Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Grastofil (filgrastim) – Samenvatting van de productkenmerken - L03AA02

Updated on site: 07-Oct-2017

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Grastofil 30 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 60 miljoen eenheden (ME) (overeenkomend met 600 microgram [µg]) filgrastim.

Elke voorgevulde spuit bevat 30 ME (overeenkomend met 300 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.

Filgrastim is een recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor geproduceerd in Escherichia coli (BL21) door recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect:

Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Grastofil is geïndiceerd voor de duurverkorting van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en de duurverkorting van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.

De veiligheid en werkzaamheid van Grastofil bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, zijn bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar.

Grastofil is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC’s).

Langdurige toediening van Grastofil is geïndiceerd bij patiënten, volwassenen of kinderen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≤ 0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen, en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.

Grastofil is geïndiceerd voor de behandeling van persisterende neutropenie (ANC kleiner dan of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde HIV-infectie, om het risico op bacteriële infecties te verlagen wanneer andere opties voor de behandeling van neutropenie niet geschikt zijn.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Grastofil dient uitsluitend te worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandeling met granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en hematologie, en dat in het bezit is van de nodige diagnostische voorzieningen. De mobilisatie- en afereseprocedures dienen te worden uitgevoerd in samenwerking met een centrum voor oncologie/hematologie met voldoende ervaring op dit gebied, en waar de monitoring van hematopoëtische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.

Gangbare cytotoxische chemotherapie

Dosering

De aanbevolen dosis Grastofil bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag). De eerste dosis Grastofil dient minimaal 24 uur na cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 230 microgram/m2/dag (4,0 tot 8,4 microgram/kg/dag) gebruikt.

Het dagelijks toedienen van Grastofil moet worden voortgezet totdat het verwachte nadirpunt voor neutrofielen gepasseerd is en het normale aantal neutrofielen weer bereikt wordt. Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfoïde leukemieën duurt de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen, naar verwachting maximaal 14 dagen. Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosis en het schema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.

Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, ziet men gewoonlijk een voorbijgaande verhoging van het aantal neutrofielen 1-2 dagen na het starten van de behandeling met Grastofil. Voor een duurzame therapeutische respons mag men de behandeling met Grastofil echter niet stopzetten vooraleer het verwachte nadirpunt gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer de normale waarde heeft bereikt. Vroegtijdige stopzetting van behandeling met Grastofil, vóór het verwachte nadirpunt voor neutrofielen, is niet aan te raden.

Wijze van toediening

Grastofil kan worden gegeven als dagelijkse subcutane injectie, of verdund in 5% glucoseoplossing als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten (zie rubriek 6.6). De subcutane wijze van toediening heeft in de meeste gevallen de voorkeur. Er zijn enkele aanwijzingen afkomstig uit een onderzoek met eenmalige toediening dat de werkingsduur korter kan zijn na intraveneuze toediening. De klinische relevantie van deze bevinding in geval van toediening van meerdere doses is niet duidelijk. De keuze van de toedieningswijze dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische toestand.

Bij patiënten behandeld met myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis Grastofil bedraagt 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag). De eerste dosis Grastofil dient ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie en ten minste 24 uur na de beenmerginfusie worden toegediend.

Nadat het nadirpunt voor neutrofielen gepasseerd is, dient de dagelijkse dosis Grastofil als volgt te worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons:

 

Absolute neutrofielentelling (ANC)

Dosisaanpassing Grastofil

 

ANC > 1,0 x 109/l gedurende

Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag

 

3 opeenvolgende dagen

(5 microgram/kg/dag)

 

Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen

Stoppen met Grastofil

 

hoger blijft dan 1,0 x 109/l

 

 

Als de ANC tijdens de behandelingsperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis Grastofil weer

 

worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen.

 

ANC = Absolute neutrophil count (absolute neutrofielentelling)

Wijze van toediening

 

Grastofil kan worden gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur. Grastofil dient verdund te worden in 20 ml

5% glucoseoplossing (zie rubriek 6.6).

Voor de mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC’s) bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's

Dosering

De aanbevolen dosis Grastofil als monotherapie voor PBPC-mobilisatie bedraagt 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag), toegediend gedurende 5-7 opeenvolgende dagen. Tijdstip van leukaferese:

één of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende. In andere omstandigheden kunnen additionele leukafereses nodig zijn. Toediening van Grastofil dient te worden voortgezet tot aan de laatste leukaferese.

De aanbevolen dosis Grastofil voor PBPC-mobilisatie na een myelosuppressieve chemotherapie bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag) vanaf de eerste dag na stopzetting van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt. Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l. Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende. In de andere gevallen wordt aanbevolen aanvullende leukafereses uit te voeren.

Wijze van toediening

Grastofil als monotherapie voor PBPC-mobilisatie:

Grastofil kan worden gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of als een subcutane injectie. Voor infusies dient Grastofil verdund te worden in 20 ml 5% glucoseoplossing (zie rubriek 6.6).

Grastofil voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie:

Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Voor de mobilisatie van PBPC’s bij gezonde donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie

Dosering

Voor PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren moet Grastofil gedurende 4-5 opeenvolgende dagen te worden toegediend in een dosis van 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag). Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en, indien nodig, worden voortgezet tot dag 6 om 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.

Wijze van toediening

Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)

Dosering

Congenitale neutropenie: de aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 1,2 ME/kg/dag (12 microgram/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.

Idiopathische of cyclische neutropenie: de aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag) als enkele dosis of in verdeelde doses.

Dosisaanpassing: Grastofil dient dagelijks als subcutane injectie te worden toegediend totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l of meer bereikt en op dit niveau kan worden gehandhaafd. Wanneer deze respons bereikt is, dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald die nodig is om dit niveau te handhaven. Langdurige dagelijkse toediening is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven. Na 1-2 weken behandeling kan de aanvangsdosis, naargelang van de respons van de patiënt worden verdubbeld of gehalveerd. Daarna kan de dosis om de 1-2 weken individueel worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven. Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties. In klinische studies had 97% van de patiënten die een respons vertoonden, een volledige respons bij doses van ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 microgram/kg/dag). De veiligheid van Grastofil op lange termijn in een dosis hoger dan 2,4 ME/kg/dag (24 microgram/kg/dag) bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Congenitale, idiopathische of cyclische neutropenie: Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met HIV-infectie

Dosering

Ter correctie van neutropenie:

De aanbevolen aanvangsdosis Grastofil bedraagt 0,1 ME/kg/dag (1 microgram/kg/dag), met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 microgram/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l). In klinische studies reageerde > 90% van de patiënten op deze doses met een correctie van de neutropenie na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.

Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot 1,0 ME/kg/dag (10 mg/kg/dag) noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.

Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen:

Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd. Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 microgram/dag) wordt aanbevolen. Verdere dosisaanpassingen om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven kunnen noodzakelijk zijn op basis van het ANC van de patiënt. In klinische studies was toediening van

30 ME/dag (300 microgram/dag) gedurende 1-7 dagen per week nodig om het ANC > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane dosisfrequentie van 3 keer per week. Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.

Wijze van toediening

Correctie van neutropenie of handhaving van normale aantallen neutrofielen: Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Speciale populaties

Oudere patiënten

In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar specifieke studies in deze groep werden niet uitgevoerd. Daarom kunnen geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.

Patiënten met nier-/leverfunctiestoornis

Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstig verstoorde nier- of leverfunctie laten zien dat het farmacokinetische en farmacodynamische profiel bij deze patiënten vergelijkbaar is met dat van gezonde personen. Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing vereist.

Pediatrische patiënten met SCN en kanker

Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN-onderzoeksprogramma was onder de 18 jaar. De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, waarin de meeste patiënten met congenitale neutropenie zaten. Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN.

Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.

De doseringsaanbevelingen bij pediatrische patiënten zijn hetzelfde als bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bijzondere waarschuwingen

Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de gangbare doseringsschema’s.

Filgrastim dient niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie die leukemie ontwikkelen of tekenen vertonen van leukemische ontwikkeling.

Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reacties, die optraden bij een eerste of volgende behandeling, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim. Bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid dient de behandeling met filgrastim blijvend gestaakt te worden. Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor filgrastim of pegfilgrastim.

Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een mogelijkheid van immunogeniciteit. De snelheid waarmee antistoffen tegen filgrastim worden gevormd, is doorgaans laag. Bindende antistoffen komen voor, zoals te verwachten is bij alle biologics; ze zijn echter tot nu toe niet in verband gebracht met neutraliserende activiteit.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML)

Groei van maligne cellen

G-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen bevorderen, en vergelijkbare effecten kunnen in vitro worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde cellen.

De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.

Filgrastim is niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose van blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van filgrastim bij patiënten met secundaire AML wegens beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij de novo AML-patiënten jonger dan 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8; 21), t (15; 17) en inv(16)] zijn niet vastgesteld.

Andere bijzondere voorzorgen

Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die een continue behandeling met filgrastim langer dan 6 maanden ondergaan.

Na toediening van G-CSF zijn pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële longziekte, gemeld. Patiënten met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen mogelijk een hoger risico. Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, die gepaard gaan met radiologische tekenen van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van acute respiratory distress syndrome (ARDS). De behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt en passende behandeling dient te worden gegeven.

Capillairleksyndroom is geconstateerd na toediening van granulocytkoloniefactor en wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie. Patiënten die symptomen van capillairleksyndroom ontwikkelen, moeten nauwgezet worden gevolgd en krijgen een standaard symptomatische behandeling, waarbij opname op de afdeling intensive care nodig kan zijn (zie rubriek 4.8).

Er is glomerulonefritis gemeld bij patiënten die filgrastim en pegfilgrastim kregen. Over het algemeen herstelden voorvallen van glomerulonefritis na dosisverlaging van of stoppen met filgrastim en pegfilgrastim. Bewaking met urine-analyses wordt aanbevolen.

Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Leukocytose

Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses van meer dan 0,3 ME/kg/dag (3 microgram/kg/dag). Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze graad van leukocytose. Gezien de mogelijke risico’s verbonden aan ernstige leukocytose, dient gedurende de behandeling met filgrastim echter regelmatig het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden bepaald. Als het

aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l bedraagt na het verwachte nadirpunt, dient de toediening van filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd. Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC’s, dient de toediening pas te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Risico’s die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, aangezien verbetering van de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de voorschrijfinformatie van de desbetreffende chemotherapeutica).

Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie niet uit. Aangezien het mogelijk is dat de patiënt hogere doses chemotherapeutica krijgt (bv. de volledige doses van het voorgeschreven toedieningsschema), kan er sprake zijn van een hoger risico op trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en de hematocrietwaarden wordt aanbevolen. Extra voorzichtigheid is geboden bij toediening van chemotherapeutica, alleen of in combinatie, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.

Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC’s heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verminderen.

Andere bijzondere voorzorgen

De effecten van filgrastim bij patiënten met aanzienlijk gereduceerde myeloïde voorlopercellen zijn niet bestudeerd. Filgrastim werkt voornamelijk op de neutrofiele voorlopercellen, met als effect een stijging van het aantal neutrofielen. Daarom kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielenrespons verminderd zijn (zoals bij patiënten behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een beenmerginfiltratie door een tumor).

Bloedvataandoeningen, waaronder veno-occlusieve ziekte en verstoringen van het vochtvolume, werden occasioneel gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergingen gevolgd door transplantatie.

Gevallen van graft-versus-host-ziekte (GvHD) en dodelijke voorvallen zijn gerapporteerd bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met afwijkingen van voorbijgaande aard op botscans. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van beeldvormend onderzoek van het bot.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten die PBPC-mobilisatie ondergaan

PBPC-mobilisatie

Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (alleen filgrastim, of filgrastim in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie. De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtests met CD34+-cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is. Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te bevelen. De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.

Eerdere blootstelling aan cytotoxische middelen

Patiënten die eerder een zeer extensieve myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, vertonen mogelijk niet voldoende PBPC-mobilisatie voor het bereiken van de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+-cellen/kg) of versnelling van de bloedplaatjesopbrengst tot dezelfde mate.

Sommige cytotoxische stoffen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de pool van hematopoëtische voorlopercellen en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden. Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen. Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of carmustine (BCNU) samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen. Als een transplantatie van perifere bloed-voorlopercellen wordt voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelingskuur van de patiënt te plannen. Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend. Als de opbrengsten volgens de bovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.

Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen

Bij bepaling van het aantal voorlopercellen dat wordt geoogst bij patiënten die worden behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de kwantificeringsmethode. De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op studies van andere laboratoria dienen dan ook met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.

Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van bloedplaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complexe, maar continue relatie.

De aanbeveling van een minimumopbrengst van ≥ 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie. Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.

Bijzondere voorzorgen bij gezonde donoren die mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen ondergaan

PBPC-mobilisatie biedt geen direct klinisch voordeel voor gezonde donoren en mag enkel worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.

PBPC-mobilisatie mag enkel worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor gezonde donoren jonger dan 16 jaar of ouder dan 60 jaar.

Trombocytopenie is zeer vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Daarom dienen bloedplaatjesaantallen nauwgezet te worden

Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen. Hierbij werden twee gevallen van bloedplaatjes < 50 x 109/l gemeld, die werden toegeschreven aan de leukafereseprocedure.

Indien meer dan één leukaferese vereist is, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; over het algemeen dient geen aferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.

Leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of met een bekend defect in de hemostase. Toediening van filgrastim moet worden gestaakt of de dosering verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Donoren die G-CSF’s voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen, moeten worden gemonitord totdat de hematologische parameters normaliseren.

Voorbijgaande cytogenetische afwijkingen zijn waargenomen bij gezonde donoren na het gebruik van G-CSF. De significantie van deze veranderingen is niet bekend. Toch kan een risico van het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten. Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt gedurende ten minste 10 jaar om de monitoring van de veiligheid op lange termijn te kunnen garanderen.

Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van miltvergroting en soms voorkomende gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten na toediening van G-CSF’s. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bv. met klinisch onderzoek, echografie). De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn linksboven in de buik of pijn aan de punt van de schouder melden.

Bij gezonde donoren, is dyspneu vaak gemeld en zijn andere pulmonaire bijwerkingen (hemoptoë, longbloeding, longinfiltraten, en hypoxie) soms gemeld. In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.

Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC’s die zijn gemobiliseerd met filgrastim

De huidige gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC’s en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD vergeleken met beenmergtransplantatie.

Bijzondere voorzorgen bij SCN-patiënten

Aantal bloedcellen

Trombocytopenie is vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Bloedplaatjesaantallen dienen nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim. Intermitterende stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjesaantallen constant < 100.000/mm³.

Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, wat een nauwgezette controle van de aantallen bloedcellen noodzakelijk maakt.

Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom

Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie. Volledige telling van het aantal bloedcellen, inclusief differentiële tellingen en bloedplaatjestellingen, en een beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan behandeling.

Myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor in klinische studies bij SCN-patiënten behandeld met filgrastim. Dit werd enkel waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie. MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker. Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten die normale cytogenetische beoordelingen hadden bij

baseline, vertoonde vervolgens bij standaard herhalingsonderzoek afwijkingen, inclusief monosomie 7. Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie. Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.

Andere bijzondere voorzorgen

Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.

Gevallen van splenomegalie zijn zeer vaak gemeld en gevallen van miltruptuur zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Splenomegalie is een direct effect van behandeling met filgrastim. Een palpabele splenomegalie werd gedocumenteerd bij 31% van de patiënten die deelnamen aan studies. Volumevergroting, radiologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en bereikte vaak een plateauwaarde. Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig. De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld. Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.

Hematurie kwam vaak voor en proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten. Regelmatig urineonderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.

De veiligheid en werkzaamheid bij zuigelingen en bij patiënten met auto-immune neutropenie zijn niet vastgesteld.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten met HIV-infectie

Gevallen van splenomegalie zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten daarom worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Aantal bloedcellen

De ANC dient nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim. Sommige patiënten kunnen op de aanvangsdosis van filgrastim een zeer snelle respons vertonen en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen. Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2-3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten. Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken. Tijdens intermitterende toediening van filgrastim met 30 ME (300 microgram) per dag kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt. Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.

Risico’s die gepaard gaan met verhoogde doses van myelosuppressieve geneesmiddelen

Behandeling met filgrastim alleen werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve geneesmiddelen. Door de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van de bloedcelaantallen wordt aanbevolen (zie hierboven).

Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken

Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan beenmerginfiltrerende, opportunistische infecties zoals Mycobacterium avium-complex, of aan maligniteiten zoals lymfoom. Bij patiënten met bekende beenmerginfiltrerende infecties of maligniteit dient passende behandeling van de onderliggende aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie. De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerginfiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.

Bijzondere voorzorgen bij sikkelcelkenmerken en sikkelcelziekte

Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte. Artsen moeten voorzichtig zijn als ze filgrastim voorschrijven aan patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte.

Alle patiënten

Grastofil bevat sorbitol (E420) als hulpstof met een concentratie van 50 mg/ml. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Om de traceerbaarheid van granulocyt-koloniestimulerende factoren (G-CSF’s) te verhogen, moet de merknaam van het toegediende product duidelijk in het patiëntendossier worden vastgelegd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als een myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld. Rekening houdend met de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie, wordt het gebruik van filgrastim in de periode van 24 uur vóór, tot 24 uur na chemotherapie niet aangeraden. Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten dat tegelijkertijd werd behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil, duiden erop dat neutropenie ernstiger kan worden.

Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.

Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt. Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Een verhoogde incidentie van verlies van het embryo is waargenomen bij konijnen bij hoge veelvouden van de klinische blootstelling en in aanwezigheid van maternale toxiciteit (zie rubriek 5.3). Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.

Filgrastim wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of filgrastim/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met filgrastim moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Filgrastim had bij mannetjes- en vrouwtjesratten geen negatieve invloed op de reproductieve functie of op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). De invloed van filgrastim op de vruchtbaarheid van de mens is niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische studies met kankerpatiënten was de meest frequente bijwerking pijn van het skeletspierstelsel die mild of matig was bij 10%, en ernstig bij 3% van de patiënten.

Er zijn ook meldingen geweest van graft-versus-host-ziekte (GvHD).

De meest gerapporteerde bijwerking bij PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren was pijn van het skeletspierstelsel. Leukocytose werd waargenomen bij donoren en trombocytopenie na toediening van filgrastim en leukaferese werd ook waargenomen bij donoren. Splenomegalie en miltruptuur werden ook gemeld. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.

Bij SNC-patiënten waren de frequentste bijwerkingen als gevolg van filgrastim botpijn, algehele pijn van het skeletspierstelsel en splenomegalie. Bij patiënten met congenitale neutropenie die werden behandeld met filgrastim ontwikkelden zich myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie (zie rubriek 4.4).

Capillairleksyndroom, dat levensbedreigend kan zijn indien de behandeling wordt uitgesteld, wordt zelden geconstateerd (≥ 1/1000 tot < 1/100) bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan en gezonde donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan na toediening van granulocytkolonie stimulerende factoren (zie rubriek 4.4 en lid C van rubriek 4.8).

In klinische studies bij patiënten met HIV waren de enige bijwerkingen die consequent werden beschouwd als gerelateerd aan toediening van filgrastim musculoskeletale pijn, botpijn en spierpijn.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De gegevens in de tabellen hieronder beschrijven gerapporteerde bijwerkingen afkomstig van klinische onderzoeken en van spontane melding. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De gegevens worden afzonderlijk gegeven voor kankerpatiënten, PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren, SCN-patiënten en HIV-patiënten, als afspiegeling van de verschillende bijwerkingenprofielen voor deze populaties.

De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:

Zeer vaak: ≥ 1/10

Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10

Soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100

Zelden: ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000

Zeer zelden: < 1/10.000

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Kankerpatiënten

Systeem/orgaanklass

 

 

Bijwerkingen

 

 

e volgens MedDRA

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

Zelden

Zeer

 

 

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

 

Miltruptuura

 

 

lymfestelsel-

 

 

 

Splenomegaliea, e

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

Immuunsysteem-

 

Geneesmidde

 

Graft-versus-host

 

 

aandoeningen

 

lovergevoeli

 

ziekteb

 

 

 

 

gheida

 

 

 

 

Voedings- en

Bloedurinezuur

 

 

Pseudojichtb

 

 

stofwisselings-

verhoogd

 

 

 

 

 

stoornissen

Bloedlactaatdeh

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ydrogenase

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

 

Verminderde

 

 

 

 

 

 

eetlusta

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijna

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Bloedvat-

 

Hypotensie

 

Veno-occlusieve

 

 

aandoeningen

 

 

 

ziekted

 

 

 

 

 

 

Verstoringen van de

 

 

 

 

 

 

vochtbalans

 

 

 

 

 

 

Capillairleksyn-

 

 

 

 

 

 

drooma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Orofaryngeale

Hemoptoëe

 

Acuut

 

 

borstkas- en

pijna

 

 

ademhalingsnoodsynd

 

 

mediastinum-

Hoestena

 

 

rooma

 

 

aandoeningen

 

 

Ademhalings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspneu

 

 

insufficiëntiea

 

 

 

 

 

 

Longoedeema

 

 

 

 

 

 

Interstitiële

 

 

 

 

 

 

longziektea

 

 

 

 

 

 

Longinfiltraata

 

 

 

 

 

 

Longbloeding

 

 

Systeem/orgaanklass

 

 

Bijwerkingen

 

 

e volgens MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

 

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Diarreea

 

 

 

 

aandoeningen

Brakena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipatiea

 

 

 

 

 

Misselijkheida

 

 

 

 

Lever- en

Gamma-

 

 

 

 

galaandoeningen

glutamyltransfe

 

 

 

 

 

rase verhoogd

 

 

 

 

 

Bloedalkaline-

 

 

 

 

 

fosfatase

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Huiduitslaga

 

Sweet-syndroom

 

 

aandoeningen

Alopeciaa

 

Cutane vasculitisa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Musculoskeleta

 

Exacerbatie van

 

 

bindweefsel-

le pijnc

 

reumatoïde artritis

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

Dysurie

Urineafwijkingen

 

 

aandoeningen

 

 

Glomerulonefritis

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

Astheniea

Pijn in de

 

 

 

aandoeningen en

Vermoeidheida

borsta

 

 

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

stoornissen

Slijmvliesontste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinga

 

 

 

 

Pijna

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

bEr zijn meldingen geweest van GvHD en gevallen van overlijden bij patiënten na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen) cHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

dGevallen kwamen voor in de postmarketingsituatie met filgrastim bij patiënten die beenmergtransplantatie of PBPC-mobilisatie ondergingen

eGevallen kwamen voor in klinische onderzoeken met filgrastim

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

 

Systeem/orgaan-

 

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

klasse volgens

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

Zel-

 

Zeer

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

den

 

zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

Trombocytopeniea

Splenomegaliea

Miltruptuura

 

 

 

 

 

lymfestelsel-

Leukocytosea

 

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

 

 

Anafylactische reactie

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

Bloedlactaatdehydr

Hyperurikemie

 

 

 

 

 

stofwisselings-

 

 

ogenase verhoogd

(bloedurinezuur

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoen

 

 

 

 

Capillairleksyndrooma

 

 

 

 

 

ingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstel

 

 

Dyspneu

Longbloeding

 

 

 

 

 

sel-, borstkas- en

 

 

 

 

Hemoptoë

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Longinfiltratie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

 

 

 

Lever- en

 

 

Bloodalkalinefosfat

Aspartaataminotransfe

 

 

 

 

 

galaandoeningen

 

 

ase verhoogd

rase verhoogd

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel

Musculoskeletale

 

 

Reumatoïde artritis

 

 

 

 

 

- en bindweefsel-

pijnb

 

 

verergerd

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

 

 

Glomerulonefritis

 

 

 

 

 

urinewegaandoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

azie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn,

 

 

 

 

 

musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SCN-patiënten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

volgens MedDRA

 

Zeer vaak

 

Vaak

 

Soms

Zel-

Zeer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

zel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

Splenomegaliea

Miltruptuura

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

 

 

 

lymfestelselaandoeningen

Anemie

 

Trombocytopeniea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

Hyperurikemie

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

Bloedglucose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verlaagd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedlactaatdehy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

drogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

volgens MedDRA

 

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

 

Zel-

 

Zeer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

 

zel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeninge

Hoofdpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinumaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Diarree

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever- en

 

Hepatomegalie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

galaandoeningen

 

Bloedalkalinefosf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atase verhoogd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en

 

Huiduitslag

Cutane vasculitis

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoeningen

 

Alopecia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Musculoskeletale

Osteoporose

 

 

 

 

 

 

 

 

bindweefselaandoeningen

pijnb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

Hematurie

 

Proteïnurie

 

 

 

 

 

 

urinewegaandoeningen

 

Glomerulonefritis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

 

Reactie op de

 

 

 

 

 

 

 

 

en toedieningsplaats-

 

 

injectieplaats

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn,

 

 

 

musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met HIV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaankl

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

asse volgens

 

Zeer

Vaak

 

Soms

Zelden Zeer

Niet bekend

 

 

MedDRA

vaak

 

 

 

 

zelden

(kan met de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gegevens niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

worden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bepaald)

 

 

 

Bloed- en

 

Splenomegaliea

Sikkel-

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelsel-

 

 

 

celcrisisa

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Musculos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en bindweefsel-

keletale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

pijnb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

 

 

 

 

Glomerulo-

 

 

urinewegaandoeni

 

 

 

 

 

 

nefritis

 

 

 

ngen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Er zijn meldingen geweest van GvHD en gevallen van overlijden bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.4 en 5.1)

Gevallen van capillairleksyndroom zijn gemeld in de post-marketingperiode bij gebruik van de granulocytkoloniefactor. Deze zijn over het algemeen opgetreden bij patiënten met gevorderde kwaadaardige aandoeningen, sepsis, die meerdere chemotherapiemedicijnen nemen of aferese ondergaan (zie rubriek 4.4).

Kankerpatiënten

In gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan cytotoxische chemotherapie. In die klinische onderzoeken waren de bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij kankerpatiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie onder meer nausea en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie (verminderde eetlust), slijmvliesonsteking, hoofdpijn, hoesten, rash, pijn in de borst, asthenie, faryngolaryngeale pijn (orofaryngeale pijn) en obstipatie.

In de postmarketingsituatie zijn gevallen van cutane vasculitis gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim. Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen, is niet bekend. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

In de postmarketingsituatie zijn gevallen van het Sweet-syndroom (acute febriele neutrofiele dermatose) gemeld. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

In klinische onderzoeken en de postmarketingsituatie zijn pulmonale bijwerkingen, waaronder interstitiële longziekte, longoedeem en longinfiltratie gemeld, in sommige gevallen leidend tot ademhalingsinsufficiëntie of acute respiratory distress syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie deden zich voor bij de initiële of daaropvolgende behandeling in klinische studies en in de post-marketingervaring. In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd na intraveneuze toediening. In sommige gevallen traden de symptomen opnieuw op na hernieuwde toediening, waarmee een oorzakelijk verband wordt gesuggereerd. Toediening van filgrastim dient definitief beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.

In de postmarketingsituatie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises bij patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Op basis van gegevens van klinisch onderzoek wordt de frequentie geschat op soms.

Pseudojicht is ook gemeld bij kankerpatiënten die werden behandeld met filgrastim. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

Vaak voorkomende, maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en soms voorkomende gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij patiënten en gezonde donoren na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Pulmonale bijwerkingen als hemoptoë, longbloeding, longinfiltratie, dyspneu en hypoxie werden gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Verergering van artritissymptomen werd soms gerapporteerd.

Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na behandeling met filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren (zie rubriek 4.4).

Bij SCN-patiënten

Bijwerkingen omvatten splenomegalie, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, miltruptuur en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met een behandeling met filgrastim en doorgaans optreden bij < 2% van de SCN-patiënten, waren injectieplaatsreactie, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.

Tijdens langdurig gebruik is cutane vasculitis gemeld bij 2% van de SCN patiënten.

Bij HIV-patiënten

Splenomegalie werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten. In alle gevallen bleek een vergroting van de milt bij HIV-patiënten tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig. Bij geen enkele patiënt werd de diagnose hypersplenie gesteld en geen enkele patiënt onderging splenectomie. Aangezien splenomegalie vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste aidspatiënten is het verband met de behandeling met filgrastim onduidelijk (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Gegevens uit klinische onderzoeken met filgrastim bij pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen. Dit doet vermoeden dat er geen leeftijdsgebonden verschillen zijn in de farmacokinetiek van filgrastim. De enige consequent gerapporteerde bijwerking was skeletspierstelselpijn. Dit verschilt niet met de ervaring bij volwassenen.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van filgrastim bij pediatrische patiënten verder te beoordelen.

Andere speciale populaties

Geriatrisch gebruik

Er werden geen globale verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen (> 18 jaar) patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergingen, en klinische ervaring heeft geen verschillen aangetoond in de respons bij ouderen en jongere volwassen patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens om filgrastim-gebruik bij ouderen voor andere goedgekeurde Grastofil-indicaties te evalueren.

Pediatrische SCN-patiënten

Gevallen van verlaagde botmineraaldichtheid en osteoporose zijn gemeld bij pediatrische patiënten met ernstige chronische neutropenie die langdurig werden behandeld met filgrastim. De frequentie is op basis van gegevens uit klinische onderzoeken geschat als 'vaak'.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met Grastofil zijn niet vastgesteld. Stopzetting van de behandeling met filgrastim resulteert gewoonlijk in een daling met 50% van de circulerende neutrofielen binnen 1

à2 dagen, met een terugkeer naar normale waarden binnen 1 tot 7 dagen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunostimulantia, koloniestimulerende factoren, ATC-code: L03AA02

Grastofil is een biosimilair geneesmiddel. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Farmacodynamische effecten

Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Grastofil dat r-metHuG-CSF (filgrastim) bevat, veroorzaakt binnen

24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten. Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de aanvangswaarden. Sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie. De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses. Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met tests voor de chemotactische en fagocytische functie. Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen circulerende neutrofielen binnen 1-2 dagen met 50% af en keren ze binnen 1-7 dagen terug tot het normale niveau.

Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie. Behandeling met filgrastim verkort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductiechemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie. De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in geen enkele van deze situaties afgenomen. De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.

Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed. Deze autologe PBPC’s kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie. Infusie van PBPC’s versnelt het hematopoëtisch herstel en verkort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van bloedplaatjestransfusies.

Ontvangers van allogene PBPC’s die waren gemobiliseerd met filgrastim, hadden een significant sneller hematologisch herstel met als gevolg een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund bloedplaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.

Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie beoordeelde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF. In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische

myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen. In een meta-analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van 9 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.

Relatief risico (95% BI) op GvHD en TRM

na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie

Publicatie

Onderzoeks-

N

Acute graad

Chronische

TRM

 

periode

 

II-IV GvHD

GvHD

 

Meta-analyse

1986 - 2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38;

 

 

 

 

 

1,31)

Europees

1992 - 2002b

1.789

1,33

1,29

1,73

retrospectief

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30;

onderzoek

 

 

 

 

2,32)

(2004)

 

 

 

 

 

Internationaal

1995 - 2000b

2.110

1,11

1,10

1,26

retrospectief

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95;

onderzoek

 

 

 

 

1,67)

(2006)

 

 

 

 

 

aAnalyse omvat onderzoeken met beenmergtransplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt

bAnalyse omvat patiënten die in deze periode beenmergtransplantatie kregen

Gebruik van filgrastim voor de PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie.

Bij gezonde donoren maakt een subcutane toediening van een dosis van 10 microgram/kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen het bij de meerderheid van de donoren na twee leukafereses een afname mogelijk van ≥ 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger.

Gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een langdurige stijging van de ANC’s in perifeer bloed, en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.

Gebruik van filgrastim bij patiënten met HIV-infectie handhaaft normale neutrofielenaantallen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk is. Er zijn geen bewijzen dat patiënten met HIV-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de HIV-replicatie.

Net als bij andere hematopoëtische groeifactoren, heeft G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op menselijke aangetoond.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8-16 uur hoger dan 10 ng/ml.

Distributie

Het distributievolume in bloed bedraagt ongeveer 150 ml/kg.

Eliminatie

Het is aangetoond dat de klaring van filgrastim zowel na subcutane als na intraveneuze toediening volgens eerste-orde-farmacokinetiek verloopt. De eliminatiehalfwaardetijd in serum van filgrastim bedraagt ongeveer 3,5 uur, met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg. Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.

Lineariteit

Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Filgrastim is onderzocht in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering die tot 1 jaar duurden. Deze lieten veranderingen zien die toe te schrijven waren aan de verwachte farmacologische werkingen, waaronder stijging van aantallen leukocyten, myeloïde hyperplasie in beenmerg, extramedullaire granulopoëse en vergroting van de milt. Al deze veranderingen werden hersteld na het staken van de behandeling.

De effecten van filgrastim op de prenatale ontwikkeling zijn onderzocht bij ratten en konijnen. Intraveneuze toediening (80 μg/kg/dag) van filgrastim aan konijnen tijdens de periode van organogenese veroorzaakte maternale toxiciteit en verhoogde de kans op spontane abortus en post- innestelingsverlies; verlaagde gemiddelde nestgrootte en verlaagd foetaal gewicht werden waargenomen.

Op basis van gerapporteerde data voor een ander product met filgrastim, dat vergelijkbaar is met Grastofil, werden vergelijkbare bevindingen plus verhoogde foetale misvormingen waargenomen bij 100 μg/kg/dag, een maternaal toxische dosis die overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 50-90 keer de blootstelling die werd waargenomen bij patiënten die met de klinische dosis van 5 μg/kg/dag behandeld werden. De NOAEL-waarde (No Observed Adverse Effect Level) voor embryofoetale toxiciteit was in dit onderzoek 10 μg/kg/dag, wat overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 3-5 keer de blootstellingen die werden waargenomen bij patiënten die met de klinische dosis werden behandeld.

Bij drachtige ratten werd geen maternale of foetale toxiciteit waargenomen bij doses tot maximaal 575 μg/kg/dag. De nakomelingen van ratten die tijdens de perinatale periode en de zoogperiode filgrastim toegediend hadden gekregen, vertoonden een vertraagde externe differentiatie en een groeiretardatie (≥ 20 μg/kg/dag), en een enigszins verlaagd overlevingspercentage (100 μg/kg/dag).

Filgrastim had geen waarneembaar effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

IJsazijnzuur

Natriumhydroxide

Sorbitol (E420)

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Grastofil mag niet verdund worden met zoutoplossingen.

Verdund filgrastim kan adsorberen aan glas en plastic materialen.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

36 maanden

Er is chemische en fysische ‘in use’-stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C moeten zijn, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.

Accidentele eenmalige blootstelling aan vriestemperaturen heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Grastofil. Bij blootstelling langer dan 24 uur of bij meer dan eenmalige blootstelling aan vriestemperaturen, mag Grastofil NIET worden gebruikt.

Binnen de houdbaarheidsperiode en voor het doel van ambulant gebruik mag de patiënt Grastofil uit de koelkast halen en voor een eenmalige periode van maximaal 15 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren. Daarna mag Grastofil niet meer opnieuw in de koelkast gezet worden en dient het te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verpakkingen met één of vijf voorgevulde spuit(en) van 0,5 ml Grastofil oplossing voor injectie.

De voorgevulde spuiten zijn van type I-glas met een permanent bevestigde roestvrijstalen naald aan de tip en zijn bedrukt met een schaalverdeling met 1/40 markeringen van 0,1 ml tot 1 ml. De naaldbescherming van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (zie rubriek 4.4). Elke voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Indien nodig kan Grastofil verdund worden in 5% glucose. Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME (2 microgram) per ml wordt nooit aanbevolen.

De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd. Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt. Niet schudden.

Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME

(15 microgram) per ml dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml. Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml voor injectie moet aan een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 microgram), 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humaan-albumineoplossing worden toegevoegd.

Grastofil bevat geen conserveermiddel. Gezien het mogelijke risico op microbiële contaminatie, zijn spuiten die zijn voorgevuld met Grastofil alleen bestemd voor eenmalig gebruik.

Wanneer Grastofil is verdund in 5% glucose, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder PVC, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.

Verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nederland

Tel: +31 (0)71 565 77 77

Fax: +31 (0)71 565 23 33

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/877/001

EU/1/13/877/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 oktober 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Grastofil 48 ME/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 96 miljoen eenheden (ME) (overeenkomend met 960 microgram [µg]) filgrastim.

Elke voorgevulde spuit bevat 48 ME (overeenkomend met 480 microgram) filgrastim in 0,5 ml oplossing voor injectie of infusie.

Filgrastim is een recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor geproduceerd in Escherichia coli (BL21) door recombinant-DNA-technologie.

Hulpstof met bekend effect:

Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol (E420).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie of infusie in een voorgevulde spuit

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Grastofil is geïndiceerd voor de duurverkorting van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en de duurverkorting van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.

De veiligheid en werkzaamheid van Grastofil bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, zijn bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar.

Grastofil is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC’s).

Langdurige toediening van Grastofil is geïndiceerd bij patiënten, volwassenen of kinderen, met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≤ 0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen, en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.

Grastofil is geïndiceerd voor de behandeling van persisterende neutropenie (ANC kleiner dan of gelijk aan 1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde HIV-infectie, om het risico op bacteriële infecties te verlagen wanneer andere opties voor de behandeling van neutropenie niet geschikt zijn.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Grastofil dient uitsluitend te worden gegeven in samenwerking met een oncologisch centrum dat ervaring met behandeling met granulocyt-koloniestimulerende (G-CSF) en hematologie, en dat in het bezit is van de nodige diagnostische voorzieningen. De mobilisatie- en afereseprocedures dienen te worden uitgevoerd in samenwerking met een centrum voor oncologie-/hematologie met voldoende ervaring op dit gebied, en waar de monitoring van hematopoëtische voorlopercellen correct kan worden uitgevoerd.

Gangbare cytotoxische chemotherapie

Dosering

De aanbevolen dosis Grastofil bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag). De eerste dosis Grastofil dient minimaal 24 uur na cytotoxische chemotherapie te worden toegediend. In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 230 microgram/m2/dag (4,0 tot 8,4 microgram/kg/dag) gebruikt.

Het dagelijks toedienen van Grastofil moet worden voortgezet totdat het verwachte nadirpunt voor neutrofielen gepasseerd is en het normale aantal neutrofielen weer bereikt wordt. Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfoïde leukemieën duurt de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen, naar verwachting maximaal 14 dagen. Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de duur van de behandeling aanzienlijk langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosis en het schema van de toegepaste cytotoxische chemotherapie.

Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie krijgen, ziet men gewoonlijk een voorbijgaande verhoging van het aantal neutrofielen 1-2 dagen na het starten van de behandeling met Grastofil. Voor een duurzame therapeutische respons mag men de behandeling met Grastofil echter niet stopzetten vooraleer het verwachte nadirpunt gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer de normale waarde heeft bereikt. Vroegtijdige stopzetting van behandeling met Grastofil, vóór het verwachte nadirpunt voor neutrofielen, is niet aan te raden.

Wijze van toediening

Grastofil kan worden gegeven als dagelijkse subcutane injectie, of verdund in 5% glucoseoplossing als dagelijkse intraveneuze infusie gedurende 30 minuten (zie rubriek 6.6). De subcutane wijze van toediening heeft in de meeste gevallen de voorkeur. Er zijn enkele aanwijzingen afkomstig uit een onderzoek met eenmalige toediening dat de werkingsduur korter kan zijn na intraveneuze toediening. De klinische relevantie van deze bevinding in geval van toediening van meerdere doses is niet duidelijk. De keuze van de toedieningswijze dient afhankelijk te zijn van de individuele klinische toestand.

Bij patiënten behandeld met myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis Grastofil bedraagt 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag). De eerste dosis Grastofil dient ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie en ten minste 24 uur na de beenmerginfusie worden toegediend.

Nadat het nadirpunt voor neutrofielen gepasseerd is, dient de dagelijkse dosis Grastofil als volgt te worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons:

 

Absolute neutrofielentelling (ANC)

Dosisaanpassing Grastofil

 

ANC > 1,0 x 109/l gedurende

Verlagen tot 0,5 ME/kg/dag

 

3 opeenvolgende dagen

(5 microgram/kg/dag)

 

Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen

Stoppen met Grastofil

 

hoger blijft dan 1,0 x 109/l

 

 

Als de ANC tijdens de behandelingsperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis Grastofil weer

 

worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen.

 

ANC = Absolute neutrophil count (absolute neutrofielentelling)

Wijze van toediening

 

Grastofil kan worden gegeven als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur. Grastofil dient verdund te worden in 20 ml

5% glucoseoplossing (zie rubriek 6.6).

Voor de mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC’s) bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve therapie ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's

Dosering

De aanbevolen dosis Grastofil, als monotherapie, voor PBPC-mobilisatie bedraagt 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag), toegediend gedurende 5-7 opeenvolgende dagen. Tijdstip van leukaferese: één of twee leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende. In andere omstandigheden kunnen additionele leukafereses nodig zijn. Toediening van Grastofil dient te worden voortgezet tot aan de laatste leukaferese.

De aanbevolen dosis Grastofil voor PBPC-mobilisatie na een myelosuppressieve chemotherapie bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag), vanaf de eerste dag na stopzetting van de chemotherapie totdat het verwachte neutrofielennadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen de normaalwaarde heeft bereikt. Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l. Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende. In de andere gevallen wordt aanbevolen aanvullende leukafereses uit te voeren.

Wijze van toediening

Grastofil als monotherapie voor PBPC-mobilisatie:

Grastofil kan worden gegeven als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of als een subcutane injectie. Voor infusies dient Grastofil verdund te worden in 20 ml 5% glucoseoplossing (zie rubriek 6.6).

Grastofil voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie:

Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Voor de mobilisatie van PBPC’s bij gezonde donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie

Dosering

Voor PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren moet Grastofil gedurende 4-5 opeenvolgende dagen te worden toegediend in een dosis van 1,0 ME/kg/dag (10 microgram/kg/dag). Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en, indien nodig, worden voortgezet tot dag 6 om 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger te verkrijgen.

Wijze van toediening

Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)

Dosering

Congenitale neutropenie: de aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 1,2 ME/kg/dag (12 microgram/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses. Idiopathische of cyclische neutropenie: de aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 microgram/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.

Dosisaanpassing: Grastofil dient dagelijks als subcutane injectie te worden toegediend totdat het aantal neutrofielen 1,5 x 109/l of meer bereikt en op dit niveau kan worden gehandhaafd. Wanneer deze respons bereikt is, dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald die nodig is om dit niveau te handhaven. Langdurige dagelijkse toediening is nodig om het aantal neutrofielen op een adequaat niveau te handhaven. Na 1-2 weken behandeling kan de aanvangsdosis, naargelang van de respons van de patiënt worden verdubbeld of gehalveerd. Daarna kan de dosis om de 1-2 weken individueel worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te handhaven. Een snellere dosisverhoging kan worden overwogen bij patiënten met ernstige infecties. In klinische studies had 97% van de patiënten die een respons vertoonden, een volledige respons bij doses van ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 microgram/kg/dag). De veiligheid van Grastofil op lange termijn in een dosis hoger dan 2,4 ME/kg/dag (24 microgram/kg/dag) bij patiënten met SCN is niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Congenitale, idiopathische of cyclische neutropenie: Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met HIV-infectie

Dosering

Ter correctie van neutropenie:

De aanbevolen aanvangsdosis Grastofil bedraagt 0,1 ME/kg/dag (1 microgram/kg/dag), met titratie tot een maximum van 0,4 ME/kg/dag (4 microgram/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC> 2,0 x 109/l). In klinische studies, reageerde > 90% van de patiënten op deze doses met een correctie van de neutropenie na een mediane behandelingsduur van 2 dagen.

Bij een klein aantal patiënten (<10%) waren doses tot 1,0 ME / kg / dag (10 mg/kg /dag) noodzakelijk om correctie van neutropenie te bereiken.

Ter handhaving van een normaal aantal neutrofielen:

Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, dient de minimale effectieve dosis te worden bepaald waarmee een normaal aantal neutrofielen wordt gehandhaafd. Aanpassing van de aanvangsdosis naar toediening om de dag van 30 ME/dag (300 microgram/dag) wordt aanbevolen. Verdere dosisaanpassingen om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven kunnen noodzakelijk zijn op basis van het ANC van de patiënt,.In klinische studies was toediening van 30 ME/dag (300 microgram/dag) gedurende 1-7 dagen per week nodig om het ANC > 2,0 x 109/l te handhaven, met een mediane dosisfrequentie van 3 keer per week. Langdurig gebruik kan noodzakelijk zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.

Wijze van toediening

Correctie van neutropenie of handhaving van normale aantallen neutrofielen: Grastofil dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Speciale populaties

Oudere patiënten

In klinische studies met filgrastim werd een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd, maar specifieke studies in deze groep werden niet uitgevoerd. Daarom kunnen geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.

Patiënten met nier-/leverfunctiestoornis

Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstig verstoorde nier- of leverfunctie laten zien dat het farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel bij deze patiënten vergelijkbaar is met dat van gezonde personen. Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing vereist.

Pediatrische patiënten met SCN en kanker

Vijfenzestig procent van de patiënten bestudeerd in het SCN-onderzoeksprogramma was onder de 18 jaar. De werkzaamheid van de behandeling was duidelijk voor deze leeftijdsgroep, waarin de meeste patiënten met congenitale neutropenie zaten. Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN.

Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen.

De doseringsaanbevelingen bij pediatrische patiënten zijn hetzelfde als bij volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie krijgen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bijzondere waarschuwingen

Filgrastim dient niet te worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de gangbare doseringsschema’s.

Filgrastim dient niet te worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie die leukemie ontwikkelen of tekenen vertonen van leukemische ontwikkeling.

Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reacties, die optraden bij een eerste of volgende behandeling, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met filgrastim. Bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid dient de behandeling met filgrastim blijvend gestaakt te worden. Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor filgrastim of pegfilgrastim.

Net als bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een mogelijkheid van immunogeniciteit. De snelheid waarmee antistoffen tegen filgrastim worden gevormd, is doorgaans laag. Bindende antistoffen komen voor, zoals te verwachten is bij alle biologics; ze zijn echter tot nu toe niet in verband gebracht met neutraliserende activiteit.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML)

Groei van maligne cellen

G-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen bevorderen, en vergelijkbare effecten kunnen in vitro worden waargenomen bij sommige niet-myeloïde cellen.

De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim bij patiënten met myelodysplastisch syndroom of chronische myeloïde leukemie zijn niet vastgesteld.

Filgrastim is niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen. Bijzondere aandacht dient te worden gegeven om de diagnose van blastentransformatie bij chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van acute myeloïde leukemie.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van filgrastim bij patiënten met secundaire AML wegens beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim toediening bij de novo AML-patiënten jonger dan 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t (8; 21), t (15; 17) en inv (16)] zijn niet vastgesteld.

Andere bijzondere voorzorgen

Controle van de botdichtheid kan aangewezen zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die een continue behandeling met filgrastim langer dan 6 maandenondergaan.

Na toediening van G-CSF zijn pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële longziekte, gemeld. Patiënten met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie lopen mogelijk een hoger risico. Het ontstaan van pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, die gepaard gaan met radiologische tekenen van longinfiltraten en verslechtering van de longfunctie, kunnen voortekenen zijn van acute respiratory distress syndrome (ARDS). De behandeling met filgrastim dient te worden gestaakt en passende behandeling dient te worden gegeven.

Capillairleksyndroom is geconstateerd na toediening van granulocytkoloniefactor en wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie. Patiënten die symptomen van capillairleksyndroom ontwikkelen, moeten nauwgezet worden gevolgd en krijgen een standaard symptomatische behandeling, waarbij opname op de afdeling intensive care nodig kan zijn (zie rubriek 4.8).

Er is glomerulonefritis gemeld bij patiënten die filgrastim en pegfilgrastim kregen. Over het algemeen herstelden voorvallen van glomerulonefritis na dosisverlaging van of stoppen met filgrastim en pegfilgrastim. Bewaking met urine-analyses wordt aanbevolen.

Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Leukocytose

Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses van meer dan 0,3 ME/kg/dag (3 microgram/kg/dag). Er werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven zijn aan deze graad van leukocytose. Gezien de mogelijke risico’s verbonden aan ernstige leukocytose, dient gedurende de behandeling met filgrastim echter regelmatgig het aantal witte bloedcellen regelmatig te worden bepaald. Als het

aantal leukocyten meer dan 50 x 109/l bedraagt na het verwachte nadirpunt, dient de toediening van filgrastim onmiddellijk te worden beëindigd. Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC’s, dient de toediening pas te worden beëindigd of de dosering te worden verlaagd indien het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Risico’s die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden behandeld met hoge doses chemotherapie, aangezien verbetering van de tumorrespons niet werd aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutica kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de voorschrijfinformatie van de desbetreffende chemotherapeutica).

Behandeling met alleen filgrastim sluit trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie niet uitAangezien het mogelijk is dat de patiënt hogere doses chemotherapeutica krijgt (bv. de volledige doses van het voorgeschreven toedieningsschema), kan er sprake zijn van een hoger risico op trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en de hematocrietwaarden wordt aanbevolen. Extra voorzichtigheid is geboden bij toediening van chemotherapeutica, alleen of in combinatie, waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.

Het gebruik van door filgrastim gemobiliseerde PBPC’s heeft aangetoond dat de diepte en de duur van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verminderen.

Andere bijzondere voorzorgen

De effecten van filgrastim bij patiënten met aanzienlijk gereduceerde myeloïde voorlopercellen zijn niet bestudeerd. Filgrastim werkt voornamelijk op de neutrofiele voorlopercellen, met als effect een stijging van het aantal neutrofielen. Daarom kan bij patiënten met een verminderd aantal voorlopercellen de neutrofielenrespons verminderd zijn (zoals bij patiënten behandeld met extensieve adiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een beenmerginfiltratie door een tumor).

Bloedvataandoeningen, waaronder veno-occlusieve ziekte en verstoringen van het vochtvolume, werden occasioneel gemeld bij patiënten die hooggedoseerde chemotherapie ondergingen, gevolgd door transplantatie.

Gevallen van graft-versus-host-ziekte (GvHD) en dodelijke voorvallen zijn gerapporteerd bij bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.8 en 5.1).

Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met afwijkingen van voorbijgaande aard op botscans. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van beeldvormend onderzoek van het bot.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten die PBPC-mobilisatie ondergaan

PBPC-mobilisatie

Er bestaan geen prospectief gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (alleen filgrastim, of filgrastim in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie) binnen dezelfde patiëntenpopulatie. De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtests met CD34+-cellen betekent dat een directe vergelijking tussen de verschillende onderzoeken moeilijk is. Het is daarom moeilijk een optimale methode aan te bevelen. De keuze van de mobilisatiemethode dient te worden overwogen in relatie tot het algehele doel van de behandeling van de individuele patiënt.

Eerdere blootstelling aan cytotoxische middelen

Patiënten die eerder een zeer extensieve myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, vertonen mogelijk niet voldoende PBPC-mobilisatie voor het bereiken van de aanbevolen minimale opbrengst (2,0 x 106 CD34+-cellen/kg) of versnelling van de bloedplaatjesopbrengst tot dezelfde mate.

Sommige cytotoxische stoffen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de pool van hematopoëtische voorlopercellen en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden. Stoffen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer toegediend gedurende langere periodes voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen. Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of carmustine (BCNU) samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen. Als een transplantatie van perifere bloed-voorlopercellen wordt voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelingskuur van de patiënt te plannen. Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend. Als de opbrengsten volgens de bovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.

Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen

Bij bepaling van het aantal voorlopercellen, dat wordt geoogst bij patiënten die worden behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de kwantificeringsmethode. De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en aanbevelingen van aantallen gebaseerd op studies van andere laboratoria dienen dan ook met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.

Statistische analyse van de relatie tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van bloedplaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complexe, maar continue relatie.

De aanbeveling van een minimumopbrengst van ≥ 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie. Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.

Bijzondere voorzorgen bij gezonde donoren die mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen ondergaan

PBPC-mobilisatie biedt geen direct klinisch voordeel voor gezonde donoren en mag enkel worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.

PBPC-mobilisatie mag enkel worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor gezonde donoren jonger dan 16 jaar of ouder dan 60 jaar.

Trombocytopenie is zeer vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Daarom dienen bloedplaatjesaantallen nauwgezet te worden gemonitord.

Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen. Hierbij werden twee gevallen van bloedplaatjes < 50 x 109/l gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese procedure.

Indien meer dan één leukaferese vereist is, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan

donoren met bloedplaatjes < 100 x 109/l voorafgaand aan de leukaferese; over het algemeen dient geen aferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.

Leukaferese dient niet te worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of met een bekend defect in de hemostase. Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Donoren die G-CSF’s voor PBPC-mobilisatie toegediend krijgen moeten worden gemonitord totdat de hematologische parameters normaliseren.

Voorbijgaande cytogenetische afwijkingen zijn waargenomen bij gezonde donoren na het gebruik van G-CSF. De significatntie van deze veranderingen is niet bekend. Toch kan een risico van het stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten. Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren systematisch bijhoudt gedurende ten minste 10 jaar om de monitoring van de veiligheid op lange termijn te kunnen garanderen.

Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van miltvergroting en soms voorkomende gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten na toediening van G-CSF’s. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bv. met klinisch onderzoek, echografie). De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn linksboven in de buik of pijn aan de punt van de schouder melden.

Bij gezonde donoren, is dyspneu vaak gemeld en zijn andere pulmonaire bijwerkingen (hemoptoë, longbloeding, longinfiltraten, en hypoxie) soms gemeld. In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.

Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC’s die zijn gemobiliseerd met filgrastim

De huidige gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC’s en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD vergeleken met beenmergtransplantatie.

Bijzondere voorzorgen bij SCN-patiënten

Aantal bloedcellen

Trombocytopenie is vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Bloedplaatjesaantallen dienen nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim. Intermitterende stopzetting van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. bloedplaatjesaantallen constant < 100.000/mm³.

Andere veranderingen van het bloedbeeld komen voor, waaronder anemie en tijdelijke toename van myeloïde voorlopercellen, wat een nauwgezette controle van de aantallen bloedcellen noodzakelijk maakt.

Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom

Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN, om deze te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie. Volledige telling van het aantal bloedcellen, inclusief differentiële tellingen en bloedplaatjestellingen, en een beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen te worden uitgevoerd voorafgaand aan behandeling.

Myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor

in klinische studies bij SCN-patiënten behandeld met filgrastim. Dit werd enkel waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie. MDS en leukemieën zijn van nature voorkomende complicaties van de ziekte en het verband met een behandeling met filgrastim is onzeker. Een subgroep van ongeveer 12% van de patiënten die normale cytogenetische beoordelingen hadden bij baseline, vertoonde vervolgens bij standaard herhalingsonderzoek afwijkingen, inclusief monosomie 7. Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van SCN de patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie. Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.

Andere bijzondere voorzorgen

Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virale infecties, dienen te worden uitgesloten.

Gevallen van splenomegalie zijn zeer vaak gemeld en gevallen van miltruptuur zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Splenomegalie is een direct effect van behandeling met filgrastim. Een palpabele splenomegalie werd gedocumenteerd bij 31% van de patiënten die deelnamen aan studies. Volumevergroting, radiologisch gemeten, trad op in een vroeg stadium van de behandeling met filgrastim en bereikte vaak een plateauwaarde. Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig. De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld. Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.

Hematurie kwam vaak voor en proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten. Regelmatig urineonderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.

De veiligheid en werkzaamheid bij zuigelingen en bij patiënten met auto-immune neutropenie zijn niet vastgesteld.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten met HIV-infectie

Gevallen van splenomegalie zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en die pijn linksboven in de buik en/of pijn aan de punt van de schouder melden, moeten daarom worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Aantal bloedcellen

De ANC dient nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste paar weken van de behandeling met filgrastim. Sommige patiënten kunnen op de aanvangsdosis van filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen. Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2-3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten. Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken. Tijdens intermitterende toediening van filgrastim met 30 ME (300 microgram) per dag kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt. Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.

Risico’s die gepaard gaan met verhoogde doses van myelosuppressieve geneesmiddelen

Behandeling met filgrastim alleen werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve geneesmiddelen. Door de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze geneesmiddelen te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans

hebben op het ontwikkelen van trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van de bloedcelaantallen wordt aanbevolen (zie hierboven).

Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken

Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan beenmerginfiltrerende, opportunistische infecties zoals Mycobacterium avium -complex of aan maligniteiten zoals lymfoom. Bij patiënten met bekende beenmerginfiltrerende infecties of maligniteit dient passende behandeling van de onderliggende aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie. De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerginfiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.

Bijzondere voorzorgen bij sikkelcelkenmerken en sikkelcelziekte

Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte. Artsen moeten voorzichtig zijn als ze filgrastim voorschrijven aan patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte.

Alle patiënten

Grastofil bevat sorbitol (E420) als hulpstof met een concentratie van 50 mg/ml. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Om de traceerbaarheid van granulocyt-koloniestimulerende factoren (G-CSF’s) te verhogen, moet de merknaam van het toegediende product duidelijk in het patiëntendossier worden vastgelegd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim wanneer toegediend op dezelfde dag als een myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie zijn niet definitief vastgesteld. Rekening houdend met de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie niet aangeraden. Voorlopige aanwijzingen bij een klein aantal patiënten dat tegelijkertijd werd behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil, duiden erop dat neutropenie ernstiger kan worden.

Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet onderzocht in klinische studies.

Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt. Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Een verhoogde incidentie van verlies van het embryo is waargenomen bij konijnen bij hoge veelvouden van de klinische blootstelling en in aanwezigheid van maternale toxiciteit (zie rubriek 5.3). Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert.

Filgrastim wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of filgrastim/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met filgrastim moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Filgrastim had bij mannetjes- en vrouwtjesratten geen negatieve invloed op de reproductieve functie of op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). De invloed van filgrastim op de vruchtbaarheid van de mens is niet bekend.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische studies met kankerpatiënten was de meest frequente bijwerking pijn van het skeletspierstelsel die mild of matig was bij 10%, en ernstig bij 3% van de patiënten.

Er zijn ook meldingen geweest van graft-versus-host-ziekte (GvHD).

De meest gerapporteerde bijwerking bij PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren was pijn van het skeletspierstelsel. Leukocytose werd waargenomen bij donoren en trombocytopenie na toediening van filgrastim en leukaferese werd ook waargenomen bij donoren. Splenomegalie en miltruptuur werden ook gemeld. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal.

Bij SNC-patiënten waren de frequentste bijwerkingen als gevolg van filgrastim botpijn, algehele pijn van het skeletspierstelsel en splenomegalie. Bij patiënten met congenitale neutropenie die werden behandeld met filgrastim ontwikkelden zich myelodysplastische syndromen (MDS) of leukemie (zie rubriek 4.4).

Capillairleksyndroom, dat levensbedreigend kan zijn indien de behandeling wordt uitgesteld, wordt zelden geconstateerd (≥ 1/1000 tot < 1/100) bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan en gezonde donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan na toediening van granulocytkolonie stimulerende factoren (zie rubriek 4.4 en lid C van rubriek 4.8).

In klinische studies bij patiënten met HIV waren de enige bijwerkingen die consequent werden beschouwd als gerelateerd aan toediening van filgrastim musculoskeletale pijn, botpijn en spierpijn.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De gegevens in de tabellen hieronder beschrijven gerapporteerde bijwerkingen afkomstig van klinische onderzoeken en van spontane melding. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De gegevens worden afzonderlijk gegeven voor kankerpatiënten, PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren, SCN-patiënten en HIV-patiënten, als afspiegeling van de verschillende bijwerkingenprofielen voor deze populaties.

De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende frequenties:

Zeer vaak: ≥ 1/10

Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10

Soms: ≥ 1/1,000 tot < 1/100

Zelden: ≥ 1/10 000 tot < 1/1,000

Zeer zelden: < 1/10 000

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Kankerpatiënten

Systeem/orgaanklas

 

Bijwerkingen

 

 

se volgens MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

 

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Miltruptuura

 

 

lymfestelselaandoen

 

 

Splenomegaliea, e

 

 

ingen

 

 

 

 

 

 

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

Immuunsysteemaan

 

Geneesmiddeloverge

Graft-versus-host

 

 

doeningen

 

voeligheida

ziekteb

 

 

Voedings- en

Bloedurinezuur

 

Pseudojichtb

 

 

stofwisselingsstoorn

verhoogd

 

 

 

 

issen

Bloedlactaatdeh

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ydrogenase

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

Verminderde

 

 

 

 

 

eetlusta

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoe

Hoofdpijna

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

Bloedvataandoening

 

Hypotensie

Veno-occlusieve

 

 

en

 

 

ziekted

 

 

 

 

 

Verstoringen van

 

 

 

 

 

de vochtbalans

 

 

 

 

 

Capillairleksyndr

 

 

 

 

 

ooma

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-

Orofaryngeale

Hemoptoëe

Acuut

 

 

, borstkas- en

pijna

 

ademhalingsnood

 

 

mediastinumaandoe

Hoestena

 

syndrooma

 

 

ningen

 

Ademhalings-

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspneu

 

insufficiëntiea

 

 

 

 

 

Longoedeema

 

 

 

 

 

Interstitiële

 

 

 

 

 

longziektea

 

 

 

 

 

Longinfiltraata

 

 

 

 

 

Longbloeding

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklas

 

 

Bijwerkingen

 

se volgens MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden Zeer

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

Maagdarmstelselaa

Diarreea

 

 

 

ndoeningen

Brakena

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipatiea

 

 

 

 

Misselijkheida

 

 

 

Lever- en

Gamma-

 

 

 

galaandoeningen

glutamyltransfe

 

 

 

 

rase verhoogd

 

 

 

 

Bloedalkalinefo

 

 

 

 

sfatase

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Huid- en

Huiduitslaga

 

Sweet-syndroom

 

onderhuidaandoeni

Alopeciaa

 

Cutane vasculitisa

 

ngen

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

Musculoskeletal

 

Exacerbatie van

 

en

e pijnc

 

reumatoïde

 

bindweefselaandoen

 

 

artritis

 

ingen

 

 

 

 

Nier- en

 

Dysurie

Urineafwijkingen

 

urinewegaandoenin

 

 

Glomerulonefritis

 

gen

 

 

 

Algemene

Astheniea

Pijn in de borsta

 

aandoeningen en

Vermoeidheida

 

 

 

toedieningsplaatssto

 

 

 

ornissen

Slijmvliesontste

 

 

 

 

 

 

 

 

kinga

 

 

 

Pijna

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

bEr zijn meldingen geweest van GvHD en gevallen van overlijden bij patiënten na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen) cHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

dGevallen kwamen voor in de postmarketingsituatie met filgrastim bij patiënten die beenmergtransplantatie of PBPC-mobilisatie ondergingen

eGevallen kwamen voor in klinische onderzoeken met filgrastim

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

 

Systeem/orgaanklasse

 

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

volgens MedDRA

Zeer vaak

 

Vaak

Soms

 

 

Zelden

Zeer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

Trombocytop

 

Splenomegaliea

Miltruptuura

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelselaandoenin

eniea

 

 

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

 

 

 

 

 

gen

Leukocytosea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteemaando

 

 

 

 

Anafylactische

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

reactie

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

Bloedlactaatdehydroge

Hyperurikemie

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoorniss

 

 

nase verhoogd

(bloedurinezuur

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeni

Hoofdpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ngen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

 

 

 

 

Capillairleksy-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ndrooma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

 

Dyspneu

Longbloeding

 

 

 

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

Hemoptoë

 

 

 

 

 

 

 

mediastinumaandoeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ngen

 

 

 

 

Longinfiltratie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypoxie

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever- en

 

 

Bloodalkalinefosfatase

Aspartaataminotr

 

 

 

 

 

 

 

galaandoeningen

 

 

verhoogd

ansferase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Musculoskele

 

 

 

Reumatoïde

 

 

 

 

 

 

 

bindweefselaandoenin

tale pijnb

 

 

 

artritis verergerd

 

 

 

 

 

 

 

gen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

 

 

Glomerulonefritis

 

 

 

 

 

 

 

urinewegaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aZie rubriek 4.8, Beschrijving

van geselecteerde

bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn,

 

 

 

 

 

 

musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SCN-patiënten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse volgens

 

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Zeer vaak

 

Vaak

 

 

Soms

 

Zelden

Zeer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

Splenomegaliea

 

Miltruptuura

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

lymfestelselaandoeningen

Anemie

 

Trombocytopeniea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Hyperurikemie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

Bloedglucose verlaagd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedlactaatdehydrogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Epistaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse volgens

 

Bijwerkingen

 

 

MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden Zeer

 

 

 

 

zelden

 

 

 

 

 

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Hepatomegalie

 

 

 

 

Bloedalkalinefosfatase

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Huid- en

Huiduitslag

Cutane vasculitis

 

 

onderhuidaandoeningen

 

Alopecia

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Musculoskeletale pijnb

Osteoporose

 

 

bindweefselaandoeningen

Artralgie

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

Hematurie

Proteïnurie

 

urinewegaandoeningen

 

Glomerulonefritis

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Reactie op de

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

injectieplaats

 

 

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

Patiënten met HIV

Systeem/orgaanklass

 

 

Bijwerkingen

 

 

 

e volgens MedDRA

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

Niet bekend (kan

 

 

 

 

 

zelden

met de

 

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

 

gegevens niet

 

 

 

 

 

 

worden bepaald)

Bloed- en

 

Splenome

Sikkelce

 

 

 

lymfestelselaandoeni

 

galiea

lcrisisa

 

 

 

ngen

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Musculoske

 

 

 

 

 

bindweefselaandoeni

letale pijnb

 

 

 

 

 

ngen

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

 

 

 

Glomerulonefritis

urinewegaandoening

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

aZie rubriek 4.8, Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

bHieronder vallen botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, musculoskeletale pijn, musculoskeletale pijn in de borst, nekpijn

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Er zijn meldingen geweest van GvHD en gevallen van overlijden bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.4 en 5.1)

Gevallen van capillairleksyndroom zijn gemeld in de post-marketingperiode bij gebruik van de granulocytkoloniefactor. Deze zijn over het algemeen opgetreden bij patiënten met gevorderde kwaadaardige aandoeningen, sepsis, die meerdere chemotherapiemedicijnen nemen of aferese ondergaan (zie rubriek 4.4).

Kankerpatiënten

In gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische onderzoeken veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van bijwerkingen gerelateerd ann cytotoxische chemotherapie. In die klinische onderzoeken waren de bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij kankerpatiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie onder meer nausea en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie (verminderde eetlust), slijmvliesonsteking, hoofdpijn, hoesten, rash, pijn in de borst, asthenie, faryngolaryngeale pijn (orofaryngeale pijn) en obstipatie.

In de postmarketingsituatie zijn gevallen van cutane vasculitis gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim. Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen, is niet bekend. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

In de postmarketingsituatie zijn gevallen van het Sweet-syndroom (acute febriele neutrofiele dermatose) gemeld. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

In klinische onderzoeken en de postmarketingsituatie zijn pulmonale bijwerkingen, waaronder interstitiële longziekte, longoedeem en longinfiltratie gemeld, in sommige gevallen leidend tot ademhalingsinsufficiëntie of acute respiratory distress syndrome (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu en hypotensie deden zich voor bij de initiële of daaropvolgende behandeling in klinische studies en in de post-marketing ervaring. In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd na intraveneuze toediening. In sommige gevallen traden de symptomen opnieuw op na hernieuwde toediening, waarmee een oorzakelijk verband wordt gesuggereerd. Toediening van filgrastim dient definitief beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.

In de postmarketingsituatie werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises bij patiënten met sikkelcelkenmerken of sikkelcelziekte gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Op basis van gegevens van klinisch onderzoek wordt de frequentie geschat op soms.

Pseudo-jicht is ook gemeld bij kankerpatiënten die werden behandeld met filgrastim. Op basis van klinische gegevens wordt de frequentie geschat op soms.

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

Vaak voorkomende maar in het algemeen asymptomatische gevallen van miltvergroting en soms voorkomende gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij patiënten en gezonde donoren na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Pulmonale bijwerkingen als hemoptoë, longbloeding, longinfiltratie, dyspneu en hypoxie werden gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

Verergering van artritissymptomen werd soms gerapporteerd.

Leukocytose (WBC > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na behandeling met filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren (zie rubriek 4.4).

Bij SCN-patiënten

Bijwerkingen omvatten splenomegalie, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, miltruptuur en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met een behandeling met filgrastim en doorgaans optreden bij < 2% van de SCN-patiënten, waren injectieplaatsreactie, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.

Tijdens langdurig gebruik is cutane vasculitis gemeld bij 2% van de SCN patiënten.

Bij HIV-patiënten

Splenomegalie werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij < 3% van de patiënten. In alle gevallen bleek een vergroting van de milt bij HIV-patiënten tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig. Bij geen enkele patiënt werd de diagnose hypersplenie gesteld en geen enkele patiënt onderging splenectomie. Aangezien splenomegalie vaak voorkomt bij patiënten met een HIV-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste aidspatiënten is het verband met de behandeling met filgrastim onduidelijk (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Gegevens uit klinische onderzoeken met filgrastim bij pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen. Dit doet vermoeden dat er geen leeftijdsgebonden verschillen zijn in de farmacokinetiek van filgrastim. De enige consequent gerapporteerde bijwerking was skeletspierstelselpijn. Dit verschilt niet met de ervaring bij volwassenen.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van filgrastim bij pediatrische patiënten verder te beoordelen.

Andere speciale populaties

Geriatrisch gebruik

Er werden geen globale verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassen (> 18 jaar) patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergingen, en klinische ervaring heeft geen verschillen aangetoond in de respons bij ouderen en jongere volwassen patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens om filgrastim gebruik bij ouderen voor andere goedgekeurde Grastofil indicaties te evalueren.

Pediatrische SCN-patiënten

Gevallen van verlaagde botmineraaldichtheid en osteoporose zijn gemeld bij pediatrische patiënten met ernstige chronische neutropenie die langdurig werden behandeld met filgrastim. De frequentie is op basis van gegevens uit klinische onderzoeken geschat als 'vaak'.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De effecten van een overdosering met Grastofil zijn niet vastgesteld. Stopzetting van de behandeling met filgrastim resulteert gewoonlijk in een daling met 50% van de circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, met een terugkeer naar normale waarden binnen 1 tot 7 dagen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunostimulantia, koloniestimulerende factoren, ATC-code: L03AA02

Grastofil is een biosimilair geneesmiddel. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Farmacodynamische effecten

Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Grastofil dat r-metHuG-CSF (filgrastim) bevat, veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloed-neutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten. Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de aanvangswaarden. Sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie. De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses. Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met tests voor de chemotactische en fagocytische functie. Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de aantallen circulerende neutrofielen binnen 1-2 dagen met 50% af en keren ze binnen 1-7 dagen terug tot het normale niveau.

Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie. Behandeling met filgrastim verkort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductiechemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie. De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in geen enkele van deze situaties afgenomen. De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie ondergingen.

Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar perifeer bloed. Deze autologe PBPC’s kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie. Infusie van PBPC’s versnelt het hematopoëtisch herstel en verkort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van bloedplaatjestransfusies.

Ontvangers van allogene PBPC’s die waren gemobiliseerd met filgrastim, hadden een significant sneller hematologisch herstel, met als gevolg een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund bloedplaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.

Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie beoordeelde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF.

In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen.

In een meta-analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van 9 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.

 

Relatief risico (95% BI) op GvHD en TRM

 

 

na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie

 

Publicatie

Onderzoeks-

N

Acute graad

Chronische

TRM

 

periode

 

II-IV GvHD

GvHD

 

Meta-analyse

1986 - 2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38;

 

 

 

 

 

1,31)

Europees

1992 - 2002b

1.789

1,33

1,29

1,73

retrospectief

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30;

onderzoek

 

 

 

 

2,32)

(2004)

 

 

 

 

 

Internationaal

1995 - 2000b

2.110

1,11

1,10

1,26

retrospectief

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95;

onderzoek

 

 

 

 

1,67)

(2006)

 

 

 

 

 

aAnalyse omvat onderzoeken met beenmergtransplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt

bAnalyse omvat patiënten die in deze periode beenmergtransplantatie kregen

Gebruik van filgrastim voor de PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie.

Bij gezonde donoren maakt een subcutane toediening van een dosis van 10 microgram/kg/dag gedurende 4 tot 5 opeenvolgende dagen het bij de meerderheid van de donoren na twee leukafereses een afname mogelijk van ≥ 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger.

Gebruik van filgrastim bij patiënten, kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een langdurige stijging van de ANC’s in perifeer bloed, en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.

Gebruik van filgrastim bij patiënten met HIV-infectie handhaaft normale neutrofielenaantallen, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve behandelingen mogelijk is. Er zijn geen bewijzen dat patiënten met HIV-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de HIV-replicatie.

Net als bij andere hematopoëtische groeifactoren, heeft G-CSF in-vitro stimulerende eigenschappen op menselijke aangetoond.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na subcutane toediening van aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8-16 uur hoger dan 10 ng/ml.

Distributie

Het distributievolume in bloed bedraagt ongeveer 150 ml/kg.

Eliminatie

Het is aangetoond dat de klaring van filgrastim zowel na subcutane als na intraveneuze toediening

volgens eerste-orde farmacokinetiek verloopt,. De eliminatiehalfwaardetijd in serum van filgrastim bedraagt ongeveer 3,5 uur, met een klaringssnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg. Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden.

Lineariteit

Er bestaat een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, zowel bij intraveneuze als bij subcutane toediening.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Filgrastim is onderzocht in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering die tot 1 jaar duurden. Deze lieten veranderingen zien die toe te schrijven waren aan de verwachte farmacologische werkingen, waaronder stijging van aantallen leukocyten, myeloïde hyperplasie in beenmerg, extramedullaire granulopoëse en vergroting van de milt. Al deze veranderingen werden hersteld na het staken van de behandeling.

De effecten van filgrastim op de prenatale ontwikkeling zijn onderzocht bij ratten en konijnen. Intraveneuze toediening (80 μg/kg/dag) van filgrastim aan konijnen tijdens de periode van organogenese veroorzaakte maternale toxiciteit en verhoogde de kans op spontane abortus en post- innestelingsverlies; verlaagde gemiddelde nestgrootte en verlaagd foetaal gewicht werden waargenomen.

Op basis van gerapporteerde data voor een ander product met filgrastim, dat vergelijkbaar is met Grastofil, werden vergelijkbare bevindingen plus verhoogde foetale misvormingen waargenomen bij 100 μg/kg/dag, een maternaal toxische dosis die overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 50-90 keer de blootstelling die werd waargenomen bij patiënten die met de klinische dosis van 5 μg/kg/dag behandeld werden. De NOAEL-waarde (No Observed Adverse Effect Level) voor embryofoetale toxiciteit was in dit onderzoek 10 μg/kg/dag, wat overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 3-5 keer de blootstellingen die werden waargenomen bij patiënten die met de klinische dosis werden behandeld.

Bij drachtige ratten werd geen maternale of foetale toxiciteit waargenomen bij doses tot maximaal 575 μg/kg/dag. De nakomelingen van ratten die tijdens de perinatale periode en de zoogperiode filgrastim toegediend hadden gekregen, vertoonden een vertraagde externe differentiatie en een groeiretardatie (≥ 20 μg/kg/dag), en een enigszins verlaagd overlevingspercentage (100 μg/kg/dag).

Filgrastim had geen waarneembaar effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

IJsazijnzuur

Natriumhydroxide

Sorbitol (E420)

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Grastofil mag niet verdund worden met zoutoplossingen.

Verdund filgrastim kan adsorberen aan glas en plastic materialen.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

36 maanden

Er is chemische en fysische ‘in use’-stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C – 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C – 8°C moeten zijn, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Accidentele eenmalige blootstelling aan vriestemperaturen heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van Grastofil. Bij blootstelling langer dan 24 uur of bij meer dan eenmalige blootstelling aan vriestemperaturen, mag Grastofil NIET worden gebruikt.

Binnen de houdbaarheidsperiode en voor het doel van ambulant gebruik mag de patiënt Grastofil uit de koelkast halen en voor een eenmalige periode van maximaal 15 dagen bij kamertemperatuur (beneden 25°C) bewaren. Daarna mag Grastofil niet meer opnieuw in de koelkast gezet worden en dient het te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Bewaar de spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Verpakkingen met één of vijf voorgevulde spuit(en) van 0,5 ml Grastofil oplossing voor injectie.

De voorgevulde spuiten zijn van type I-glas met een permanente bevestigde roestvrijstalen naald aan de tip en zijn bedrukt met een schaalverdeling met 1/40 markeringen van 0,1 ml tot 1 ml. De naaldbescherming van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (zie rubriek 4.4). Elke voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Indien nodig kan Grastofil verdund worden in 5% glucose. Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME (2 microgram) per ml wordt nooit aanbevolen.

De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd. Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt. Niet schudden.

Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME (15 microgram) per ml dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml. Voorbeeld: In een eindvolume van 20 ml voor injectie moet aan een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 microgram), 0,2 ml van 200 mg/ml (20%) humaan albumineoplossing worden toegevoegd.

Grastofil bevat geen conserveermiddel. Gezien het mogelijke risico op microbiële contaminatie, zijn

spuiten die zijn voorgevuld met Grastofil alleen bestemd voor eenmalig gebruik.

Wanneer Grastofil is verdund in 5% glucose, is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder PVC, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.

Verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR Leiden

Nederland

Tel: +31 (0)71 565 77 77

Fax: +31 (0)71 565 23 33

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/877/003

EU/1/13/877/004

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 oktober 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld