Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Genvoya (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AR

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelGenvoya
ATC codeJ05AR
Werkzame stofelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide
ProducentGilead Sciences International Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmomhulde tabletten.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en tenofoviralafenamidefumaraat, overeenkomend met 10 mg tenofoviralafenamide.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke tablet bevat 61 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Groene, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 19 mm x 8,5 mm, met aan de ene kant van de tablet “GSI” en aan de andere kant van de tablet “510” gegraveerd.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Genvoya is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en adolescenten (in de leeftijd van

12 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg) die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) zonder enige bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen de klasse van integraseremmers, emtricitabine of tenofovir (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

Volwassenen en adolescenten in de leeftijd van 12 jaar en ouder, die ten minste 35 kg wegen

Eén tablet, eenmaal daags met voedsel in te nemen.

Wanneer de patiënt een dosis Genvoya heeft overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Genvoya zo snel mogelijk met voedsel innemen en doorgaan met het normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Genvoya heeft overgeslagen en dit later dan 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.

Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Genvoya overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen.

Ouderen

Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij volwassenen of adolescenten (van ten minste 12 jaar oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 35 kg) met een geschatte creatinineklaring (CrCl) 30 ml/min is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk.

Genvoya mag niet worden gestart bij patiënten met een geschatte CrCl < 30 ml/min aangezien er beperkte gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Genvoya bij deze patiëntgroep (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Genvoya moet worden gestopt bij patiënten met een geschatte CrCl die tijdens de behandeling afneemt tot minder dan 30 ml/min (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Genvoya noodzakelijk. Genvoya is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C); daarom wordt Genvoya niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij kinderen jonger dan 12 jaar, of met een gewicht < 35 kg, zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Genvoya dient oraal, eenmaal daags, met voedsel, te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd, fijngemaakt of doorgebroken.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige of levensbedreigende bijwerkingen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Genvoya (zie rubriek 4.5):

alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine

antiaritmica: amiodaron, kinidine

anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne

antimycobacteriële middelen: rifampicine

ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine

gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride

kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum)

HMG-CoA-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine

antipsychotica: pimozide

PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie

sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en het hepatitis B- of C-virus

Patiënten met chronische hepatitis B of C die antiretrovirale therapie krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen.

De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv-1 en hepatitis C-virus (HCV) zijn niet vastgesteld.

Tenofoviralafenamide is werkzaam tegen hepatitis B-virus (HBV). Stoppen van de behandeling met Genvoya bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV die stoppen met de behandeling met Genvoya dienen gedurende ten minste enige maanden middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden.

Leverziekte

De veiligheid en werkzaamheid van Genvoya bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening zijn niet vastgesteld.

Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het

gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn onder andere door cytomegalovirus veroorzaakte retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en door Pneumocystis jirovecii veroorzaakte pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gemeld in het kader van immuunreactivering; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Opportunistische infecties

Patiënten die Genvoya of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie blijven ontwikkelen, en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met hiv-geassocieerde aandoeningen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aanbevolen om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Nefrotoxiciteit

Een potentieel risico op nefrotoxiciteit als gevolg van chronische blootstelling aan lage tenofovirconcentraties vanwege dosering met tenofoviralafenamide kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).

Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen

Bepaalde geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig worden toegediend met Genvoya (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Genvoya mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

Genvoya dient niet gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van HBV-infectie (zie rubriek 4.5).

Vereisten met betrekking tot anticonceptie

Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinylestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen (zie rubrieken 4.5 en 4.6). Het effect van gelijktijdige toediening van Genvoya met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet bekend en dient daarom te worden vermeden.

Hulpstoffen

Genvoya bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Genvoya mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Daarom wordt geen informatie gegeven over geneesmiddeleninteracties met andere antiretrovirale middelen (waaronder PI’s en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers [NNRTI’s]) (zie rubriek 4.4). Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Genvoya mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide, tenofovirdisoproxil, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten en die gebruikt worden voor de behandeling van een HBV-infectie.

Elvitegravir

Elvitegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en geneesmiddelen die CYP3A induceren of remmen, kunnen invloed hebben op de blootstelling aan elvitegravir. Gelijktijdige toediening van Genvoya met geneesmiddelen die CYP3A induceren, kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van elvitegravir en een verminderd therapeutisch effect van Genvoya (zie “Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd” en rubriek 4.3). Elvitegravir heeft het potentieel om CYP2C9 en/of induceerbare uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT)-enzymen te induceren; hierdoor kan het de plasmaconcentraties van substraten van deze enzymen doen afnemen.

Cobicistat

Cobicistat is een sterke, op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer en is ook een CYP3A-substraat. Cobicistat is ook een zwakke CYP2D6-remmer en wordt, in mindere mate, gemetaboliseerd door CYP2D6. Geneesmiddelen die CYP3A remmen, kunnen de klaring van cobicistat verlagen, wat leidt tot verhoogde plasmaconcentraties van cobicistat.

Geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van het CYP3A-metabolisme en een groot

first pass-metabolisme hebben, zijn het meest gevoelig voor grote stijgingen in blootstelling wanneer ze gelijktijdig met cobicistat worden toegediend (zie “Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd” en rubriek 4.3).

Cobicistat remt de volgende transporteiwitten: P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (BCRP, breast cancer resistance protein), organisch aniontransporterend polypeptide (OATP) 1B1 en OATP1B3. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen.

Emtricitabine

Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen emtricitabine en andere geneesmiddelen laag is. Gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die worden geëlimineerd door actieve tubulaire secretie, kan de concentraties van emtricitabine en/of het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen. Geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, kunnen de concentraties van emtricitabine verhogen.

Tenofoviralafenamide

Tenofoviralafenamide wordt getransporteerd door P-gp en BCRP. Geneesmiddelen die een sterke invloed hebben op de P-gp- en BCRP-activiteit kunnen zorgen voor veranderingen in de absorptie van tenofoviralafenamide. Bij gelijktijdige toediening met cobicistat door inname van Genvoya werd echter een vrijwel maximale remming van P-gp door cobicistat bereikt, wat leidde tot een verhoogde beschikbaarheid van tenofoviralafenamide met daaruit resulterende blootstellingen die vergelijkbaar waren met afzonderlijk toegediend tenofoviralafenamide 25 mg. Als zodanig wordt niet verwacht dat de blootstelling aan tenofoviralafenamide na toediening van Genvoya verder stijgt wanneer het wordt gebruikt in combinatie met een andere P-gp- en/of BCRP-remmer (bijv. ketoconazol). Het is niet bekend of de gelijktijdige toediening van Genvoya en xanthineoxidaseremmers (bijv. febuxostat) systemische blootstelling aan tenofovir zou verhogen. Uit in-vitro-onderzoek en klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is gebleken dat het potentieel voor CYP-gemedieerde interacties tussen tenofoviralafenamide en andere geneesmiddelen laag is. Tenofoviralafenamide is geen remmer van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6. Tenofoviralafenamide is geen remmer van CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamide is

in vitro een substraat van OATP. Een remmer van OATP en BCRP is onder andere ciclosporine.

Gelijktijdig gebruik is gecontra-indiceerd

Gelijktijdige toediening van Genvoya en bepaalde geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, kan leiden tot verhoging van de plasmaconcentraties van deze middelen, die geassocieerd zijn met een potentieel voor ernstige of levensbedreigende bijwerkingen, zoals perifeer vasospasme of ischemie (bijv. dihydro-ergotamine, ergotamine, ergometrine), of myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse (bijv. simvastatine, lovastatine), of verlengde of verhoogde sedatie of respiratoire depressie (bijv. oraal toegediend midazolam, of triazolam). Gelijktijdige toediening van Genvoya en andere geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A worden gemetaboliseerd, zoals amiodaron, kinidine, cisapride, pimozide, alfuzosine en sildenafil voor pulmonale arteriële hypertensie, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Gelijktijdige toediening van Genvoya en bepaalde geneesmiddelen die CYP3A induceren, zoals St. Janskruid (Hypericum perforatum), rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne, kan

resulteren in significant verlaagde plasmaconcentraties van cobicistat en elvitegravir, wat kan leiden tot verlies van therapeutisch effect en ontwikkeling van resistentie (zie rubriek 4.3).

Andere interacties

Cobicistat en tenofoviralafenamide zijn in vitro geen remmers van humaan UGT1A1. Het is niet bekend of cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide remmers zijn van andere UGT-enzymen.

Interacties tussen de componenten van Genvoya en potentieel gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”). De beschreven interacties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met Genvoya, of de componenten van Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide), als afzonderlijke middelen en/of in combinatie, of zijn potentiële geneesmiddeleninteracties die met Genvoya kunnen optreden.

Tabel 1: Interacties tussen de afzonderlijke componenten van Genvoya en andere geneesmiddelen

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTI-INFECTIVA

 

 

Antimycotica

 

 

Ketoconazol (200 mg tweemaal

Elvitegravir:

Bij toediening samen met Genvoya

daags)/Elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 48%

mag de maximale dagdosis

eenmaal daags)2

Cmin: ↑ 67%

ketoconazol niet hoger zijn dan

 

Cmax: ↔

200 mg per dag. Voorzichtigheid is

 

Concentraties van ketoconazol en/of

geboden en klinische controle

 

wordt aanbevolen bij gelijktijdige

 

cobicistat kunnen stijgen bij

toediening.

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Genvoya.

 

Itraconazol3

Interacties met componenten van

Bij gelijktijdige toediening met

Voriconazol3

Genvoya zijn niet onderzocht.

Genvoya dient klinische controle te

Posaconazol3

 

worden uitgevoerd. Bij toediening

Fluconazol

De concentraties van itraconazol,

samen met Genvoya mag de

 

fluconazol en posaconazol kunnen

maximale dagdosis itraconazol niet

 

verhoogd zijn bij gelijktijdige

hoger zijn dan 200 mg per dag.

 

toediening met cobicistat.

Een risico-batenanalyse wordt

 

 

 

De concentraties van voriconazol

aanbevolen om het gebruik van

 

kunnen stijgen of dalen bij

voriconazol met Genvoya te

 

gelijktijdige toediening met

rechtvaardigen.

 

Genvoya.

 

Antimycobacteriële middelen

 

 

Rifabutine (150 mg om de andere

Gelijktijdige toediening van

Gelijktijdige toediening van

dag)/Elvitegravir (150 mg eenmaal

rifabutine, een sterke

Genvoya en rifabutine wordt niet

daags)/Cobicistat (150 mg eenmaal

CYP3A-inductor, kan resulteren in

aanbevolen.

daags)

significant afgenomen

 

 

plasmaconcentraties van cobicistat

Als toediening van de combinatie

 

en elvitegravir, wat kan leiden tot

nodig is, is de aanbevolen dosis

 

verlies van therapeutisch effect en

rifabutine 3 maal per week 150 mg,

 

ontwikkeling van resistentie.

op vaste dagen (bijv. op maandag-

 

 

woensdag-vrijdag).

 

Rifabutine:

Intensievere controle op

 

AUC: ↔

rifabutine-geassocieerde

 

Cmin: ↔

bijwerkingen, waaronder

 

Cmax: ↔

neutropenie en uveïtis, is

 

25-O-desacetylrifabutine

noodzakelijk vanwege een

 

verwachte stijging van de

 

AUC: ↑ 525%

blootstelling aan

 

Cmin: ↑ 394%

desacetylrifabutine. Een verdere

 

Cmax: ↑ 384%

dosisverlaging van rifabutine is niet

 

Elvitegravir:

onderzocht. Er moet rekening

 

worden gehouden met de

 

AUC: ↓ 21%

mogelijkheid dat een dosis van

 

Cmin: ↓ 67%

tweemaal per week 150 mg geen

 

Cmax: ↔

optimale blootstelling aan

 

Cobicistat:

rifabutine geeft, waardoor een

 

risico ontstaat op rifamycine-

 

AUC: ↔

resistentie en falen van de

 

Cmin: ↓ 66%

behandeling.

 

Cmax: ↔

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

Geneesmiddelen tegen het hepatitis C-virus

 

Ledipasvir (90 mg eenmaal daags)/

Ledipasvir:

Gelijktijdige toediening geeft geen

Sofosbuvir (400 mg eenmaal

AUC: ↑ 79%

aanleiding tot dosisaanpassing van

daags)/Elvitegravir (150 mg

Cmin: ↑ 93%

ledipasvir/sofosbuvir en Genvoya.

eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg

Cmax: ↑ 65%

 

eenmaal daags)/Emtricitabine

Sofosbuvir:

 

(200 mg eenmaal daags)/

 

Tenofoviralafenamide (10 mg

AUC: ↑ 47%

 

eenmaal daags)5

Cmin: n.v.t.

 

 

Cmax: ↑ 28%

 

 

Sofosbuvirmetaboliet GS-566500:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuvirmetaboliet GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 48%

 

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 46%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↑ 53%

 

 

Cmin: ↑ 225%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviralafenamide:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: n.v.t.

 

 

Cmax: ↔

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

Sofosbuvir (400 mg eenmaal

Sofosbuvir:

Gelijktijdige toediening geeft geen

daags)/Velpatasvir (100 mg

AUC: ↑ 37%

aanleiding tot dosisaanpassing van

eenmaal daags)/Elvitegravir

Cmin: n.v.t.

sofosbuvir/velpatasvir en Genvoya.

(150 mg eenmaal daags)/Cobicistat

 

Cmax: ↔

 

(150 mg eenmaal

 

 

 

daags)/Emtricitabine (200 mg

Sofosbuvirmetaboliet GS-331007:

 

eenmaal daags)/

 

Tenofoviralafenamide (10 mg

AUC: ↑ 48%

 

eenmaal daags)5

Cmin: ↑ 58%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↑ 50%

 

 

Cmin: ↑ 60%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 103%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviralafenamide:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: n.v.t.

 

 

Cmax: ↓ 20%

 

Boceprevir

Interacties met componenten van

Gelijktijdige toediening met

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

boceprevir kan de intracellulaire

 

 

activering en klinische antivirale

 

 

werkzaamheid van

 

 

tenofoviralafenamide nadelig

 

 

beïnvloeden. Daarom wordt

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Genvoya en boceprevir niet

 

 

aanbevolen.

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

Macrolide antibiotica

 

 

Claritromycine

Interacties met componenten van

Dosering van claritromycine dient

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

te worden gebaseerd op de CrCl

 

 

van de patiënt, rekening houdend

 

Concentraties van claritromycine

met het effect van cobicistat op

 

en/of cobicistat kunnen veranderen

CrCl en serumcreatinine (zie

 

bij gelijktijdige toediening van

rubriek 4.8).

 

Genvoya.

Patiënten met een CrCl hoger dan

 

 

 

 

of gelijk aan 60 ml/min:

 

 

er is geen dosisaanpassing van

 

 

claritromycine vereist.

 

 

Patiënten met een CrCl tussen

 

 

30 ml/min en 60 ml/min:

 

 

de dosis claritromycine dient met

 

 

50% te worden verminderd.

Telitromycine

Interacties met componenten van

Klinische controle wordt

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

aanbevolen bij gelijktijdige

 

Concentraties van telitromycine

toediening van Genvoya.

 

 

 

en/of cobicistat kunnen veranderen

 

 

bij gelijktijdige toediening van

 

 

Genvoya.

 

ANTICONVULSIVA

 

 

Carbamazepine (200 mg tweemaal

Gelijktijdige toediening van

Carbamazepine verlaagt de

daags)/Elvitegravir (150 mg

carbamazepine, een sterke

plasmaconcentraties van

eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg

CYP3A-inductor, kan resulteren in

elvitegravir en cobicistat, wat kan

eenmaal daags)

significant afgenomen

leiden tot verlies van therapeutisch

 

plasmaconcentraties van cobicistat.

effect en ontwikkeling van

 

 

resistentie. Gelijktijdige toediening

 

Elvitegravir:

van Genvoya en carbamazepine is

 

AUC: ↓ 69%

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

Cmin: ↓ 97%

 

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Carbamazepine:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Carbamazepine-10,11-epoxide:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

GLUCOCORTICOÏDEN

 

 

Alle producten met corticosteroïden, uitgezonderd die voor de huid

 

Corticosteroïden die voornamelijk

Interacties met componenten van

Gelijktijdig gebruik van Genvoya

door CYP3A worden

Genvoya zijn niet onderzocht

en corticosteroïden die worden

gemetaboliseerd (waaronder

 

gemetaboliseerd door CYP3A (bijv.

betametason, budesonide,

De plasmaconcentraties van deze

fluticasonpropionaat of andere

fluticason, mometason, prednison,

geneesmiddelen kunnen verhoogd

inhalatie of nasale corticosteroïden)

triamcinolon).

zijn wanneer gelijktijdig Genvoya

kan het risico verhogen op de

 

wordt toegediend, wat leidt tot

ontwikkeling van systemische

 

verlaagde serumconcentraties van

corticosteroïde effecten, waaronder

 

cortisol.

cushingsyndroom en onderdrukking

 

 

van de bijnierschorsfunctie.

 

 

Gelijktijdige toediening met door

 

 

CYP3A gemetaboliseerde

 

 

corticosteroïden wordt niet

 

 

aanbevolen, tenzij het potentiële

 

 

voordeel voor de patiënt zwaarder

 

 

weegt dan het risico, in welk geval

 

 

patiënten moeten worden

 

 

gecontroleerd op corticosteroïde

 

 

effecten. Alternatieve

 

 

corticosteroïden die minder

 

 

afhankelijk zijn van CYP3A-

 

 

metabolisme, bijvoorbeeld

 

 

beclometason voor intranasaal

 

 

gebruik of toediening door

 

 

inhalatie, moeten worden

 

 

overwogen, vooral bij langdurig

 

 

gebruik.

ANTACIDA

 

 

Magnesium/aluminium bevattende

Elvitegravir (antacidumsuspensie

De plasmaconcentraties van

antacidumsuspensie (enkelvoudige

na ± 2 uur):

elvitegravir zijn met antacida lager,

dosis van 20 ml)/Elvitegravir

AUC: ↔

door lokale complexvorming in het

(enkelvoudige dosis van 50 mg)/

Cmin: ↔

maag-darmkanaal en niet door

Ritonavir (enkelvoudige dosis van

Cmax: ↔

veranderingen van de pH in de

100 mg)

Elvitegravir (gelijktijdige

maag. Het wordt aanbevolen om de

 

toediening van Genvoya en van

 

toediening):

antacida met een interval van ten

 

AUC: ↓ 45%

minste 4 uur gescheiden te houden.

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 47%

Zie voor informatie over andere

 

 

maagzuurremmende middelen

 

 

(bijv. H2-receptorantagonisten en

 

 

protonpompremmers): “Onderzoek

 

 

uitgevoerd met andere

 

 

geneesmiddelen”.

VOEDINGSSUPPLEMENTEN

 

 

Multivitaminesupplementen

Interacties met componenten van

Omdat het effect van kationische

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

complexvorming van elvitegravir

 

 

niet kan worden uitgesloten

 

 

wanneer Genvoya gelijktijdig met

 

 

multivitaminesupplementen wordt

 

 

toegediend, wordt aanbevolen om

 

 

de toediening van Genvoya en van

 

 

multivitaminesupplementen met

 

 

een interval van ten minste 4 uur

 

 

gescheiden te houden.

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

ORALE ANTIDIABETICA

 

 

Metformine

Interacties met componenten van

Zorgvuldige controle van patiënten

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

en dosisaanpassing van metformine

 

 

worden aanbevolen bij patiënten die

 

Cobicistat remt MATE1 reversibel

Genvoya innemen.

 

en de concentraties van metformine

 

 

kunnen verhoogd zijn bij

 

 

gelijktijdige toediening met

 

 

Genvoya.

 

NARCOTISCHE ANALGETICA

 

 

Methadon (80-120 mg)/Elvitegravir

Methadon:

Er is geen dosisaanpassing van

(150 mg eenmaal daags)/Cobicistat

AUC: ↔

methadon vereist.

(150 mg eenmaal daags)

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

Buprenorfine/Naloxon (16/4 tot

Buprenorfine:

Er is geen dosisaanpassing van

24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 35%

buprenorfine/naloxon vereist.

eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg

Cmin: ↑ 66%

 

eenmaal daags)

Cmax: ↑ 12%

 

 

Naloxon:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Cobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

ORALE ANTICONCEPTIVA

 

 

Norgestimaat

Norelgestromin:

Voorzichtigheid is geboden bij

(0,180/0,215/0,250 mg eenmaal

AUC: ↔

gelijktijdige toediening van

daags)/ ethinylestradiol (0,025 mg

Cmin: ↔

Genvoya en een hormonaal

eenmaal daags)/

anticonceptivum. Het hormonale

Cmax: ↔

emtricitabine/tenofoviralafenamide

anticonceptivum moet ten minste

 

(200/25 mg eenmaal daags)6

Norgestrel:

30 µg ethinylestradiol bevatten en

 

norgestimaat als het progestageen

 

AUC: ↔

bevatten, of patiënten moeten een

 

Cmin: ↔

alternatieve, betrouwbare

 

Cmax: ↔

anticonceptiemethode toepassen

 

 

(zie rubrieken 4.4 en 4.6).

 

Ethinylestradiol:

De langetermijneffecten van

 

AUC: ↔

 

substantiële stijgingen van de

 

Cmin: ↔

 

blootstelling aan progesteron zijn

 

Cmax:

 

niet bekend. Het effect van

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Genvoya met orale anticonceptiva

 

 

die andere progestagenen dan

 

 

norgestimaat bevatten, is niet

 

 

bekend en dient daarom te worden

 

 

vermeden.

Norgestimaat (0,180/0,215 mg

Norgestimaat:

 

eenmaal daags)/Ethinylestradiol

AUC: ↑ 126%

 

(0,025 mg eenmaal daags)/

Cmin: ↑ 167%

 

Elvitegravir (150 mg eenmaal

Cmax: ↑ 108%

 

daags)/Cobicistat (150 mg eenmaal

Ethinylestradiol:

 

daags)4

 

 

AUC: ↓ 25%

 

 

Cmin: ↓ 44%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

ANTIARITMICA

Digoxine (0,5 mg enkelvoudige

Digoxine:

Het wordt aanbevolen de

dosis)/Cobicistat (150 mg meerdere

AUC: ↔

digoxinespiegels te controleren

doses)

Cmax: ↑ 41%

wanneer digoxine in combinatie

 

 

met Genvoya wordt gegeven.

Disopyramide

Interacties met componenten van

Voorzichtigheid is geboden en

Flecaïnide

Genvoya zijn niet onderzocht.

klinische controle wordt

Systemische lidocaïne

 

aanbevolen bij gelijktijdige

Mexiletine

De concentraties van deze

toediening met Genvoya.

Propafenon

antiaritmica kunnen verhoogd zijn

 

 

bij gelijktijdige toediening met

 

 

cobicistat.

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTIHYPERTENSIVA

 

 

Metoprolol

Interacties met componenten van

Klinische controle is aanbevolen en

Timolol

Genvoya zijn niet onderzocht.

een dosisverlaging kan nodig zijn

 

 

bij gelijktijdige toediening van deze

 

De concentraties van bètablokkers

middelen en Genvoya.

 

kunnen verhoogd zijn bij

 

 

gelijktijdige toediening met

 

 

cobicistat.

 

Amlodipine

Interacties met componenten van

Klinische controle van

Diltiazem

Genvoya zijn niet onderzocht.

therapeutische effecten en

Felodipine

 

bijwerkingen is aanbevolen bij

Nicardipine

De concentraties van

gelijktijdige toediening van deze

Nifedipine

calciumkanaalblokkers kunnen

geneesmiddelen en Genvoya.

Verapamil

verhoogd zijn bij gelijktijdige

 

 

toediening met cobicistat.

 

ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN

 

Bosentan

Interacties met componenten van

Andere endothelinereceptor-

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

antagonisten dienen te worden

 

Gelijktijdige toediening met

overwogen.

 

 

 

Genvoya kan leiden tot een daling

 

 

van de blootstelling aan elvitegravir

 

 

en/of cobicistat, verlies van

 

 

therapeutisch effect en

 

 

ontwikkeling van resistentie.

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

Warfarine

Interacties met componenten van

Het wordt aanbevolen om de INR

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

(international normalised ratio) te

 

 

controleren bij gelijktijdige

 

De concentraties van warfarine

toediening met Genvoya. De INR

 

kunnen worden beïnvloed bij

dient na het stoppen van de

 

gelijktijdige toediening met

behandeling met Genvoya nog

 

Genvoya.

enige weken te worden

 

 

gecontroleerd.

Dabigatran

Interacties met componenten van

Klinische controle wordt

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

aanbevolen bij gelijktijdige

 

 

toediening van dabigatran en

 

De concentraties van dabigatran

P-gp-remmers. Een stollingstest kan

 

kunnen verhoogd zijn bij

bijdragen aan het identificeren van

 

gelijktijdige toediening met

patiënten met een verhoogde kans

 

Genvoya.

op bloedingen veroorzaakt door

 

 

overmatige blootstelling aan

 

 

dabigatran.

GEÏNHALEERDE BÈTA-AGONISTEN

 

Salmeterol

Interacties met componenten van

Gelijktijdige toediening van

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

salmeterol en Genvoya wordt niet

 

Gelijktijdige toediening met

aanbevolen.

 

 

 

Genvoya kan leiden tot verhoogde

 

 

plasmaconcentraties van salmeterol,

 

 

wat geassocieerd is met een

 

 

potentieel voor ernstige of

 

 

levensbedreigende bijwerkingen.

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

HMG-COA-REDUCTASEREMMERS

 

Rosuvastatine (enkelvoudige dosis

Elvitegravir:

De concentraties van rosuvastatine

10 mg)/Elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

zijn tijdelijk verhoogd bij

eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg

Cmin: ↔

toediening met elvitegravir en

eenmaal daags)

Cmax: ↔

cobicistat. Dosisaanpassingen zijn

 

Rosuvastatine:

niet nodig bij toediening van

 

rosuvastatine in combinatie met

 

AUC: ↑ 38%

Genvoya.

 

Cmin: n.v.t.

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatine

Interacties met componenten van

Gelijktijdige toediening van

Pitavastatine

Genvoya zijn niet onderzocht.

atorvastatine met Genvoya is niet

 

 

aanbevolen. Indien het gebruik van

 

De concentraties van atorvastatine

atorvastatine als strikt noodzakelijk

 

en pitavastatine kunnen verhoogd

wordt beschouwd, dient de laagst

 

zijn bij toediening met elvitegravir

mogelijke dosis atorvastatine te

 

en cobicistat.

worden toegediend, met

 

 

nauwgezette veiligheidscontrole.

 

 

Voorzichtigheid is geboden bij

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Genvoya en pitavastatine.

Pravastatine

Interacties met componenten van

Dosisaanpassingen zijn niet nodig

Fluvastatine

Genvoya zijn niet onderzocht.

bij toediening in combinatie met

 

De concentraties van deze

Genvoya.

 

 

 

HMG-CoA-reductaseremmers

 

 

zullen naar verwachting tijdelijk

 

 

stijgen bij toediening met

 

 

elvitegravir en cobicistat.

 

Lovastatine

Interacties met componenten van

Gelijktijdige toediening van

Simvastatine

Genvoya zijn niet onderzocht.

Genvoya en lovastatine en

 

 

simvastatine is gecontra-indiceerd

 

 

(zie rubriek 4.3).

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

FOSFODI-ESTERASEREMMERS TYPE 5 (PDE-5)

 

Sildenafil

Interacties met componenten van

Gelijktijdige toediening van

Tadalafil

Genvoya zijn niet onderzocht.

Genvoya en sildenafil voor de

Vardenafil

 

behandeling van pulmonale

 

PDE-5-remmers worden

arteriële hypertensie is

 

voornamelijk door CYP3A

gecontra-indiceerd.

 

gemetaboliseerd. Gelijktijdige

 

 

toediening met Genvoya kan

Bij gelijktijdige toediening van

 

resulteren in verhoogde

Genvoya en tadalafil voor de

 

plasmaconcentraties van sildenafil

behandeling van pulmonale

 

en tadalafil, wat kan leiden tot met

arteriële hypertensie is

 

PDE-5-remmers geassocieerde

voorzichtigheid geboden, waarbij

 

bijwerkingen.

dosisverlaging overwogen dient te

 

 

worden.

 

 

Voor de behandeling van erectiele

 

 

disfunctie wordt aanbevolen om een

 

 

enkelvoudige dosis sildenafil van

 

 

maximaal 25 mg binnen 48 uur, een

 

 

enkelvoudige dosis vardenafil van

 

 

maximaal 2,5 mg binnen 72 uur of

 

 

een enkelvoudige dosis tadalafil

 

 

van maximaal 10 mg binnen 72 uur

 

 

gelijktijdig met Genvoya toe te

 

 

dienen.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Sertraline (enkelvoudige dosis

Elvitegravir:

De concentraties van sertraline

50 mg)/Elvitegravir (150 mg

AUC: ↔

worden niet beïnvloed bij

eenmaal daags)/Cobicistat (150 mg

Cmin: ↔

gelijktijdige toediening met

eenmaal daags)/Emtricitabine

Cmax: ↔

Genvoya. Er is geen

(200 mg eenmaal daags)/

Tenofoviralafenamide:

dosisaanpassing vereist bij

Tenofoviralafenamide (10 mg

gelijktijdige toediening.

eenmaal daags)5

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Sertraline:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Tricyclische antidepressiva

Interacties met componenten van

Voorzichtige titratie van het

(TCA’s)

Genvoya zijn niet onderzocht.

antidepressivum en controle van de

Trazodon

 

respons op het antidepressivum

Selectieve serotonine-

De concentraties van antidepressiva

worden aanbevolen.

heropnameremmers (SSRI’s)

kunnen verhoogd zijn bij

 

Escitalopram

gelijktijdige toediening met

 

 

cobicistat.

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciclosporine

Interacties met componenten van

Therapeutische controle wordt

Sirolimus

Genvoya zijn niet onderzocht.

aanbevolen bij gelijktijdige

Tacrolimus

De concentraties van deze

toediening met Genvoya.

 

 

 

immunosuppressiva kunnen

 

 

verhoogd zijn bij toediening met

 

 

cobicistat.

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

toediening met Genvoya

 

Gemiddelde percentuele

 

 

verandering van AUC, Cmax, Cmin1

 

SEDATIVA/HYPNOTICA

 

 

Buspiron

Interacties met componenten van

De gelijktijdige toediening van

Clorazepaat

Genvoya zijn niet onderzocht.

Genvoya en triazolam is

Diazepam

 

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Estazolam

Triazolam wordt voornamelijk door

Bij gebruik van andere

Flurazepam

CYP3A gemetaboliseerd.

sedativa/hypnotica kan

Lorazepam

Gelijktijdige toediening met

dosisverlaging nodig zijn en wordt

Triazolam

Genvoya kan leiden tot verhoogde

controle van de concentraties

Zolpidem

plasmaconcentraties van dit

aanbevolen.

 

geneesmiddel, wat geassocieerd is

 

 

met een potentieel voor ernstige of

 

 

levensbedreigende bijwerkingen.

 

 

De concentraties van andere

 

 

benzodiazepinen, waaronder

 

 

diazepam, kunnen verhoogd zijn bij

 

 

toediening met Genvoya.

 

 

Op basis van

 

 

niet-CYP-gemedieerde

 

 

eliminatieroutes voor lorazepam

 

 

wordt er geen effect op de

 

 

plasmaconcentraties verwacht bij

 

 

gelijktijdige toediening met

 

 

Genvoya.

 

Oraal toegediend midazolam

Midazolam:

De gelijktijdige toediening van

(2,5 mg enkelvoudige dosis)/

AUC: ↔

Genvoya en oraal toegediend

Tenofoviralafenamide (25 mg

Cmax: ↔

midazolam is gecontra-indiceerd

eenmaal daags)

Midazolam wordt voornamelijk

(zie rubriek 4.3).

 

 

Intraveneus toegediend midazolam

door CYP3A gemetaboliseerd.

 

(1 mg enkelvoudige dosis)/

Vanwege de aanwezigheid van

 

Tenofoviralafenamide (25 mg

cobicistat kan gelijktijdige

 

eenmaal daags)

toediening met Genvoya leiden tot

 

 

verhoogde plasmaconcentraties van

 

 

dit geneesmiddel, wat geassocieerd

 

 

is met een potentieel voor ernstige

 

 

of levensbedreigende bijwerkingen.

 

ANTI-JICHTMIDDELEN

 

 

Colchicine

Interacties met componenten van

Dosisverlagingen van colchicine

 

Genvoya zijn niet onderzocht.

kunnen nodig zijn. Genvoya mag

 

Gelijktijdige toediening met

niet gelijktijdig met colchicine

 

worden toegediend aan patiënten

 

Genvoya kan leiden tot verhoogde

met een nier- of

 

plasmaconcentraties van dit

leverfunctiestoornis.

 

geneesmiddel.

 

n.v.t. = niet van toepassing

 

 

1Wanneer gegevens beschikbaar zijn uit onderzoek naar geneesmiddeleninteracties.

2Deze onderzoeken zijn uitgevoerd met elvitegravir versterkt met ritonavir.

3Dit zijn geneesmiddelen binnen dezelfde klasse waarvoor vergelijkbare interacties kunnen worden voorspeld.

4Dit onderzoek is uitgevoerd met gebruik van elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat.

5Dit onderzoek is uitgevoerd met Genvoya.

6Dit onderzoek is uitgevoerd met emtricitabine/tenofoviralafenamide.

Onderzoek uitgevoerd met andere geneesmiddelen

Op basis van onderzoek naar geneesmiddeleninteracties dat is uitgevoerd met Genvoya of de componenten van Genvoya zijn er geen klinisch significante geneesmiddeleninteracties waargenomen, en deze worden ook niet verwacht, tussen de componenten van Genvoya en de volgende geneesmiddelen: entecavir, famciclovir, ribavirine, famotidine en omeprazol.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen

Het gebruik van Genvoya dient gepaard te gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde onderzoeken met Genvoya of de componenten ervan uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn geen of beperkte gegevens (minder dan

300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van Genvoya bij zwangere vrouwen. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 blootgestelde uitkomsten) duidt er echter op dat emtricitabine niet misvormend of foetaal/neonataal toxisch is.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten van afzonderlijk toegediend elvitegravir, cobicistat of emtricitabine wat betreft vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap, ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Uit dieronderzoek met tenofoviralafenamide zijn geen schadelijke effecten van tenofoviralafenamide op de vruchtbaarheidsparameters, de zwangerschap of de ontwikkeling van de foetus gebleken (zie rubriek 5.3).

Genvoya mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt wanneer het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of elvitegravir, cobicistat of tenofoviralafenamide in de moedermelk worden uitgescheiden. Emtricitabine wordt in de moedermelk uitgescheiden. Dieronderzoek heeft aangetoond dat elvitegravir, cobicistat en tenofovir in melk worden uitgescheiden.

Er is onvoldoende informatie over de effecten van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Derhalve mag Genvoya niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Om het overdragen van hiv op de baby te voorkomen is het raadzaam dat met hiv geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid bij het gebruik van Genvoya bij mensen. Bij dieronderzoek werden geen effecten waargenomen van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide op parings- of vruchtbaarheidsparameters (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met Genvoya.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op de veiligheidsgegevens afkomstig uit alle fase 2- en fase 3-onderzoeken, waarin 2.396 patiënten Genvoya kregen. De meest gemelde bijwerkingen in klinische onderzoeken gedurende 144 weken waren misselijkheid (11%), diarree (7%) en hoofdpijn (6%) (gepoolde gegevens van de klinische fase 3-onderzoeken GS-US-292-0104 en GS-US-292-0111 bij 866 niet eerder behandelde volwassen patiënten die Genvoya kregen).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen in tabel 2 zijn vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabel 2: Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm

Frequentie

Bijwerking

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms:

anemie1

Psychische stoornissen

 

Vaak:

ongewone dromen

Soms:

depressie2

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak:

hoofdpijn, duizeligheid

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

misselijkheid

Vaak:

diarree, braken, abdominale pijn, flatulentie

Soms:

dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:

huiduitslag

Soms:

angio-oedeem1,3, jeuk

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

vermoeidheid

1Deze bijwerking werd niet waargenomen in de klinische fase 3-onderzoeken met Genvoya, maar geïdentificeerd in klinisch onderzoek of postmarketingervaring met emtricitabine bij gebruik met andere antiretrovirale middelen.

2Deze bijwerking werd niet waargenomen in de klinische fase 3-onderzoeken met Genvoya, maar geïdentificeerd in klinisch onderzoek met elvitegravir bij gebruik met andere antiretrovirale middelen.

3Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor emtricitabine, maar werd niet waargenomen in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch onderzoek bij pediatrische hiv-patiënten naar emtricitabine. De frequentiecategorie ‘soms’ werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd blootgesteld aan emtricitabine in dit klinische onderzoek (n = 1.563).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gemeld; de gerapporteerde tijd tot het eerste optreden is echter erg variabel, en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).

Veranderingen in serumcreatinine

Cobicistat verhoogt het serumcreatinine door remming van de tubulaire secretie van creatinine zonder dat de glomerulaire functie van de nieren wordt aangetast. In klinisch onderzoek met Genvoya traden stijgingen in serumcreatinine op in week 2 van de behandeling en deze bleven stabiel gedurende

144 weken. Bij niet eerder behandelde patiënten werd na 144 weken behandeling een gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 µmol/l) waargenomen. Gemiddelde stijgingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de Genvoya-groep waren kleiner dan in de groep met 150 mg elvitegravir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) (E/C/F/TDF-groep) op week 144 (verschil -0,04, p < 0,001).

Veranderingen in laboratoriumuitslagen van lipidenonderzoek

In onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten werden in beide behandelingsgroepen stijgingen ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen voor de nuchtere lipideparameters totaal cholesterol, direct low density-lipoproteïne (LDL)- en high density-lipoproteïne (HDL)-cholesterol en triglyceriden op week 144. De mediane stijging vanaf de uitgangswaarde voor die parameters was groter in de Genvoya-groep vergeleken met de E/C/F/TDF-groep op week 144 (p < 0,001 voor het verschil tussen de behandelingsgroepen voor nuchter totaal cholesterol, direct LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden). De mediane (Q1, Q3) verandering vanaf de uitgangswaarde in de totaal cholesterol/HDL-cholesterolratio op week 144 was 0,2 (-0,3; 0,7) in de Genvoya-groep en 0,1 (-0,4; 0,6) in de E/C/F/TDF-groep (p = 0,006 voor het verschil tussen de behandelingsgroepen).

Pediatrische patiënten

De veiligheid van Genvoya bij niet eerder behandelde met hiv-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar werd gedurende 48 weken onderzocht in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-292-0106). Het veiligheidsprofiel bij 50 adolescente patiënten die een behandeling met Genvoya kregen, was vergelijkbaar met dat bij volwassenen (zie rubriek 5.1).

Andere speciale patiëntgroepen

Patiënten met nierfunctiestoornis

De veiligheid van Genvoya bij 248 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die ofwel niet eerder behandeld waren (n = 6) ofwel virologische onderdrukking hadden (n = 242), met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) werd gedurende 144 weken onderzocht in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-292-0112). Het veiligheidsprofiel van Genvoya bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis was vergelijkbaar met dat bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 5.1).

Patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV

De veiligheid van Genvoya werd onderzocht bij 72 patiënten met een gelijktijdige hiv/HBV-infectie die tot en met week 48 een behandeling tegen hiv kregen in een open-label klinisch onderzoek (GS-US-292-1249), waarin patiënten werden overgeschakeld van een ander antiretroviraal regime

(waarin tenofovirdisoproxilfumaraat [TDF] bij 69 van de 72 patiënten was opgenomen) op Genvoya. Op basis van deze beperkte gegevens was het veiligheidsprofiel van Genvoya bij patiënten met een gelijktijdige hiv/HBV-infectie vergelijkbaar met dat bij patiënten met alleen een hiv-1-infectie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Bij een overdosis moet de patiënt op verschijnselen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden. Een behandeling van een overdosis met Genvoya bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het controleren van vitale functies en het observeren van de klinische toestand van de patiënt.

Omdat elvitegravir en cobicistat in hoge mate gebonden zijn aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat deze significant verwijderd worden door middel van hemodialyse of peritoneale dialyse. Emtricitabine kan worden verwijderd door middel van hemodialyse, waarbij ongeveer 30% van de dosis emtricitabine verwijderd wordt gedurende een dialyse van 3 uur, wanneer deze binnen 1,5 uur na toediening van emtricitabine start. Tenofovir wordt efficiënt verwijderd door middel van hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 54%. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale middelen voor hiv-infectie, combinatiepreparaten. ATC-code: J05AR18.

Werkingsmechanisme

Elvitegravir is een hiv-1 integrase strand transfer inhibitor (INSTI). Integrase is een door hiv-1 gecodeerd enzym dat nodig is voor de virusreplicatie. Remming van integrase voorkomt de integratie van hiv-1-desoxyribonucleïnezuur (DNA) in het genomisch DNA van de gastheer, waardoor de vorming van het hiv-1-provirus en de propagatie van de virusinfectie worden geblokkeerd.

Cobicistat is een selectieve, op het mechanisme gebaseerde remmer van cytochroom P450 (CYP)-enzymen van de CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten zoals elvitegravir, terwijl de biologische beschikbaarheid wordt beperkt en de halfwaardetijd wordt bekort door CYP3A-afhankelijk metabolisme.

Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) en nucleosideanaloog van 2’-deoxycytidine. Emtricitabine wordt gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo emtricitabinetrifosfaat te vormen. Emtricitabinetrifosfaat remt hiv-replicatie via opname in het virus-DNA door het hiv reverse transcriptase (RT), wat beëindiging van de DNA-keten tot gevolg heeft. Emtricitabine werkt tegen hiv-1, hiv-2 en hepatitis B-virus.

Tenofoviralafenamide is een nucleotide reverse transcriptaseremmer (NtRTI) en fosfonamidaat prodrug van tenofovir (2’-deoxyadenosinemonofosfaatanaloog). Tenofoviralafenamide dringt de cellen binnen en vanwege een verhoogde stabiliteit in plasma en intracellulaire activering via hydrolyse door cathepsine A werkt tenofoviralafenamide efficiënter dan TDF om tenofovir te concentreren in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC’s, peripheral blood mononuclear cells) (waaronder lymfocyten en andere hiv-doelcellen) en macrofagen. Intracellulair tenofovir wordt vervolgens gefosforyleerd tot de farmacologisch werkzame metaboliet tenofovirdifosfaat. Tenofovirdifosfaat remt hiv-replicatie via opname in het virus-DNA door het hiv RT, wat beëindiging van de DNA-keten tot gevolg heeft. Tenofovir werkt tegen hiv-1, hiv-2 en HBV.

Antivirale werking in vitro

Elvitegravir, emtricitabine en tenofoviralafenamide vertoonden in celkweken synergistische antivirale werking. Antivirale synergie bleef behouden voor elvitegravir, emtricitabine en tenofoviralafenamide bij testen in aanwezigheid van cobicistat.

De antivirale werking van elvitegravir tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 werd onderzocht in lymfoblastoïde cellen, monocytaire/macrofagocytaire cellen en lymfocyten uit perifeer bloed. De waarden voor de 50% effectieve concentraties (EC50) lagen in het bereik van 0,02 tot

1,7 nM. Elvitegravir vertoonde antivirale werking in celkweken tegen hiv-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O (EC50-waarden varieerden van 0,1 tot 1,3 nM) en tegen hiv-2 (EC50: 0,53 nM).

Cobicistat heeft geen detecteerbare antivirale werking tegen hiv-1 en verzwakt de antivirale effecten van elvitegravir, emtricitabine of tenofovir niet.

De antivirale werking van emtricitabine tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 werd onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, de MAGI CCR5-cellijn en PBMC’s. De EC50-waarden lagen voor emtricitabine in het bereik van 0,0013 tot 0,64 µM. Emtricitabine liet antivirale werking in celkweken zien tegen hiv-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G (EC50-waarden varieerden van 0,007 tot 0,075 µM) en vertoonde stamspecifieke werking tegen hiv-2 (EC50-waarden varieerden van 0,007 tot 1,5 µM).

De antivirale werking van tenofoviralafenamide tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 subtype B werd onderzocht in lymfoblastoïde cellijnen, PBMC’s, primaire monocytaire/macrofagocytaire cellen en CD4+-T-lymfocyten. De EC50-waarden voor tenofoviralafenamide lagen tussen 2,0 en 14,7 nM. Tenofoviralafenamide vertoonde antivirale werking in celkweken tegen alle hiv-1-groepen (M, N en O), inclusief subtypen A, B, C, D, E, F en G (EC50-waarden varieerden van 0,10 tot 12,0 nM) en liet stamspecifieke werking zien tegen hiv-2 (EC50-waarden varieerden van 0,91 tot 2,63 nM).

Resistentie

In vitro

Verminderde gevoeligheid voor elvitegravir wordt het meest geassocieerd met de primaire integrasemutaties T66I, E92Q en Q148R. Andere integrasemutaties die in celkweekselecties werden waargenomen, waren onder meer H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q en R263K. hiv-1 met de met raltegravir geselecteerde substituties T66A/K, Q148H/K en N155H vertoonde kruisresistentie tegen elvitegravir.

Er kan geen resistentie in vitro worden aangetoond bij cobicistat, vanwege het gebrek aan antivirale werking.

Verminderde gevoeligheid voor emtricitabine wordt geassocieerd met M184V/I-mutaties in hiv-1 RT.

Hiv-1-isolaten met verminderde gevoeligheid voor tenofoviralafenamide brengen een K65R-mutatie tot expressie in hiv-1 RT; daarnaast is tijdelijk een K70E-mutatie in hiv-1 RT waargenomen. Hiv-1-isolaten met de K65R-mutatie hebben een in geringe mate verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, tenofovir en lamivudine.

Bij niet eerder behandelde patiënten

In een gepoolde analyse werd genotypering verricht op hiv-1-isolaten uit plasma van nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten die Genvoya kregen in de fase 3-onderzoeken GS-US-292-0104 en GS-US-292-0111 en hiv-1 RNA 400 kopieën/ml hadden bij bevestigd virologisch falen, op week 144 of op het moment van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Tot week 144 werd de ontwikkeling van één of meer, vooral met elvitegravir-, emtricitabine- of tenofoviralafenamide-resistentie geassocieerde mutaties waargenomen bij 12 van de 22 patiënten met evalueerbare genotypegegevens van gepaarde hiv-1-isolaten verkregen bij aanvang en na falende behandeling met Genvoya (12 van de 866 patiënten [1,4%]) vergeleken met 12 van de 20 isolaten verkregen na falende behandeling bij patiënten met evalueerbare genotypegegevens in de E/C/F/TDF-behandelingsgroep (12 van de 867 patiënten [1,4%]). In de hiv-1-isolaten van de 12 patiënten met resistentie-ontwikkeling in de Genvoya-groep traden de volgende mutaties op: M184V/I (n = 11) en K65R/N (n = 2) in RT en T66T/A/I/V (n = 2), E92Q

(n = 4), Q148Q/R (n = 1) en N155H (n = 2) in integrase. In de hiv-1-isolaten van de 12 patiënten met resistentie-ontwikkeling in de E/C/F/TDF-groep traden de volgende mutaties op: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) en L210W (n = 1) in RT en E92Q/V (n = 4) en Q148R (n = 2) en N155H/S (n = 3) in integrase. De meeste hiv-1-isolaten van patiënten in beide behandelingsgroepen die resistentiemutaties ontwikkelden tegen elvitegravir, ontwikkelden resistentiemutaties tegen zowel emtricitabine als elvitegravir.

In fenotypische analyses van patiënten in de definitieve resistentie-analysepopulatie hadden 7 van de 22 patiënten (32%) hiv-1-isolaten met verminderde gevoeligheid voor elvitegravir in de Genvoya-groep vergeleken met hiv-1-isolaten van 7 van de 20 patiënten (35%) in de E/C/F/TDF-groep; hiv-1-isolaten van 8 patiënten (36%) vertoonden verminderde gevoeligheid voor emtricitabine in de Genvoya-groep vergeleken met hiv-1-isolaten van 7 patiënten (35%) in de E/C/F/TDF-groep. Eén patiënt in de Genvoya-groep (1 van 22 [4,5%]) en 2 patiënten in de E/C/F/TDF-groep (2 van 20 [10%]) liet verminderde gevoeligheid voor tenofovir zien.

Bij patiënten met virologische onderdrukking

In een klinisch onderzoek bij patiënten met virologische onderdrukking die overschakelden van een regime met emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat en een derde middel (GS-US-292-0109,

n = 959) werd bij drie patiënten een opkomende hiv-1-resistentie tegen Genvoya vastgesteld (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) tot week 96.

Bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV

In een klinisch onderzoek bij patiënten met virologische onderdrukking van hiv met een gelijktijdige infectie met chronische hepatitis B, die gedurende 48 weken Genvoya kregen (GS-US-292-1249,

n = 72), kwamen 2 patiënten in aanmerking voor resistentieanalyse. Bij deze 2 patiënten werden geen aminozuursubstituties die geassocieerd zijn met resistentie voor een van de bestanddelen van Genvoya in hiv-1 of HBV vastgesteld.

Kruisresistentie bij met hiv-1 geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten of patiënten met virologische onderdrukking

Elvitegravir-resistente virussen vertonen een verschillende mate van kruisresistentie tegen de INSTI raltegravir, afhankelijk van het type en het aantal mutaties. Virussen die de T66I/A-mutaties tot expressie brengen, behouden hun gevoeligheid voor raltegravir, terwijl de meeste andere mutatiepatronen verminderde gevoeligheid voor raltegravir lieten zien. Virussen die resistentiemutaties tegen elvitegravir of raltegravir tot expressie brengen, behouden hun gevoeligheid voor dolutegravir.

Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-substitutie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine.

De K65R- en K70E-mutaties resulteren in verminderde gevoeligheid voor abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine en tenofovir, maar behouden hun gevoeligheid voor zidovudine.

Klinische gegevens

Met hiv-1 geïnfecteerde, niet eerder behandelde patiënten

In de onderzoeken GS-US-292-0104 en GS-US-292-0111 werden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel Genvoya eenmaal daags (n = 866) ofwel 150 mg elvitegravir/150 mg cobicistat/200 mg emtricitabine/245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) (E/C/F/TDF) eenmaal daags (n = 867) te krijgen. De gemiddelde leeftijd was 36 jaar (spreiding 18-76), 85% was mannelijk, 57% was blank, 25% was zwart en 10% was Aziatisch. Bij 19% van de patiënten werd een Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst vastgesteld. Het gemiddelde plasma hiv-1 RNA bij aanvang was

4,5 log10 kopieën/ml (bereik 1,3-7,0) en 23% had bij aanvang een virusbelasting

> 100.000 kopieën/ml. De gemiddelde CD4+-celtelling bij aanvang was 427 cellen/mm3 (bereik 0-1.360) en 13% had een CD4+-celtelling < 200 cellen/mm3.

Genvoya bleek statistisch superieur wat betreft het bereiken van hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml, wanneer werd vergeleken met E/C/F/TDF in week 144. Het verschil in percentage was 4,2% (95% BI: 0,6 tot 7,8%). Gepoolde behandelingsresultaten na 48 en 144 weken worden weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Gepoolde virologische resultaten van onderzoeken GS-US-292-0104 en GS-US-292-0111 op week 48 en 144a,b

 

Week 48

Week 144

 

Genvoya

E/C/F/TDF

Genvoya

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

92%

 

90%

84%

80%

Verschil in behandelingen

2,0% (95% BI: -0,7% tot 4,7%)

4,2% (95% BI: 0,6% tot 7,8%)

Hiv-1 RNA ≥ 50 kopieën/mlc

4%

 

4%

5%

4%

Geen virologische gegevens in

4%

 

6%

11%

16%

het week 48- of 144-venster

 

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel

1%

 

2%

1%

3%

gestaakt vanwege bijwerking

 

 

 

 

 

of overlijdend

 

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel

2%

 

4%

9%

11%

gestaakt om andere redenen en

 

 

 

 

 

laatste beschikbare waarde

 

 

 

 

 

voor hiv-1 RNA

 

 

 

 

 

< 50 kopieën/mle

 

 

 

 

 

Ontbrekende gegevens in

1%

 

< 1%

1%

1%

venster, maar het

 

 

 

 

 

onderzoeksgeneesmiddel

 

 

 

 

 

wordt nog ingenomen

 

 

 

 

 

Aandeel (%) patiënten met

 

 

 

 

 

hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml per

 

 

 

 

 

subgroep

 

 

 

 

 

Leeftijd

 

 

 

 

 

< 50 jaar

716/777 (92%)

 

680/753 (90%)

647/777 (83%)

602/753 (80%)

≥ 50 jaar

84/89 (94%)

 

104/114 (91%)

82/89 (92%)

92/114 (81%)

Geslacht

 

 

 

 

 

Man

674/733 (92%)

 

673/740 (91%)

616/733 (84%)

603/740 (81%)

Vrouw

126/133 (95%)

 

111/127 (87%)

113/133 (85%)

91/127 (72%)

Etnische afkomst

 

 

 

 

 

Zwart

197/223 (88%)

 

177/213 (83%)

168/223 (75%)

152/213 (71%)

Niet-zwart

603/643 (94%)

 

607/654 (93%)

561/643 (87%)

542/654 (83%)

Virusbelasting bij aanvang

 

 

 

 

 

≤ 100.000 kopieën/ml

629/670 (94%)

 

610/672 (91%)

567/670 (85%)

537/672 (80%)

> 100.000 kopieën/ml

171/196 (87%)

 

174/195 (89%)

162/196 (83%)

157/195 (81%)

CD4+-celtelling bij aanvang

 

 

 

 

 

< 200 cellen/mm3

96/112 (86%)

 

104/117 (89%)

93/112 (83%)

94/117 (80%)

≥ 200 cellen/mm3

703/753 (93%)

 

680/750 (91%)

635/753 (84%)

600/750 (80%)

Hiv-1 RNA < 20 kopieën/ml

84,4%

 

84,0%

81,1%

75,8%

Verschil in behandelingen

0,4% (95% BI:

-3,0% tot 3,8%)

5,4% (95% BI:

-1,5% tot 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat

aHet week 48-venster lag tussen dag 294 en 377 (inclusief); het week 144-venster lag tussen dag 966 en 1049 (inclusief).

bIn beide onderzoeken werden patiënten gestratificeerd naar de uitgangswaarde voor hiv-1 RNA (≤ 100.000 kopieën/ml,

> 100.000 kopieën/ml tot ≤ 400.000 kopieën/ml, of > 400.000 kopieën/ml), naar de CD4+-celtelling (< 50 cellen/μl,

50-199 cellen/μl, of ≥ 200 cellen/μl) en naar de regio (VS of buiten VS).

cDit waren patiënten die ≥ 50 kopieën/ml hadden in het week 48- of week 144-venster; patiënten die vroegtijdig zijn gestopt vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid; patiënten die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op het moment van stoppen een viruswaarde van ≥ 50 kopieën/ml hadden.

dDit zijn patiënten die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

eDit zijn patiënten die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid; bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up, enz.

De gemiddelde stijging in CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde was 230 cellen/mm3 bij de met Genvoya behandelde patiënten en 211 cellen/mm3 bij de met E/C/F/TDF behandelde patiënten (p = 0,024) op week 48, en 326 cellen/mm3 bij de met Genvoya behandelde patiënten en

305 cellen/mm3 bij de met E/C/F/TDF behandelde patiënten (p = 0,06) op week 144.

Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met virologische onderdrukking

In onderzoek GS-US-292-0109 werden de werkzaamheid en veiligheid van het overschakelen van ofwel efavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (versterkt met ofwel cobicistat of ritonavir) of E/C/F/TDF op Genvoya onderzocht in een gerandomiseerd, open-label onderzoek met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen met virologische onderdrukking (hiv-1 RNA

< 50 kopieën/ml) (n = 1.436). De patiënten moesten door hun aanvangsbehandeling gedurende minimaal 6 maanden stabiele virologische onderdrukking (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) hebben en mochten voorafgaand aan de opname in het onderzoek geen hiv-1 gehad hebben dat resistentiemutaties tegen een van de componenten van Genvoya vertoonde. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om ofwel bij aanvang over te schakelen op Genvoya (n = 959), of hun al bij aanvang gebruikte antiretrovirale behandeling voort te zetten (n = 477). De

patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 41 jaar (spreiding 21-77), 89% was mannelijk, 67% was blank en 19% was zwart. De gemiddelde CD4+-celtelling bij aanvang was 697 cellen/mm3 (bereik

79-1.951). De patiënten werden gestratificeerd naar eerder behandelingsregime. Bij screening kreeg

42% van de patiënten FTC/TDF plus atazanavir (versterkt met ofwel cobicistat of ritonavir), kreeg 32% van de patiënten E/C/F/TDF en kreeg 26% van de patiënten EFV/FTC/TDF.

Overschakelen van een op TDF gebaseerd regime op Genvoya was voor het handhaven van

hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml superieur in vergelijking met het voortzetten van de aanvangsbehandeling (tabel 4).

Tabel 4: Virologische resultaten van onderzoek GS-US-292-0109 op week 48a en 96b

 

 

Week 48

 

Week 96

 

Genvoya

Aanvangsbehandeling

Genvoya

Aanvangsbehandeling

 

(n = 959)

(n = 477)

(n = 959)

(n = 477)

Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

97%

93%

93%

89%

Verschil in behandelingen

4,1% (95% BI: 1,6% tot 6,7%;

3,7% (95% BI: 0,4% tot 7,0%;

 

 

p < 0,001c)

 

p < 0,017c)

Hiv-1 RNA ≥ 50 kopieën/mld

1%

1%

2%

2%

Geen virologische gegevens in het

2%

6%

5%

9%

week 48/week 96-venster

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel gestaakt

1%

1%

1%

3%

vanwege bijwerking of overlijdene

 

 

 

 

Onderzoeksgeneesmiddel gestaakt

 

 

 

 

om andere redenen en laatste

1%

4%

3%

6%

beschikbare waarde voor

 

 

 

 

hiv-1 RNA < 50 kopieën/mlf

 

 

 

 

Ontbrekende gegevens in venster,

 

 

 

 

maar het onderzoeksgeneesmiddel

0%

< 1%

1%

< 1%

wordt nog ingenomen

 

 

 

 

 

 

Week 48

 

Week 96

 

Genvoya

Aanvangsbehandeling

Genvoya

Aanvangsbehandeling

 

(n = 959)

(n = 477)

(n = 959)

(n = 477)

Aandeel (%) patiënten met

 

 

 

 

hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml per

 

 

 

 

eerder behandelingsregime

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

96%

90%

90%

86%

FTC/TDF plus versterkt atazanavir

97%

92%

92%

88%

E/C/F/TDF

98%

97%

96%

93%

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = tenofovirdisoproxilfumaraat;

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat

aHet week 48-venster lag tussen dag 294 en 377 (inclusief).

bHet week 96-venster lag tussen dag 630 en 713 (inclusief).

cP-waarde voor het superioriteitsonderzoek waarin de percentages van virologisch succes werden vergeleken, was afkomstig van de CMH-test gestratificeerd naar het eerdere behandelingsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus versterkt atazanavir, of E/C/F/TDF).

dDit waren patiënten die ≥ 50 kopieën/ml hadden in het week 48- of week 96-venster; patiënten die vroegtijdig zijn gestopt vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid; patiënten die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op het moment van stoppen een viruswaarde van ≥ 50 kopieën/ml hadden.

eDit zijn patiënten die zijn gestopt vanwege een bijwerking of overlijden, op enig moment vanaf dag 1 tot het eind van het tijdvenster, als dit resulteerde in het ontbreken van virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het opgegeven venster.

fDit zijn patiënten die zijn gestopt om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid; bijv. het intrekken van de toestemming, loss to follow-up, enz.

Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis

In onderzoek GS-US-292-0112 werden de werkzaamheid en veiligheid van Genvoya onderzocht in een open-label klinisch onderzoek met 242 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (eGFRCG: 30-69 ml/min). De patiënten hadden gedurende ten minste 6 maanden virologische onderdrukking (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) voordat zij overschakelden op Genvoya. De gemiddelde leeftijd was 58 jaar (spreiding 24-82), met 63 patiënten (26%) die ≥ 65 jaar oud waren.

Negenenzeventig procent was mannelijk, 63% was blank, 18% was zwart en 14% was Aziatisch. Bij

13% van de patiënten werd een Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst vastgesteld. Bij aanvang hadden 80 patiënten (33%) een eGFRCG < 50 ml/min en 162 patiënten een eGFRCG ≥ 50 ml/min. De mediane eGFR bij aanvang bedroeg 56 ml/min. De gemiddelde CD4+-celtelling bij aanvang was 664 cellen/mm3 (bereik 126-1.813).

In week 144 bleef bij 83,1% (197/237 patiënten) na het overschakelen op Genvoya een waarde voor hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gehandhaafd.

Bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv en HBV

In open-label-onderzoek GS-US-292-1249 werden de werkzaamheid en veiligheid van Genvoya beoordeeld bij volwassen patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv-1 en chronische hepatitis B. Negenenzestig van de 72 patiënten ondergingen eerdere antiretrovirale therapie met TDF. Aan het begin van de behandeling met Genvoya hadden de 72 patiënten hiv-onderdrukking (hiv-1-

RNA < 50 kopieën/ml) gedurende ten minste 6 maanden met of zonder onderdrukking van HBV-DNA en hadden gecompenseerde leverfunctie. De gemiddelde leeftijd was 50 jaar (bereik: 28-67), 92% van de patiënten was man, 69% was blank, 18% was zwart en 10% was Aziatisch. De gemiddelde CD4+- celtelling bij aanvang was 636 cellen/mm3 (bereik: 263-1.498). Zesentachtig procent van de patiënten

(62/72) had HBV-onderdrukking (HBV-DNA < 29 IE/ml) en 42% (30/72) was HBeAg-positief bij aanvang.

Van de patiënten die bij aanvang HBeAg-positief waren, bereikte 1/30 (3,3%) in week 48 seroconversie naar anti-HBe. Van de patiënten die bij aanvang HBsAg-positief waren, bereikten 3/70 (4,3%) in week 48 seroconversie naar anti-HBs.

In week 48 behield 92% van de patiënten (66/72) hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml na overschakelen op Genvoya. De gemiddelde verandering vanaf aanvang in CD4+-celtelling in week 48 was -

2 cellen/mm3. Tweeënnegentig procent (66/72 patiënten) had in week 48 HBV-DNA < 29 IE/ml,

gebruikmakend van ‘missing=failure’-analyse. Van de 62 patiënten die bij aanvang HBV- onderdrukking hadden, bleven er 59 onderdrukking houden en hadden er 3 ontbrekende gegevens. Van de 10 patiënten die bij aanvang geen HBV-onderdrukking hadden (HBV-DNA ≥ 29 IE/ml), kregen er 7 onderdrukking, bleven er 2 detecteerbaar en had er 1 ontbrekende gegevens.

Er zijn beperkte klinische gegevens over het gebruik van Genvoya bij patiënten met gelijktijdige infectie met hiv/HBV die niet eerder behandeld werden.

Veranderingen in metingen van de botmineraaldichtheid

In onderzoeken bij niet eerder behandelde patiënten werd Genvoya geassocieerd met kleinere verminderingen van de botmineraaldichtheid (BMD) vergeleken met E/C/F/TDF, zoals gemeten met DXA-analyse van de heup (gemiddelde verandering: -0,8% vs. -3,4%, p < 0,001) en lumbale wervelkolom (gemiddelde verandering: -0,9% vs. -3,0%, p < 0,001) na 144 weken behandeling.

Verbeteringen in BMD werden waargenomen na 96 weken na het overschakelen op Genvoya van een TDF-bevattend regime vergeleken met handhaving van het TDF bevattende regime.

Veranderingen in metingen van de nierfunctie

In onderzoeken bij niet eerder behandelde patiënten werd Genvoya geassocieerd met een lagere invloed op de veiligheidsparameters van de nieren (zoals gemeten na 144 weken behandeling met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, en eiwit-creatinineratio in urine, en na 96 weken behandeling met de albumine-creatinineratio in urine) vergeleken met E/C/F/TDF (zie ook rubriek 4.4). Gedurende 144 weken behandeling heeft geen proefpersoon het gebruik van Genvoya gestaakt vanwege een renale bijwerking die ontstond tijdens de behandeling in vergelijking met 12 proefpersonen die het gebruik van E/C/F/TDF staakten (p < 0,001).

Een verbeterd renaal veiligheidsprofiel werd aangehouden tot en met week 96 in patiënten die overschakelden op Genvoya in vergelijking met degenen die op een TDF-bevattend regime bleven.

Pediatrische patiënten

In onderzoek GS-US-292-0106 werden de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van Genvoya onderzocht in een open-label onderzoek bij met hiv-1 geïnfecteerde, niet eerder behandelde adolescenten. Vijftig patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 15 jaar (spreiding 12 tot 17), 44% was mannelijk, 12% was Aziatisch en 88% zwart. Bij aanvang bedroeg het gemiddelde plasma

hiv-1 RNA 4,6 log10 kopieën/ml, de mediane CD4+-celtelling 456 cellen/mm3 (bereik: 95 tot 1.110) en het mediane percentage CD4+-cellen 23% (bereik: 7 tot 45%). In totaal had 22% bij aanvang een plasma hiv-1 RNA > 100.000 kopieën/ml.

Op week 48 was het percentage virologische respons op Genvoya bij niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde adolescenten vergelijkbaar met de responspercentages in onderzoeken van niet eerder behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen. Bij patiënten behandeld met Genvoya bereikte 92% (46/50) een hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml. De gemiddelde stijging ten opzichte van de uitgangswaarde in CD4+-celtelling op week 48 was 224 cellen/mm3. Drie patiënten ondervonden virologisch falen op week 48; er werd geen virologische resistentie tegen Genvoya gedetecteerd.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Genvoya in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van hiv-1-infectie bij de mens (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening met voedsel aan met hiv-1 geïnfecteerde patiënten werden piekplasmaconcentraties waargenomen ongeveer 4 uur na toediening voor elvitegravir, 3 uur na

toediening voor cobicistat, 3 uur na toediening voor emtricitabine en 1 uur na toediening voor tenofoviralafenamide. De gemiddelde Cmax, AUCtau en Cdal (gemiddelde ± SD) bij steady-state bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten bedroegen voor elvitegravir respectievelijk 1,7 ± 0,39 µg/ml,

23 ± 7,5 µg•h/ml en 0,45 ± 0,26 µg/ml, wat een remmingsquotiënt van ~10 geeft (ratio Cdal: voor proteïnebinding gecorrigeerde IC95 voor wildtype hiv-1). De overeenkomstige gemiddelde Cmax, AUCtau en Cdal (gemiddelde ± SD) bij steady-state bedroegen voor cobicistat respectievelijk

1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml en 0,05 ± 0,13 µg/ml; voor emtricitabine respectievelijk

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml en 0,14 ± 0,25 µg/ml. De gemiddelde Cmax en AUCtau bij steady-state voor tenofoviralafenamide bedroegen respectievelijk 0,16 ± 0,08 µg/ml en

0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Voor elvitegravir stegen de Cmax en AUC met 22% en 36% bij een lichte maaltijd, en met 56% en 91% bij een vetrijke maaltijd, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. De blootstellingen aan

cobicistat veranderden niet door een lichte maaltijd en hoewel er een bescheiden afname van de Cmax en AUC was met respectievelijk 24% en 18% bij een vetrijke maaltijd, werd er geen verschil waargenomen in het farmacoversterkende effect ervan op elvitegravir. De blootstellingen aan emtricitabine veranderden niet door een lichte of een vetrijke maaltijd. In vergelijking met toediening in nuchtere toestand had toediening van Genvoya met een lichte maaltijd (~400 kcal, 20% vet) of een vetrijke maaltijd (~800 kcal, 50% vet) geen invloed op de totale blootstellingen aan tenofoviralafenamide in een klinisch betekenisvolle mate (respectievelijk ongeveer 15% en 18% hogere AUC met een lichte of vetrijke maaltijd versus nuchtere toestand).

Distributie

Elvitegravir is voor 98-99% gebonden aan humane plasmaproteïnen en de binding is tussen 1 ng/ml en 1,6 µg/ml onafhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel. De gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed bedroeg 1,37.

Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasmaproteïnen en de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed bedroeg 2.

In-vitro-binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Bij de piekplasmaconcentratie bedroeg de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in plasma tot die in bloed ~1,0 en de gemiddelde ratio van de geneesmiddelconcentratie in zaad tot die in plasma bedroeg ~4,0.

In-vitro-binding van tenofovir aan humane plasmaproteïnen is < 0,7% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,01 en 25 μg/ml. Ex-vivo-binding van tenofoviralafenamide aan humane plasmaproteïnen in monsters die tijdens klinisch onderzoek waren afgenomen, was ongeveer 80%.

Biotransformatie

Elvitegravir ondergaat primair oxidatieve metabolisering via CYP3A en wordt secundair geglucuronideerd via UGT1A1/3-enzymen. Na orale toediening van versterkt [14C]-elvitegravir was elvitegravir de predominante soort in plasma, die ~94% van de circulerende radioactiviteit vertegenwoordigde. Door aromatische en alifatische hydroxylering of glucuronidatie ontstane metabolieten zijn in zeer lage concentraties aanwezig, waarbij ze een aanzienlijk lagere antivirale werking tegen hiv-1 vertonen, en dragen niet bij aan de totale antivirale werking van elvitegravir.

Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6-gemedieerde (de minder belangrijke) oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van [14C]-cobicistat bestond 99% van de circulerende radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat.

In-vitro-onderzoek wijst erop dat emtricitabine geen remmer is van humane CYP-enzymen. Na toediening van [14C]-emtricitabine werd de dosis emtricitabine volledig teruggevonden in urine (~86%) en feces (~14%). Dertien procent van de dosis werd in de urine teruggevonden als drie vermoedelijke metabolieten. De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep

tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (~9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (~4% van de dosis). Er konden geen andere metabolieten worden geïdentificeerd.

Metabolisering is een belangrijke eliminatieroute voor tenofoviralafenamide bij mensen, en is verantwoordelijk voor > 80% van een orale dosis. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat tenofoviralafenamide wordt gemetaboliseerd tot tenofovir (belangrijke metaboliet) door cathepsine A in PBMC’s (waaronder lymfocyten en andere hiv-doelcellen) en macrofagen; en door carboxylesterase-1 in hepatocyten. In vivo wordt tenofoviralafenamide binnen cellen gehydrolyseerd tot tenofovir (belangrijke metaboliet), dat wordt gefosforyleerd tot de werkzame metaboliet tenofovirdifosfaat. In klinisch onderzoek bij mensen leidde een orale dosis van 10 mg tenofoviralafenamide in Genvoya tot > 4 maal hogere tenofovirdifosfaatconcentraties in PBMC’s en > 90% lagere concentraties van tenofovir in plasma vergeleken met een orale dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat) in E/C/F/TDF.

In vitro wordt tenofoviralafenamide niet gemetaboliseerd door CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6. Tenofoviralafenamide wordt minimaal gemetaboliseerd door CYP3A4. Bij gelijktijdige toediening met de gematigde probe-inductor van CYP3A, efavirenz, was er geen significante invloed op de blootstelling aan tenofoviralafenamide. Na toediening van tenofoviralafenamide vertoonde de [14C]-radioactiviteit in plasma een tijdsafhankelijk profiel met tenofoviralafenamide als meest voorkomende soort in de eerste paar uur en urinezuur in de resterende periode.

Eliminatie

Na orale toediening van [14C]-elvitegravir/ritonavir werd 94,8% van de dosis teruggevonden in feces, wat consistent is met de hepatobiliaire excretie van elvitegravir; 6,7% van de toegediende dosis werd teruggevonden in de urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van elvitegravir na toediening van E/C/F/TDF bedraagt ca. 12,9 uur.

Na orale toediening van [14C]-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na toediening van E/C/F/TDF bedraagt ca. 3,5 uur en de geassocieerde blootstellingen aan cobicistat leveren Cdal-waarden voor elvitegravir die ca. 10 maal hoger zijn dan de voor proteïnebinding gecorrigeerde IC95 voor wildtype hiv-1.

Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca. 86%) en feces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca. 10 uur.

Renale excretie van intact tenofoviralafenamide is een minder belangrijke route met < 1% van de dosis die in de urine wordt uitgescheiden. Tenofoviralafenamide wordt voornamelijk geëlimineerd na metabolisering tot tenofovir. Tenofoviralafenamide en tenofovir hebben een mediane plasmahalfwaardetijd van respectievelijk 0,51 en 32,37 uur. Tenofovir wordt uit het lichaam uitgescheiden door de nieren, zowel door glomerulaire filtratie als door actieve tubulaire secretie.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Leeftijd, geslacht en etniciteit

Er is voor met cobicistat versterkt elvitegravir, cobicistat, emtricitabine of tenofoviralafenamide geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil met betrekking tot het geslacht of de etniciteit vastgesteld.

Farmacokinetische populatie-analyse van met hiv geïnfecteerde patiënten in fase 2- en

fase 3-onderzoeken van Genvoya liet zien dat, binnen de bestudeerde leeftijdsspreiding (12 tot 82 jaar), leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan tenofoviralafenamide.

De blootstellingen aan elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir en tenofoviralafenamide die werden bereikt bij 24 pediatrische patiënten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar die Genvoya kregen in onderzoek GS-US-292-0106, waren vergelijkbaar met de blootstellingen die werden bereikt bij niet eerder behandelde volwassenen na toediening van Genvoya (tabel 5).

Tabel 5: Farmacokinetiek van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofoviralafenamide bij niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde adolescenten en volwassenen

 

 

Adolescenten

 

 

 

Volwassenen

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

 

Genvoya

 

 

 

EVGa

COBIa

FTCa

TAFb

TFVb

EVGa

COBIa

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau

23.840,1

8.240,8

14.424,4

242,8

275,8

22.797,0

9.459,1

11.714,1

206,4

292,6

(ng•h/ml)

(25,5)

(36,1)b

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(34,7)

(33,9)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2.229,6

1.202,4

2.265,0

121,7

14,6

2.113,1

1.450,3

2.056,3

162,2

15,2

(ng/ml)

(19,2)

(35,0)

(22,5)

(46,2)

(20,0)

(33,7)

(28,4)

(20,2)

(51,1)

(26,1)

Ctau

300,8

25,0

102,4

n.v.t.

10,0

287,3

20,6

95,2

n.v.t.

10,6

(ng/ml)

(81,0)

(180,0)d

(38,9)b

(19,6)

(61,7)

(85,2)

(46,7)

(28,5)

 

 

EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabine; TAF = tenofoviralafenamidefumaraat; TFV = tenofovir n.v.t. = niet van toepassing

De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde (%CV).

an = 24 adolescenten; n = 19 volwassenen

bn = 23 adolescenten

cn = 539 (TAF) of 841 (TFV) volwassenen

dn = 15 adolescenten

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van elvitegravir, cobicistat, tenofoviralafenamide of tenofovir tussen gezonde proefpersonen en patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte CrCl > 15 ml/min, maar < 30 ml/min) in onderzoeken naar respectievelijk met cobicistat versterkt elvitegravir of naar tenofoviralafenamide. Gemiddelde systemische blootstelling aan emtricitabine was hoger bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) dan bij personen met een normale nierfunctie (11,8 µg•h/ml).

Leverfunctiestoornis

Zowel elvitegravir als cobicistat wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van met cobicistat versterkt elvitegravir bij niet met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van elvitegravir of cobicistat tussen patiënten met een matige leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale leverfunctie. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van elvitegravir of cobicistat is niet onderzocht.

De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis; emtricitabine wordt echter niet significant gemetaboliseerd door leverenzymen, dus de invloed van een leverfunctiestoornis zou beperkt moeten zijn.

Er zijn geen klinisch relevante veranderingen in de farmacokinetiek van tenofoviralafenamide of de metaboliet daarvan, tenofovir, waargenomen bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn de totale plasmaconcentraties van tenofoviralafenamide en tenofovir lager dan die welke werden gezien bij proefpersonen met een normale leverfunctie. Bij correctie voor eiwitbinding zijn de ongebonden (vrije) plasmaconcentraties van tenofoviralafenamide bij een ernstige leverfunctiestoornis en een normale leverfunctie vergelijkbaar.

Gelijktijdige infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus

De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofoviralafenamide is niet volledig beoordeeld bij patiënten met gelijktijdige infectie met het hepatitis B- en/of C-virus. Beperkte gegevens uit een

farmacokinetische populatie-analyse (n = 24) duidden erop dat infectie met het hepatitis B- en/of C-virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan versterkt elvitegravir.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Elvitegravir was negatief in een in vitro uitgevoerde bacteriële mutageniciteitstest (Ames-test) en negatief in een in-vivo-micronucleustest bij ratten, bij doses tot maximaal 2.000 mg/kg. In een in-vitro-test op chromosomale afwijkingen was elvitegravir negatief bij metabole activering; er werd echter een twijfelachtige respons waargenomen zonder activering.

Cobicistat was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijst erop dat cobicistat een laag potentieel heeft voor QT-verlenging en mogelijk het PR-interval iets kan verlengen en de linkerventrikelfunctie kan verlagen in concentraties die ten minste 11 maal hoger zijn dan de humane blootstelling bij de aanbevolen dagdosis van 150 mg. In een klinisch onderzoek bij mensen, met 35 gezonde proefpersonen, werden echocardiogrammen opgenomen bij aanvang en na het ontvangen van 150 mg cobicistat, eenmaal daags gedurende ten minste 15 dagen. Hiermee werd geen klinisch significante verandering in de linkerventrikelfunctie aangetoond.

Reproductietoxiciteitsonderzoek met cobicistat bij ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, dracht- of foetale parameters. Er werden echter verhoogde verliezen na implantatie en verlaagde gewichten van de foetussen waargenomen bij ratten, die geassocieerd waren met significante afnames van het lichaamsgewicht van de moeders, bij een dosis van 125 mg/kg/dag.

Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Elvitegravir, cobicistat en emtricitabine vertoonden alle een laag carcinogeen potentieel bij muizen en ratten.

Niet-klinische onderzoeken van tenofoviralafenamide bij ratten en honden duidden erop dat de botten en nieren de primaire doelorganen voor toxiciteit waren. Bottoxiciteit werd waargenomen als een verlaagde botmineraaldichtheid bij ratten en honden bij blootstellingen aan tenofovir die ten minste vier maal hoger waren dan na toediening van Genvoya te verwachten is. Een minimale infiltratie van histiocyten was aanwezig in het oog bij honden bij blootstellingen aan tenofoviralafenamide en tenofovir die respectievelijk ongeveer 4 en 17 maal hoger waren dan na toediening van Genvoya te verwachten is.

Tenofoviralafenamide was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests.

Aangezien er een lagere blootstelling aan tenofovir is bij ratten en muizen na de toediening van tenofoviralafenamide in vergelijking tot TDF, zijn onderzoeken naar carcinogeniciteit en een peri-/postnataal onderzoek bij ratten alleen uitgevoerd met TDF. Conventioneel onderzoek op het gebied van carcinogeen potentieel en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit duidde niet op een speciaal risico voor mensen. Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-, vruchtbaarheids-, dracht- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxilfumaraat verminderde echter de viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische doses voor het moederdier.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactose (als monohydraat)

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose-natrium

Hydroxypropylcellulose

Siliciumdioxide

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol (E1203)

Titaniumdioxide (E171)

Polyethyleenglycol (E1521)

Talk (E553b)

Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

Geel ijzeroxide (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige schroefdop van polypropyleen, met een door inductie geactiveerde aluminiumfolie liner, met 30 filmomhulde tabletten. Elke fles bevat een silicagel droogmiddel en polyester vulmateriaal.

De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld