Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Faslodex (fulvestrant) – Samenvatting van de productkenmerken - L02BA03

Updated on site: 06-Oct-2017

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Faslodex 250 mg oplossing voor injectie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén voorgevulde spuit bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Heldere, kleurloze tot gele, viskeuze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante anti- oestrogeenbehandeling, of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassen vrouwen (inclusief ouderen)

De aanbevolen dosis bedraagt 500 mg met intervallen van één maand, met een aanvullende 500 mg dosis, twee weken na de initiële dosis.

Speciale patiënten

Nierinsufficiëntie

Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 ml/min). Veiligheid en werkzaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) en daarom wordt voorzichtigheid aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie

Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie. Faslodex dient echter met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten, aangezien de

blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Faslodex bij kinderen in de leeftijd van de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Faslodex dient te worden toegediend door twee opeenvolgende 5 ml injecties langzaam intramusculair te injecteren (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier (gluteaal gebied).

Voorzichtigheid is geboden bij injectie van Faslodex op de dorsogluteale plaats wegens de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw.

Voor gedetailleerde toedieningsinstructies, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Faslodex dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Faslodex dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).

Faslodex dient, vanwege de intramusculaire toedieningsroute, met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bloedende diathese, trombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken.

Trombo-embolische voorvallen worden vaak waargenomen bij vrouwen met gevorderde borstkanker en werden waargenomen in klinische studies met Faslodex (zie rubriek 4.8). Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van Faslodex aan risicopatiënten.

Er zijn bij Faslodex injectie meldingen geweest van injectieplaatsgerelateerde reacties inclusief sciatica, neuralgie, neuropathische pijn en perifere neuropathie. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Faslodex op de dorsogluteale injectieplaats wegens de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Er zijn geen langetermijngegevens over het effect van fulvestrant op het bot. Als gevolg van het werkingsmechanisme van fulvestrant is er een mogelijk risico op osteoporose.

Verstoring van estradiol antilichaamtesten

Wegens de structurele gelijkenis tussen fulvestrant en estradiol kan fulvestrant op antilichaam gebaseerde estradioltesten verstoren wat kan leiden tot valse hogere estradiolwaarden.

Pediatrische patiënten

Faslodex wordt niet aangeraden voor gebruik bij kinderen en adolescenten aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld binnen deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Een klinische interactiestudie met midazolam (substraat van CYP3A4) toonde aan dat fulvestrant CYP3A4 niet inhibeert. Klinische interactiestudies met rifampicine (CYP3A4-induceerder) en ketoconazol (CYP3A4-remmer) toonden geen klinisch relevante verandering aan in de klaring van fulvestrant. Dosisaanpassingen zijn daarom niet noodzakelijk bij patiënten die tegelijkertijd fulvestrant en CYP3A4-remmers of -induceerders krijgen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vruchtbare vrouwen dient geadviseerd te worden om tijdens de behandeling effectieve anticonceptie te gebruiken.

Zwangerschap

Faslodex is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Het is aangetoond dat fulvestrant de placenta passeert na een enkele intramusculaire dosis in ratten en konijnen. Studies bij dieren hebben voortplantingstoxiciteit aangetoond inclusief een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen en sterfte (zie rubriek 5.3).

Indien zwangerschap optreedt tijdens gebruik van Faslodex, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schadelijkheid voor de foetus en het mogelijke risico op een zwangerschapsafbreking.

Borstvoeding

Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Faslodex. Fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk bij zogende ratten. Het is niet bekend of fulvestrant wordt uitgescheiden in de moedermelk bij mensen. Gezien de mogelijkheid op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen ten gevolge van fulvestrant, is het gebruik tijdens borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Het effect van Faslodex op vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Faslodex heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Echter, aangezien asthenie zeer vaak is gemeld met Faslodex, dient voorzichtigheid te worden betracht door patiënten die deze bijwerking ervaren.

4.8Bijwerkingen

Deze rubriek bevat informatie die gebaseerd is op alle bijwerkingen uit klinische studies, post- marketingstudies of op spontane meldingen. De meest gemelde bijwerkingen zijn reacties op de plaats van injectie, asthenie, misselijkheid en verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP).

De volgende frequentiecategorieën voor bijwerkingen zijn berekend op basis van de 500 mg Faslodex behandelgroep in samengevoegde veiligheidsanalyses van de CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (D6997C00006) en NEWEST (studie D6997C00003) studies, die 500 mg Faslodex met 250 mg Faslodex vergeleken. De frequenties in de volgende tabel zijn gebaseerd op alle gerapporteerde voorvallen, ongeacht de beoordeling van causaliteit door de onderzoeker.

Bijwerkingen die hieronder staan vermeld, zijn ingedeeld op frequentie en systeem/orgaanklassen (SOC). De frequentie-indelingen worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100 tot <1/10), Soms ( 1/1.000 tot <1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

Bijwerkingen per systeem/orgaanklassen en frequentie

 

 

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak

Urineweginfecties

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms

Verlaagde plaatjestelling

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak

Overgevoeligheidsreacties

 

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Anorexiea

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Vaak

Veneuze trombo-emboliea,

 

 

 

warmteopwellingen (opvliegers)

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Misselijkheid

 

 

 

 

 

 

Vaak

Braken, diarree

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

Verhoogde leverenzymen (ALT, AST,

 

 

 

ALP)a

 

 

Vaak

Verhoogd bilirubinea

 

 

 

 

 

 

Soms

Leverfalenc, hepatitisc, verhoogd gamma-

 

 

 

GT

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag

 

 

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Rugpijna

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms

Vaginale moniliasis, leukorroe, vaginale

 

 

 

bloedingen

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Astheniea, reacties op de plaats van

toedieningsplaatsstoornissen

 

injectieb

Soms

Bloeding op de plaats van injectie,

 

hematoom op de plaats van injectie,

 

sciatica, neuralgiec, perifere neuropathie

aInbegrepen zijn bijwerkingen waarvan als gevolg van de onderliggende ziekte de exacte bijdrage van Faslodex niet kan worden beoordeeld.

bDe term reacties op de plaats van injectie bevat niet de termen bloeding op de plaats van injectie, hematoom op de plaats van injectie, sciatica, neuralgie en perifere neuropathie.

cDe bijwerking werd niet waargenomen tijdens belangrijke klinische studies (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). De frequentie is berekend door gebruik te maken van de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval van de schatting. Dit is berekend als 3/560 (hier is 560 het aantal patiënten in de belangrijke klinische studies), dit komt overeen met de frequentiecategorie ‘soms’.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9Overdosering

Er is geen ervaring bij mensen met betrekking tot overdosering. Dierstudies suggereren dat er met hogere doses fulvestrant geen andere effecten zichtbaar waren dan welke direct of indirect gerelateerd zijn aan de anti-oestrogene activiteit (zie rubriek 5.3). In geval van overdosering, wordt symptomatische ondersteunende behandeling aanbevolen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, Anti-oestrogenen, ATC code: L02BA03

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Fulvestrant is een competitieve oestrogeenreceptor (ER) antagonist, met een affiniteit vergelijkbaar met oestradiol. Fulvestrant blokkeert de trofische werking van oestrogenen, zonder enige partieel agonerende (oestrogeenachtige) werking. Het werkingsmechanisme wordt in verband gebracht met de downregulatie van oestrogeenreceptor-eiwitspiegels. Klinische studies bij postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker hebben aangetoond dat fulvestrant significant de ER expressie downreguleert in ER positieve tumoren in vergelijking met placebo. Er was ook een significante afname van de expressie van progesteronreceptoren wat overeenkomt met een gebrek aan intrinsieke oestrogeenagonerende effecten. Ook is aangetoond dat bij fulvestrant 500 mg de downregulatie van ER en de proliferatiemarker Ki67 groter is dan bij fulvestrant 250 mg bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker in de neoadjuvante setting.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij gevorderde borstkanker

Een klinische fase III-studie is uitgevoerd bij 736 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker bij wie een recidief optrad tijdens of na adjuvante endocriene behandeling of met progressie na endocriene behandeling van gevorderde ziekte. De studie includeerde 423 patiënten bij wie een recidief of progressie optrad tijdens anti-oestrogeenbehandeling (AE subgroep) en 313 patiënten bij wie een recidief of

progressie optrad tijdens behandeling met een aromataseremmer (AI subgroep). Deze studie vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van 500 mg Faslodex (n=362) met 250 mg Faslodex (n=374). Progressie- vrije overleving (PFS) was het primaire eindpunt. De belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten de objectieve mate van respons (objective response rate, ORR), de mate van klinisch voordeel (clinical benefit rate, CBR) en de totale overleving (overall survival, OS). De resultaten van de CONFIRM studie betreffende de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 2.

Tabel 2 Samenvatting van de resultaten van het primaire werkzaamheidseindpunt (PFS) en de belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten in de CONFIRM studie

Variabele

Schattingstype;

Faslodex

Faslodex

Vergelijking tussen de groepen

 

vergelijking

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

van de

(N=362)

(N=374)

Hazard ratio

95% CI

p-waarde

 

behandelingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

K-M mediaan

 

 

 

 

 

 

in maanden;

 

 

 

 

 

 

hazard ratio

 

 

 

 

 

Alle patiënten

6,5

5,5

0,80

0,68, 0,94

0,006

- AE subgroep (n=423)

8,6

5,8

0,62, 094

0,013

- AI subgroep (n=313) a

5,4

4,1

0,85

0,67, 1,08

0,195

OSb

K-M mediaan

 

 

 

 

 

 

in maanden;

 

 

 

 

 

 

hazard ratio

 

 

 

 

 

Alle patiënten

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016c

- AE subgroep (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038c

- AI subgroep (n=313) a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241c

Variabele

Schattingstype;

Faslodex

Faslodex

Vergelijking tussen de groepen

 

vergelijking

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

 

van de

(N=362)

(N=374)

Absolute

 

95% CI

 

behandelingen

 

 

 

 

 

 

verschil in %

 

 

 

 

 

 

 

 

ORRd

% patiënten

 

 

 

 

 

 

met OR;

 

 

 

 

 

 

absolute

 

 

 

 

 

 

verschil in %

 

 

 

 

 

Alle patiënten

13,8

14,6

-0,8

 

-5,8, 6,3

- AE subgroep (n=296)

18,1

19,1

-1,0

 

-8,2, 9,3

- AI subgroep (n=205) a

7,3

8,3

-1,0

 

-5,5, 9,8

CBRe

% patiënten

 

 

 

 

 

 

met CB;

 

 

 

 

 

 

absolute

 

 

 

 

 

 

verschil in %

 

 

 

 

 

Alle patiënten

45,6

39,6

6,0

 

-1,1, 13,3

- AE subgroep (n=423)

52,4

45,1

7,3

 

-2,2, 16,6

- AI subgroep (n=313) a

36,2

32,3

3,9

 

-6,1, 15,2

aFaslodex is geïndiceerd bij recidief of progressie van de ziekte tijdens een anti- oestrogeenbehandeling. De resultaten in de AI subgroep waren niet overtuigend).

bOS geeft de uiteindelijke overlevings-analyse weer bij een maturiteit van 75%

cDe nominale p-waarde waarin geen aanpassingen zijn gemaakt voor multipliciteit tussen de initiële overlevingsanalyse bij een maturiteit van 50% en de geactualiseerde overlevingsanalyse bij een maturiteit van 75 %

dDe objectieve mate van respons (ORR) is beoordeeld bij patiënten bij wie de uitgangswaarde evalueerbaar was voor respons (d.w.z. patiënten met meetbare ziekte aan het begin van de studie: 240 patiënten in de Faslodex 500 mg groep en 261 patiënten in de Faslodex 250 mg groep).

ePatiënten met een complete respons als beste objectieve response, gedeeltelijk respons of stabiele

ziekte 24 weken.

PFS: Progressie-vrije overleving; ORR: Objectieve mate van respons; OR: Objectieve respons; CBR: Mate van klinisch voordeel; CB: Klinisch voordeel; OS: Totale overleving; K-M: Kaplan-Meier; CI: Betrouwbaarheidsinterval; AI: aromataseremmer; AE: anti-oestrogeen.

Twee klinische fase III-studies werden uitgevoerd bij in totaal 851 postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker bij wie de ziekte opnieuw was opgetreden tijdens of na adjuvante endocriene behandeling of progressie volgend op endocriene behandeling van gevorderde ziekte. 77% van de studiepopulatie had oestrogeenreceptor positieve borstkanker. Deze studies vergeleken de veiligheid en werkzaamheid van maandelijkse toediening van 250 mg Faslodex versus de dagelijkse toediening van 1 mg anastrozol (aromataseremmer). In het algemeen was Faslodex bij een maandelijkse dosis van 250 mg minstens even effectief als anastrozol wat betreft progressie-vrije overleving, objectieve respons en tijd tot overlijden. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de twee behandelingsgroepen in al deze eindpunten. Progressie-vrije overleving was het primaire eindpunt. Gecombineerde analyse van beide studies toonde aan dat bij 83% van de patiënten die Faslodex kregen progressie optrad vergeleken met 85% van de patiënten die anastrozol kregen. Gecombineerde analyse van beide studies toonde aan dat de hazard ratio van de progressie-vrije overleving voor 250 mg Faslodex ten opzichte van anastrozol was 0,95 (95% CI 0,82 tot 1,10). De objectieve mate van respons was 19,2% voor 250 mg Faslodex vergeleken met 16,5% voor anastrozol. De mediane tijd tot overlijden was 27,4 maanden voor patiënten behandeld met Faslodex en 27,6 maanden voor patiënten behandeld met anastrozol. De hazard ratio van tijd tot overlijden voor 250 mg Faslodex ten opzichte van anastrozol was 1,01 (95% CI 0,86 tot 1,19).

Effecten op het endometrium bij postmenopauzale vrouwen

Preklinische gegevens suggereren niet dat fulvestrant een stimulerend effect op het postmenopauzale endometrium heeft (zie rubriek 5.3). Een studie gedurende 2 weken bij gezonde postmenopauzale vrijwilligers die werden behandeld met 20 g ethinylestradiol per dag toonde aan dat, in vergelijking tot voorbehandeling met placebo, voorbehandeling met 250 mg Faslodex resulteerde in een significant verminderde stimulatie van het postmenopauzale endometrium, gemeten met ultrasone meting van de dikte van het endometrium.

Neoadjuvante behandeling van 16 weken bij borstkankerpatiënten met zowel Faslodex 500 mg als Faslodex 250 mg resulteerde niet in klinisch significante veranderingen in de dikte van het endometrium. Dit duidt op het ontbreken van agonistisch effect. Er is geen bewijs voor negatieve effecten op het endometrium bij de onderzochte borstkankerpatiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende endometriummorfologie.

In twee kortdurende studies (1 en 12 weken) bij premenopauzale patiënten met een goedaardige gynaecologische aandoening werden er geen significante verschillen in de dikte van het endometrium waargenomen (door ultrasone meting) tussen fulvestrant- en placebogroepen.

Effecten op het bot

Er zijn geen langetermijngegevens over het effect van fulvestrant op het bot. Neoadjuvante behandeling van 16 weken bij borstkankerpatiënten met zowel Faslodex 500 mg als Faslodex 250 mg resulteerde niet in klinisch significante veranderingen in serum bot-turnover markers.

Pediatrische patiënten

Faslodex is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Faslodex in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Een open-label fase II-studie heeft de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van fulvestrant onderzocht bij 30 meisjes van 1 tot 8 jaar oud met progressieve vroegtijdige puberteit samengaand met McCune Albright syndroom (MAS). De pediatrische patiënten ontvingen maandelijks een intramusculaire dosis fulvestrant van 4 mg/kg. Deze 12 maanden durende studie heeft een reeks MAS eindpunten onderzocht en liet een vermindering zien in het aantal vaginale bloedingen en een afname van de snelheid waarmee de botleeftijd vordert. De steady-state dalconcentraties van fulvestrant bij kinderen in deze studie kwamen overeen met die van volwassenen (zie rubriek 5.2). Uit deze kleine studie kwamen geen nieuwe aandachtspunten met betrekking tot de veiligheid naar voren, maar 5-jaars gegevens zijn nog niet beschikbaar.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na toediening van Faslodex langwerkende intramusculaire injectie, wordt fulvestrant langzaam geabsorbeerd en de maximale plasma concentraties (Cmax) worden bereikt na ongeveer 5 dagen. Toepassing van het Faslodex 500 mg regiem geeft blootstellingwaardes van, of nabij, steady state binnen de eerste maand van dosering (gemiddeld [CV] respectievelijk: AUC 475 [33,4%] ng.dagen/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Fulvestrant plasmaconcentraties worden behouden binnen een relatief nauwe marge met een bij benadering tot 3-voudig verschil tussen de maximum- en minimumconcentraties. De blootstelling na intramusculaire toediening is bij benadering dosisevenredig in het dosisinterval van 50 tot 500 mg.

Distributie

Fulvestrant ondergaat een uitgebreide en snelle distributie. Het grote schijnbare verdelingsvolume bij steady-state (Vdss) van ongeveer 3 tot 5 l/kg suggereert dat het verdelingsvolume grotendeels extravasculair is. Fulvestrant is in hoge mate (99%) gebonden aan plasmaproteïnen. De very low density lipoproteïne (VLDL), low density lipoproteïne (LDL) en high density lipoproteïne (HDL) fracties zijn de belangrijkste bindende componenten. Er werden geen interactiestudies uitgevoerd naar de competitieve eiwitbinding. De rol van het geslachtshormoonbindende globuline (SHBG) is niet vastgesteld.

Biotransformatie

Het metabolisme van fulvestrant werd niet volledig onderzocht maar is betrokken bij een combinatie van een aantal mogelijke biotransformatieroutes, analoog aan die van endogene steroïden. De geïdentificeerde metabolieten (inclusief 17-keton, sulfon, 3-sulfaat, 3- en 17-glucuronide metabolieten) zijn ofwel minder actief of oefenen een vergelijkbare activiteit uit als fulvestrant in anti-oestrogeenmodellen. Studies die gebruik maken van humane leverpreparaten en recombinant humane enzymen tonen aan dat CYP3A4 het enige P450-isoënzym is dat betrokken is bij de oxidatie van fulvestrant, niet-P450 routes blijken echter meer te overheersen in vivo. In vitro gegevens suggereren dat fulvestrant CYP450-isoënzymen niet inhibeert.

Eliminatie

Fulvestrant wordt voornamelijk als metaboliet geëlimineerd. De voornaamste excretie gebeurt via de faeces en minder dan 1% wordt uitgescheiden in de urine. Fulvestrant heeft een hoge klaring,

11+1,7 ml/min/kg, wat duidt op een hoge hepatische extractie ratio. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) na intramusculaire toediening wordt bepaald door de absorptiesnelheid en werd ingeschat op 50 dagen.

Bijzondere patiëntengroepen

In een populatie farmacokinetische analyse van fase III-studies, werd geen verschil waargenomen in het farmacokinetische profiel van fulvestrant met betrekking tot leeftijd (33 tot 89 jaar), gewicht (40-127 kg) of ras.

Nierinsufficiëntie

Een milde tot matige vermindering van de nierfunctie had geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van fulvestrant.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van fulvestrant werd onderzocht in een klinisch onderzoek met een enkelvoudige dosis bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B). Hierbij werd een hoge dosis van een korter werkende intramusculaire injectie gebruikt. Er was een ongeveer tot 2,5-voudige toename in AUC bij patiënten met leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bij patiënten die Faslodex toegediend krijgen wordt verwacht dat een toename in blootstelling van deze orde goed verdragen wordt. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) werden niet geëvalueerd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van fulvestrant is geëvalueerd in een klinische studie, die is uitgevoerd bij 30 meisjes met progressieve vroegtijdige puberteit samengaand met McCune Albright syndroom (zie rubriek 5.1). De pediatrische patiënten waren 1 tot 8 jaar oud en ontvingen maandelijks een intramusculaire dosis fulvestrant van 4 mg/kg. De rekenkundig gemiddelde (standaarddeviatie) steady-state dalconcentratie (Cmin, ss) en AUCss waren respectievelijk 4,2 (0,9) ng/ml en 3680 (1020) ng*uur/ml. Hoewel de verzamelde gegevens beperkt waren, lijken de steady-state dalconcentraties van fulvestrant bij kinderen overeen te komen met die van volwassenen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De acute toxiciteit van fulvestrant is laag.

Faslodex en andere formuleringen van fulvestrant werden goed verdragen in alle diersoorten in studies met meerdere doses. Lokale reacties, inclusief myositis en granulomatoma op de plaats van injectie werden toegeschreven aan het medium, maar de ernst van myositis bij konijnen was verhoogd met fulvestrant vergeleken met de fysiologische zout controlegroep. Bij toxiciteitstudies met meervoudige intramusculaire doses bij ratten en honden was de anti-oestrogeenactiviteit van fulvestrant verantwoordelijk voor de meeste effecten die werden waargenomen, vooral in het vrouwelijk voortplantingssysteem, maar ook in de andere hormoongevoelige organen bij beide geslachten. Na chronische (12 maanden) toediening, werd in enkele honden artritis gezien in verschillende weefsels.

In studies bij honden werden na orale en intraveneuze toediening effecten op het cardiovasculaire stelsel (lichte stijgingen van het S-T-segment op het ECG [oraal], en sinusstilstand bij één hond [intraveneus]) waargenomen. Deze effecten kwamen voor bij hogere blootstellingsniveaus dan bij patiënten (Cmax

>15 keer) en worden geacht van beperkte betekenis te zijn voor de veiligheid bij de mens bij de klinische dosis.

Fulvestrant vertoonde geen genotoxisch potentieel.

Fulvestrant vertoonde effecten op de voortplanting en de ontwikkeling van embryo/foetus overeenkomend met de anti-oestrogene activiteit, bij doses vergelijkbaar met de klinische dosis. Bij ratten werd een omkeerbare reductie van de vrouwelijke vruchtbaarheid en embryonale overleving, dystokie en toegenomen incidentie van foetale afwijkingen, inclusief een kromming van de voetwortel waargenomen. Konijnen die fulvestrant kregen slaagden er niet in om zwanger te blijven. Er werd een toename in het gewicht van de placenta en verlies van de foetussen na implantatie gezien. Er was een verhoogde incidentie van foetale afwijkingen bij konijnen (achterwaartse verplaatsing van de bekkengordel en de

27 presacrale vertebrae).

Een twee jaar durende oncogeniciteitsstudie bij ratten (intramusculaire toediening van Faslodex) toonde een toegenomen incidentie van ovariële goedaardige granulosa-cel tumoren bij vrouwelijke ratten bij de hoge dosis, 10 mg/rat/15 dagen, en een verhoogde incidentie van testiculaire Leydigceltumoren bij mannelijke ratten. Tijdens een twee jaar durende oncogeniciteitstudie bij muizen (dagelijkse orale toediening) was er een toegenomen incidentie van ovariële 'sex cord'-stromatumoren (zowel goedaardige als kwaadaardige) bij doses van 150 en 500 mg/kg/dag. Bij het niveau waarbij voor deze bevindingen geen effect werd gezien, waren de systemische blootstellingsniveaus (AUC) bij vrouwtjesratten gelijk aan ongeveer 1,5 maal de verwachte humane blootstellingsniveaus en 0,8 maal bij mannetjesratten, en ongeveer 0,8 maal de verwachte humane blootstellingsniveaus bij zowel mannetjes- als vrouwtjesmuizen. Inductie van dergelijke tumoren komt overeen met de farmacologiegerelateerde endocriene feedbackveranderingen in gonadotropinespiegels veroorzaakt door anti-oestrogenen in dieren met een cyclus. Daarom worden deze bevindingen als niet relevant beschouwd voor het gebruik van fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde borstkanker.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Ethanol (96 procent)

Benzylalcohol

Benzylbenzoaat

Ricinusolie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3Houdbaarheid

4 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren en vervoeren in een koelkast (2°C – 8°C).

Temperatuurschommelingen buiten 2°C - 8°C dienen gelimiteerd te zijn. Dit houdt in dat bewaring bij temperaturen boven 30ºC vermeden moet worden, en dat een 28-daagse periode met een gemiddelde bewaartemperatuur van het product beneden 25ºC (maar boven de 2ºC -8ºC) niet mag worden overschreden. Na temperatuurschommelingen dient het product onmiddellijk tot de aanbevolen bewaarcondities te worden teruggebracht (bewaren en vervoeren in een koelkast 2°C – 8°C). Temperatuurschommelingen hebben een cumulatief effect op de kwaliteit van het product en de periode van 28 dagen mag niet overschreden worden tijdens de 4-jaar durende houdbaarheidstermijn van Faslodex (zie rubriek 6.3). Blootstelling aan temperaturen beneden 2ºC zal het product niet nadelig beïnvloeden zolang het niet beneden –20ºC is bewaard.

De voorgevulde injectiespuit bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

BD SafetyGlide is een geregistreerd merk van Becton Dickinson and Company en is CE-gemarkeerd: CE 0050.

De voorgevulde spuit bestaat uit:

5 ml Faslodex oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit van doorzichtig Type I glas met een polystyreen plunjer, met een tamperevident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting.

Een beschermde naald (BD SafetyGlideTM) voor bevestiging op de cilinder is tevens bijgeleverd. Of

2 voorgevulde spuiten van doorzichtig Type I glas met een polystyreen plunjer, met een tamperevident (tegen manipulatie verzegelde) sluiting, die elk 5 ml Faslodex oplossing voor injectie bevatten. Beschermde naalden (BD SafetyGlideTM) voor bevestiging op iedere cilinder zijn tevens bijgeleverd. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor toediening

Toediening van de injectie dient plaats te vinden volgens de lokale richtlijnen voor uitvoering van intramusculaire injecties van grote volumes.

LET OP: Wegens de nabijheid van de onderliggende sciatische zenuw is voorzichtigheid geboden bij toediening van Faslodex op de dorsogluteale injectieplaats (zie rubriek 4.4).

Waarschuwing – Autoclaveer de beschermde naald (BD SafetyGlideTM beschermde hypodermische naald) niet vóór gebruik. De handen moeten altijd achter de naald blijven tijdens het gebruik en bij het wegwerpen.

Voor elk van de twee spuiten:

Verwijder de glazen cilinder uit de houder en ga na of deze

Figuur 1

niet beschadigd is.

 

Open de buitenverpakking van de beschermde naald (SafetyGlide™).

Parenterale oplossingen dienen voorafgaand aan de toediening visueel gecontroleerd te worden op deeltjes en kleurverandering.

Houd de injectiespuit rechtop bij het geribbelde deel (C). Pak met de andere hand de dop (A) en kantel deze voorzichtig heen en weer tot de dop loslaat en eraf genomen kan worden, niet draaien (zie figuur 1).

Verwijder de dop (A) recht omhoog. Om steriliteit te bewaren Figuur 2 het uiteinde van de spuit (B) niet aanraken (zie figuur 2).

Bevestig de beschermde naald aan de Luer-Lok en draai tot

Figuur 3

deze stevig vastzit (zie figuur 3).

 

Controleer dat de naald goed bevestigd is aan het Luer verbindingsstuk voordat in een andere richting wordt bewogen.

Trek de beschermhuls rond de naald recht achteruit om beschadiging van de top van de naald te vermijden.

Breng de gevulde spuit naar de plaats van toediening.

Verwijder de beschermhuls rond de naald.

Verdrijf overtollige lucht uit de spuit.

Dien langzaam intramusculair toe (1-2 minuten/injectie) in de Figuur 4 bilspier (gluteaal gebied). Voor het gebruiksgemak is de

schuine kant van de naald naar dezelfde kant gericht als de hendel (zie figuur 4).

Duw onmiddellijk na toediening met één vinger op de hendel Figuur 5 om het beschermingsmechanisme te activeren (zie figuur 5).

NB. Activeer weg van uzelf en anderen. Let erop dat u de klik hoort en ga visueel na dat de punt van de naald volledig is bedekt.

Verwijdering

Voorgevulde spuiten zijn slechts voor éénmalig gebruik.

Al het ongebruikt geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca UK Limited

Charter Way,

Macclesfield,

Cheshire

SK10 2NA

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/269/001

EU/1/03/269/002

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 maart 2004

Datum van laatste verlenging: 10 maart 2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld