Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glybera (alipogene tiparvovec) – Samenvatting van de productkenmerken - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelGlybera
ATC codeC10 AX10
Werkzame stofalipogene tiparvovec
ProducentuniQure biopharma B.V.  

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Glybera 3 × 1012 genome kopieën/ml oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

2.1Algemene beschrijving

Alipogeen tiparvovec bevat de genvariant LPLS447X van het humane lipoproteïnelipase (LPL) in een vector. De vector bestaat uit een eiwitomhulsel dat is afgeleid van het adenogeassocieerde virus serotype 1 (AAV1), de Cytomegalovirus-promotor (CMV-promotor), een posttranscriptionaal regulatie-element van het bosmarmot-hepatitisvirus en van AAV2 afkomstige ITR's (inverted terminal repeats). Alipogeen tiparvovec wordt geproduceerd met behulp van insectencellen en recombinant baculovirustechnologie.

2.2Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

Elke injectieflacon alipogeen tiparvovec bevat 1 extraheerbare ml oplossing, die 3 × 1012 genome kopieën (gc) bevat.

Elke patiëntspecifieke verpakking bevat voldoende injectieflacons voor het doseren van elke patiënt met 1 × 1012 LPLS447X gc/kg lichaamsgewicht.

Hulpstof met bekend effect:

Dit geneesmiddel bevat 47,5 mg natrium per toediening op 27 injectieplaatsen tot aan 105,6 mg natrium per toediening op 60 injectieplaatsen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Een heldere tot iets melkachtige, kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Glybera is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met de diagnose familiaire lipoproteïnelipasedeficiëntie (LPLD) die ernstige of meerdere pancreatitisaanvallen hebben doorgemaakt, ondanks een vetarm dieet. De diagnose LPLD moet door middel van genetisch onderzoek worden bevestigd. De indicatie is beperkt tot patiënten met detecteerbare waarden LPL-eiwit (zie rubriek 4.4).

4.2Dosering en wijze van toediening

Glybera mag uitsluitend worden gebruikt wanneer de diagnose LPLD is bevestigd met behulp van een geschikte genetische test (zie rubriek 5.1).

Glybera-therapie moet worden voorgeschreven door en worden toegediend onder supervisie van een arts met ervaring in de behandeling van LPLD-patiënten en in de toediening van gentherapie, en volledig met de patiënt worden overlegd. Tijdens toediening van Glybera moet altijd direct een goede medische behandeling en supervisie beschikbaar zijn voor het geval zich na toediening een anafylactische reactie voordoet.

Dosering

De maximale totale dosis Glybera voor toediening is 1 × 1012 gc/kg lichaamsgewicht.

Het gebruik van Glybera is uitsluitend toegestaan voor eenmalige behandeling. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het opnieuw toedienen van Glybera, daarom mag Glybera niet opnieuw worden toegediend.

Glybera wordt toegediend als een eenmalige reeks intramusculaire injecties in de benen. De dosis

per injectieplaats is 1,5 × 1012 gc, of 0,5 ml oplossing voor injectie. Voor elke injectieplaats moet één spuit van 1 ml met duidelijke volumemarkeringen van 0,5 ml worden gebruikt. Per injectieplaats mogen volumes niet groter zijn dan 0,5 ml. Spuiten mogen slechts eenmaal worden gebruikt.

De behandeling moet worden bewaakt door het meten van neutraliserende antilichamen en de T-celrespons tegen AAV1 en LPLS447X en de T-celrespons bij de uitgangssituatie en 6 en 12 maanden na de behandeling.

Voor het berekenen van het aantal injectieflacons wordt het gewicht van de patiënt gemeten en afgerond op de dichtstbijzijnde hele kg. Vervolgens moet het gewicht van de patiënt door 3 worden gedeeld en naar boven worden afgerond op het eerstvolgende hele getal. Dit is het aantal injectieflacons dat moet worden verstrekt.

Voor het berekenen van het aantal injectieplaatsen en het aantal spuiten wordt het gewicht van de patiënt gemeten en afgerond op de dichtstbijzijnde hele kg. Vervolgens moet het gewicht van de patiënt door 3 worden gedeeld, daarna moet dit aantal zonder te worden afgerond met 2 worden vermenigvuldigd en dan worden afgerond op het eerstvolgende hogere hele getal. Dit is het aantal injectieplaatsen en het totale aantal spuiten (elk gevuld met 0,5 ml) dat benodigd is voor de behandeling van de patiënt.

In de tabel hieronder wordt een typerend doseringsschema op basis van het lichaamsgewicht van patiënten getoond:

Lichaamsgewicht

Aantal injectieflacons

Aantal spuiten van

Aantal

(kg)

(1 ml)

1 ml (elk gevuld

injectieplaatsen

 

 

met 0,5 ml)

 

Vanaf drie dagen voorafgaand aan tot 12 weken na toediening van Glybera moet een regime met immunosuppressiva worden toegediend: hiervoor worden ciclosporine (3 mg/kg/dag) en mycofenolaatmofetil (2 x 1 g/dag) aanbevolen.

Bovendien moet een half uur voorafgaand aan de Glybera-injectie een intraveneuze bolus van 1 mg/kg methylprednisolon worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Glybera bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

Er is beperkte ervaring met het gebruik van Glybera bij oudere proefpersonen. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van Glybera noodzakelijk.

De dosis immunosuppressivum moet mogelijk worden aangepast.

Nierfunctiestoornis of leverfunctiestoornis

Er is beperkte ervaring met het gebruik van Glybera bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. Er is geen dosisaanpassing van Glybera noodzakelijk.

Wijze van toediening

Voor de intramusculaire injectie ontvangt de patiënt onder aseptische omstandigheden, zoals jodium, meerdere injecties van 0,5 ml (1 injectie per spuit), verdeeld over de spieren van de boven- en onderbenen.

Voorafgaand aan intramusculaire toediening wordt als gevolg van het aantal vereiste injecties spinale of regionale anesthesie aanbevolen. In geval van contra-indicatie voor een dergelijke procedure wordt in plaats hiervan een diepe sedatie geadviseerd.

Glybera mag in geen geval intravasculair worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Om zeker te zijn van een intramusculaire injectie wordt geleiding van de injecties met behulp van echoscopie of elektrofysiologie geadviseerd.

De instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering worden in rubriek 6.6 vermeld.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Immunodeficiëntie

Patiënten met een verhoogd bloedingsrisico (zoals trombocytopenie) en een spierziekte (zoals myositis) mogen gezien het grote aantal noodzakelijke intramusculaire injecties niet worden behandeld.

Trombocytenaggregatieremmers of andere anticoagulantia mogen niet gelijktijdig met Glybera worden gebruikt op het moment van injectie en gedurende minimaal één week voor of één dag na de injectie.

Gebruik van orale anticonceptiva (zie rubriek 4.6).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dit geneesmiddel bevat genetisch gemodificeerde organismen. Lokale richtlijnen voor biologische veiligheid die op dergelijke producten van toepassing zijn, moeten worden opgevolgd (zie rubriek 6.6).

Glybera mag alleen worden toegediend aan patiënten met een LPL-eiwitmassa van minimaal 5%

van normaal. De LPL-eiwitmassa moet worden bepaald met behulp van ELISA of een vergelijkbare methode. De LPL-eiwitmassa moet in een bloedmonster van de patiënt worden gemeten en worden vergeleken met een controlemonster van een gezonde vrijwilliger.

Voeding

De behandeling met Glybera neemt acute aanvallen van pancreatitis niet weg. Patiënten wordt geadviseerd een vetarm dieet te volgen en zich te onthouden van het drinken van alcohol.

Patiënten met diabetes

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met diabetes. Diabetes mellitus komt vaak voor bij patiënten met de ernstigste symptomen van LPLD. De kans om patiënten met diabetes die lijden aan LPLD te behandelen moet door de arts zorgvuldig worden overwogen.

Immunosuppressiva (zie rubriek 5.2)

Onmiddellijk voorafgaand aan de start van het regime met immunosuppressiva en voorafgaand aan de Glybera-injectie moet de patiënt worden gecontroleerd op symptomen van een actieve

infectieziekte van welke aard dan ook, en in geval van een dergelijke infectie moet de start van de behandeling worden uitgesteld totdat de patiënt is hersteld.

Trombo-embolische voorvallen

Bij LPLD is sprake van een toestand van hyperviscositeit/hypercoagulabiliteit. Tijdens en kort na toediening van Glybera kunnen spinale anesthesie en meerdere intramusculaire injecties het het risico van een (trombo-)embolisch voorval vergroten. Voorafgaand aan toediening van Glybera wordt beoordeling van het risicoprofiel van elke individuele proefpersoon geadviseerd. Volg de van toepassing zijnde lokale of internationale richtlijnen voor profylaxe (zie ook rubriek 4.5).

Cel- en weefseldonatie

Behandelde patiënten mogen geen bloed, organen, weefsels of cellen voor transplantatie doneren. Deze informatie wordt ook via een Glybera-waarschuwingskaart voor patiënten gegeven.

Serumcreatinekinase

Personen die Glybera gebruiken, kunnen een stijging van het serumcreatinekinase vertonen, die ongeveer 2 weken na toediening verschijnt, met pieken rond 8 weken en een terugkeer naar de baseline tegen week 26. Eén patiënt ontwikkelde myoglobinurie in associatie met verhoogde activiteit van serumcreatinekinase.

Spierbiopsieën die tot 52 weken na toediening van Glybera werden afgenomen, vertonen een infiltraat van lymfocyten en macrofagen. De gevolgen van deze celinfiltratie op lange termijn zijn niet bekend.

Bevat natrium en kalium

Dit geneesmiddel bevat 47,5 mg natrium per toediening op 27 injectieplaatsen tot aan 105,6 mg natrium per toediening op 60 injectieplaatsen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Het product bevat minder dan 1 mmol (39 mg) kalium per toediening via 27-60 injectieplaatsen, d.w.z. in wezen ‘kaliumvrij’.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen ander onderzoek naar interacties uitgevoerd dan pre-klinisch en klinisch onderzoek met mycofenolaatmofetil en ciclosporine.

Gelijktijdig met Glybera mag geen trombocytenaggregatieremmer of een andere anticoagulans ten tijde van de injectie worden gebruikt. Voorafgaand aan toediening van Glybera moet een correctie van de bloedingsparameters worden ingesteld. Gedurende minimaal één week voorafgaand aan de beeninjecties of één dag na de injecties mogen geen trombocytenaggregatieremmers of andere

anticoagulantia worden ingenomen (zie rubriek 4.3).

Bij LPLD-patiënten is gebruik van orale anticonceptiva gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat dit de onderliggende ziekte kan verergeren.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Aan vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd gedurende minimaal 12 maanden vanaf de start van de therapie (9 maanden na het stoppen met immunosuppressiva) als anticonceptie een betrouwbare barrièremethode te gebruiken in overeenstemming met de richtlijnen voor immunosuppressiva. Daarom wordt het gebruik van een barrièremethode als anticonceptie gedurende minimaal 12 maanden na toediening van Glybera aanbevolen.

Bij LPLD-patiënten is gebruik van orale anticonceptiva gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat dit de onderliggende ziekte kan verergeren.

Aan mannelijke patiënten, inclusief mannen die een vasectomie hebben ondergaan, wordt geadviseerd om gedurende minimaal 12 maanden na toediening van Glybera een barrièremethode als anticonceptie te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn zeer beperkt klinische gegevens beschikbaar over blootstelling aan Glybera tijdens de zwangerschap. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap of de embryonale/foetale ontwikkeling door gebruik van Glybera (zie rubriek 5.3). Glybera mag niet aan zwangere vrouwen worden toegediend tenzij het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Glybera in de moedermelk wordt uitgescheiden. Glybera mag niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven zolang de borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van Glybera op de vruchtbaarheid. In dieronderzoek is het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid niet beoordeeld.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Glybera heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; na toediening van Glybera werd vaak duizeligheid waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten die duizeligheid ervaren, krijgen het advies om geen voertuigen te besturen en geen machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerking is pijn in een ledemaat wat bij ongeveer een derde van de patiënten optreedt. Bij één patiënt werd 7 weken na de therapie de diagnose longembolie gesteld. Gezien de kleine patiëntenpopulatie en de omvang van de cohorten bieden de vastgelegde bijwerkingen en ernstige bijwerkingen geen volledig beeld over de aard en frequentie van deze voorvallen.

Tabellarische lijst met bijwerkingen

De bijwerkingen worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en per frequentie volgens

MedDRA: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

volgens MedDRA

 

 

Voedings- en

 

Verminderde eetlust

stofwisselingsstoornissen

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Branderig gevoel, duizeligheid, formicatie,

 

 

presyncope

Bloedvataandoeningen

 

Hypertensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

Inspanningskortademigheid, longembolie

en mediastinumaandoeningen

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Abdominale pijn, nausea, constipatie

 

 

 

Huid- en

 

Haargroei abnormaal, palmoplantair

onderhuidaandoeningen

 

erytrodysesthesiesyndroom, rash

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Pijn in

Artritis, ledematenongemak, spierspasmen,

bindweefselaandoeningen

extremiteit

spierverrekking, skeletspierstijfheid, myalgie,

 

 

spierpijn, nekpijn, zwaar gevoel, acute myositis en

 

 

chronische myositis

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Vermoeidheid,

Koude rillingen, injectieplaatspijn, oedeem perifeer,

toedieningsplaatsstoornissen

hyperthermie

pyrexie

 

 

 

Onderzoeken

Verhogingen in

 

 

activiteit van

 

 

serum-

 

 

creatinekinase

 

Letsels, intoxicaties en

Kneuzing

Ongemak op injectieplaats, injectieplaatsoedeem,

verrichtingscomplicaties

 

injectieplaatspruritus

 

 

 

Immunogeniciteit

Ondanks het gebruik van immunosuppressiva werd een immuunrespons waargenomen.

In klinisch onderzoek met Glybera waren bij 18 van de 27 proefpersonen voorafgaand aan de behandeling antilichamen tegen het eiwitomhulsel van het adenogeassocieerde virus (AAV) aanwezig; bij alle proefpersonen ontstonden anti-AAV-antilichamen na toediening van Glybera of deze namen in aantal toe. De klinische relevantie van de antilichaamrespons is niet bekend (zie rubriek 4.2 over opnieuw toedienen).

Er werd geen neutraliserende test gebruikt.

T-celresponsen tegen AAV werden alleen na de therapie bij ongeveer de helft van de proefpersonen gedetecteerd. Bij geen van de proefpersonen werd een T-celresponsen tegen LPL gedetecteerd.

Met uitzondering van een geval van koorts (39,9 °C) in onderzoek CT-AMT-011-01 wat binnen een dag weer verdween, zijn er geen ernstige bijwerkingen opgetreden die gerelateerd waren aan Glybera of immunosuppressiva.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Preklinisch onderzoek met doses 10 maal hoger dan de aanbevolen dosis (1 × 1013 gc/kg) leidde niet tot ongewenste algemene systemische klachten en symptomen. In geval van overdosering wordt, voor zover dit door de behandelend arts noodzakelijk wordt geacht, een symptomatische en ondersteunende behandeling geadviseerd.

Indien per ongeluk op dezelfde injectieplaats twee doses worden toegediend, dan kan dit tot een sterkere lokale reactie leiden, zoals een bloeduitstorting of gevoeligheid.

Lokale pijn of gevoeligheid kan symptomatisch worden behandeld, bijv. door toediening van lokale of systemische pijnstillers.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Lipidenmodificerende middelen, overige lipidenmodificerende middelen, ATC-code: C10AX10.

Werkingsmechanisme

Glybera bevat de humane LPL genvariant LPLS447X in een adenogeassocieerd virus serotype 1 (AAV1) vector die is ontworpen om zich op spieren te richten. Glybera wordt als eenmalige reeks in de spier van de onderste ledematen geïnjecteerd waar het wordt opgenomen door myocyten. De elementen van de vector werden zo gekozen dat expressie van het LPLS447X-gen wordt bevorderd, door gebruik te maken van de expressiemachinerie van de cel. De myocyten

produceren het eiwitproduct van het transgen LPLS447X zonder dat de vector in staat is zichzelf te reproduceren.

Farmacodynamische effecten

Lipoproteïnelipase is een belangrijk 'eerste stap'-enzym in het metabolisme van lipoproteïnen na vetinname bij de voeding. In klinisch onderzoek kon bij individuele patiënten gedurende maximaal 12 weken een tijdelijke daling van de triglyceridenwaarden worden waargenomen. Bovendien maakt Glybera de expressie van het LPL-eiwit in geïnjecteerde spieren mogelijk, wat zichtbaar wordt door verbetering van het postprandiaal chylomicron (CM)-metabolisme, wat in een kleine subgroep patiënten werd waargenomen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De klinische werkzaamheid en de veiligheid van Glybera zijn beoordeeld in drie interventionele klinische onderzoeken met AAV1-LPLS447X bij LPLD-patiënten.

Twee van deze klinische onderzoeken werden voorafgegaan door prospectieve observationele onderzoeken voor het bepalen van de nuchtere triglyceridenwaarde (TG-waarde) en symptomen en klachten van LPLD bij proefpersonen die een vetarm dieet volgden. Zich strikt houden aan de restrictie van een vetarm dieet was moeilijk.

In klinisch onderzoek met Glybera werd gebruik gemaakt van de standaard genetische analyse (volgordebepaling). Voor het bevestigen van de diagnose moet een geschikte test met CE- merk of volledige genvolgordebepaling worden gebruikt.

Klinisch onderzoek CT-AMT-010-01

In een 12 weken durend, open-label dosisescalatieonderzoek (1 × 1011 gc tot 3 × 1011 gc per kg lichaamsgewicht i.m.) werd AAV1-LPLS447X toegediend aan 8 LPLD-patiënten. Er traden geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen op en er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen. Bij de helft van de proefpersonen werd een T-celrespons op de vector waargenomen. In vergelijking met de situatie voorafgaand aan toediening werd bij alle patiënten een tijdelijke en variabele daling van de mediane triglyceridenwaarden geregistreerd.

Klinisch onderzoek CT-AMT-011-01

Het doel van dit open-label dosisescalatieonderzoek was het beoordelen van het veiligheidsprofiel en de reductie van de nuchtere triglyceridenwaarden (TG) in plasma 12 weken na toediening van Glybera bij 14 LPLD-patiënten. Alle patiënten werden tijdens de 12 weken durende periode van het hoofdonderzoek op een vetarm dieet gehouden. De eerste 2 patiënten die werden opgenomen,

ontvingen een dosis van 3 x 1011 gc/kg, de volgende 4 patiënten ontvingen een dosis van 3 x 1011 gc/kg met een regime met immunosuppressiva (orale ciclosporine en orale mycofenolaatmofetil vanaf de dag na toediening van Glybera tot aan week 12) en de laatste 8 patiënten ontvingen een dosis van

1 x 1012gc/kg met een regime met immunosuppressiva. Bij ongeveer de helft van de patiënten werd een T-celrespons zonder klinische sequelae waargenomen. Aan de hand van de gegevens over de

triglyceriden lijkt de dosis 1 × 1012 gc/kg het meest optimaal.

Klinisch onderzoek CT-AMT-011-02

Dit is een open-label onderzoek naar alipogeen tiparvovec met een vaste dosis van 1 x 1012 gc/kg lichaamsgewicht, toegediend door een enkele reeks intramusculaire injecties. In het onderzoek werden vijf hiervoor geschikte proefpersonen opgenomen, waarbij alle proefpersonen alipogeen tiparvovec ontvingen. Proefpersonen ontvingen ook een dagelijkse orale dosis van 3 mg/kg/dag ciclosporine en 2 g/dag mycofenolaatmofetil, beginnend drie dagen voor toediening van alipogeen tiparvovec tot en met week 12. Een enkele intraveneuze bolus methylprednisolon (1 mg/kg lichaamsgewicht) werd 30 minuten voorafgaand aan toediening van alipogeen tiparvovec gegeven.

Bij één patiënt werd 7 weken na de therapie de diagnose longembolie gesteld.

Bij sommige individuele patiënten werd gedurende maximaal 12 weken een tijdelijke daling van de triglyceridenwaarden waargenomen. Na deze periode keerden de triglyceridenwaarden weer terug naar de uitgangswaarden. Tot aan week 14 werd bij 5/5 patiënten een aantoonbare verbetering van het postprandiale CM-metabolisme aangetoond en bij 3/3 patiënten die tot in week 52 werden gevolgd.

Alle interventionele onderzoeken werden voortgezet in langetermijnfollow-up-onderzoeken. De patiënten in CT-AMT-010-01 zijn na toediening van de therapie maximaal 5 jaar gevolgd (n=6), de patiënten in CT-AMT-011-01 zijn maximaal 5 jaar gevolgd (n=13) en de patiënten in CT-AMT- 011-02 zijn maximaal 1 jaar gevolgd (n=3).

Uit spierbiopsieën die een half jaar na toediening zijn afgenomen, bleek een langdurige expressie van het LPL-gen en de aanwezigheid van het biologisch actieve LPL-eiwit.

Klinisch onderzoek CT-AMT-11-03

Onderzoek CT-AMT-011-03 was een gecombineerd, retrospectief en prospectief onderzoek van proefpersonen die aan onderzoeken CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02 hadden deelgenomen.

In een follow-upperiode tot maximaal 3 jaar na behandeling werd er een afnemende trend waargenomen in de incidentie en de ernst van pancreatitis bij de 12 patiënten die tijdens hun leven meerdere aanvallen hadden gehad.

Klinisch onderzoek CT-AMT-11-05

Verdere follow-up van patiënten die deelnamen aan onderzoek CT-AMT-11-03 (tot een mediaan van 5,8 jaar na blootstelling aan Glybera) liet een verkorting van het ziekenhuisverblijf zien van 1 dag per patiënt per jaar in vergelijking met dezelfde tijdsduur voorafgaand aan blootstelling.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Glybera in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van lipoproteïnelipasedeficiëntie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder 'uitzonderlijke omstandigheden'. Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Van Glybera wordt verwacht dat het wordt afgebroken door endogene eiwitten en katabole routes van DNA.

Niet-klinische biodistributie

Na intramusculaire toediening van Glybera aan muizen werd tijdelijk vector-DNA in de circulatie gedetecteerd. Acht dagen na toediening werden in de geïnjecteerde spier en in de afvoerende lymfeknopen hoge waarden van de vector-DNA-sequentie gedetecteerd. Met uitzondering van de injectieplaats werd het hoogste aantal vector-DNA-kopieën aangetroffen in de lever en het bloed. Het laagste aantal kopieën werd aangetroffen in de hersenen, de longen, het hart en in niet- geïnjecteerde spiergroepen. In gonaden en voortplantingsorganen werden lage waarden vector- DNA-kopieën aangetroffen. Na verloop van tijd bleven resterende vector-DNA-waarden in de geïnjecteerde spier en in de lymfeklieren in de liezen hoog, terwijl deze waarden in de andere organen langzaam afnamen. De waarden Glybera-vector-DNA die in gonaden werden gevonden waren meetbaar, maar lager dan in andere dan de doelorganen.

Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva had bij muizen zowel bij een lage als bij een hoge dosis geen invloed op het biodistributiepatroon. Het biodistributiepatroon kwam sterk overeen met dat van andere geteste soorten (katten en konijnen).

Klinische farmacokinetiek en uitscheiding

In klinisch onderzoek werd uitscheiding beoordeeld door het verzamelen van speeksel, urine en semen. In CT-AMT-011-02 werd ook feces verzameld. Na toediening van Glybera aan de deelnemers werden in het serum de hoogste vector-DNA-concentraties gedetecteerd, waarbij klaring met een of twee logs per week plaatsvond.

In speeksel was vector-DNA nog steeds detecteerbaar tot aan 12 weken; in urine tot aan 10 weken en in semen tot aan 26 weken. Op twee na ontvingen alle patiënten gedurende 12 weken een immunosuppressivum. Er bestaat een theoretisch risico dat gelijktijdige toediening van het immunosuppressivumregime leidt tot een langere nawerking van virus-DNA in serum en ook tot het langer uitscheiden in speeksel, urine en semen.

Tot aan 12 maanden na dosering werden in het doelweefsel voor Glybera, geïnjecteerde beenspier, hoge waarden vector-DNA waargenomen, maar niet in niet-geïnjecteerde spier.

Farmacokinetiek bij speciale populaties, zoals ouderen/nierfunctiestoornis, enz.

Glybera wordt rechtstreeks in het doelorgaan, skeletspier, geïnjecteerd. Naar verwachting hebben de lever- en nierfunctie, cytochroom P450 polymorfismen en veroudering geen invloed op de klinische werkzaamheid en veiligheid van Glybera.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In al het verrichte dieronderzoek werd Glybera na injectie goed verdragen zonder opmerkelijke

klinische verschijnselen. Bij muizen werden bij histopathologisch onderzoek bij de klinische dosis in de geïnjecteerde spier lokale cellulaire infiltraten en tekenen van degeneratie en regeneratie zonder necrose waargenomen. Deze effecten waren dosisafhankelijk, maar vertoonden na verloop van tijd regressie. Zoals werd verwacht, ontwikkelden alle dieren antilichamen tegen het AAV-eiwitomhulsel.

Bij behandeling vier weken voorafgaand aan paren werd bij muizen geen maternale, foetale en ontwikkelingstoxiciteit gezien. Na behandeling van de vrouwtjes of de mannetjes voorafgaand aan paren kon geen vector-DNA worden gedetecteerd in de foetussen.

Er is geen carcinogeniciteitsonderzoek uitgevoerd. In toxiciteitsonderzoek werd echter geen toename van de tumor vastgesteld. Hoewel er geen volledig adequaat diermodel is om het tumorigene potentieel te onderzoeken, duiden de beschikbare toxicologische gegevens niet op reden tot bezorgdheid omtrent tumorgeniciteit.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Dinatriumfosfaat, watervrij t

Kaliumchloride

Kaliumdiwaterstoffosfaat

Natriumchloride

Sucrose

Water voor injectie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3Houdbaarheid

18 maanden voor bevroren injectieflacons.

Eenmaal ontdooid moet het geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt. Als het na het ontdooien niet onmiddellijk wordt gebruikt, dienen de injectieflacons gedurende maximaal 8 uur in een koelkast bij een temperatuur van 2 ºC tot 8 ºC te worden bewaard en beschermd te worden tegen licht.

Na ontdooien mag het geneesmiddel niet opnieuw worden ingevroren.

Als het geneesmiddel niet in een koelkast wordt bewaard, kan het geneesmiddel gedurende maximaal 8 uur in spuiten worden bewaard bij een temperatuur beneden 25 °C en beschermd tegen licht.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

De injectieflacon in de vriezer bewaren en bevroren transporteren bij -25 oC tot -15 oC. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie

1 ml oplossing in een injectieflacon (glas) van 2 ml met een gesiliconiseerde injectiestop van chloorbutyl en een afscheurbare verzegeling.

Elke voorgevormde doorzichtige verzegelde plastic verpakking bevat 2 of 3 individuele

injectieflacons met een vochtabsorberend vel. De definitieve buitenverpakking bevat een variabel aantal verpakkingen in overeenstemming met de voor de patiënt specifiek vereiste dosis.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor bereiding, verwerking en verwijdering

Raadpleeg de lokale richtlijnen voor biologische veiligheid die van toepassing zijn op het hanteren en verwijderen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten.

Werkoppervlakken en materialen die mogelijk met Glybera in contact zijn geweest, moeten gedurende minimaal 10 minuten worden ontsmet met een hiervoor geschikt virusdodend desinfectiemiddel met activiteit tegen niet-omhulde virussen (zoals middelen die hypochloriet en chlorine afgeven).

Bereiding van Glybera voor toediening

Haal nadat is berekend welke hoeveelheid Glybera moet worden toegediend (zie rubriek 4.2) het juiste aantal injectieflacons voor eenmalig gebruik uit de vriezer zodat deze ongeveer 30-45 minuten

voorafgaand aan het vullen van de spuiten bij kamertemperatuur (15 oC tot 25 oC) kunnen ontdooien. Na het ontdooien moet elke injectieflacon voor een gelijkmatige vermenging voorzichtig tweemaal worden omgekeerd. Injectieflacons moeten visueel op de aanwezigheid van deeltjes en op verkleuring worden geïnspecteerd. De heldere tot iets melkachtige en kleurloze oplossing moet vrij zijn van zichtbare deeltjes. Alleen heldere en kleurloze oplossingen zonder zichtbare deeltjes mogen worden gebruikt. Als een injectieflacon beschadigd is, mogen geen spuiten voor injectie worden bereid en moet de injectieprocedure worden uitgesteld en opnieuw worden ingepland. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet onmiddellijk worden geïnformeerd.

Glybera wordt geleverd in een patiëntspecifieke verpakking en bevat daarom de precieze hoeveelheid injectieflacons per patiënt, berekend op basis van het gewicht van de patiënt.

Het berekende aantal spuiten moet uit de ontdooide injectieflacons worden gevuld, en ze moeten van een etiket worden voorzien en daarna in een tegen licht beschermende houder worden geplaatst die geschikt is voor vervoer naar de ruimte waar de patiënt de intramusculaire injecties toegediend zal krijgen.

Om injectie van deeltjes van de stopper als gevolg van tweemaal optrekken te voorkomen, moet één naald worden gebruikt voor het optrekken uit de injectieflacon (die in de stopper blijft zitten), terwijl een aparte naald moet worden gebruikt voor elke spuit.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/791/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld