Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Firazyr (icatibant) – Samenvatting van de productkenmerken - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Naam van geneesmiddelFirazyr
ATC codeC01EB19
Werkzame stoficatibant
ProducentShire Orphan Therapies GmbH

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Firazyr 30 mg oplossing voor injectie, in voorgevulde spuit

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde spuit van 3 ml bevat een hoeveelheid icatibantacetaat die equivalent is aan 30 mg icatibant.

Elke ml van de oplossing bevat 10 mg icatibant.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Firazyr is geïndiceerd voor symptomatische behandeling van acute aanvallen van erfelijk angio- oedeem (HAE) bij volwassenen (met C1-esterase-inhibitordeficiëntie).

4.2Dosering en wijze van toediening

Firazyr is bestemd voor gebruik onder begeleiding van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Dosering

De aanbevolen dosis is een eenmalige subcutane injectie van Firazyr 30 mg.

In de meeste gevallen is een enkele injectie Firazyr voldoende om een aanval te behandelen. In geval van onvoldoende verlichting of van recidief van de verschijnselen, kan na 6 uur een tweede injectie Firazyr worden toegediend. Als de tweede injectie onvoldoende verlichting geeft of als een recidief van de verschijnselen wordt waargenomen, kan na nog eens 6 uur een derde injectie Firazyr worden toegediend. Per 24 uur mogen niet meer dan 3 injecties Firazyr worden toegediend.

In de klinische onderzoeken werden per maand niet meer dan 8 injecties Firazyr toegediend.

Speciale populaties

Ouderen

Er is beperkte informatie beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.

Gebleken is dat bij ouderen de systemische blootstelling aan icatibant hoger is. De relevantie hiervan met betrekking tot de veiligheid van Firazyr is onbekend (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornis

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Firazyr bij kinderen in de leeftijd van 0-18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Firazyr is bestemd voor subcutane toediening bij voorkeur in de buikstreek.

Firazyr mag alleen door de patiënt zelf of door een zorgverlener worden toegediend nadat men een training in subcutane injectietechniek heeft gekregen van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

De beslissing om met zelftoediening van Firazyr te starten, mag enkel genomen worden door een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van erfelijk angio-oedeem (zie rubriek 4.4).

Elke spuit met Firazyr is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.

Firazyr oplossing voor injectie moet langzaam worden geïnjecteerd vanwege de toe te dienen hoeveelheid (3 ml).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aanvallen van laryngeaal oedeem

Patiënten met een aanval van laryngeaal oedeem moeten na de injectie onder toezicht worden gesteld in een daarvoor geschikt ziekenhuis, tot de arts oordeelt dat ontslag veilig is.

Ischemische hartziekte

Onder ischemische omstandigheden zou zich door antagonisme van de bradykininereceptor type 2 in theorie een verslechtering van de hartfunctie en een afname van de coronaire bloedstroom kunnen voordoen. Daarom is bij de toediening van Firazyr aan patiënten met acute ischemische hartziekte of instabiele angina pectoris voorzichtigheid geboden (zie rubriek 5.3).

Beroerte

Hoewel er bewijs is voor een gunstig effect van een blokkade van de B2-receptor onmiddellijk na een beroerte, bestaat er een theoretische mogelijkheid dat icatibant de positieve, neuroprotectieve latefase- effecten van bradykinine afzwakt. In de weken na een beroerte is dan ook voorzichtigheid geboden bij de toediening van icatibant aan patiënten.

Zelftoediening

Bij patiënten die nooit eerder Firazyr hebben gekregen, moet de eerste behandeling in een ziekenhuis of onder begeleiding van een arts worden gegeven.

Indien na zelfbehandeling onvoldoende effect wordt bereikt of de symptomen terugkeren, wordt het aanbevolen dat de patiënt medische hulp zoekt en dat de volgende doses in een ziekenhuis worden gegeven (zie rubriek 4.2).

Patiënten met een aanval van laryngeaal oedeem moeten altijd medische hulp zoeken en moeten geobserveerd worden in een ziekenhuis, ook nadat zij de injectie thuis bij zichzelf hebben toegediend.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische geneesmiddelinteracties waarbij CYP450 betrokken is, worden niet verwacht (zie rubriek 5.2).

Gelijktijdige toediening van Firazyr en angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers) is niet onderzocht. ACE-remmers zijn gecontra-indiceerd bij HAE-patiënten in verband met mogelijke toename van de bradykinineconcentratie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over blootstelling aan icatibant bij zwangerschap. Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn effecten gebleken op de innesteling in de baarmoeder en op de bevalling (zie rubriek 5.3), maar het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Firazyr mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt (bijv. voor behandeling van potentieel levensbedreigende aanvallen van laryngeaal oedeem).

Borstvoeding

Icatibant wordt in de melk van lacterende ratten uitgescheiden in concentraties die overeenkomen met die in maternaal bloed. Er werden geen effecten aangetoond op de postnatale ontwikkeling van rattenpups.

Het is onbekend of icatibant bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar aanbevolen wordt dat vrouwen die borstvoeding geven, en die Firazyr willen gebruiken, gedurende 12 uur na de behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Bij zowel ratten als honden resulteerde herhaald gebruik van icatibant in effecten op de geslachtsorganen. Icatibant had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke muizen en ratten (zie rubriek 5.3). In een onderzoek waarbij 39 gezonde volwassen mannen en vrouwen behandeld werden met 30 mg om de 6 uur (3 doses om de 3 dagen met in totaal 9 doses), werden geen klinisch significante veranderingen vastgesteld ten opzichte van de uitgangswaarden wat betreft de basale en GnRH-gestimuleerde spiegels van geslachtshormonen bij zowel de vrouwen als de mannen. Er waren geen significante effecten van icatibant op de progesteronconcentratie in de luteale fase en op de luteale functie, of op de duur van de menstruele cyclus bij de vrouwen, en er waren geen significante effecten van icatibant op de hoeveelheid, de motiliteit en de morfologie van het sperma bij de mannen. Het is onwaarschijnlijk dat het doseringsschema dat in dit onderzoek werd gebruikt in de klinische praktijk wordt toegepast.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Firazyr heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Na het gebruik van Firazyr is melding gemaakt van vermoeidheid, lethargie, slaperigheid en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen optreden als gevolg van een HAE-aanval. Patiënten moet worden geadviseerd niet aan het verkeer deel te nemen en geen machines te bedienen als ze moe of duizelig zijn.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinisch onderzoek dat gebruikt is voor registratie werden in totaal 999 HAE-aanvallen behandeld met 30 mg Firazyr via subcutane weg, toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Firazyr 30 mg werd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg via subcutane weg toegediend aan 129 gezonde proefpersonen en 236 patiënten met HAE.

Bijna alle proefpersonen die werden behandeld met subcutaan toegediende icatibant in klinische onderzoeken, ontwikkelden reacties op de injectieplaats (gekenmerkt door huidirritatie, zwelling, pijn, jeuk, erytheem, branderig gevoel). Deze reacties waren over het algemeen licht tot matig van ernst en van voorbijgaande aard, en ze verdwenen vanzelf zonder verdere interventie.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De frequentie van de in tabel 1 vermelde bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:

zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1 000 tot <1/100), zelden (≥1/10 000 tot <1/1 000), zeer zelden (<1/10 000).

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld met icatibant

Systeem/orgaanklassen

Voorkeursterm

(incidentiecategorie)

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

(Vaak, ≥1/100 tot <1/10)

Duizeligheid

 

Hoofdpijn

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

(Vaak, ≥1/100 tot <1/10)

Nausea

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

(Vaak, ≥1/100 tot <1/10)

Rash

 

Erytheem

 

Pruritus

 

 

Algemene aandoeningen en

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

(Zeer vaak, ≥1/10)

Injectieplaatsreacties*

(Vaak, ≥1/100 tot <1/10)

Pyrexie

 

 

Onderzoeken

 

(Vaak, ≥1/100 tot <1/10)

Transaminasen verhoogd

 

* Injectieplaatskneuzing, injectieplaatshematoom, injectieplaatsgloeien, injectieplaatserytheem,

injectieplaatshypesthesie, injectieplaatsirritatie, injectieplaatsdoofheid, injectieplaatsoedeem,

injectieplaatspijn, injectieplaatsdrukgevoel, injectieplaatspruritus, zwelling van injectieplaats,

injectieplaatsurticaria en injectieplaatswarmte.

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Immunogeniciteit

Bij herhaalde behandeling in de gecontroleerde fase III-onderzoeken werd in zeldzame gevallen positiviteit voor anti-icatibant-antistoffen waargenomen. Bij alle patiënten bleef de werkzaamheid behouden. Eén patiënt die met Firazyr werd behandeld, testte positief voor anti-icatibant-antistoffen vóór en na de behandeling met Firazyr. Deze patiënt werd gedurende 5 maanden gevolgd en verdere stalen waren negatief voor anti-icatibant-antistoffen. Er werden geen overgevoeligheids- of anafylactische reacties gemeld met Firazyr.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen klinische informatie over overdosering beschikbaar.

Een dosis van 3,2 mg/kg intraveneus (ongeveer 8 maal de therapeutische dosis) veroorzaakte bij gezonde proefpersonen tijdelijk erytheem, jeuk of hypotensie. Therapeutische interventie was niet noodzakelijk.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige hematologische middelen, geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van erfelijke angio-oedeem, ATC-code: B06AC02.

Werkingsmechanisme

HAE (een autosomale, dominante aandoening) wordt veroorzaakt door het ontbreken of de disfunctie van C1-esteraseremmer. HAE-aanvallen gaan gepaard met een verhoogde afgifte van bradykinine, de hoofdmediator bij het optreden van de klinische verschijnselen.

HAE manifesteert zich als intermitterende aanvallen van subcutaan en/of submucosaal oedeem met betrokkenheid van de bovenste luchtwegen, de huid en het maag-darmkanaal. Een aanval duurt doorgaans 2 tot 5 dagen.

Icatibant is een selectieve competitieve bradykinine-type-2-receptorantagonist (B2- receptorantagonist). Het is een synthetische decapeptide met een structuur die lijkt op die van bradykinine, maar met 5 niet-proteïnogene aminozuren. Bij HAE zijn verhoogde bradykinineconcentraties de hoofdmediator bij het optreden van de klinische verschijnselen.

Farmacodynamische effecten

Bij gezonde jonge proefpersonen voorkwam toediening van icatibant in doses van 0,8 mg/kg over 4 uur, 1,5 mg/kg/dag of 0,15 mg/kg/dag gedurende 3 dagen de ontwikkeling van door bradykinine geïnduceerde hypotensie, vasodilatatie en reflextachycardie. Icatibant bleek een competitieve antagonist wanneer de provocatiedosis bradykinine met een factor 4 werd verhoogd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Gegevens betreffende de werkzaamheid werden verkregen uit een eerste open-label fase II-onderzoek en drie gecontroleerde fase III-onderzoeken.

Klinische fase III-onderzoeken (FAST-1 en FAST-2) waren gerandomiseerde, dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken en waren identiek van opzet met uitzondering van de comparator (één met oraal tranexaminezuur als vergelijkingsmiddel en één placebogecontroleerd). In totaal werden 130 patiënten willekeurig ingedeeld in een groep met 30 mg icatibant (63 patiënten) of met een vergelijkingsmiddel (tranexaminezuur (38 patiënten) of placebo (29 patiënten)). Daaropvolgende episoden van HAE werden behandeld in een open-labelverlengingsfase. Patiënten met verschijnselen van laryngeaal angio-oedeem ontvingen open-labelbehandeling met icatibant. In de fase III- onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de tijd tot de aanvang van symptoomverlichting zoals bepaald aan de hand van een visuele analoge schaal (VAS). Tabel 2 toont de resultaten m.b.t. de werkzaamheid voor deze onderzoeken.

FAST-3 was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek in parallelle groepen bij

98 volwassen patiënten met een mediane leeftijd van 36 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel icatibant 30 mg ofwel placebo via subcutane injectie. Een subgroep van de patiënten in dit

onderzoek ontwikkelde acute HAE-aanvallen tijdens het gebruik van androgenen, antifibrinolytische middelen of Cl-remmers. Het primaire eindpunt was de tijd tot de aanvang van symptoomverlichting zoals bepaald aan de hand van een visuele analoge score op basis van 3 items (VAS-3) bestaande uit de evaluatie van zwelling van de huid, pijn van de huid, en buikpijn. Tabel 3 toont de resultaten m.b.t. de werkzaamheid voor het FAST-3 onderzoek.

In deze onderzoeken was bij patiënten met icatibant de mediane tijd tot de aanvang van symptoomverlichting korter (respectievelijk 2,0, 2,5 en 2,0 uur) dan met tranexaminezuur (12,0 uur) en placebo (4,6 en 19,8 uur). Het behandelingseffect van icatibant werd bevestigd door secundaire eindpunten voor de werkzaamheid.

Een geïntegreerde analyse van deze gecontroleerde fase III-onderzoeken, de tijd tot de aanvang van symptoomverlichting en de tijd tot de aanvang van primaire symptoomverlichting waren vergelijkbaar, ongeacht leeftijdsgroep, geslacht, ras, gewicht, en ongeacht of de patiënt androgenen of antifibrinolytische middelen gebruikte.

Bij herhaalde aanvallen was de respons eveneens vergelijkbaar in de gecontroleerde fase III- onderzoeken. In totaal werden 237 patiënten behandeld met 1.386 doses van 30 mg icatibant voor 1.278 acute HAE-aanvallen. Bij de eerste 15 aanvallen die met Firazyr werden behandeld (1.114 doses voor 1.030 aanvallen) was de mediane tijd tot de aanvang van symptoomverlichting vergelijkbaar bij de verschillende aanvallen (2,0 tot 2,5 uur). 92,4% van deze HAE-aanvallen werden behandeld met een enkelvoudige dosis Firazyr.

Tabel 2. Resultaten m.b.t. de werkzaamheid voor FAST-1 en FAST-2

Gecontroleerd klinisch onderzoek van FIRAZYR vs. tranexaminezuur/placebo: werkzaamheidsresultaten

 

FAST-2

 

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Tranexamine-

 

 

Icatibant

Placebo

 

zuur

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal proefpersonen

Aantal proefpersonen

in ITT-populatie

in ITT-populatie

 

 

 

 

 

 

Uitgangs-VAS (mm)

63,7

61,5

Uitgangs-VAS (mm)

 

69,3

67,7

Verandering t.o.v.

 

 

Verandering t.o.v.

 

 

 

uitgangs-punt na

-41,6

-14,6

uitgangs-punt na

 

-44,8

-23,5

4 uur

 

 

4 uur

 

 

 

Verschil tussen

 

 

Verschil tussen

 

 

 

behandelingen

-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001

behandelingen

 

-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002

(95% BI, p-waarde)

 

 

(95% BI, p-waarde)

 

 

 

Verandering t.o.v.

 

 

Verandering t.o.v.

 

 

 

uitgangs-punt na

-54,0

-30,3

uitgangs-punt na

 

-54,2

-42,4

12 uur

 

 

12 uur

 

 

 

Verschil tussen

 

 

Verschil tussen

 

 

 

behandelingen

-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001

behandelingen

 

-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028

(95% BI, p-waarde)

 

 

(95% BI, p-waarde)

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

aanvang van

 

 

aanvang van

 

 

 

symptoomverlichting

 

 

symptoomverlichting

 

 

 

(uren)

 

 

(uren)

 

 

 

Alle voorvallen

2,0

12,0

Alle voorvallen

 

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

Respons-percentage

 

 

Respons-percentage

 

 

 

(%, BI) 4 uur na start

 

 

(%, BI) 4 uur na start

 

 

 

van behandeling

 

 

van behandeling

 

 

 

Gecontroleerd klinisch onderzoek van FIRAZYR vs. tranexaminezuur/placebo: werkzaamheidsresultaten

 

 

FAST-2

 

 

 

 

 

 

FAST-1

 

 

 

 

 

 

Icatibant

Tranexamine-

 

 

 

 

Icatibant

 

Placebo

 

 

 

 

zuur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle voorvallen

80,0

30,6

Alle voorvallen

 

66,7

 

 

46,4

 

 

(N = 74)

(63,1; 91,6)

(16,3; 48,1)

(N = 56)

 

(46,0; 83,5)

 

(27,5; 66,1)

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

 

 

 

 

aanvang van

 

 

 

 

aanvang van

 

 

 

 

 

 

 

 

symptoom-

 

 

 

 

symptoom-

 

 

 

 

 

 

 

 

verlichting: alle

 

 

 

 

verlichting: alle

 

 

 

 

 

 

 

 

verschijnselen (u):

1,6

3,5

verschijnselen (u):

 

2,0

 

 

3,3

 

 

 

Buikpijn

 

Buikpijn

 

 

 

 

 

 

Zwelling van

2,6

18,1

 

Zwelling van

 

3,1

 

 

10,2

 

 

 

de huid

 

 

 

 

 

de huid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huidpijn

1,5

12,0

 

Huidpijn

 

1,6

 

 

9,0

 

 

Mediane tijd tot bijna

 

 

 

 

Mediane tijd tot bijna

 

 

 

 

 

 

 

volledige symptoom-

 

 

 

 

volledige symptoom-

 

 

 

 

 

 

 

 

verlichting (uren)

 

 

 

 

verlichting (uren)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle voorvallen

10,0

51,0

Alle voorvallen

 

8,5

 

 

19,4

 

 

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

 

 

 

 

regressie van

 

 

 

 

regressie van

 

 

 

 

 

 

 

 

verschijnselen, door

 

 

 

 

verschijnselen, door

 

 

 

 

 

 

 

 

patiënt (uren)

 

 

 

 

patiënt (uren)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle voorvallen

0,8

7,9

Alle voorvallen

 

0,8

 

 

16,9

 

 

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

Mediane tijd tot

 

 

 

 

 

 

 

 

algehele verbetering

 

 

 

 

algehele verbetering

 

 

 

 

 

 

 

 

van de patiënt, door

 

 

 

 

van de patiënt, door

 

 

 

 

 

 

 

 

arts (uren)

 

 

 

 

arts (uren)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle voorvallen

1,5

6,9

Alle voorvallen

 

1,0

 

 

5,7

 

 

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3. Resultaten m.b.t. de werkzaamheid voor FAST-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaten m.b.t. de werkzaamheid: FAST-3; Gecontroleerde Fase – ITT-populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eindpunt

 

 

 

Statistiek

 

Firazyr

 

 

Placebo

 

 

p-waarde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

 

 

(n=45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primair eindpunt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot de aanvang van

 

 

Mediaan

 

2,0

 

19,8

 

 

< 0,001

 

 

 

symptoomverlichting--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samengestelde VAS (u)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andere eindpunten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot de aanvang van primaire

 

 

Mediaan

 

1,5

 

18,5

 

 

< 0,001

 

 

 

symptoomverlichting (u)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering in de samengestelde

 

 

Gemiddelde

-19,74

 

-7,49

 

 

< 0,001

 

 

 

VAS-score 2 u na behandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaten m.b.t. de werkzaamheid: FAST-3; Gecontroleerde Fase – ITT-populatie

Eindpunt

Statistiek

Firazyr

Placebo

p-waarde

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

(n=45)

 

 

 

 

 

 

Verandering in de samengestelde

Gemiddelde

-0,53

-0,22

< 0,001

symptoomscore geëvalueerd door de

 

 

 

 

proefpersoon na 2 uur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering in de samengestelde

Gemiddelde

-0,44

-0,19

< 0,001

symptoomscore geëvalueerd door de

 

 

 

 

onderzoeker na 2 uur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot bijna volledige

Mediaan

8,0

36,0

0,012

symptoomverlichting (u)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot de eerste

Mediaan

0,8

3,5

< 0,001

symptoomverlichting geëvalueerd

 

 

 

 

door de proefpersoon (u)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tijd tot de eerste zichtbare

Mediaan

0,8

3,4

< 0,001

symptoomverlichting geëvalueerd

 

 

 

 

door de onderzoeker (u)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Er werden in totaal 66 patiënten behandeld voor laryngeale HAE-aanvallen in deze klinische gecontroleerde fase III-onderzoeken. De resultaten waren gelijk aan die bij patiënten met niet- laryngeale HAE-aanvallen, wat betreft de tijd tot de aanvang van symptoomverlichting.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van icatibant is uitgebreid beschreven in onderzoeken met zowel intraveneuze als subcutane toediening aan gezonde vrijwilligers en patiënten. Het farmacokinetisch profiel van icatibant bij patiënten met HAE komt overeen met dat bij gezonde vrijwilligers.

Absorptie

Na subcutane toediening is de biologische beschikbaarheid van icatibant 97 %. De tijd tot maximumconcentratie bedraagt ongeveer 30 minuten.

Distributie

Het distributievolume (Vss) van icatibant bedraagt ongeveer 20-25 l. De plasma-eiwitbinding is 44 %.

Eliminatie

Icatibant wordt voornamelijk door omzetting geëlimineerd, waarbij minder dan 10 % van de dosis als onveranderd geneesmiddel in de urine wordt geëlimineerd. De klaring bedraagt ongeveer 15-20 l/u en is onafhankelijk van de dosis. De terminale plasmahalfwaardetijd bedraagt ongeveer 1-2 uur.

Biotransformatie

Icatibant wordt door proteolytische enzymen in sterke mate omgezet in inactieve metabolieten die voornamelijk in de urine worden uitgescheiden.

In-vitro-onderzoeken hebben bevestigd dat icatibant niet via oxidatieve metabole routes wordt afgebroken en geen remmer van belangrijke iso-enzymen van cytochroom P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4) en geen inductor van CYP 1A2 en 3A4 is.

Speciale populaties

De gegevens duiden op een verminderde klaring naargelang de leeftijd, wat ertoe leidt dat ouderen (75-80 jaar) ongeveer 50-60% meer worden blootgesteld dan patiënten van 40 jaar. De gegevens duiden erop dat geslacht en gewicht geen belangrijke invloed hebben op de farmacokinetiek van icatibant.

Beperkte gegevens duiden erop dat blootstelling aan icatibant niet wordt beïnvloed door lever- of nierfunctiestoornis. De invloed van ras en gewicht op de farmacokinetiek van icatibant is niet beoordeeld. Er zijn geen farmacokinetische gegevens over gebruik bij kinderen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Onderzoeken naar herhaalde toediening van maximaal 6 maanden bij ratten en 9 maanden bij honden werden uitgevoerd. Zowel bij ratten als bij honden was er een dosisgerelateerde daling van circulerende geslachtshormonen en bij herhaald gebruik van icatibant werd de geslachtsrijping omkeerbaar vertraagd.

De maximale dagelijkse blootstellingen gedefinieerd aan de hand van de oppervlakte onder de curve (AUC) in No Observed Adverse Effect Levels (NOAEL’s) in het 9 maanden durende onderzoek met honden waren 2,3 maal de AUC bij de mens na een subcutane toediening van 30 mg. In het onderzoek met ratten kon geen NOAEL bepaald worden. Toch toonden alle bevindingen van dat onderzoek ofwel volledig ofwel gedeeltelijk omkeerbare effecten bij behandelde ratten. Hypertrofie van de bijnier werd waargenomen bij alle doseringen die bij ratten werden onderzocht. Men stelde vast dat deze hypertrofie van de bijnier na stopzetting van de behandeling met icatibant verdween. De klinische relevantie van deze bevindingen betreffende de bijnier is niet bekend.

Icatibant had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke muizen (hoogste dosis 80,8 mg/kg/dag) en ratten (hoogste dosis 10 mg/kg/dag).

In een 2 jaar durend onderzoek ter beoordeling van het carcinogene potentieel van icatibant bij ratten, hadden dagdoses die leidden tot blootstellingniveaus tot ongeveer tweemaal zo hoog als die worden bereikt na een therapeutische dosis bij de mens, geen effect op de incidentie of morfologie van tumoren. De resultaten wijzen niet op een carcinogeen potentieel voor icatibant.

In een standaardreeks in-vitro- en in-vivo-onderzoeken was icatibant niet genotoxisch.

Icatibant was bij toediening als subcutane injectie niet teratogeen tijdens de vroege ontwikkeling van embryo en foetus bij ratten (hoogste dosis 25 mg/kg/dag) en konijnen (hoogste dosis 10 mg/kg/dag). Icatibant is een krachtige antagonist van bradykinine. Hierdoor kan behandeling met hoge doses effecten hebben op het innestelingsproces in de baarmoeder en de verdere stabiliteit van de baarmoeder tijdens de vroege zwangerschap. Deze effecten op de baarmoeder manifesteren zich ook in een laat stadium van de zwangerschap, wanneer icatibant een tocolytisch effect heeft dat leidt tot vertraging van de bevalling bij ratten en een toename van foetale nood en perinatale sterfte bij hoge doses (10 mg/kg/dag).

In een onderzoek met betrekking tot juveniele toxiciteit waarbij niet-geslachtsrijpe ratten dagelijks met 3 mg/kg gedurende 7 weken werden behandeld, werd atrofie van de testes en epididymides waargenomen. Bij geslachtsrijpe ratten en honden werden vergelijkbare effecten van icatibant op het geslachtsweefsel waargenomen. Deze bevindingen wat betreft het weefsel kwamen overeen met de gerapporteerde effecten op gonadotrofinen en blijken reversibel te zijn in de daaropvolgende behandelingsvrije periode.

Icatibant veroorzaakte geen verandering in cardiale geleiding in vitro (hERG-kanaal) of in vivo bij gewone honden of in verschillende diermodellen met honden (ventriculaire pacing, lichamelijke inspanning en coronaire ligatie) waarin geen gerelateerde hemodynamische veranderingen werden waargenomen. Icatibant bleek in een aantal niet-klinische modellen cardiale ischemie te verergeren, hoewel een schadelijk effect bij acute ischemie niet consistent is aangetoond.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

IJsazijnzuur (voor pH-stelling)

Natriumhydroxide (voor pH-stelling)

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

18 maanden

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 ºC.

Niet in de vriezer bewaren.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

3 ml oplossing in een voorgevulde spuit van 3 ml (glas type I) met plunjerstop (bromobutyl omhuld met fluorkoolstofpolymeer). Een naald voor hypodermale injectie (25 G, 16 mm) wordt meegeleverd in de verpakking.

Verpakkingsgrootte met een voorgevulde spuit en een injectienaald of een multiverpakking met drie voorgevulde spuiten en drie injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

De oplossing moet helder en kleurloos zijn en vrij van vaste deeltjes. Voor eenmalig gebruik.

Indien het product niet volledig wordt opgebruikt, dient wat er rest net als het afvalmateriaal te worden vernietigd overeenkomstig de lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Duitsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 juli 2008

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld