet

De veiligheid van FABLYN bij de beha del

g van osteoporose werd ook beoordeeld in een fase 2

placebo-gecontroleerd onderzoek onder Japa

se, Koreaanse en Taiwanese vrouwen. De duur van de

behandelingGeneesmiddelbij postmenopauzale vrouwen was 12 maanden; 124 vrouwen werden blootgesteld aan systeem/orgaanklasse en frequentie worden bijwerkingen niet gerangschikt naar afnemende ernst maar in

FABLYN en 125 vrouwen wer n blootgesteld aan een placebo. In dit onderzoek zijn 3,2% van de met FABLYN behandelde vrouwen en 8,0% van de met een placebo behandelde vrouwen gestopt met de therapie vanwege bijwerk ngen.

Tabel 1 geeft een lij t van bijwerkingen die optraden in de twee klinische onderzoeken naar osteoporosebehandeling met een incidentie die groter was dan bij placebo.

De meeste bijw rkingen die optraden tijdens de onderzoeken waren licht waardoor het over het algemeen niet noodzakelijk was de therapie stop te zetten.

Bijw rking n zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100) en zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000)). Binnen ieder

alfabetische volgorde.

Tabel 1: Bijwerkingen die bij placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar osteoporosebehandeling zijn waargenomen bij meer met FABLYN behandelde vrouwen dan bij met placebo behandelde vrouwen

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms: Urineweginfectie, vaginale candidiasis, vaginale infectie, vulvovaginitis

Zelden: Bronchitis, cellulitis, cervicitis, diverticulitis, furunkel, genitale candidiasis, herpes simplex ophthalmicus, impetigo, infectieuze arthritis, labyrinthitis, pyelonefritis, pyometra, schimmelinfectie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Soms:

Fibroom, uterusleiomyoom

 

 

Zelden:

Benigne bijschildkliertumor, benigne neoplasma van de borst, borstfibroom, chronische

 

lymfocytaire leukemie, haemangioom, leiomyoom, maligne neoplasma van de lever,

 

melanocytische naevus, multipel myeloom, neoplasma, neoplasma van het endometrium,

 

neoplasma van het vrouwelijk voortplantingsstelsel

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

Soms:

Anemie, macrocytose, trombocytopenie

 

Zelden:

Hypochromasie, megaloblastische anemie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

Zelden:

Seizoensgebonden allergie

 

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Zelden:

(Primaire) hyperparathyreoïdie

 

 

Voedings

- en stofwisselingsstoornissen

 

Soms:

Diabetes mellitus

 

 

 

 

geregistreerd

Zelden:

Anorexie, diabetes mellitus type 2, hypertriglyceridemie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie,

 

tetanie, toegenomen eetlust, verminderde eetlust

Psychische

stoornissen

 

 

 

Zelden:

Abnormale dromen, cyclothymie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Soms:

Brandend gevoel, herseninfarct, hoofdpijn, “restless legs” syndroom

 

 

 

 

langer

Zelden:

Amnesie, dementie van het Alzhe m r-type, duizeligheid posturaal, dysgeusie, epilepsie,

 

geheugenstoornis, hydrocefalus, hypog usie, migraine, migraine met aura, motorneuronziekte,

 

paresie, presyncope, sciatica, vasculaire hoofdpijn, zenuwcompressie

 

 

 

niet

 

Oogaandoeningen

 

 

 

Soms:

Droge ogen

 

 

 

Zelden:

Aandoening van

e netvliesslagader, afakie, chorioretinopathie, conjunctivale bloeding,

 

conjunctivale hyperemie, gezichtsstoornis keratoconjunctivitis sicca, loslaten van netvlies,

 

macula degeneratie, ongelijke pupillen, oogbloedingen, ooghyperemie, ooglidoedeem,

 

oogpruriti , retinopathie, verminderde gezichtsscherpte

BloedvataandoeningenGeneesmiddel

 

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Zelden:

Aando ning n van het binnenoor, oorklachten, positieduizeligheid

Hartaa

do ing n

 

 

 

Soms:

Palpitaties, tachycardie

 

 

Zeld n:

Cardiomegalie, cor pulmonale, hartfalen, insufficiëntie van tricuspidale klep, sinusarrest,

 

supraventriculaire extrasystolen

 

 

 

 

 

 

Vaak:

Opvliegers

 

 

 

Soms: Blozen, diepe veneuze trombose, flebitis, oppervlakkige tromboflebitis, tromboflebitis,varices

Zelden: Aorta-aneurysma, bloedingen, capillairaandoeningen, claudicatio intermittens, embolie, hematoom, lymfostase, occlusieve ziekte van de slagaders, trombose, vasculaire stenose, veneuze trombose, veneuze trombose in de ledematen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Soms: Allergische rhinitis, hoest, longembolie

Zelden: COPD, longgranuloom, vasomotorische rhinitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Constipatie

 

Soms:

Buikpijn, droge mond, flatulentie, gastritis, pijn in de bovenbuik, pijn in de onderbuik,

 

prikkelbaar darmsyndroom

 

Zelden:

Anusfissuur, anaal spasme, cheilitis, cheilose, colitis ulcerosa, duodenitis, duodenumulcus,

 

dysfagie, gevoeligheid van de buik, liesbreuk, maagklachten, maagpoliepen, mondulceratie,

 

oesofagitis, pijn in de mond, rectale poliep, rectale zweer

 

Lever- en galaandoeningen

 

Soms:

Cholelithiase, leversteatose

 

Zelden:

Cholecystitis, galwegstenen, geelzucht, hepatitis, leveraandoening

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Hyperhidrose

 

Soms:

Alopecia, erytheem, nachtelijk zweten, pruritus

 

Zelden:

Abnormale haartextuur, angioneurotisch oedeem, droge huid, fotog vo ligheidsreactie,

 

gegeneraliseerde pruritis, huidirritatie, huidlaesie, huidoedeem, hyp pigmentatie van de huid,

 

jeukende uitslag, maculopapulaire uitslag, nagelaandoening, onychoclasie, rosacea, urticaria

 

 

geregistreerd

Zeer

Spierspasmen

 

 

vaak:

 

 

 

Soms:

Nekpijn, pijn in extremiteit, rugpijn,

 

Zelden: Arthropathie, bursitis, coccydynie, contractuur van extremiteiten, costochondritis, dactylitis,

 

exostose, gewrichtsstijfheid, hemartrose, musculoskeletaal ongemak, periartritis, pijn de in kaak,

 

reumatoïde artritis, rotator cuff syndroom, spiercontracturen, spiertrekkingen, tenosynovitis,

 

trommelstokvingers

 

langer

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Soms:

Nocturie, plasaandrang, pollakisurie, urethra-aandoening, urine-incontinentie

Zelden:

Blaaspoliep,blaasstenen, hypercalcurie, hypertone blaas, nefrosclerose, urethrabloedingen,

 

urinewegaandoeningen

niet

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Vaak:

Cystokèle, endometr umaandoeningen, endometriumhypertrofie* (echografisch gemeten

 

endometriumdikte), uteruspoliep, vaginale aandoeningen, vaginale afscheiding

Soms:

Borstaandoening (bij vrouwen), borstcyste, borstpijn, cervixaandoening, cervixdysplasie,

 

cervixpoli p, colpokèle, endometriumhyperplasie* (gebaseerd op het verslag van de

 

onderzo k rs), erosie van de baarmoederhals, genitale afscheiding, genitale bloedingen,

 

hydrom tra, metrorragie, postmenopauzale bloedingen, rectokèle, uterusprolaps, vaginale

 

bloedingen, vaginaprolaps, vulvovaginale pruritis

Zeld n:

Adenomyose, afscheiding uit de borsten, borstfibrose, congestie in de vaginawand, eileidercyste,

 

cyste in adnexen van uterus, genitale pruritus, massa in adnexen van uterus, massa in de uterus,

 

ophoping van bloed in de borsten, squameuze metaplasie van de baarmoederhals,

 

Geneesmiddeltepelaandoeningen, tepelpijn, uterusbloedingen, vaginale erosie, vaginale ontsteking, vaginale

 

pijn, vaginale scheur, vergrote clitoris, vulvaire aandoeningen, vulvaire varices

Congenitale, familiale en genetische aandoeningen

Zelden: Veneuze malformatie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Onverwachte therapeutische respons

Soms: Perifeer oedeem, pijn in de borstkas, vermoeidheid, warm gevoel

Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Zelden: Dronken gevoel, hyperthermie, massa, onaangenaam gevoel op de borst, oedeem, poliep

Onderzoeken

Vaak: Verhoogde concentratie aspartaataminotransferase

Soms: Afwijkend cervixuitstrijkje, gewichtstoename, verhoogde concentratie alanineaminotransferase, verhoogde concentratie bloedglucose, verhoogde concentratie transaminases

Zelden: Afwijkend bloedcreatinine, afwijkende borstradiografie, afwijkende echoscan van borsten, afwijkende echoscan van ovarium, afwijkende T-golf op elektrocardiogram, bloed in urine,

hepatitis B oppervlakte-antigeen positief, verhoogde concentratie 5′ nucleotidase, verhoogde concentratie bloedtriglyceriden, verhoogde concentratie gammageregistreerd-glutamyltransferase, verhoog e concentratie lage-dichtheid lipoproteïnen, verlaagde botdensiteit, verlaagde concentratie

bloedalbumine, verlaagde concentratie hoge-dichtheid lipoproteïnen, verlaagde hartfr qu ntie aan de voet, verlaagde plaatjestelling

Zelden: Excoriatie, genitaal letsel, letsel aan de ledematen, letsel van de weke delen, ruggengraatletsel, skeletletsel, tandfractuur, thoracale wervelfractuur

* Endometriumhypertrofie is een term uit het MedDRA-woordenboek die b t kking heeft op de echografische bevindingen van de endometriumdikte.

* Voorvallen van endometriumhyperplasie gebaseerd op meldingen van onderzoekers in plaats van histopathologische bevindingen en vereisen geen histologische bevestiging.

4.9 Overdosering

langer

 

Er zijn geen gevallen van overdosering van FABLYN ger pporteerd.

niet

Lasofoxifen is aan postmenopauzale vrouwen

oegediend in eenmalige doses tot 100 mg (200 keer de

aanbevolen eenheidsdosis) en meerdere dos s

ot 10 mg/dag (20 keer de aanbevolen dosis) gedurende

maximaal één jaar zonder dosisgerelateerde rnstige bijwerkingen.

ErGeneesmiddelis geen specifiek antidotum voor FABLYN. In het geval van overdosering dienen algemene ondersteunende maatregelen te word n genomen op basis van de tekenen en symptomen van de patiënt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodyna i che eigenschappen

Farmacoth rap utische categorie: Selectieve oestrogeenreceptor modulator (SERM), ATC-code: {not yet assigned}

Dal nde o strogeenspiegels na de menopauze of na oöforectomie leiden tot versneld botverlies vanwege toegenomen botomzetting, waarbij de botresorptie de botvorming overstijgt. De toegenomen omzetting veroorzaakt versneld botverlies omdat de compensatoire toename in botvorming niet voldoende is om

voor de verhoogde botresorptie te compenseren. Bij sommige vrouwen zullen deze veranderingen

uiteindelijk leiden tot verminderde botmassa, osteoporose en een verhoogd risico op fracturen, met name van de wervelkolom, heup en pols. Vertebrale fracturen zijn het meest voorkomende type osteoporotische fractuur bij postmenopauzale vrouwen.

Lasofoxifen is een SERM waarvan de biologische werking grotendeels berust op binding aan oestrogeenreceptoren. Deze binding resulteert in de activatie van een aantal oestrogene routes en de

blokkade van andere. Lasofoxifen veroorzaakt weefsel- en celspecifieke effecten in oestrogeen- responsieve weefsels.

Klinische gegevens geven aan dat FABLYN zowel een oestrogeenachtig agonistisch effect op bot- als antagonistische effecten op de borsten heeft. De effecten van FABLYN op bot manifesteren zich als afname in de serum- en urinespiegels van botturnovermarkers, toename in botmineraaldichtheid (BMD) en daling van de incidentie van fracturen.

Effecten op het bot:

geregistreerd

Botomzetting

 

In de onderzoeken naar osteoporosebehandeling resulteerde FABLYN-therapie in consist nt , statistisch

significante onderdrukking van botresorptie en botvorming, hetgeen tot uiting kwam in v

and ringen in

serum- en urinemarkers van botomzetting (bijv. C-telopeptide en botvormingmarker : o

eocalcine,

procollageen type 1 N-terminaal propeptide en botspecifieke alkalinefosfatase). De onderdrukking van botomzettingsmarkers was evident na 3 maanden en hield aan gedurende de gehele observatieperiode van 36 maanden in een sub-onderzoek van het PEARL-onderzoek.

Resultaten (5 jaar) van een groot multinationaal fractuuronderzoek (PEARL)

De effecten van FABLYN op de fractuurincidentie (tabel 2) we den edurende 5 jaar onderzocht; en BMD en botbiomarkers bij postmenopauzale vrouwen met ost opo ose werden gedurende 3 jaar onderzocht in het PEARL-onderzoek. De onderzoekspopulatie b stond uit 8556 postmenopauzale vrouwen met osteoporose gedefinieerd door een lage BMD (vertebrale of heup-BMD ten minste 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde waarde voor gezo de jonge vrouwen). De mediane leeftijd van de vrouwen die aan dit onderzoek deelnamen was 67 j r (bereik 59-80). De mediane periode sinds de

menopauze bedroeg 20 jaar. Alle vrouwen in het onderzoek kregen calcium (1.000 mg/dag) en vitamine D

(400-800 IE/dag).

 

langer

 

 

 

 

 

 

Tabel 2: Fractuurincidentie bij postme opauzale vrouwen gedurende 5 jaar

 

niet

 

 

 

 

 

 

FABLYN

Placebo

Relatieve risicoreductie

 

 

 

 

 

(95% CI) vs. placebo

Nieuwe radiografisch vastgestel e vertebrale fracturen

n=2.748

n=2.744

41%a

Percentage patiënten met n euwe fractuur

 

5,6%

9,3%

(28%, 52%)

Nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fractuur bij

n=778

n=774

42%b

patiënten met ≥ 1 ba eline-fractuur

 

 

8,7%

14,2%

(21%, 57%)

Percentage patiënt n met nieuwe fractuur

 

 

 

 

Nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fractuur bij

n=1.970

n=1.970

41%c

patiënten zo d r aanwezige fractuur bij baseline

 

4,4%

7,4%

(23%, 55%)

Perc ntage patiënten met niet-vertebrale factuur

 

 

 

 

Niet-v rt brale fracturen

 

 

n=2.852

n=2.852

24%d

Percentage patiënten met niet-vertebrale fractuur

 

8,1%

10,4%

(9%, 36%)

Alle klinische fracturen

 

 

n=2.852

n=2.852

25%e

Geneesmiddel

 

9,3%

12,1%

(12%, 36%)

Percentage patiënten met klinische fractuur

 

Afkortingen: n= aantal patiënten; CI = confidence interval

 

 

 

a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

-Radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen

-Alle klinische fracturen
-Non-vertebrale fracturen

FABLYN verminderde significant de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen (exclusief verslechtering van eerdere fracturen) van 9,3% voor placebo tot 5,6% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 41%, p < 0,0001). Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef gedurende 5 jaar behouden.

Bij vrouwen met een aanwezige vertebrale fractuur bij baseline verminderde FABLYN significant de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen van 14,2% voor placebo tot 8,7% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 42%, p = 0,0004). Bij vrouwen zonder aanwezige vertebrale fracturen bij baseline werd de incidentie van nieuwe radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen

significant verminderd van 7,4% voor placebo tot 4,4% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 41%, p = 0,0002).

Significant minder vrouwen hadden multipele radiografisch vastgestelde vertebrale fractur n in de FABLYN-behandelingsgroep dan in de placebogroep na 5 jaar dosering (p < 0,0001).

Significant minder vrouwen die met FABLYN waren behandeld hadden matige of ern tige vertebrale fracturen (als bepaald door de Genant-schaal) in vergelijking met vrouwen die waren behandeld met een placebo (5,2% met placebo behandelde vrouwen tegen 3,3% met FABLYN b handelde vouwen; p = 0,0006).

geregistreerd

8,1% voor FABLYN (relatieve risicoreductie = 24%, p = 0,0020). Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef gedurende 5 jaar behouden. De afname in de incidentie van niet-vertebrale fracturen werd ook waargenomen bij postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose (gedefinieerd als een baseline lumbale wervelkolom BMD T-score-2,5 + aanwezige fractuur of BMD T-score-3) (p = 0,0183).

FABLYN verminderde significant de incidentie vanlangerniet-vert b ale f acturen van 10,4% voor placebo tot

-Botmineraaldichtheid

FABLYN verminderde significant de i cideniettie van alle klinische fracturen van 12,1% voor placebo tot 9,3%Geneesmiddelvoor FABLYN (relatieve risicor ductie = 25%, p = 0,0004). Deze afname werd gedurende het eerste jaar vastgesteld en bleef geduren 5 jaar behouden.

In een sub-onderzoek van 3 jaar van het PEARL-onderzoek (n=760) verhoogde FABLYN significant de BMD (vergeleken met placebo) bij de lumbale wervelkolom (3,3%), gehele heup (3,0%), femurhals (3,3%), trochant r major (3,6%), intertrochantair gebied (2,6%), ‘Ward’s triangle’ (5,9%) en onderarm (1,8%) na 3 jaar. FABLYN verhoogde ook significant het botmineraalgehalte (BMC) van het gehele lichaam (vergeleken met placebo, na 3 jaar). Voor de lumbale wervelkolom en de gehele heup werden reeds na 3 maanden significante toenames van de BMD waargenomen.

Er werd een analyse uitgevoerd van de proefpersonen die naar hun arts werden doorverwezen voor overweging van behandeling met een alternatief osteoporosegeneesmiddel als één van de volgende zaken werd waargenomen: a) ≥7% BMD-verlies bij lumbale wervelkolom of ≥10% BMD-verlies bij femurhals in maand 12; b) ≥11% BMD-verlies bij lumbale wervelkolom of ≥14% BMD-verlies bij femurhals in maand 24; c) ≥2 radiografisch vastgestelde vertebrale fracturen tijdens onderzoek tegen maand 24. Deze doorverwijzingen kwamen significant minder vaak voor in de FABLYN-groep (0,9%) dan in de placebogroep (3,3%).

Resultaten van één jaar durend onderzoek onder Aziatische proefpersonen

De effecten van FABLYN op de BMD bij postmenopauzale Japanse, Koreaanse en Taiwanese vrouwen met osteoporose werden ook onderzocht in een één jaar durend, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek naar osteoporosebehandeling. De onderzoekspopulatie bestond uit 497 vrouwen met osteoporose gedefinieerd als een lage vertebrale BMD (T-score ≤ 2,5). De vrouwen in dit onderzoek hadden een mediane leeftijd van 63 jaar (bereik 44-79) en een mediane periode sinds de menopauze van 13 jaar. Alle vrouwen in het onderzoek kregen calcium (600-1.200 mg/dag) en vitamine D (400-800 IE/dag).

In dit onderzoek verhoogde FABLYN significant de BMD van wervelkolom en heup (gehele heup en alle subcomponenten van de heup) met 2 tot 4%. Het verminderde ook de markers van de botomzetting.

Bothistomorfometrie

Het bot dat is gevormd tijdens twee jaar toediening van lasofoxifen is van normale kwali eit. Om de botkwaliteit te beoordelen werden botbiopsieën genomen bij 71 postmenopauzale vrouwen die deelnamen aan BMD-onderzoeken na 2 jaar behandeling. Er waren geen aanwijzingen voor osteomalacie, beenmergfibrose, cellulaire toxiciteit, geweven bot of andere afwijkingen die van invloed zijn op de kwaliteit van het bot na behandeling met lasofoxifen.

Effecten op het endometrium:

 

geregistreerd

 

 

De volgende resultaten van de effecten van FABLYN op het ndomet ium na 5 jaar blootstelling zijn

afkomstig van het PEARL-onderzoek.

langer

 

 

 

Er was geen verschil tussen met FABLYN en met een placebo behandelde vrouwen voor wat betreft de incidentie van endometriumcarcinoom en endometriumhyperplasie.

Lasofoxifen kan benigne endometriale verandnietringen veroorzaken: bij vaginale echografie werden

cysteuze veranderingen van het endometr um g zi n, histologisch geduid als benigne cysteuze atrofie (een variant van endometriumatrofie). Deze cysteuze veranderingen van het endometrium hebben bijgedragen

postmenopauzale vrouwen (zie rubriek 4.4).

aan de waargenomen toename in gemiddelde endometriumdikte met ongeveer 1,5 mm. In de klinische praktijkGeneesmiddelrechtvaardigen deze benigne b vindingen geen verdere evaluatie bij vrouwen als er niet gelijktijdig sprake is van vaginale blo dingen, in overeenstemming met de richtlijnen voor

Bij een subgroep van de onderzoekspopulatie (298 patiënten) werd met een jaarlijkse transvaginale echografie (TVU) gedurende 3 jaar de incidentie van cysteuze veranderingen van het endometrium en de endometriumdikte geanalyseerd. De incidentie van cysteuze veranderingen van het endometrium bij met placebo behand lde vrouwen was 1,9% over een periode van 3 jaar, terwijl de incidentie bij met FABLYN behandelde vrouwen 20,4% was. Alle histologische bevindingen waren benigne. Met een placebo behandelde vrouwen hadden een gemiddelde afname in endometriumdikte t.o.v. baseline van 0,7 mm over een p riode van 3 jaar, terwijl de met FABLYN behandelde vrouwen een gemiddelde toename van 1,4 mm hadd n. De toename werd waargenomen na 12 maanden en nam niet significant toe gedurende de periode van 3 jaar. In sommige gevallen verdwenen deze bevindingen spontaan tijdens de behandeling.

Bij alle vrouwen met een uterus werden histologisch benigne endometriumpoliepen gemeld bij 34 van de 2.302 (1,5%) met FABLYN behandelde vrouwen versus 18 van de 2.309 (0,8%) met een placebo behandelde vrouwen. In een subgroep van de onderzoekspopulatie waarin de endometriumhistologie werd geëvalueerd (1.080 patiënten) met een TVU uitgevoerd na 3 jaar behandeling, werden histologisch benigne endometriumpoliepen gemeld bij 20 van de 366 (5,5%) met FABLYN behandelde vrouwen en bij 12 van de 360 (3,3%) met een placebo behandelde vrouwen.

Effecten op het borstweefsel:

De totale incidentie van vaginale bloedingen was laag (≤ 2,6% bij alle behandelingsgroepen). Vaginale bloedingen werden gemeld bij 74 (2,6%) met FABLYN behandelde vrouwen tegenover 37 (1,3%) met een placebo behandelde vrouwen. Het aantal vrouwen dat de behandeling stopte vanwege vaginale bloedingen was laag [FABLYN: 4 (0,1%), placebo: 0].

Er was geen verschil in het aantal hysterectomieën in de met FABLYN behandelde groep (27/2.302 patiënten, 1,2%) en de met een placebo behandelde groep (24/2.309 patiënten, 1,0%). Om het effect van FABLYN te beoordelen op het aantal aangevraagde diagnostische onderzoeken van de uterus (te weten hysteroscopie, sonohysterogram met infusie van zoutoplossing, endometriumbiopsie, polypectomie of

behandelde patiënten (7,0%) vaker een diagnostisch onderzoek van de uterus. Diagnostisch ond zo k van de uterus werd vaker aangevraagd bij met FABLYN behandelde patiënten vanwege vaginale blo dingen (zoals vereist in het studieprotocol) en vanwege asymptomatische endometriumbevinding n (bijv. verdenking op uteruspoliepen, endometriumdikte).

dilatatie en curettage) werd een analyse uitgevoerd bij vrouwen zondergeregistreerdgeplande TVU-controle (4.055 patiënten). In vergelijking met placebo behandelde patiënten (2,7%) ondergingen met FABLYN

Gedurende de 5 jaar van het PEARL-onderzoek (onder 8.556 patiënten) ve mind rde FABLYN- behandeling in vergelijking met placebo het risico op invasieve borstkank r met 85% (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (CI 0,04, 0,50)), het risico op alle borstkank rs met 79% (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (CI 0,08, 0,55)), het risico op invasieve oestrogeenreceptor (ER) positieve borstkanker met 83% (placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (CI 0,05, 0,57)) en het risico op oestrogeenreceptor (ER) positieve borstkanker met 81% (placebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (CI 0,07, 0,56)). FABLYN heeft geen effect op het risico van ER-negatieve borstkanker of ER negatieve invasieve borstkanker. Deze waarnemi gen ondersteunen de conclusie dat lasofoxifen geen intrinsieke oestrogeenagonistische activiteit heeft in borstweefsel.

langer Effecten op het lipidenmetabolisme en cardiovasculairniet risico:

Het effect van FABLYN op het lipide prof el werd beoordeeld in een sub-onderzoek van 3 jaar van het

veranderingen, respectievelijk -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%); significante veranderingen versus placebo werden niet gez en voor HDL-cholesterol of VLDL-cholesterol. Statistisch significante verhogingen werden gezien voor apolipoproteïne A-1, wat verband houdt met HDL-cholesterol en serumtriglyceriden ( ediane veranderingen versus placebo, respectievelijk 6,1% en 4,9%).

PEARL-onderzoek; aan het sub-onderzoek amen 1.014 postmenopauzale vrouwen deel. Anders dan placeboGeneesmiddelverlaagde FABLYN significant het totale cholesterol, het LDL-cholesterol, de apolipoproteïne B- 100, die verband houdt met LDL-chol sterol, en het hooggevoelige C-reactieve proteïne (mediane

Na 5 jaar was in de volledige onderzoekspopulatie (N=8.556) de incidentie van grote coronaire voorvallen, m t inbegrip van coronair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, nieuwe ischemische hartziekte, hospitalisatie voor onstabiele angina pectoris en revascularisatieprocedures significant lager. Er war n 0,51 voorvallen/100 patiëntjaren bij de met FABLYN behandelde patiënten tegenover 0,75 voorvall n/100 patiëntjaren bij de met een placebo behandelde patiënten (HR = 0,68; 95% CI 0,50, 0,93, p = 0,016). In dezelfde studie na 5 jaar was er geen verhoging van het risico op beroerte, met inbegrip van hemorragische, ischemische, embolische beroerte, beroerte van niet gespecificeerd type transiënte ischemische aanvallen bij met FABLYN behandelde patiënten. Er waren 0,48 voorvallen/100 patiëntjaren in de placebogroep tegenover 0,36 voorvallen/100 patiëntjaren bij de met FABLYN behandelde patiënten (HR = 0,75; 95% CI 0,51, 1,10, p = 0,140).

Effecten op vulvaire en vaginale atrofie (VVA):

De werkzaamheid van FABLYN bij de behandeling van VVA werd onderzocht in twee 12 weken durende fase-3-onderzoeken onder postmenopauzale vrouwen met matige of ernstige symptomen van VVA, ongeacht de osteoporosestatus (N=889 patiënten). In beide onderzoeken verminderde FABLYN de ernst van het meest hinderlijke baseline VVA-symptoom van de patiënt, verlaagde de vaginale pH, verlaagde het percentage parabasale vaginale cellen in de maturatie-index (MI) en verhoogde het percentage oppervlakkige vaginale cellen in de MI. In het PEARL-onderzoek werden vergelijkbare resultaten voor de vaginale pH en MI waargenomen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De dispositie van lasofoxifen werd in conventionele klinisch-farmacologische onderzoeken bij 758 proefpersonen beoordeeld. Bij een populatiefarmacokinetische analyse werd gebruik gemaakt van de farmacokinetische gegevens van meer dan 2.000 postmenopauzale vrouwen waaronder patiënt n in geselecteerde klinische osteoporose-onderzoeken.

Absorptie:

Lasofoxifen wordt langzaam uit het maagdarmkanaal opgenomen waarbij de maximale plasmaconcentraties gemiddeld ongeveer 6 uur na toediening worden bereikt. H t nuttigen van een vetrijke maaltijd verandert de orale biologische beschikbaarheid van lasofoxifen niet. FABLYN kan op elk moment van de dag worden ingenomen zonder dat rekening hoeft te worden gehouden met eten of

drinken.

geregistreerd

Distributie:

Het schijnbare distributievolume (V/F) van lasofoxifenlangerbij postmenopauzale vrouwen is ongeveer 1.350 l.

Lasofoxifen wordt in menselijk plasma sterk aan eiwitten gebonden (>99%). Lasofoxifen bindt zich zowel aan albumine als aan α1-zuur glycoproteïn ; h h eft echter geen invloed op de binding van warfarine of propranolol.

Metabolisme:

niet

DeGeneesmiddelbiotransformatie en dispositie van lasofoxifen bij de mens is vastgesteld na orale toediening van met

14C gelabeld lasofoxifen. Lasofoxifen wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. Er zijn vijf metabole routes van lasofoxifen vastgestel : directe glucuronidatie; directe sulfatering; hydroxylatie bij het fenyltetraline-deel ( et aansluitend conjugatie van de catechol-tussenproducten door methylering en glucuronidatie); oxidatie bij de pyrrolidinering; en fenylhydroxylatie. Er zijn drie metabolieten van lasofoxifen in pla ma gedetecteerd: het directe glucuronideconjugaat, het glucuronide van een gehydroxyleerde m taboliet en de gemethyleerde catechol.

De bindi gsaffiniteit van de belangrijkste circulerende metabolieten van lasofoxifen was ten minste 31

keer n 18 keer minder dan die van lasofoxifen voor respectievelijk de alfa oestrogeenreceptor en de bèta oestrog nreceptor , wat aangeeft dat deze metabolieten waarschijnlijk niet bijdragen aan de farmacologische activiteit van lasofoxifen. Oxidatie, via meerdere cytochroom P450 iso-enzymen waaronder CYP 2D6 en 3A4/5, en conjugatie van lasofoxifen zijn de twee voornaamste mechanismen om lasofoxifen uit de systemische circulatie te verwijderen. De schijnbare orale klaring (CL/F) van lasofoxifen bij postmenopauzale vrouwen is ongeveer 6,6 l/uur.

Eliminatie:

Lasofoxifen heeft een halfwaardetijd van ongeveer 6 dagen. Lasofoxifen en de metabolieten daarvan worden voornamelijk uitgescheiden in de feces; een klein gedeelte van het geneesmiddelgerelateerde

Kinderen:
De farmacokinetiek van lasofoxifen is niet onderzocht bij kinderen . Ouderen:

materiaal wordt uitgescheiden in de urine. Na orale toediening bij de mens van met 14C gelabeld lasofoxifen in oplossing, was ongeveer 72% van de radioactieve dosis uitgescheiden op dag 24 (ongeveer 66% in de feces en 6% in de urine). Minder dan 2% van de toegediende dosis werd als onveranderde lasofoxifen aangetroffen in de urine.

Lineariteit/non-lineariteit:

Lasofoxifen vertoont een lineaire farmacokinetiek over een breed dosisbereik na toediening van een eenmalige dosis (tot 100 mg) en meerdere doses (tot 20 mg eenmaal daags). De steady-state-

farmacokinetiek van lasofoxifen is consistent met de verwachtingen op basis van de farmacokinetiek bij een eenmalige dosis.

Bij steady state is de halfwaardetijd van lasofoxifen bij postmenopauzale vrouwen ongev r 6 dag n, wat resulteert in kleine concentratieschommelingen gedurende het doseringsinterval van 24 uur.

geregistreerd

Er werden geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen in het

 

langer

leeftijdsbereik van 40 tot 80 jaar op basis van de resultaten van n populatiefarmacokinetische analyse.

Er is geen dosisaanpassing voor FABLYN nodig bij oudere patiënt n.

Ras:

 

Bij een populatiefarmacokinetische analyse werd geen detecteerbaar verschil in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen tussen verschill nde rassen. Deze analyse omvatte 2.049 postmenopauzale vrouwen (waarvan 85,5% blank, 8,6% H span c, 3,4% Aziatisch en 1,9% Afro-Amerikaans). De resultaten

van een fase 1 onderzoek bij Japanse en bla

ke vrouwen waren consistent met de

populatiefarmacokinetische analyse en too

den geen merkbaar verschil in de farmacokinetiek van

niet

lasofoxifenGeneesmiddelin deze twee populati s.

Geslacht:

Aangezien FABLYN alleen is aangewezen voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen, is het effect van het geslacht op de far acokinetiek van lasofoxifen niet onderzocht.

Patiënten met l v rinsufficiëntie:

Lasofoxifen werd (als eenmalige dosis van 0,25 mg) onderzocht bij gezonde proefpersonen en pro fp rsonen met lichte of matige leverinsufficiëntie. De plasmablootstelling aan lasofoxifen was

ong v r h tzelfde bij gezonde proefpersonen als bij proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child- Pugh-klasse A) en was matig verhoogd (38%) bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child-

Pugh-klasse B) in vergelijking met gezonde proefpersonen. Deze verschillen worden niet als klinisch

relevant beschouwd. Er is geen doseringsaanpassing voor FABLYN nodig bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Er zijn geen proefpersonen met ernstige leverinsufficiëntie onderzocht (zie rubriek 4.4).

Patiënten met nierinsufficiëntie:

Aangezien lasofoxifen voor minder dan 2% in de urine als onveranderd werkzaam bestanddeel wordt uitgescheiden, werd geen onderzoek bij proefpersonen met nierinsufficiëntie uitgevoerd. Bij een populatiefarmacokinetische analyse werden geen klinisch betekenisvolle verschillen in de farmacokinetiek van lasofoxifen waargenomen tussen postmenopauzale vrouwen met een geschatte creatinineklaring van slechts 32 ml/min en vrouwen met een normale creatinineklaring. Er is geen dosisaanpassing voor FABLYN nodig bij patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Lasofoxifen was niet teratogeen bij ratten bij een dosis tot 10 mg/kg (ongeregistreerdeveer 53 keer de humane AUC) of konijnen bij een dosis tot 3 mg/kg (minder dan humane syst mische blootstelling). De toegenomen

In geen enkele serie van toegepaste testen was lasofoxifen genotoxisch. In 2 jaar durende

carcinogeniciteitsstudies bij ratten (≥ 1 mg/kg/dag; 7 keer systemische blootstelling na een humane osis

van 0,5 mg/dag, gebaseerd op plasma-AUC) is een toegenomen incidentie van renale tubulaire ad nomen

en carcinomen bij mannetjes en granulosa-cel tumoren van het ovarium bij vrouwtjes waarg nom n. In de

aansluitende 2 jaar durende studie bij muizen (≥2 mg/kg/dag; minder dan systemische bloo st lling na een

humane dosis van 0,5 mg/dag, gebaseerd op plasma-AUC) was er een toegenomen inciden ie van adreno-

corticale adenomen en carcinomen, interstitiële celtumoren van de testis, benigne en maligne tumoren van

het ovarium en benigne uteriene glandulaire poliepen. Ook al zijn al deze tumoren naar waarschijnlijkheid het resultaat van knaagdierspecifieke hormonale mechanismen, hun relevantie voor de mens is op dit

ogenblik niet bekend. Gebaseerd op humane gegevens over 3 en 5 jaar van klinische studies, is de

incidentie van kanker gedurende behandeling met lasofoxifen niet hoger dan bij behandeling met placebo.

effecten op de voortplantingsprestaties van de mannetjesdierenlangerwaargenomen zoals aangetoond door een afname van de copulatie-index, innestelingsplaa s n en verwekte foetussen bij lasofoxifendoses van ≥10

incidentie van anus imperforatus, hypoplasie van de staart, o d m n gebogen ledematen die werd

waargenomen bij foetussen van drachtige ratten bij een dosering van 100 mg/kg (ongeveer 400 maal de

humane AUC bij de mens), werd geassocieerd met ee

toe ame van de embryofoetale letaliteit en een

algemene ‘failure to thrive’ (niet gedijen). In vruchtb

rheidsonderzoeken bij ratten werden geringe

vruchtbaarheid, verhoogde pre- en post-nietimpla tatieverliezen leidend tot verminderde worpgrootte en verlengde dracht waargenomen bij doses van ≥0,01 mg/kg/dag (minder dan humane systemische blootstelling). In een prenataal n postnataal onderzoek met ratten vertraagde en/of verstoorde lasofoxifen

mg/kg/dag (ongeveer 42 maal de humane AUC bij de mens). Bij vrouwtjesdieren werden verminderde

TablGeneesmiddeltk rn:

de bevalling, verhoogde lasofoxif n de mortaliteit van de jongen bij de geboorte, had het invloed op de ontwikkeling en verminder e het e groei bij doses van ≥0,01 mg/kg/dag. Over het geheel genomen zijn de bij dieren waargenomen voortplantings- en ontwikkelingseffecten consistent met de SERM-klasse van verbindingen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Watervrije lactose

Microkristallijne cellulose

Natriumcroscarmellose

Colloïdaal siliciumdioxide, anhydraat

Magnesiumstearaat

 

Tabletomhulling:

 

Zonnegeel FCF aluminiumlak (E110)

 

Hypromellose

 

Lactosemonohydraat

geregistreerd

Titaniumdioxide (E171)

Triacetine

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

4 jaar

 

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

 

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

 

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

 

FABLYN filmomhulde tabletten worden g l v rd inlangerPVC blisterverpakkingen met aluminiumfolie of

HDPE flessen met polypropyleen kindve l ge sluiting bedekt met polyethyleen/aluminium folie.

Blisterverpakkingen van 7, 28 of 30 tab etten en flessen van 90 tabletten.

 

niet

 

Niet alle genoemde verpakkingsgroott n worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

 

Geen bijzondere verei ten.

 

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Dr. Fri drich Eberth Arzneimittel GmbH

 

Am Bahnhof 2

 

92289 Ursensollen

 

Geneesmiddel

 

Duitsland

 

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

24 Februari 2009

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

 

geregistreerd

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld