Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
GILENYA 0,5 mg harde capsules
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 0,5 mg fingolimod (als hydrochloride).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Capsule van 16 mm met glanzend geel ondoorzichtig kapje en witte ondoorzichtige romp; zwarte opdruk met “FTY0.5 mg” op het kapje en twee gele ringen rondom de romp.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Gilenya is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing- remitting multiple sclerose in de volgende volwassen patiëntengroepen:
-Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel (voor uitzonderingen en informatie over de wash-
outperioden zie rubrieken 4.4 en 5.1).
of
-Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige
4.2Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring op het gebied van multiple sclerose.
Dosering
De aanbevolen dosis van Gilenya is één 0,5 mg capsule, eenmaal daags oraal in te nemen. Gilenya kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Dezelfde eerstedosismonitoring als bij de start van de behandeling wordt aanbevolen wanneer de behandeling is onderbroken voor:
1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling.
meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling.
meer dan 2 weken na een maand van behandeling.
Als de onderbreking van de behandeling van kortere duur is dan het bovenstaande moet de behandeling worden voortgezet met de volgende dosis zoals gepland (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Gilenya dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Gilenya werd in de belangrijkste multiple sclerose studies niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Gebaseerd op
Leverfunctiestoornis
Gilenya mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
Patiënten met diabetes
Gilenya is niet onderzocht bij multiple sclerose patiënten met diabetes mellitus. Gilenya dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten vanwege een mogelijk verhoogd risico op
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Gilenya bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
4.3Contra-indicaties
Bekend immunodeficiëntiesyndroom.
Patiënten met een verhoogd risico op opportunistische infecties, waaronder immunogecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immunogecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen). Ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose).
Bekende actieve maligniteiten.
Ernstige leverfunctiestoornis
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bradyaritmie
Het initiëren van een behandeling met Gilenya resulteert in een tijdelijke afname van de hartslag en kan tevens geassocieerd worden met een vertraging van de atrioventriculaire geleiding, inclusief het optreden van geïsoleerde meldingen van voorbijgaande complete
De daling van de hartslag start binnen het uur na de eerste dosis en is maximaal binnen 6 uur. Dit
normaal gesproken afnemend in de volgende weken. Bij voortzetting van de toediening keert de gemiddelde hartslag binnen een maand terug richting de uitgangswaarde. Echter, bij individuele patiënten kan het zijn dat de hartslag niet terugkeert naar de uitgangswaarde tegen het einde van de eerste maand. Geleidingsstoornissen waren typisch van voorbijgaande aard en asymptomatisch. Deze vereisten gewoonlijk geen behandeling en verdwenen binnen de eerste 24 uur behandeling. Indien nodig kan de door fingolimod geïnduceerde daling van de hartslag worden tegengegaan door parenterale doseringen van atropine of isoprenaline.
Bij alle patiënten dient een ECG te worden afgenomen en de bloeddruk te worden gemeten vóór en 6 uur na de eerste dosis van Gilenya. Alle patiënten dienen gedurende een periode van 6 uur te worden gemonitord, met om het uur meting van hartslag en bloeddruk, op verschijnselen en klachten van bradycardie. Continue (real time)
6 uur.
Indien zich na gebruik
Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis werd toegediend (wat suggereert dat het maximale farmacodynamische effect op het hart misschien nog niet manifest is), dient de monitoring te worden verlengd met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Bovendien, als na 6 uur de hartslag <45 slagen per minuut is, of het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hogere graad AV- blok laat zien of een
Zeer zeldzame gevallen van
Vanwege het risico op ernstige ritmestoornissen dient Gilenya niet te worden gebruikt bij patiënten met tweedegraads Mobitz type II of hoger
Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met aritmieën, die behandeling vereisen met klasse Ia (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv. amiodaron, sotalol) antiaritmica. Klasse Ia en klasse III antiaritmica werden gerelateerd aan gevallen van torsade de pointes bij patiënten met bradycardie. Aangezien het initiëren van een behandeling met Gilenya resulteert in een afname van de hartslag, mag Gilenya niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen gebruikt worden.
De ervaring met Gilenya is beperkt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met bètablokkers, hartslagverlagende calciumantagonisten (zoals verapamil of diltiazem), of andere stoffen die de
hartslag (bijv. ivabradine, digoxine, anticholinesterasen of pilocarpine) kunnen verlagen. Aangezien start van behandeling met Gilenya ook wordt geassocieerd met verlaging van de hartslag (zie ook rubriek 4.8, Bradyaritmie), kan gelijktijdig gebruik van deze stoffen bij de start van Gilenya gepaard gaan met ernstige bradycardie en hartblok. Vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag dient behandeling met Gilenya niet te worden gestart bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met deze stoffen (zie ook rubriek 4.5). Bij deze patiënten dient de behandeling met Gilenya alleen te worden overwogen indien de verwachte voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. Als behandeling met Gilenya wordt overwogen, dient vóór de start van de behandeling advies van een cardioloog te worden gezocht betreffende het overschakelen naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen. Als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt, dient advies van een cardioloog te worden gezocht om de geschikte eerstedosismonitoring vast te stellen; verlengde monitoring gedurende ten minste de nacht wordt aanbevolen (zie ook rubriek 4.5).
De effecten op de hartslag en atrioventriculaire geleiding kunnen weer optreden bij het opnieuw beginnen van de Gilenya behandeling, afhankelijk van de duur van de onderbreking en de tijd sinds de start van de behandeling met Gilenya. Dezelfde eerstedosismonitoring als bij de start van de behandeling wordt aanbevolen wanneer de behandeling is onderbroken voor:
1 dag of meer gedurende de eerste 2 weken van de behandeling.
meer dan 7 dagen tijdens week 3 en 4 van de behandeling.
meer dan 2 weken na een maand van behandeling.
Als de onderbreking van de behandeling van kortere duur is dan het bovenstaande moet de behandeling worden voortgezet met de volgende dosis zoals gepland.
Bij een grondige studie naar het
De klinische relevantie van deze bevinding is onbekend. In het multiple sclerose onderzoek werden klinisch relevante effecten op de verlenging van het
Geneesmiddelen die het
Infecties
Een essentieel farmacodynamisch effect van Gilenya is een
Vóór de start van de behandeling met Gilenya, moet een recent compleet bloedbeeld (CBC) (d.w.z. van de laatste 6 maanden of na het stopzetten van een eerdere behandeling) beschikbaar zijn. Periodiek bepalen van het CBC wordt ook aanbevolen tijdens de behandeling, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna, en in geval van verschijnselen van infectie. Het absolute aantal lymfocyten <0,2x109/l, indien bevestigd, moet leiden tot onderbreking van de behandeling totdat herstel is opgetreden, omdat in klinische studies de behandeling van patiënten met fingolimod onderbroken werd bij het absolute aantal lymfocyten <0,2x109/l.
Start van de behandeling met Gilenya dient uitgesteld te worden bij patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen.
Voorafgaand aan de behandeling met Gilenya dienen patiënten te worden beoordeeld op hun immuniteit tegen varicella (waterpokken). Het wordt aanbevolen dat patiënten zonder een door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder een gedocumenteerde volledige vaccinatie met het varicellavaccin, getest worden op antilichamen tegen het varicellazostervirus (VZV) vóór aanvang van de behandeling met Gilenya. Een volledige vaccinatie van
1 maand uitgesteld te worden om een volledig effect van de vaccinatie te verzekeren.
De effecten van Gilenya op het immuunsysteem kunnen het risico op infecties verhogen, met inbegrip van opportunistische infecties (zie rubriek 4.8). Doeltreffende diagnostische en therapeutische strategieën dienen te worden aangewend bij patiënten met symptomen van infectie tijdens de behandeling. Tijdens behandeling dienen patiënten behandeld met Gilenya voorgelicht te worden om symptomen van infectie te melden aan hun arts.
Onderbreking van de behandeling met Gilenya moet worden overwogen als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt en de afweging van de voor- en nadelen zal gemaakt moeten worden vóór het opnieuw starten met de behandeling.
Gevallen van cryptococcen meningitis (een schimmelinfectie) zijn gemeld in de postmarketingsetting na ongeveer
Progressieve multifocale
Eliminatie van fingolimod na staken van de behandeling kan tot twee maanden duren en gedurende deze periode dient men daarom waakzaam te blijven op infecties. Patiënten dienen voorgelicht te worden om symptomen van infectie te melden tot 2 maanden na het staken van fingolimod.
Patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis en patiënten met diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op
Voortzetting van de behandeling met Gilenya bij patiënten met
Leverfunctie
Verhoging van leverenzymen, in het bijzonder van
Gilenya is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverbeschadiging
In verband met de immunosuppressieve eigenschappen van fingolimod dient het starten van de behandeling uitgesteld te worden bij patiënten met actieve virale hepatitis totdat deze is verdwenen.
Recente (d.w.z. van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden dienen beschikbaar te zijn voor het starten van de behandeling met Gilenya. In afwezigheid van klinische symptomen moeten de levertransaminasen worden gecontroleerd op maand 1, 3, 6, 9 en 12 van de therapie en daarna periodiek. Indien de levertransaminasen boven 5 maal de ULN uitkomt, moet frequentere controle worden ingesteld, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting Bij herhaalde bevestiging van levertransaminasen 5 maal boven de ULN, dient de behandeling met Gilenya te worden onderbroken en alleen opnieuw te worden gestart indien de levertransaminase waarden zijn genormaliseerd.
Bij patiënten die symptomen ontwikkelen die duiden op een gestoorde leverfunctie, zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine, dienen de leverenzymen gecontroleerd te worden en de behandeling met Gilenya gestaakt te worden als er een aanzienlijke leverbeschadiging wordt bevestigd (bijvoorbeeld levertransaminasewaarden groter dan
Hoewel er geen data beschikbaar zijn waaruit geconcludeerd kan worden dat bij patiënten met een bestaande leveraandoening sprake is van een verhoogd risico op het ontwikkelen van verhoogde leverfuncties bij gebruik van Gilenya, is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Gilenya bij patiënten met een voorgeschiedenis van significante leveraandoening.
Verstoring van serologische bepalingen
Aangezien fingolimod het aantal bloedlymfocyten vermindert door herdistributie in secundaire lymfoïde organen, kan bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet gebruikt worden om de status van de
Effecten op de bloeddruk
Patiënten met hypertensie die ondanks medicatie niet onder controle is, waren uitgesloten van deelname aan
In klinische studies bij MS hadden de patiënten die werden behandeld met 0,5 mg fingolimod een gemiddelde toename van ongeveer 3 mmHg in systolische bloeddruk en ongeveer 1 mmHg in diastolische bloeddruk, voor het eerst waargenomen ongeveer 1 maand na aanvang van de behandeling en persisterend bij voortgezette behandeling. In de twee jaar durende placebogecontroleerde studie werd hypertensie bij 6,5% van de patiënten op 0,5 mg fingolimod gerapporteerd als bijwerking en bij 3,3% van de patiënten op placebo. Daarom dient de bloeddruk regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Gilenya.
Respiratoire effecten
Kleine dosisafhankelijke afnames van de waardes van het forced expiratory volume (FEV1) en de diffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide (DLCO) werden waargenomen bij
Posterieur reversibel
Zeldzame gevallen van posterieur reversibel
Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Er zijn geen studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van Gilenya te evalueren bij het overschakelen van patiënten van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab naar Gilenya. Bij het overschakelen van patiënten van een andere ziektemodificerende behandeling naar Gilenya, moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een additief immuuneffect te voorkomen en tegelijkertijd het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Een CBC wordt aanbevolen voorafgaand aan de start van Gilenya, om ervoor te zorgen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.
Normaal gesproken kan men direct na het stopzetten van interferon of glatirameeracetaat starten met Gilenya.
Voor dimethylfumaraat moet de
Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab, duurt de eliminatie normaal gesproken tot
Alemtuzumab heeft diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten. Aangezien de werkelijke duur van deze effecten onbekend is, wordt starten van de behandeling met Gilenya na alemtuzumab niet aanbevolen, tenzij de voordelen van een dergelijke behandeling duidelijk opwegen tegen de risico's voor de individuele patiënt.
Een besluit tot langdurige, gelijktijdige behandeling met corticosteroïden moet na zorgvuldige overweging worden genomen.
Gelijktijdige toediening met krachtige
De combinatie van fingolimod met krachtige
Basaalcelcarcinoom
Basaalcelcarcinoom (BCC) is gemeld bij patiënten die Gilenya hebben gekregen (zie rubriek 4.8). Waakzaamheid voor huidlaesies is geboden en een medische beoordeling van de huid wordt aanbevolen bij aanvang, na ten minste één jaar en daarna ten minste eenmaal per jaar, rekening houdend met het klinisch oordeel. De patiënten moet worden doorverwezen naar een dermatoloog bij het ontdekken van verdachte laesies.
Staken van de behandeling
Als wordt besloten de behandeling met Gilenya te stoppen dan is er een interval van 6 weken zonder therapie nodig, gebaseerd op de halfwaardetijd, om fingolimod uit de circulatie te zuiveren (zie rubriek 5.2). Het lymfocytenaantal keert geleidelijk terug naar het normale bereik binnen
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Behandeling met antineoplastica, immunomodulentia of immunosuppressiva Antineoplastische, immunomodulerende of immunosuppressieve behandelingen dienen niet
gelijktijdig gebruikt te worden vanwege het risico op additieve effecten op het immuunsysteem (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Voorzichtigheid is ook geboden wanneer patiënten overgezet worden van middelen met een langdurige immunosuppressieve werking, zoals natalizumab, teriflunomide of mitoxantron (zie rubriek 4.4). Tijdens klinische studies op het gebied van multiple sclerose was de gelijktijdige behandeling van exacerbaties met een kortdurende corticosteroïdkuur niet geassocieerd met een toename van het aantal infecties.
Vaccinatie
Tijdens en tot twee maanden na behandeling met Gilenya kan vaccinatie minder effectief zijn. Het gebruik van een levend verzwakt vaccin kan een risico op infecties opleveren en dient daarom vermeden te worden (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Fingolimod is onderzocht in combinatie met atenolol en diltiazem. Wanneer fingolimod samen met atenolol werd gebruikt in een geneesmiddelinteractiestudie bij volwassen vrijwilligers, trad bij aanvang van de fingolimodbehandeling een additionele daling van de hartslag op met 15%, een effect dat niet optreedt bij diltiazem. Behandeling met Gilenya dient niet te worden gestart bij patiënten die bètablokkers gebruiken of andere middelen die de hartslag kunnen verlagen, zoals klasse Ia en III antiaritmica, calciumkanaalblokkers (zoals, verapamil of diltiazem), ivabradine, digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine vanwege het mogelijk additieve effect op de hartslag (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als behandeling met Gilenya bij deze patiënten wordt overwogen, dient advies van een cardioloog te worden gezocht betreffende de overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen of een geschikte monitoring bij start van de behandeling; verlengde monitoring gedurende ten minste de nacht wordt aanbevolen, indien de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt.
Farmacokinetische interacties van andere middelen met fingolimod
Fingolimod wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP4F2. Andere enzymen zoals CYP3A4 kunnen ook bijdragen aan het metabolisme, met name in het geval van sterke inductie van CYP3A4. Er wordt verondersteld dat krachtige remmers van transporteiwitten de beschikbaarheid van fingolimod niet beïnvloeden. Gelijktijdige toediening van fingolimod met ketoconazol resulteert in een
Gelijktijdige toediening van carbamazepine 600 mg tweemaal daags bij
Farmacokinetische interacties van fingolimod met andere middelen
Het is onwaarschijnlijk dat fingolimod een interactie aangaat met middelen, die hoofdzakelijk geklaard worden door de
Gelijktijdige toediening van fingolimod met ciclosporine veroorzaakte geen verandering in de ciclosporine- of fingolimodblootstelling. Daarom wordt verondersteld dat fingolimod niet de farmacokinetiek verandert van geneesmiddelen, die
Gelijktijdige toediening van fingolimod met orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel) veroorzaakte geen verandering van de blootstelling aan de orale anticonceptiva. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met orale anticonceptiva, die andere progestagenen bevatten; er wordt echter geen effect van fingolimod op hun blootstelling verwacht.
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor vrouwen
Vóór aanvang van de behandeling bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, moet een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn en moeten ze voorgelicht worden over de mogelijkheid van ernstig risico voor de foetus en de noodzaak van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Gilenya. Aangezien na stoppen van de behandeling de eliminatie van fingolimod uit het lichaam ongeveer twee maanden duurt (zie rubriek 4.4), kan het mogelijke risico voor de foetus voortduren en dient de anticonceptie voortgezet te worden tijdens deze periode.
Zwangerschap
Tijdens behandeling dienen vrouwen niet zwanger te worden en wordt anticonceptie aanbevolen. Wanneer een vrouw zwanger wordt tijdens het gebruik van Gilenya, wordt het staken van Gilenya aanbevolen.
Uit dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten, in het bijzonder persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect (zie rubriek 5.3). Verder is bekend dat de receptor waarop fingolimod aangrijpt (sfingosine
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van fingolimod op de bevalling en de geboorte.
Borstvoeding
Fingolimod wordt uitgescheiden in de melk van behandelde dieren tijdens de lactatie (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen van fingolimod bij zuigelingen mogen vrouwen die met Gilenya behandeld worden geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Gegevens uit preklinisch onderzoek wijzen niet op een verband tussen fingolimod en een verhoogd risico op een verminderde vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Gilenya heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Echter, incidenteel kan duizeligheid of slaperigheid optreden wanneer behandeling met Gilenya wordt gestart. Bij aanvang van behandeling met Gilenya wordt aanbevolen patiënten te observeren voor een periode van 6 uur (zie rubriek 4.4, Bradyaritmie).
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie van Gilenya is afkomstig van twee fase III placebogecontroleerde klinische studies en één fase III actief gecontroleerde klinische studie bij patiënten met
0,5 mg Gilenya waren griep, sinusitis, hoofdpijn, diarree, rugpijn, verhoogde leverenzymen en hoest. De meest frequent voorkomende bijwerking gemeld met 0,5 mg Gilenya die leidde tot onderbreking van de behandeling was een verhoging van ALT (2,2%). De bijwerkingen in studie D2302 (TRANSFORMS), een 1 jaar durende studie met 849 patiënten behandeld met fingolimod, waarbij interferon
Bijwerkingen gerapporteerd met 0,5 mg Gilenya in studies D2301 (FREEDOMS) en D2309 (FREEDOMS II), worden hieronder weergegeven. De frequenties zijn gedefinieerd volgens de volgende overeenkomst: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabellarische lijst van bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
- Riprazo hct - Novartis Europharm Ltd.
- Tekturna - Novartis Europharm Ltd.
- Copalia - Novartis Europharm Ltd
- Tasigna - Novartis Europharm Ltd
- Cosentyx - Novartis Europharm Ltd
- Exelon - Novartis Europharm Ltd
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Novartis Europharm Ltd"
Zeer vaak: | Influenza |
| Sinusitis |
Vaak: | Herpesvirusinfecties |
| Bronchitis |
| Tinea versicolor |
Soms: | Pneumonie |
Niet bekend**: | Progressieve multifocale |
| Cryptococcen infecties |
Neoplasmata, benigne, maligne en | |
Vaak: | Basaalcelcarcinoom |
Zelden***: | Lymfoom |
Niet bekend***: | |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen | |
Vaak: | Lymfopenie |
| Leukopenie |
Soms: | Trombocytopenie |
Niet bekend***: | Perifeer oedeem |
Immuunsysteemaandoeningen | |
Niet bekend***: | Overgevoeligheidsreacties, waaronder rash, urticaria en |
| bij aanvang van de behandeling |
Psychische stoornissen |
|
Vaak: | Depressie |
Soms: | Depressieve stemming |
Zenuwstelselaandoeningen |
|
Zeer vaak: | Hoofdpijn |
Vaak: | Duizeligheid |
| Migraine |
Zelden*: | Posterieur reversibel |
Oogaandoeningen |
|
Vaak: | Wazig gezichtsvermogen |
Soms: | |
Hartaandoeningen |
|
Vaak: | Bradycardie |
| Atrioventriculair blok |
Zeer zelden***: | |
Bloedvataandoeningen |
|
Vaak: | Hypertensie |
Zeer vaak: | Hoesten |
Vaak: | Dyspneu |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak: | Diarree |
Soms***: | Misselijkheid |
Huid- en onderhuidaandoeningen | |
Vaak: | Eczeem |
| Alopecia |
| Pruritus |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak: | Rugpijn |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Vaak: | Asthenie |
Onderzoeken |
|
Zeer vaak: | Verhoogde leverenzymen (verhoogde ALT, |
| gammaglutamyltransferase, aspartaattransaminase) |
Vaak: | Verhoogde bloedtriglyceriden |
Soms: | Verminderd aantal neutrofielen |
*Niet gerapporteerd in studies FREEDOMS, FREEDOMS II en TRANSFORMS. De frequentiecategorie is gebaseerd op de geschatte blootstelling van ongeveer 10.000 patiënten aan fingolimod in alle klinische studies.
**PML en cryptococcen infecties (inclusief gevallen van cryptococcen meningitis) zijn gemeld in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.4).
***Bijwerkingen uit spontane meldingen en de literatuur
Beschrijving van een selectie van de bijwerkingen
Infecties
In klinische studies op het gebied van multiple sclerose was het algehele percentage infecties (65,1%) bij de 0,5 mg dosering vergelijkbaar met placebo. Echter lage luchtweginfecties, voornamelijk bronchitis en in mindere mate herpesinfectie en pneumonie, kwamen vaker voor bij de met Gilenya behandelde patiënten.
Sommige gevallen van gedissemineerde herpesinfectie, waaronder fatale gevallen, zijn zelfs bij de dosis van 0,5 mg gemeld.
In de postmarketingsetting zijn gevallen van infecties gemeld met opportunistische pathogenen, zoals virussen (bijv.
In multiple sclerose klinische studies kwam
De incidentie van
Bradyaritmie
Het initiëren van een behandeling met Gilenya resulteert in een tijdelijke afname van de hartslag en kan tevens in verband worden gebracht met vertragingen van de atrioventriculaire geleiding. In klinische studies op het gebied van multiple sclerose werd de maximale afname van de hartslag binnen 6 uur na aanvang van de behandeling waargenomen, met afnames in gemiddelde hartslag van
In klinische studies op het gebied van multiple sclerose werd eerstegraads atrioventriculaire blok (verlengd
In de postmarketingsetting hebben geïsoleerde, later optredende voorvallen, inclusief voorbijgaande asystolie en onverklaarbaar overlijden, plaatsgevonden binnen 24 uur na de eerste dosis. Deze gevallen zijn onduidelijk als gevolg van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en/of vooraf bestaande ziekte. De relatie van dergelijke gevallen met Gilenya is onzeker.

Bloeddruk
In multiple sclerose klinische studies werd 0,5 mg Gilenya in verband gebracht met een gemiddelde toename van ongeveer 3 mmHg in systolische druk en ongeveer 1 mmHg in diastolische druk, welke zich ongeveer 1 maand na aanvang van de behandeling manifesteerde. Deze toename duurde voort bij voortgezette behandeling. Hypertensie werd gerapporteerd bij 6,5% van de patiënten op 0,5 mg fingolimod en bij 3,3% van de patiënten op placebo. In de postmarketingsetting zijn er gevallen van hypertensie gemeld binnen de eerste maand na start van de behandeling en op de eerste dag van de behandeling waarbij behandeling met bloeddrukverlagende middelen of het stoppen van de behandeling met Gilenya nodig kan zijn (zie ook rubriek 4.4, Effecten op de bloeddruk).
Leverfunctie
Verhoogde leverenzymen zijn gemeld bij multiple sclerose patiënten behandeld met Gilenya. In klinische studies vertoonde respectievelijk 8,0% en 1,8% van de patiënten behandeld met 0,5 mg Gilenya asymptomatisch verhoogde
Zenuwstelselaandoeningen
In klinische studies, traden er zeldzame gevallen van zenuwstelselaandoeningen op bij patiënten behandeld met hogere doses fingolimod (1,25 of 5,0 mg) waaronder ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis
Bloedvataandoeningen
Zeldzame gevallen van perifere arteriële occlusieve ziekte traden op bij patiënten behandeld met fingolimod bij hogere doseringen (1,25 mg).
Ademhalingsstelselaandoeningen
Kleine dosisafhankelijke afnames van de waardes van het forced expiratory volume (FEV1) en de diffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide (DLCO) werden waargenomen bij
Lymfomen
Er zijn gevallen geweest van lymfoom van verschillende diversiteit, in zowel klinische studies als in de postmarktetingsetting, inclusief een fataal geval van
Hemofagocytair syndroom
Zeer zeldzame gevallen van hemofagocytair syndroom (HPS) met fatale afloop zijn gemeld bij patiënten behandeld met fingolimod in de context van een infectie. HPS is een zeldzame aandoening die is beschreven in samenhang met infecties, immuunsuppressie en diverse
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Eenmalige doses tot 80 maal de aanbevolen dosering (0,5 mg) werden goed verdragen door gezonde vrijwilligers. Bij 40 mg rapporteerden 5 van de 6 personen licht beklemmend of ongemakkelijk gevoel op de borst, wat klinisch overeenkomt met lichte reactiviteit van de luchtwegen.
Fingolimod kan bradycardie veroorzaken bij de start van de behandeling. De daling van de hartslag begint meestal binnen een uur na de eerste dosis, en is het steilste binnen 6 uur. Het negatieve chronotrope effect van Gilenya houdt langer aan dan 6 uur en vermindert geleidelijk gedurende de daaropvolgende dagen van de behandeling (zie rubriek 4.4 voor details). Er zijn meldingen geweest van een trage
Als de overdosis voorkomt bij een eerste blootstelling aan Gilenya, is het belangrijk om patiënten te monitoren met een continu (real time) ECG en om het uur meting van de hartslag en bloeddruk, ten minste gedurende de eerste 6 uur (zie rubriek 4.4).
Bovendien, als na 6 uur de hartslag <45 slagen per minuut is of als het ECG 6 uur na de eerste dosis tweedegraads of hoger
Dialyse noch plasmaferese resulteert in het verwijderen van fingolimod uit het lichaam.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Selectieve immunosuppressiva,
Werkingsmechanisme
Fingolimod is een sfingosine
Farmacodynamische effecten
Binnen
200 cellen/microliter. Lage lymfocytenaantallen blijven gehandhaafd bij langdurige dagelijkse dosering. Het merendeel van de T- en
Bij initiatie van de behandeling veroorzaakt Gilenya een tijdelijke afname van de hartslag en vertragingen in de atrioventriculaire geleiding (zie rubrieken 4.4 en 4.8). De maximale afname van de hartslag wordt waargenomen binnen 6 uur na gebruik, waarbij 70% van het negatief chronotroop effect bereikt wordt op de eerste dag. Bij chronische behandeling keert de hartslag binnen één maand terug naar de normaalwaarde. De afname van de hartslag die wordt geïnduceerd door fingolimod kan worden teniet gedaan door parenterale toediening van atropine of isoprenaline. Er is aangetoond dat inhalatiesalmeterol ook een bescheiden positief chronotroop effect heeft. Bij aanvang van de behandeling met fingolimod treedt een toename van vroegtijdige atriumcontracties op, maar er is geen verhoogd percentage van atriumfibrilleren/flutter of ventriculaire aritmieën of ectopie. Behandeling met fingolimod wordt niet geassocieerd met een afname van de cardiac output. Autonome reacties van het hart, waaronder variatie in hartslag gedurende de dag en reactie op lichaamsbeweging worden door behandeling met fingolimod niet beïnvloed.
Behandeling met fingolimod met eenmalige of meervoudige doses van 0,5 en 1,25 mg gedurende twee weken wordt niet in verband gebracht met een waarneembare toename in de luchtwegweerstand, gemeten als FEV1 en forced expiratory flow rate (FEF)

Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van Gilenya is aangetoond in twee studies die de eenmaaldaagse dosering van 0,5 mg en 1,25 mg fingolimod onderzochten bij patiënten met
≥1 exacerbatie in het voorafgaande jaar. De Expanded Disability Status Score (EDSS) was tussen 0 en 5,5 hadden. Een derde studie gericht op dezelfde patiëntenpopulatie werd na registratie van Gilenya voltooid.
Studie D2301 (FREEDOMS) was een
Tabel 1: Studie D2301 (FREEDOMS): Belangrijkste resultaten
|
|
| Fingolimod | Placebo |
|
|
| 0,5 mg |
|
Klinische eindpunten |
|
|
| |
Aantal exacerbaties op jaarbasis (primair |
| 0,18** | 0,40 | |
eindpunt) |
|
|
| |
Percentage patiënten dat tot 24 maanden geen |
| 70%** | 46% | |
relapse heeft |
|
|
| |
Proportie met |
| 17% | 24% | |
invaliditeitsprogressie† |
|
|
| |
Hazard ratio (95% BI) |
| 0,70 (0,52, 0,96)* |
| |
|
|
| ||
Mediaan (gemiddeld) aantal nieuwe of vergrote |
| 0,0 (2,5)** | 5,0 (9,8) | |
T2 laesies over 24 maanden |
|
|
| |
Mediaan (gemiddeld) aantal gadolinium- |
| 0,0 (0,2)** | 0,0 (1,1) | |
aankleurende laesies bij Maand 24 |
|
|
| |
Mediaan (gemiddeld) % verandering in |
| |||
hersenvolume over 24 maanden |
|
|
| |
† | Invaliditeitsprogressie gedefinieerd als | |||
| 3 maanden |
|
| |
** | p<0,001, *p<0,05 in vergelijking met placebo |
|
|
Alle analyses van klinische eindpunten waren

Patiënten die de 24 maanden durende FREEDOMS kernstudie voltooiden, konden deelnemen aan een dosisgeblindeerd vervolgonderzoek (D2301E1) waarin ze fingolimod kregen. In totaal werden
920 patiënten opgenomen (n=331 bleven op 0,5 mg, 289 bleven op 1,25 mg, 155 stapten over van placebo naar 0,5 mg en 145 stapten over van placebo naar 1,25 mg). Na 12 maanden (maand 36) namen er nog 856 patiënten (93%) deel aan de studie. Tussen maand 24 en 36 was de annualised relapse rate (ARR) voor patiënten op 0,5 mg fingolimod in de kernstudie die op 0,5 mg bleven 0,17 (0,21 in de kernstudie). De ARR voor patiënten die overschakelden van placebo naar fingolimod 0,5 mg was 0,22 (0,42 in de kernstudie).
Vergelijkbare resultaten werden getoond in een herhaalde,
Tabel 2: Studie D2309 (FREEDOMS 2): Belangrijkste resultaten
|
| Fingolimod | Placebo |
|
| 0,5 mg |
|
Klinische eindpunten |
|
| |
Annualised relapse rate (primair eindpunt) | 0,21** | 0,40 | |
Percentage patiënten dat tot 24 maanden geen | 71,5%** | 52,7% | |
relapse heeft |
|
| |
Proportie met | 25% | 29% | |
invaliditeitsprogressie † |
|
| |
Hazard ratio (95% BI) | 0,83 (0,61, 1,12) |
| |
|
| ||
Mediaan (gemiddeld) aantal nieuwe of vergrote | 0,0 (2,3)** | 4,0 (8,9) | |
T2 laesies over 24 maanden |
|
| |
Mediaan (gemiddeld) aantal gadolinium- | 0,0 (0,4)** | 0,0 (1,2) | |
aankleurende laesies bij Maand 24 |
|
| |
Mediaan (gemiddeld) % verandering in | |||
hersenvolume over 24 maanden |
|
| |
† | Invaliditeitsprogressie gedefinieerd als | ||
| 3 maanden |
|
|
** | p<0,001 in vergelijking met placebo |
|
|
Alle analyses van klinische eindpunten waren

Studie D2302 (TRANSFORMS) was een 1 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbelplacebo, actieve (interferon
Tabel 3: Studie D2302 (TRANSFORMS): Belangrijkste resultaten
|
| Fingolimod | Interferon beta- |
|
| 0,5 mg | 1a, 30 μg |
Klinische eindpunten |
|
| |
Aantal exacerbaties op jaarbasis (primair | 0,16** | 0,33 | |
eindpunt) |
|
| |
Percentage patiënten dat tot 12 maanden geen | 83%** | 71% | |
relapse heeft |
|
| |
Proportie met | 6% | 8% | |
invaliditeitsprogressie† |
|
| |
Hazard ratio (95% BI) | 0,71 (0,42, 1,21) |
| |
|
| ||
Mediaan (gemiddeld) aantal nieuwe of vergrote | 0,0 (1,7)* | 1,0 (2,6) | |
T2 laesies over 12 maanden |
|
| |
Mediaan (gemiddeld) aantal gadolinium- | 0,0 (0,2)** | 0,0 (0,5) | |
aankleurende laesies bij 12 maanden |
|
| |
Mediaan (gemiddeld) % verandering in | |||
hersenvolume over 12 maanden |
|
| |
† | Invaliditeitsprogressie gedefinieerd als | ||
| 3 maanden. |
|
|
* | p<0,01,** p<0,001, in vergelijking met interferon |
|
Alle analyses van klinische eindpunten waren
Patiënten die de 12 maanden durende TRANSFORMS kernstudie voltooiden, konden deelnemen aan een dosisgeblindeerd vervolgonderzoek (D2302E1) waarin ze fingolimod kregen. In totaal werden 1.030 patiënten opgenomen, echter 3 van deze patiënten kregen geen behandeling (n=356 bleven op 0,5 mg, 330 bleven op 1,25 mg, 167 stapten over van interferon
Gepoolde resultaten van Studie D2301 en D2302 tonen een constante en statistisch significante reductie van het aantal exacerbaties op jaarbasis in vergelijking met de comparator in subgroepen gedefinieerd door geslacht, leeftijd, eerdere behandeling van multiple sclerose, ziekteactiviteit of mate van invaliditeit bij aanvang.
Verdere analyses van gegevens uit klinische studies tonen consistente behandelingseffecten bij zeer actieve subgroepen van
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Gilenya in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiekgegevens zijn verkregen van gezonde vrijwilligers, van niertransplantatiepatiënten en van multiple sclerosepatiënten.
De farmacologisch actieve metaboliet verantwoordelijk voor de werkzaamheid is fingolimodfosfaat.
Absorptie
De absorptie van fingolimod is traag (tmax van
Voedselinname verandert niet de Cmax of blootstelling (AUC) aan fingolimod. De Cmax van fingolimodfosfaat nam enigszins af met 34%, maar de AUC veranderde niet. Gilenya kan daarom worden ingenomen zonder rekening te houden met maaltijden (zie rubriek 4.2).
Distributie
Fingolimod verdeelt zich hoofdzakelijk in de rode bloedcellen, met als fractie in bloedcellen 86%. Fingolimodfosfaat heeft een geringere opname in bloedcellen van <17%. Fingolimod en fingolimodfosfaat binden sterk aan eiwitten (>99%).
Fingolimod wordt extensief verdeeld over lichaamsweefsel met een distributievolume van ongeveer 1200 260 liter. Een studie bij vier gezonde proefpersonen die een enkele intraveneuze dosis van een radioactief gelabeld
Biotransformatie
Fingolimod wordt in de mens door reversibele stereoselectieve fosforylatie omgezet tot het farmacologisch actieve
Na eenmalige toediening van [14C] fingolimod zijn de voornaamste
Eliminatie
Fingolimodklaring uit het bloed is 6,3 2,3 l/u, en de gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2) is
Na orale toediening wordt ongeveer 81% van de dosis langzaam uitgescheiden in de urine als inactieve metabolieten. Fingolimod en fingolimodfosfaat worden niet intact uitgescheiden in de urine, maar als belangrijkste componenten in de feces met ieder in hoeveelheden minder dan 2,5% van de dosis. Na 34 dagen is 89% van de toegediende dosis uitgescheiden.
Lineariteit
Fingolimod- en fingolimodfosfaatconcentraties nemen schijnbaar dosisproportioneel toe na meervoudig eenmaaldaagse doses van 0,5 mg of 1,25 mg.
Karakteristieken in specifieke patiëntengroepen
De farmacokinetiek van fingolimod en fingolimodfosfaat verschilt niet bij mannen en vrouwen, bij patiënten met verschillende etnische achtergrond of bij patiënten met een lichte tot ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis
Fingolimod dient niet gebruikt te worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child- Pugh klasse C) (zie rubriek 4.3). Fingolimod dient met voorzichtigheid geïnitieerd te worden bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Klinische ervaring en farmacokinetische gegevens bij patiënten ouder dan 65 jaar is zijn beperkt. Gilenya dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten van 65 jaar en ouder (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar uit een niertransplantatiestudie, waarin 7 kinderen van boven de 11 jaar waren geïncludeerd (studie FTY720A0115). De vergelijking van deze data met die van volwassen gezonde vrijwilligers is van beperkte relevantie en er kunnen geen valide conclusies worden getrokken over de farmacokinetische eigenschappen van fingolimod bij kinderen.
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van fingolimod werd bepaald in muizen, ratten, honden en apen. De belangrijkste doelorganen waren het lymfoïde systeem (lymfopenie en lymfoïde atrofie), longen (toegenomen gewicht, gladde spierhypertrofie bij de bronchoalveolaire splitsing) en hart (negatief chronotroop effect, toename in bloeddruk, perivasculaire veranderingen en myocarddegeneratie) in diverse soorten; bloedvaten (vasculopathie) uitsluitend bij ratten bij doses van 0,15 mg/kg en hoger in een
Er is geen bewijs voor carcinogeniciteit waargenomen in een 2 jaar durende bioassay bij ratten met orale doses tot de maximaal getolereerde dosis van 2,5 mg/kg, wat een ongeveer
Fingolimod was in experimenteel onderzoek bij dieren mutageen noch clastogeen.
Fingolimod heeft geen effect op de hoeveelheid/motiliteit van sperma of op de vruchtbaarheid bij mannetjes- en vrouwtjesratten tot de hoogst geteste dosis (10 mg/kg), wat een ongeveer
Fingolimod was teratogeen bij de rat wanneer gegeven in doses van 0,1 mg/kg of hoger. Geneesmiddelblootstelling in deze dosis bij ratten was gelijk aan de therapeutische dosis bij patiënten (0,5 mg). De meest voorkomende foetale viscerale afwijkingen omvatten persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect. De kans op teratogeniciteit in konijnen kon niet volledig worden beoordeeld, hoewel er een toename in embryofoetale sterfte werd waargenomen bij doses van 1,5 mg/kg en hoger en een afname in levensvatbare foetussen en foetale groeivertraging bij doses van 5 mg/kg. Geneesmiddelblootstelling van konijnen aan deze doses was gelijk aan die in patiënten.
Bij ratten was in de vroege postpartumperiode de
Tijdens lactatie werd fingolimod in de moedermelk van behandelde dieren uitgescheiden in concentraties die
Environmental Risk Assessment (ERA – Milieu- en effectbeoordeling)
Er wordt geen risico voor het milieu verwacht vanwege het gebruik van Gilenya door patiënten met relapsing multiple sclerose.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Magnesiumstearaat
Mannitol
Capsulehuls:
IJzeroxide geel (E172)
Titaandioxide (E171)
Gelatine
Zwarte opdruk:
Shellac (E904)
Gedehydrateerde alcohol
Isopropylalcohol
Butylalcohol
Propyleenglycol
Gezuiverd water
Sterke
Kaliumhydroxide
IJzeroxide zwart (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Titaandioxide (E171)
Dimeticon
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
2 jaar
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen met 7, 28 of 98 harde capsules of meervoudige verpakkingen met 84 (3 verpakkingen met 28) harde capsules.
PVC/PVDC/aluminium geperforeerde
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Verenigd Koninkrijk
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 maart 2011
Datum van laatste verlenging: 23 november 2015
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Commentaar