Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelGalafold
ATC codeAmicus Therapeu
Werkzame stofmigalastat hydrochloride
ProducentAuthorised

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Galafold 123 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat migalastathydrochloride equivalent aan 123 mg migalastat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Harde capsule maat 2 (6,4 x 18,0 mm) met een ondoorzichtige blauwe dop en een ondoorzichtig lichaam met in het zwart de opdruk „A1001” die wit tot lichtbruin poeder bevat.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Galafold is geïndiceerd voor langdurige behandeling van volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (α-galactosidase A-deficiëntie), die een behandelbare mutatie (zie de tabellen in rubriek 5.1) hebben.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Galafold dient te worden ingesteld en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de diagnosestelling en behandeling van de ziekte van Fabry. Galafold is niet bedoeld voor gelijktijdig gebruik met enzymvervangende therapie (zie rubriek 4.4).

Dosering

Het aanbevolen doseringsschema bij volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder is 123 mg migalastat (1 capsule) eenmaal om de andere dag op hetzelfde tijdstip van de dag.

Gemiste dosis

Galafold mag niet op 2 opeenvolgende dagen worden ingenomen. Als een dosis op een dag helemaal niet is ingenomen, dienen de patiënten weer op de volgende toedieningsdag en -tijd met de inname van Galafold te beginnen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Galafold bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 15 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd (zie rubriek 5.2).

Verminderde nierfunctie

Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Fabry die een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) hebben van minder dan 30 ml/min/1,73 m2 (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. De blootstelling aan Galafold is ongeveer 40% lager bij inname met voedsel; daarom mag het niet binnen 2 uur voor of na de inname van voedsel worden ingenomen. Galafold dient om de andere dag op hetzelfde tijdstip van de dag te worden ingenomen, om zeker te zijn van optimale voordelen voor de patiënt.

De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. De capsules mogen niet in stukken worden verdeeld, fijngemaakt of gekauwd.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het is raadzaam om periodiek (om de 6 maanden) de nierfunctie, echocardiografische parameters en biochemische markers te controleren bij patiënten die zijn begonnen of zijn overgeschakeld op Galafold. In geval van een betekenisvolle klinische verslechtering dient nadere klinische evaluatie of stopzetting van de behandeling met Galafold te worden overwogen.

Galafold is niet geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met niet-behandelbare mutaties (zie rubriek 5.1).

Er werd geen afname van proteïnurie gezien bij patiënten die met Galafold werden behandeld.

Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, gedefinieerd als een geschatte GFR van minder dan 30 ml/min/1,73 m2 (zie rubriek 5.2).

Beperkt beschikbare data maken het aannemelijk dat gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis Galafold en een infusie van standaard enzymvervangende therapie tot een maximaal 5-voudige verhoging van de blootstelling aan agalsidase leidt. Dit onderzoek wees er tevens op dat agalsidase geen invloed heeft op de farmacokinetiek van migalastat. Galafold is niet bedoeld voor gelijktijdig gebruik met enzymvervangende therapie.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Op basis van in-vitro-gegevens is migalastat geen inductor van CYP1A2, 2B6 of 3A4. Bovendien is migalastat geen remmer of een substraat van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4/5. Migalastat is geen substraat voor MDR1 of BCRP, en is bij de mens ook geen remmer van de effluxtransporteurs BCRP, MDR1 of BSEP. Daarnaast is migalastat geen substraat voor MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 of OCT2, en is het bij de mens ook geen remmer van de opnametransporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 of MATE2-K.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie voor mannen en vrouwen

Galafold wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Galafold bij zwangere vrouwen. Bij konijnen werd ontwikkelingstoxiciteit alleen bij maternaal toxische doses gezien (zie rubriek 5.3). Galafold wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Galafold in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoeken hebben echter aangetoond dat migalastat in melk van ratten wordt uitgescheiden. Daarom kan het risico niet worden uitgesloten dat baby's die borstvoeding krijgen aan migalastat worden blootgesteld. Besloten moet worden of de borstvoeding of de behandeling met Galafold moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

De effecten van Galafold op de vruchtbaarheid bij de mens zijn niet onderzocht. Bij mannelijke ratten was tijdelijke en volledig reversibele onvruchtbaarheid geassocieerd met migalastat-behandeling in alle beoordeelde doses. Volledige reversibiliteit werd gezien na 4 weken zonder toediening van het middel. Vergelijkbare bevindingen werden preklinisch waargenomen na behandeling met andere iminosuikers (zie rubriek 5.3). Migalastat had geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Galafold heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerking was hoofdpijn, die werd ervaren door ongeveer 10% van de patiënten die Galafold kregen.

Geclassificeerde lijst van bijwerkingen

De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende frequentie binnen elke systeem/orgaanklasse.

Tabel 1: Bijwerkingen die zijn gemeld in klinische onderzoeken met Galafold

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

 

Vaak

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

 

Depressie

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

 

Paresthesie

 

 

 

Duizeligheid

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

 

Vertigo

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Hartkloppingen

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

Dyspneu

en mediastinumaandoeningen

 

 

Epistaxis

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Diarree

 

 

 

Nausea

 

 

 

 

 

Buikpijn

 

 

Constipatie

 

 

Droge mond

 

 

Defecatie-aandrang

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Huid- en

 

Huiduitslag

onderhuidaandoeningen

 

Pruritus

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Spierspasmen

bindweefselaandoeningen

 

Myalgie

 

 

Torticollis

 

 

Pijn in de ledematen

 

 

 

Nier- en

 

Proteïnurie

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Vermoeidheid

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pijn

 

 

 

Onderzoeken

 

Verhoging van

 

 

creatininefosfokinase in het bloed

 

 

Toegenomen gewicht

 

 

 

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In geval van overdosering wordt algemene medische zorg aanbevolen. Hoofdpijn en duizeligheid waren de meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in

Galafold-doses tot respectievelijk 1250 mg en 2000 mg.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: {Nog niet toegewezen}, ATC-code: {Nog niet toegewezen}

De ziekte van Fabry is een progressieve X-gebonden lysosomale stapelingsziekte die bij mannen en vrouwen kan voorkomen. Mutaties in het GLA-gen die de ziekte van Fabry veroorzaken, leiden tot een deficiëntie van het lysosomale enzym α-galactosidase A (α-Gal A), dat nodig is voor het glycosfingolipiden-substraat (bijv. GL-3, lyso-Gb3)-metabolisme. Verminderde α-Gal A-activiteit gaat dan ook gepaard met progressieve ophoping van substraat in daarvoor gevoelige organen en weefsels, wat tot de morbiditeit en mortaliteit leidt die met de ziekte van Fabry is geassocieerd.

Werkingsmechanisme

Bepaalde GLA-mutaties kunnen leiden tot de productie van abnormaal gevouwen en instabiele mutantvormen van α-Gal A. Migalastat is een farmacologische chaperon die is bedoeld om selectief en reversibel met hoge affiniteit te binden aan de actieve plaatsen van bepaalde mutantvormen van

α-Gal A, de genotypen die behandelbare mutaties worden genoemd. De binding aan migalastat stabiliseert deze mutantvormen van α-Gal A in het endoplasmatisch reticulum en faciliteert dat ze op de juiste wijze worden getransporteerd naar lysosomen. Eenmaal in de lysosomen wordt de

α-Gal A-activiteit door dissociatie van migalastat hersteld; dit leidt tot het katabolisme van GL-3 en verwante substraten.

De GLA-mutaties die behandelbaar en niet behandelbaar zijn met Galafold worden opgesomd in respectievelijk tabel 2 en tabel 3 hieronder. De GLA-mutaties zijn voor zorgverleners ook toegankelijk op www.galafoldamenabilitytable.com.

De vermelde nucleotideveranderingen staan voor potentiële veranderingen in de DNA-sequenties die resulteren in de mutatie van het aminozuur. De mutatie van het aminozuur (verandering in de proteïnesequentie) is het meest relevant bij het bepalen of de mutatie behandelbaar is met Galafold. Indien een dubbele mutatie aanwezig is op hetzelfde chromosoom (mannen en vrouwen), is die patiënt behandelbaar als de dubbele mutatie in tabel 2 in één ingang is vermeld (bijv. D55V/Q57L). Indien een dubbele mutatie aanwezig is op verschillende chromosomen (alleen vrouwen), is die patiënt behandelbaar als een van beide individuele mutaties voorkomt in tabel 2.

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C of c.70T>A

c.T70C of c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C of c.72G>T

c.G72C of c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G of c.102T>A

c.T102G of c.T102A

N34K

c.103G>C of c.103G>A

c.G103C of c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C of c.108G>T

c.G108C of c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C of c.124A>T

c.A124C of c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.126G>A of c.126G>C of

c.G126A of c.G126C of

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A of c.153G>T of

c.G153A of c.G153T of

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A of c.207C>G

c.C207A of c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A of c.216G>T of

c.G216A of c.G216T of

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c.G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C of c.261G>T

c.G261C of c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A of c.288G>T of

c.G288A of c.G288T of

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.337T>C of c.339T>A of

c.T337C of c.T339A of

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A of c.408T>G

c.T408A of c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C of c.471G>T

c.G471C of c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G of c.525C>A

c.C525G of c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T of c.561G>A of

c.G561T of c.G561A of

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C of c.609G>T

c.G609C of c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A of c.687T>G

c.T687A of c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C of c.720G>T

c.G720C of c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.729G>C of c.729G>T

c.G729C of c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G of c.747C>A

c.C747G of c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C of c.772G>A

c.G772C of c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T of c.831G>C

c.G831T of c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T of c.840A>C

c.A840T of c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C of c.868A>T

c.A868C of c.A868T

M290L

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A of c.870G>C of

c.G870A of c.G870C of

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T of c.886A>C

c.A886T of c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A of c.888G>T of

c.G888A of c.G888T of

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G of c.897C>A

c.C897G of c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T of c.924A>C

c.A924T of c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T of c.936G>C

c.G936T of c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C of c.963G>T

c.G963C of c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A of c.966C>G

c.C966A of c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C of c.978G>T

c.G978C of c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T of c.1074G>C

c.G1074T of c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

Tabel 2: Tabel behandelbare mutaties met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

De mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold worden opgesomd in tabel 3 hieronder.

ONBEKEND in de kolom 'verandering eiwitsequentie' wil zeggen dat de veranderingen in de eiwitsequentie die door de mutaties worden veroorzaakt niet gemakkelijk uit de nucleotideveranderingen af te leiden zijn en experimenteel moeten worden bepaald. In deze gevallen wijzen de vraagtekens achter de veranderingen die tussen de bijbehorende haakjes staan erop dat deze veranderingen niet experimenteel zijn bevestigd en mogelijk niet juist zijn.

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.1A>C of c.1A>T

c.A1C of c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A of c.3G>T of c.3G>C

c.G3A of c.G3T of c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A of c.72G>A

c.G71A of c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A of c.132G>A

c.G131A of c.G132A

W44X

c.132G>T of c.132G>C

c.G132T of c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

G

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C of c.139T>A

c.T139C of c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A of 141G>A

c.G140A of G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C of c.141G>T

c.G141C of c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T of c.144G>C

c.G144T of c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A of c.155G>C

c.T154A of c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A of c.167G>C

c.T166A of c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A of c.188G>C

c.T187A of c.G188C

C63S

c.194G>C (putatieve splicing

c.G194C (putatieve splicing

NIET BEKEND (S65T )

locatie)

locatie)

 

c.194G>T (putatieve splicing

c.G194T (putatieve splicing

NIET BEKEND (S65I )

locatie)

locatie)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.228G>C of c.228G>A of

c.G228C of c.G228A of

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G of c.233C>A

c.C233G of c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C of c.241T>A

c.T241C of c.T241A

W81R

c.242G>A of c.243G>A

c.G242A of c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T of c.243G>C

c.G243T of c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G of c.258T>A

c.T258G of c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G of c.279C>A

c.C279G of c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A of c.281G>C

c.T280A of c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A of c.285G>A

c.G284A of c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T of c.285G>C

c.G285T of c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G of c.305C>A

c.C305G of c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G of c.369T>A

c.T369G of c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A of c.394G>C

c.G394A of c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G of c.402T>A

c.T402G of c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A of c.412G>C

c.G412A of c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A of c.439G>C

c.G439A of c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C of c.444T>A of

c.A442C of c.T444A of

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G of c.453C>A

c.C453G of c.C453A

Y151X

c.456C>A of c.456C>G

c.C456A of c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.484T>C of c.484T>A

c.T484C of c.T484A

W162R

c.485G>A of c.486G>A

c.G485A of c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C of c.486G>T

c.G486C of c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C of c.504A>T

c.A504C of c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A of c.515G>C

c.T514A of c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A of c.519C>G

c.C519A of c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (putatieve splicing

c.G547A (putatieve splicing

NIET BEKEND (G183S )

locatie)

locatie)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A of c.552T>G

c.T552A of c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T of c.588A>C

c.A588T of c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C of c.610T>A

c.T610C of c.T610A

W204R

c.611G>A of 612G>A

c.G611A of G612A

W204X

c.612G>T of c.612G>C

c.G612T of c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (putatieve splicing

c.G639A (putatieve splicing

NIET BEKEND

locatie)

locatie)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A of c.648T>G

c.T648A of c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A of c.666C>G

c.C666A of c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C of c.676T>A

c.T676C of c.T676A

W226R

c.677G>A of c.678G>A

c.G677A of c.G678A

W226X

c.678G>T of c.678G>C

c.G678T of c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G of c.702T>A

c.T702G of c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C of c.706T>A

c.T706C of c.T706A

W236R

c.707G>A of c.708G>A

c.G707A of c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C of c.708G>T

c.G708C of c.G708T

W236C

c.712A>C of c.714T>A of

c.A712C of c.T714A of

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A of c.735G>A

c.G734A of c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C of c.778G>A

c.G778C of c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A of c.784T>C

c.T784A of c.T784C

W262R

c.785G>A of c.786G>A

c.G785A of c.G786A

W262X

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C of c.786G>T

c.G786C of c.G786T

W262C

c.789T>A of c.789T>G

c.T789A of c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A of c.798T>G

c.T798A of c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (putatieve splicing

c.G801A (putatieve splicing

NIET BEKEND (M267I )

locatie)

locatie)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A of c.816C>G

c.C816A of c.C816G

N272K

c.817T>C of c.819T>A of

c.T817C of c.T819A of

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A of c.831G>A

c.G830A of c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C of c.837G>T

c.G837C of c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C of c.859T>A

c.T859C of c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A of c.861G>A

c.G860A of c.G861A

W287X

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.861G>C of c.861G>T

c.G861C of c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G of c.881T>A

c.T881G of c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G of c.894T>A

c.T894G of c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G of c.960T>A

c.T960G of c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A of c.982G>C

c.G982A of c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C of c.1018T>A

c.T1018C of c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A of c.1020G>A

c.G1019A of c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C of c.1023A>T

c.A1023C of c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G of c.1034C>A

c.C1034G of c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C of c.1045T>A

c.T1045C of c.T1045A

W349R

c.1046G>A of c.1047G>A

c.G1046A of c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A of c.1065C>G

c.C1065A of c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A of c.1081G>C

c.G1081A of c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A of c.1095T>G

c.T1095A of c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C of c.1149C>G of

c.T1147C of c.C1149G of

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.1196G>A of c.1197G>A

c.G1196A of c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G of c.1202C>A

c.C1202G of c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

NIET BEKEND (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

NIET BEKEND

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

NIET BEKEND

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

NIET BEKEND (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

NIET BEKEND

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

NIET BEKEND

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

NIET BEKEND

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

NIET BEKEND

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

NIET BEKEND

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

NIET BEKEND

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

NIET BEKEND (del

 

 

Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

NIET BEKEND (del Exon3

 

 

en 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

NIET BEKEND (del Exon3

 

 

en 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

NIET BEKEND (del Exon3

 

 

en 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

NIET BEKEND (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

NIET BEKEND (del

 

 

Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

NIET BEKEND

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152ins D

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

NIET BEKEND (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

NIET BEKEND

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

NIET BEKEND

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

NIET BEKEND

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

NIET BEKEND

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

NIET BEKEND

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

NIET BEKEND

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

NIET BEKEND

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

NIET BEKEND

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

NIET BEKEND

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

NIET BEKEND

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

NIET BEKEND

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

NIET BEKEND

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

NIET BEKEND

Tabel 3: Mutaties die niet behandelbaar zijn met Galafold (migalastat)

Nucleotideverandering

Nucleotideverandering

Verandering eiwitsequentie

 

 

 

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

NIET BEKEND

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

NIET BEKEND

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

NIET BEKEND

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

NIET BEKEND

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

NIET BEKEND

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

NIET BEKEND

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

NIET BEKEND

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

NIET BEKEND

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

NIET BEKEND

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

NIET BEKEND

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

NIET BEKEND

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

NIET BEKEND

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

NIET BEKEND

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

NIET BEKEND

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

NIET BEKEND

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

NIET BEKEND

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

NIET BEKEND

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

NIET BEKEND

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

NIET BEKEND

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

NIET BEKEND

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

NIET BEKEND

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

NIET BEKEND

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

NIET BEKEND

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

NIET BEKEND

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

NIET BEKEND

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

NIET BEKEND

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

NIET BEKEND

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

NIET BEKEND

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

NIET BEKEND

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

NIET BEKEND

 

 

NP GAL 0719

Niet alle mutaties zijn getest.

Farmacodynamische effecten

Behandeling met Galafold in farmacodynamische fase 2-onderzoeken leidde tot toename van de endogene α-Gal A-activiteit in witte bloedcellen, alsmede in de huid en nieren bij de meerderheid van de patiënten. Bij patiënten met behandelbare mutaties nam de GL-3-spiegel in de urine en in renale interstitiële capillairen vaak af.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische werkzaamheid en veiligheid van GALAFOLD zijn geëvalueerd in twee

fase 3-hoofdstudies en in een open-label extensiestudie (OLE-studie). Alle patiënten kregen de aanbevolen dosering van 123 mg Galafold om de andere dag.

De eerste fase 3-studie (ATTRACT) was een gerandomiseerde, open-label, vergelijkende studie die de werkzaamheid en veiligheid van Galafold evalueerde in vergelijking met enzymvervangende therapie (ERT) (agalsidase bèta, agalsidase alfa) bij 52 mannelijke en vrouwelijke patiënten met de ziekte van

Fabry, die vóór opname in de studie ERT kregen en die behandelbare mutaties hebben (onderzoek bij patiënten met ERT-ervaring). Het onderzoek was onderverdeeld in twee perioden. Tijdens de eerste periode (18 maanden) werden patiënten met ERT-ervaring gerandomiseerd van ERT op Galafold of doorgaan met ERT. De tweede periode was een optionele open-labelverlenging van 12 maanden waarin alle proefpersonen Galafold toegediend kregen.

De tweede fase 3-studie (FACETS) was een 6 maanden durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (tot en met maand 6) met een open-labelperiode van 18 maanden, om de werkzaamheid en veiligheid van Galafold te evalueren bij 50 mannelijke en vrouwelijke patiënten met de ziekte van Fabry die naïef waren voor ERT of eerder met ERT waren behandeld en ten minste

6 maanden waren gestopt, en die behandelbare mutaties hebben (onderzoek bij ERT-naïeve patiënten).

Nierfunctie

In het onderzoek bij patiënten met ERT-ervaring bleef de nierfunctie stabiel gedurende 18 maanden behandeling met Galafold. De gemiddelde, op jaarbasis berekende verandering van de eGFRCKD-EPI was -0,40 ml/min/1,73 m2 (95%-BI: -2,272; 1,478; n=34) in de Galafold-groep in vergelijking

met -1,03 ml/min/1,73 m2 (95%-BI: -3,636; 1,575; n=18) in de ERT-groep. De gemiddelde verandering op jaarbasis ten opzichte van de baseline in eGFRCKD-EPI bij patiënten die gedurende 30 maanden met Galafold waren behandeld, was -1,72 ml/min/1,73 m2 (95%-BI: -2,653; -0,782; n=31).

In het onderzoek met ERT-naïeve patiënten en de open-labelextensie bleef de nierfunctie stabiel gedurende 3 jaar behandeling met Galafold. Na gemiddeld 36 maanden behandeling was de gemiddelde, op jaarbasis berekende verandering van de eGFRCKD-EPI -0,81 ml/min/1,73 m2 (95%-BI: -2,00; 0,37). Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien tijdens de initiële placebogecontroleerde periode van 6 maanden.

Linker ventriculaire massa-index (LVMi)

In het onderzoek bij patiënten die eerdermet ERT waren behandeld was er na 18 maanden behandeling met Galafold een statistisch significante afname van de LVMi (p < 0,05). De baselinewaarden waren 95,3 g/m2 voor de Galafold-groep en 92,9 g/m2 voor de ERT-groep, en de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline was bij maand 18 -6,6 (95%-BI: -11,0; -2,1; n=31) voor Galafold en -2,0 (95%-BI: -11,0; 7,0; n=13) voor ERT. De verandering van de LVMi (g/m2) vanaf de start van het onderzoek tot maand 18 bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie (vrouwen met een uitgangs-LVMi > 95 g/m2 en mannen met een uitgangs-LVMi > 115 g/m2) was -8,4 (95%-BI: -15,7; 2,6; n=13) voor migalastat en 4,5 (95%-BI: -10,7; 18,4; n=5) voor ERT. Na 30 maanden behandeling met Galafold was de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline -3,8 (95%-BI: -8,9; 1,3; n=28) en was de gemiddelde verandering in LVMi ten opzichte van baseline bij patiënten met linkerkamerhypertrofie op baseline -10,0 (95%-BI: -16,6; -3,3; n=10).

In het onderzoek met ERT-naïeve patiënten leidde Galafold tot een statistisch significante afname van de LVMi (p < 0,05); de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde was in maand 18 tot 24 -7,7 (95%-BI: -15,4; -0,01; n=27). Na de follow-up in de OLE was de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde in maand 30 tot 36

-17,0 (95%-BI: -26,2; -7,9; n=15). De gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde was in maand 18 tot 24 bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie bij de start van het onderzoek (vrouwen met een uitgangs-LVMi > 95 g/m2 of mannen met een

uitgangs-LVMi > 115 g/ m2) -18,6 (95%-BI: -38,2; 1,0; n=8). Na de follow-up in de OLE was de gemiddelde verandering van de LVMi ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten met linkerventrikelhypertrofie bij de start van het onderzoek in maand 30 tot 36 -30,0 (95%-BI: -57,9; -2,2; n=4). Er werden geen klinisch significante verschillen in LVMi gezien tijdens de initiële placebogecontroleerde periode van 6 maanden.

Ziekte-substraat

In het onderzoek bij patiënten die eerder met ERT werden behandeld namen de plasmaspiegels van lyso-Gb3 iets toe, maar bleven laag bij patiënten met behandelbare mutaties die met Galafold waren

behandeld gedurende de 30 maanden van het onderzoek. De plasmaspiegels van lyso-Gb3 bleven eveneens laag bij patiënten op ERT gedurende maximaal 18 maanden.

In het onderzoek bij ERT-naïeve patiënten liet Galafold statistisch significante verlagingen zien van de plasmaconcentraties van lyso-Gb3 en van GL-3-inclusies in renale interstitiële capillairen bij patiënten met behandelbare mutaties. Patiënten die in fase 1 naar Galafold waren gerandomiseerd lieten een statistisch significant grotere afname (± SEM) in de gemiddelde GL-3-depositie in interstitiële capillairen zien (-0,25 ± 0,10; -39%) in maand 6 in vergelijking met placebo (+0,07 ± 0,13; +14%)

(p = 0,008). Patiënten die in fase 1 naar placebo waren gerandomiseerd en in maand 6 naar Galafold switchten (fase 2), vertoonden eveneens een statistisch significante afname van GL-3-inclusies in interstitiële capillairen in maand 12 (-0,33 ± 0,15; -58%) (p = 0,014). Kwalitatieve afnames van de GL-3-spiegels werden in meerdere typen niercellen gezien: respectievelijk podocyten, mesangiale cellen en glomerulaire endotheelcellen, gedurende 12 maanden behandeling met Galafold.

Samengestelde klinische uitkomsten

In het onderzoek bij patiënten die eerder met ERT werden behandeld toonde een analyse van een samengestelde klinische uitkomst bestaande uit renale, cardiale en cerebrovasculaire gebeurtenissen of overlijden aan dat de frequentie van waargenomen gebeurtenissen in de met Galafold behandelde groep 29% was, vergeleken met 44% in de ERT-groep. De frequentie van gebeurtenissen bij patiënten behandeld met Galafold gedurende 30 maanden (32%) was vergelijkbaar met die van de periode van 18 maanden.

Door de patiënt gerapporteerde uitkomst – Gastrointestinal Symptoms Rating Scale

In het onderzoek bij ERT-naïeve patiënten lieten analyses van de Gastrointestinal Symptoms Rating Scale zien dat de behandeling met Galafold met statistisch significante (p < 0,05) verbeteringen in het diarree-domein was geassocieerd in vergelijking met placebo vanaf de start van het onderzoek tot maand 6, en in het reflux-domein voor patiënten met klachten bij de start van het onderzoek. Tijdens de open-labelextensie werden statistisch significante (p < 0,05) verbeteringen gezien in vergelijking met de uitgangswaarden in het diarree- en het indigestie-domein, met een trend tot verbetering in het obstipatie-domein.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Galafold in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met de ziekte van Fabry (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid (AUC) voor een enkelvoudige orale dosis van 150 mg migalastathydrochloride of een enkelvoudige, 2 uur durende intraveneuze infusie van 150 mg was ongeveer 75%. Na een enkelvoudige orale dosis van 150 mg migalastathydrochloride-oplossing bedroeg de tijd tot de piekconcentratie in het plasma ongeveer 3 uur. De plasmablootstelling aan migalastat (AUC0-∞) en Cmax lieten een dosisproportionele stijging zien bij orale doses migalastathydrochloride van 50 mg tot 1 250 mg.

Toediening van migalastat met een vetrijke maaltijd, of 1 uur voor een vetrijke of lichte maaltijd, of 1 uur na een lichte maaltijd leidde tot significante verlagingen van 37% tot 42% in de gemiddelde totale blootstelling aan migalastat (AUC0-∞) en verlagingen van 15% tot 40% in de gemiddelde piekblootstelling aan migalastat (Cmax) in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Zie rubriek 4.2.

Distributie

Bij gezonde vrijwilligers varieerde het verdelingsvolume (Vz/F) van migalastat na oplopende enkelvoudige orale doses (25-675 mg migalastat-HCl) van 77 tot 133 l, wat erop wijst dat migalastat zich goed verspreidt naar de weefsels, er dat het verdelingsvolume groter is dan de totale hoeveelheid lichaamsvocht (42 liter). Er was geen detecteerbare binding aan plasma-eiwitten na toediening van [14C]-migalastathydrochloride in het concentratiebereik tussen 1 en 100 M.

Biotransformatie

Op basis van in-vivo-gegevens is migalastat een substraat voor UGT; dit is een onbelangrijke eliminatieroute. Migalastat is in vitro geen substraat voor P-glycoproteïne (P-gP) en het wordt onwaarschijnlijk geacht dat migalastat geneesmiddelinteracties zou kunnen hebben met cytochroom P450's. Een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers met 150 mg [14C]-migalastat-HCl liet zien dat 99% van de radioactief gelabelde dosis die in het plasma werd teruggevonden, bestond uit onveranderde migalastat (77%) en 3 gedehydrogeneerde, aan O-glucuronide geconjugeerde metabolieten, M1 tot M3 (13%). Ongeveer 9% van de totale radioactiviteit was niet toegewezen.

Eliminatie

Een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers met 150 mg

[14C]-migalastathydrochloride liet zien dat ongeveer 77% van de radioactief gelabelde dosis in de urine kon worden teruggevonden, waarvan 55% werd uitgescheiden als onveranderde migalastat en 4% als gecombineerde metabolieten M1, M2 en M3. Ongeveer 5% van de totale radioactiviteit van het monster bestond uit niet-toegewezen componenten. Ongeveer 20% van de totale radioactief gelabelde dosis werd in de feces uitgescheiden, waarbij onveranderde migalastat de enige gemeten component was.

Na oplopende, enkelvoudige, orale doses (25-675 mg migalastathydrochloride) werden geen trends gevonden voor de klaring, CL/F). Bij de dosis van 150 mg was de CL/F ongeveer 11 tot 14 liter per uur. Na toediening van dezelfde doses varieerde de gemiddelde eliminatie-halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 3 tot 5 uur.

Bijzondere populaties

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Galafold is niet onderzocht bij patiënten met de ziekte van Fabry die een GFR hebben van minder dan 30 ml/min/1,73 m2. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis Galafold bij proefpersonen zonder de ziekte de Fabry met verschillende graden van nierinsufficiëntie was de blootstelling 4,3 keer hoger bij proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken verricht bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis. Op basis van de stofwisseling en de uitscheidingsroutes is het niet te verwachten dat een leverfunctiestoornis invloed heeft op de farmacokinetiek van migalastat.

Ouderen (> 65 jaar)

In klinische onderzoeken met Galafold werd een klein aantal patiënten van 65 jaar en ouder opgenomen. Het leeftijdseffect werd geëvalueerd in een populatiefarmacokinetische analyse van de plasmaklaring van migalastat bij de ERT-naïeve onderzoekspopulatie. Het verschil in klaring tussen patiënten met de ziekte van Fabry van ≥ 65 jaar en degenen < 65 jaar was 20%; dit werd niet als klinisch significant beschouwd.

Geslacht

De farmacokinetische kenmerken van migalastat waren niet significant verschillend tussen vrouwen en mannen, noch bij gezonde vrijwilligers, noch bij patiënten met de ziekte van Fabry.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische studies wijzen niet op specifieke risico's voor mensen op basis van studies met enkelvoudige en herhaalde doses, met uitzondering van tijdelijke en volledig reversibele onvruchtbaarheid bij mannelijke ratten die met migalastatbehandeling was geassocieerd. De onvruchtbaarheid die met de migalastat-behandeling was geassocieerd, werd bij klinisch relevante blootstellingen gerapporteerd. Volledige reversibiliteit werd gezien na 4 weken zonder toediening van het middel. Vergelijkbare bevindingen werden preklinisch waargenomen na behandeling met andere iminosuikers. In de toxiciteitsstudie bij embryo's en foetussen van konijnen werden de bevindingen, bestaande uit sterfte van embryo's en foetussen, een afname van het gemiddelde foetale gewicht, vertraagde ossificatie en licht verhoogde incidenties van onbelangrijke skeletafwijkingen, alleen gezien bij doses die met maternale toxiciteit waren geassocieerd.

In een 104 weken durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten was er een verhoogde incidentie van adenomen van de eilandcellen in de pancreas bij mannelijke ratten, bij een dosisniveau dat 19 keer hoger was dan de blootstelling (AUC) aan de klinisch werkzame dosis. Dit is een veelvoorkomende, spontane tumor bij ad libitum gevoede mannelijke ratten. In afwezigheid van vergelijkbare bevindingen bij vrouwelijke ratten, geen bevindingen in de reeks genotoxiciteitstesten of in het carcinogeniteitsonderzoek met Tg.rasH2-muizen, en geen pre-neoplastische pancreasbevindingen bij knaagdieren of apen, wordt deze observatie bij mannelijke ratten niet als gerelateerd aan de behandeling beschouwd en de relevantie ervan voor mensen is niet bekend.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Capsule-inhoud

Gepregelatineerd zetmeel (maïs)

Magnesiumstearaat

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Indigotine (E132)

Drukinkt

Schellak

Zwart ijzeroxide

Kaliumhydroxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PCTFE/PVC/Al-blister. 14 capsules per verpakking.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Verenigd Koninkrijk

Tel. +44 1753 888 567

Fax (+44) 1753 437 192 e-mail info@amicusrx.co.uk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1082/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

26 mei 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

DD maand JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld