Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelHarvoni
ATC codeJ05AX65
Werkzame stofledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ProducentGilead Sciences International Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Harvoni 90 mg/400 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 156,8 mg lactose (als monohydraat) en 261 microgram zonnegeel FCF aluminiumpigment.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Oranje, ruitvormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 19 mm x 10 mm, met aan de ene kant “GSI” en aan de andere kant “7985” gegraveerd.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

Voor specifieke activiteit tegen de verschillende genotypes van het hepatitis C-virus (HCV), zie rubrieken 4.4 en 5.1.

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC.

Dosering

De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2).

Tabel 1: Aanbevolen behandelingsduur voor Harvoni en het aanbevolen gebruik van gelijktijdig toegediend ribavirine voor bepaalde subgroepen

Patiëntenpopulatie

Behandeling en duur

(waaronder patiënten met een

 

HIV-co-infectie)

 

Patiënten met CHC-genotype 1, 4, 5 of 6

 

 

Harvoni gedurende 12 weken.

 

- Harvoni gedurende 8 weken kan worden overwogen voor

Patiënten zonder cirrose

eerder niet-behandelde patiënten met infectie met

genotype 1 (zie rubriek 5.1, onderzoek ION-3).

 

 

 

 

Harvoni + ribavirineA gedurende 12 weken

 

of

 

Harvoni (zonder ribavirine) gedurende 24 weken.

Patiënten met gecompenseerde cirrose

- Harvoni (zonder ribavirine) gedurende 12 weken kan

 

worden overwogen voor patiënten van wie gedacht wordt

 

dat ze een klein risico lopen op klinische ziekteprogressie

 

en die volgende herbehandelingsopties hebben (zie

 

rubriek 4.4).

 

Harvoni + ribavirineA gedurende 12 weken (zie rubriek 5.1).

Patiënten na levertransplantatie zonder

- Harvoni (zonder ribavirine) gedurende 12 weken (bij

patiënten zonder cirrose) of 24 weken (bij patiënten met

cirrose of met gecompenseerde cirrose

cirrose) kan worden overwogen voor patiënten die niet in

 

aanmerking komen voor ribavirine of ribavirine niet

 

verdragen.

 

Harvoni + ribavirineB gedurende 12 weken (zie rubriek 5.1).

Patiënten met gedecompenseerde cirrose

- Harvoni (zonder ribavirine) gedurende 24 weken kan

ongeacht de status van transplantatie

worden overwogen voor patiënten die niet in aanmerking

 

komen voor ribavirine of ribavirine niet verdragen.

Patiënten met CHC-genotype 3

 

Patiënten met gecompenseerde cirrose

Harvoni + ribavirineA gedurende 24 weken (zie rubrieken 4.4

en/of patiënten bij wie eerdere

en 5.1).

behandeling heeft gefaald

 

ARibavirine op gewicht gebaseerd (< 75 kg = 1.000 mg en > 75 kg = 1.200 mg), oraal toegediend in twee verdeelde doses met voedsel.

BVoor dosisaanbevelingen voor ribavirine bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie tabel 2 hieronder.

Tabel 2: Richtlijn voor de dosering van ribavirine wanneer dit met Harvoni wordt toegediend aan patiënten met gedecompenseerde cirrose

Patiënt

Ribavirine-dosis*

Child-Pugh-Turcotte (CPT)-klasse B 1.000 mg per dag voor patiënten < 75 kg en 1.200 mg voor

cirrose vóór transplantatie

diegenen met een gewicht ≥ 75 kg

 

 

CPT-klasse C cirrose vóór

Startdosis van 600 mg die kan worden verhoogd tot een

transplantatie

maximum van 1.000/1.200 mg (1.000 mg voor patiënten met

 

een gewicht < 75 kg en 1.200 mg voor patiënten met een

CPT-klasse B of C cirrose na

gewicht ≥ 75 kg) indien deze goed wordt verdragen. Indien de

transplantatie

startdosis niet goed wordt verdragen, moet de dosis afhankelijk

 

van de klinische situatie op basis van de

 

hemoglobineconcentratie worden verlaagd

* - Indien een meer genormaliseerde dosis ribavirine (op basis van gewicht en nierfunctie) om redenen van verdraagbaarheid niet kan worden bereikt, moet Harvoni + ribavirine gedurende 24 weken worden overwogen om het risico van een recidief te beperken.

Als ribavirine wordt toegevoegd aan Harvoni, zie dan ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine.

Dosisaanpassing van ribavirine bij patiënten die 1.000-1.200 mg per dag innemen

Indien Harvoni wordt gebruikt in combinatie met ribavirine en een patiënt een ernstige bijwerking heeft die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, moet de dosis ribavirine worden aangepast of de toediening worden gestaakt, indien aangewezen, tot de bijwerking vermindert of in ernst afneemt. In tabel 3 worden richtlijnen gegeven voor het aanpassen van de dosis en het staken van de toediening op basis van de hemoglobineconcentratie en de cardiale status van de patiënt.

Tabel 3: Richtlijn voor dosisaanpassing van ribavirine bij gelijktijdige toediening met Harvoni

Laboratoriumwaarden

Dosis ribavirine verlagen tot

Ribavirine staken indien:

 

600 mg/dag indien:

 

Hemoglobinewaarde bij

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

patiënten zonder hartaandoening

 

 

Hemoglobinewaarde bij

Daling van hemoglobinewaarde

< 12 g/dl ondanks een

patiënten met een

met ≥ 2 g/dl tijdens een

verlaagde dosis gedurende

voorgeschiedenis van stabiele

behandelingsperiode van 4 weken

4 weken

hartaandoening

 

 

Zodra ribavirine is gestaakt als gevolg van ofwel een afwijkende laboratoriumwaarde ofwel een klinische manifestatie, kan worden getracht om opnieuw te starten met dagelijks 600 mg ribavirine en de dosis verder te verhogen tot dagelijks 800 mg. Het wordt echter niet aanbevolen om ribavirine te verhogen tot de oorspronkelijk bepaalde dosis (1.000 mg tot 1.200 mg dagelijks).

Patiënten moeten erop gewezen worden dat zij, wanneer zij binnen 5 uur na inname van de dosis overgeven, een extra tablet moeten innemen. Wanneer zij na meer dan 5 uur na inname van de dosis overgeven, is geen extra dosis nodig (zie rubriek 5.1).

Als er een dosis is overgeslagen en dit binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om de tablet zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als het overslaan van een dosis later dan

18 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen wordt bemerkt, moeten patiënten de instructie krijgen om te wachten en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Patiënten moeten erop gewezen worden geen dubbele dosis in te nemen.

Ouderen

Bij oudere patiënten is dosisaanpassing niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid van ledipasvir/sofosbuvir is niet beoordeeld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) of een terminale nieraandoening (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist (zie

rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni noodzakelijk voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte [CPT]-klasse A, B of C) (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van ledipasvir/sofosbuvir zijn vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Harvoni bij kinderen en adolescenten in de leeftijd jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Patiënten moeten erop gewezen worden de tablet in zijn geheel door te slikken, met of zonder voedsel. Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet te kauwen op de filmomhulde tablet en de tablet niet fijn te maken (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening met rosuvastatine (zie rubriek 4.5).

Gebruik met krachtige P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P-glycoproteïne (P-gp) zijn in de darm (rifampicine, rifabutine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne). Gelijktijdige toediening zal leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir en kan resulteren in verlies van werkzaamheid van Harvoni (zie rubriek 4.5).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten.

Specifieke activiteit tegen verschillende genotypes

Zie rubriek 4.2 voor aanbevolen regimes bij verschillende genotypes van HCV. Zie rubriek 5.1 voor virologische en klinische activiteit tegen verschillende genotypes.

De klinische gegevens die het gebruik van Harvoni bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 3 ondersteunen, zijn beperkt (zie rubriek 5.1). De relatieve werkzaamheid van een 12 weken durend regime dat bestaat uit ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine, in vergelijking met een 24 weken durend regime van sofosbuvir + ribavirine, is niet onderzocht. Een conservatieve therapie van 24 weken wordt aangeraden bij alle eerder behandelde patiënten met genotype 3 en bij nog niet eerder behandelde patiënten met genotype 3 met cirrose (zie rubriek 4.2). Bij een infectie met genotype 3 dient gebruik van Harvoni (altijd in combinatie met ribavirine) alleen te worden overwogen bij patiënten die geacht worden een hoog risico te hebben voor klinische ziekteprogressie en voor wie er geen alternatieve behandelopties zijn.

De klinische gegevens die het gebruik van Harvoni bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 2 en 6 ondersteunen, zijn beperkt (zie rubriek 5.1).

Ernstige bradycardie en hartblok

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld.

Het gelijktijdige gebruik van amiodaron was niet nader onderzocht tijdens de klinische ontwikkeling van sofosbuvir in combinatie met direct werkende antivirale middelen (DAA’s). Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra- indiceerd zijn.

Als gelijktijdig gebruik van amiodaron nodig wordt geacht, wordt aanbevolen om patiënten nauwlettend te controleren wanneer begonnen wordt met Harvoni. Patiënten van wie is vastgesteld dat ze een hoog risico op bradyaritmie hebben, dienen gedurende 48 uur continue gecontroleerd te worden in een passende klinische setting.

Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient ook geschikte monitoring plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Harvoni.

Alle patiënten die Harvoni in combinatie met amiodaron krijgen, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen, dienen ook gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen het advies te krijgen dringend een arts te raadplegen als zij deze symptomen waarnemen.

Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV

Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentiemutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen (zie rubriek 5.1). Beperkte gegevens duiden erop dat dergelijke NS5A-mutaties geen reversie vertonen tijdens de follow-up op lange termijn. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Evenzo zijn er op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van NS3/4A-proteaseremmers bij patiënten bij wie een eerdere therapie met een NS3/4A-proteaseremmer faalde. Dergelijke patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelenklassen voor klaring van HCV-infectie. Bijgevolg moet een langere behandeling worden overwogen voor patiënten met onzekere volgende herbehandelingsopties.

Nierfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni noodzakelijk voor patiënten met een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid van Harvoni is niet beoordeeld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) of een terminale nieraandoening (end stage renal disease, ESRD) die hemodialyse vereist. Raadpleeg bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min (zie rubriek 5.2).

Patiënten met gedecompenseerde cirrose en/of patiënten vóór of na een levertransplantatie

De werkzaamheid van ledipasvir/sofosbuvir bij patiënten met infectie met HCV-genotype 5 en HCV-genotype 6 met gedecompenseerde cirrose en/of bij patiënten vóór of na een levertransplantatie is niet onderzocht. Behandeling met Harvoni dient plaats te vinden op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt.

Gebruik met matige P-gp-inductoren

Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. oxcarbazepine), kunnen leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Harvoni (zie rubriek 4.5).

Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV

Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nierfunctiestoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of met tenofovirdisoproxilfumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovirgerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole.

Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers

Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige infectie HCV/HBV (hepatitis B-virus)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met direct werkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV- co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Pediatrische patiënten

Harvoni wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten.

Hulpstoffen

Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat Harvoni ledipasvir en sofosbuvir bevat, kunnen interacties die met elk van deze werkzame stoffen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Harvoni optreden.

Potentiële effecten van Harvoni op andere geneesmiddelen

Ledipasvir is in vitro een remmer van het geneesmiddeltransporteiwit P-gp en het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP) en kan de absorptie in de darm van gelijktijdig toegediende substraten voor deze transporteiwitten verhogen. In-vitro-gegevens duiden erop dat ledipasvir een zwakke inductor kan zijn van metaboliserende enzymen zoals CYP3A4, CYP2C en UGT1A1. Stoffen die substraten zijn van deze enzymen kunnen verlaagde plasmaconcentraties hebben bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. In vitro remt ledipasvir CYP3A4 en UGT1A1 in de darm. Geneesmiddelen die een smal therapeutisch bereik hebben en die worden gemetaboliseerd door deze iso-enzymen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en zorgvuldig worden gecontroleerd.

Potentiële effecten van andere geneesmiddelen op Harvoni

Ledipasvir en sofosbuvir zijn substraten van geneesmiddeltransporteiwit P-gp en BCRP, terwijl GS-331007 dat niet is.

Geneesmiddelen die krachtige P-gp-inductoren zijn (rifampicine, rifabutine, St. Janskruid, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van ledipasvir/sofosbuvir en zijn dus gecontra-indiceerd voor gebruik samen met Harvoni (zie

rubriek 4.3). Geneesmiddelen die matige P-gp-inductoren zijn in de darm (bijv. oxcarbazepine) kunnen de plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir doen dalen, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen wordt niet aanbevolen samen met Harvoni (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die P-gp en/of BCRP remmen, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van ledipasvir en sofosbuvir zonder stijging van de plasmaconcentratie van GS-331007; Harvoni kan gelijktijdig worden toegediend met P-gp- en/of BCRP-remmers. Klinisch significante geneesmiddelinteracties met ledipasvir/sofosbuvir, gemedieerd door CYP450- of UGT1A1-enzymen, worden niet verwacht.

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Harvoni mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Interacties tussen Harvoni en andere geneesmiddelen

Tabel 4 bevat een lijst van vastgestelde of potentieel klinisch significante geneesmiddelinteracties (waarbij het 90% betrouwbaarheidsinterval [BI] voor de verhouding van de kleinste kwadraat geometrische gemiddelden [geometric least-squares mean, GLSM] binnen “↔”, boven “↑” of onder “↓” de vooraf bepaalde equivalentiegrenzen viel). De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op onderzoeken die zijn uitgevoerd met ofwel ledipasvir/sofosbuvir of ledipasvir en sofosbuvir als afzonderlijke middelen, of zijn voorspelde geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met ledipasvir/sofosbuvir. De tabel is onvolledig.

Tabel 4: Interacties tussen Harvoni en andere geneesmiddelen

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

ZUURVERLAGENDE MIDDELEN

 

 

 

De oplosbaarheid van ledipasvir neemt af naarmate

 

 

de pH stijgt. Geneesmiddelen die de pH van de

 

 

maag verhogen, leiden naar verwachting tot een

 

 

daling van de concentratie van ledipasvir.

Antacida

 

 

Bijv. aluminium- of

Interactie is niet

Het wordt aanbevolen om antacida en Harvoni

magnesiumhydroxide;

onderzocht.

afzonderlijk toe te dienen met minstens 4 uur

calciumcarbonaat

Verwachting:

ertussen.

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Verhoging van de pH van

 

 

de maag)

 

H2-receptorantagonisten

 

 

Famotidine

Ledipasvir

H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of

(enkelvoudige dosis van

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0.93)

alternerend worden toegediend met Harvoni bij een

40 mg)/ ledipasvir

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

dosis die niet hoger is dan de doses die

(enkelvoudige dosis van

 

vergelijkbaar zijn met 40 mg famotidine tweemaal

90 mg)c/ sofosbuvir

Sofosbuvir

daags.

(enkelvoudige dosis van

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

400 mg)c, d

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

Gelijktijdige toediening van

GS-331007

 

famotidine met Harvonid

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Cimetidinee

 

 

Nizatidinee

(Verhoging van de pH van

 

Ranitidinee

de maag)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Famotidine

Ledipasvir

 

(enkelvoudige dosis van

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

40 mg)/ ledipasvir

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

(enkelvoudige dosis van

 

 

90 mg)c/ sofosbuvir

Sofosbuvir

 

(enkelvoudige dosis van

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

400 mg)c, d

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

Famotidine toegediend

GS-331007

 

12 uur vóór Harvonid

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Verhoging van de pH van

 

 

de maag)

 

Protonpompremmers

 

 

Omeprazol

Ledipasvir

Doses van een protonpompremmer die vergelijkbaar

(20 mg eenmaal daags)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

zijn met 20 mg omeprazol kunnen gelijktijdig

ledipasvir (enkelvoudige

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

worden toegediend met Harvoni.

dosis van 90 mg)c/

 

Protonpompremmers mogen niet worden

sofosbuvir (enkelvoudige

Sofosbuvir

ingenomen vóór Harvoni.

dosis van 400 mg)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Gelijktijdige toediening van

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

omeprazol met Harvoni

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazole

 

 

Pantoprazole

(Verhoging van de pH van

 

Esomeprazole

de maag)

 

ANTIARITMICA

 

 

Amiodaron

Interactie is niet

Alleen gebruiken als geen alternatief beschikbaar is.

 

onderzocht.

Als dit geneesmiddel samen met Harvoni wordt

 

 

toegediend, wordt nauwlettende controle

 

 

aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Digoxine

Interactie is niet

Gelijktijdige toediening van Harvoni met digoxine

 

onderzocht.

kan leiden tot een stijging van de concentratie van

 

Verwachting:

digoxine. Voorzichtigheid is geboden en controle

 

↑ Digoxine

van de therapeutische concentratie van digoxine

 

↔ Ledipasvir

wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening met

 

↔ Sofosbuvir

Harvoni.

 

GS-331007

 

 

(Remming van P-gp)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

Dabigatranetexilaat

Interactie is niet

Klinische controle, met het oog op tekenen van

 

onderzocht.

bloeding en anemie, wordt aanbevolen bij

 

Verwachting:

gelijktijdige toediening van dabigatranetexilaat en

 

↑ Dabigatran

Harvoni. Een stollingstest kan bijdragen aan het

 

↔ Ledipasvir

identificeren van patiënten met een verhoogde kans

 

↔ Sofosbuvir

op bloedingen veroorzaakt door overmatige

 

GS-331007

blootstelling aan dabigatran.

 

(Remming van P-gp)

 

Vitamine K-antagonisten

Interactie niet onderzocht.

Nauwlettende controle van INR wordt aanbevolen

 

 

voor alle vitamine K-antagonisten. Dit wordt

 

 

gedaan met het oog op veranderingen van de

 

 

leverfunctie tijdens de behandeling met Harvoni.

ANTICONVULSIVA

 

 

Carbamazepine

Interactie is niet

Harvoni is gecontra-indiceerd voor gebruik samen

Fenobarbital

onderzocht.

met carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne,

Fenytoïne

Verwachting:

krachtige P-gp-inductoren in de darm (zie

 

↓ Ledipasvir

rubriek 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inductie van P-gp)

 

Oxcarbazepine

Interactie is niet

Gelijktijdige toediening van Harvoni met

 

onderzocht.

oxcarbazepine leidt naar verwachting tot een daling

 

Verwachting:

van de concentratie van ledipasvir en sofosbuvir,

 

↓ Ledipasvir

wat resulteert in een verminderd therapeutisch

 

↓ Sofosbuvir

effect van Harvoni. Een dergelijke gelijktijdige

 

GS-331007

toediening wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

 

(Inductie van P-gp)

 

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN

 

Rifampicine (600 mg

Interactie is niet

Harvoni is gecontra-indiceerd voor gebruik samen

eenmaal daags)/ ledipasvir

onderzocht.

met rifampicine, een krachtige P-gp-inductor in de

(enkelvoudige dosis van

Verwachting:

darm (zie rubriek 4.3).

90 mg)d

Rifampicine

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

Waargenomen:

Ledipasvir

Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(Inductie van P-gp)

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Rifampicine (600 mg

Interactie is niet

 

eenmaal daags)/ sofosbuvir

onderzocht.

 

(enkelvoudige dosis van

Verwachting:

 

400 mg)d

Rifampicine

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Waargenomen:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Inductie van P-gp)

 

Rifabutine

Interactie is niet

Harvoni is gecontra-indiceerd voor gebruik samen

Rifapentine

onderzocht.

met rifabutine, een krachtige P-gp-inductor in de

 

Verwachting:

darm (zie rubriek 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

Gelijktijdige toediening van Harvoni met

 

GS-331007

rifapentine leidt naar verwachting tot een daling van

 

 

de concentratie van ledipasvir en sofosbuvir, wat

 

(Inductie van P-gp)

resulteert in een verminderd therapeutisch effect

 

 

van Harvoni. Een dergelijke gelijktijdige toediening

 

 

wordt niet aanbevolen.

HCV-PRODUCTEN

 

 

Simeprevir (150 mg

Simeprevir

Concentraties van ledipasvir, sofosbuvir en

eenmaal daags)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevir zijn toegenomen bij gelijktijdige

(30 mg eenmaal daags)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

toediening van simeprevir en Harvoni. Gelijktijdige

 

Ledipasvir

toediening wordt niet aanbevolen.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: REVERSE TRANSCRIPTASEREMMERS

Efavirenz/ emtricitabine/

Efavirenz

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

tenofovirdisoproxilfumaraat

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

efavirenz/ emtricitabine/

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

tenofovirdisoproxilfumaraat vereist.

eenmaal daags)/ ledipasvir

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

(90 mg eenmaal daags)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg eenmaal

Emtricitabine

 

daags)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

 

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtricitabine/ rilpivirine/

Emtricitabine

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

tenofovirdisoproxilfumaraat

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

emtricitabine/ rilpivirine/

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

tenofovirdisoproxilfumaraat vereist.

eenmaal daags)/ ledipasvir

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

(90 mg eenmaal daags)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg eenmaal

Rilpivirine

 

daags)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Abacavir/ lamivudine

Abacavir

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of abacavir/

(600 mg/ 300 mg eenmaal

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

lamivudine vereist.

daags)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

eenmaal daags)c/ sofosbuvir

 

 

(400 mg eenmaal daags)c, d

Lamivudine

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: HIV-PROTEASEREMMERS

Atazanavir met ritonavir als

Atazanavir

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

booster

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

atazanavir (met ritonavir als booster) vereist.

(300 mg/ 100 mg eenmaal

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

daags)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Voor de combinatie van tenofovir/emtricitabine +

eenmaal daags)c/ sofosbuvir

 

atazanavir/ritonavir, zie hieronder.

(400 mg eenmaal daags)c, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Atazanavir met ritonavir als

Atazanavir

Bij toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat in

booster (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

combinatie met atazanavir/ritonavir leidde Harvoni

eenmaal

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

tot een stijging van de concentratie van tenofovir.

daags) + emtricitabine/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenofovirdisoproxilfumaraat

Ritonavir

De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in

(200 mg/ 300 mg eenmaal

het kader van een behandeling met Harvoni en een

daags)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

farmacokinetische booster (bijv. ritonavir of

eenmaal daags)c/ sofosbuvir

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

cobicistat) is niet vastgesteld.

(400 mg eenmaal daags)c, d

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

De combinatie moet met voorzichtigheid worden

Gelijktijdige toedieningf

Emtricitabine

gebruikt, onder regelmatige controle van de nieren,

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

indien geen andere alternatieven beschikbaar zijn

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

(zie rubriek 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

De concentraties van atazanavir zijn ook verhoogd,

 

Tenofovir

 

met een risico op een stijging van het

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

bilirubinegehalte/icterus. Dat risico is nog hoger

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

indien ribavirine wordt gebruikt als onderdeel van

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

de behandeling van HCV.

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Darunavir met ritonavir als

Darunavir

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

booster

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

darunavir (met ritonavir als booster) vereist.

(800 mg/ 100 mg eenmaal

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

daags)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Voor de combinatie van tenofovir/emtricitabine +

eenmaal daags)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, zie hieronder.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir met ritonavir als

Darunavir

 

booster

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg eenmaal

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

daags)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

eenmaal daags)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Darunavir met ritonavir als

Darunavir

Bij toediening met darunavir/ritonavir in combinatie

booster (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

met tenofovirdisoproxilfumaraat leidde Harvoni tot

eenmaal

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

een stijging van de concentratie van tenofovir.

daags) + emtricitabine/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofovirdisoproxilfumaraat

Ritonavir

De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in

(200 mg/ 300 mg eenmaal

het kader van een behandeling met Harvoni en een

daags)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

farmacokinetische booster (bijv. ritonavir of

eenmaal daags)c/ sofosbuvir

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

cobicistat) is niet vastgesteld.

(400 mg eenmaal daags)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

De combinatie moet met voorzichtigheid worden

Gelijktijdige toedieningf

Emtricitabine

gebruikt, onder regelmatige controle van de nieren,

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

indien geen andere alternatieven beschikbaar zijn

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

(zie rubriek 4.4).

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Lopinavir met ritonavir als

Interactie is niet

Bij toediening met lopinavir/ritonavir in combinatie

booster + emtricitabine/

onderzocht.

met tenofovirdisoproxilfumaraat leidt Harvoni naar

tenofovirdisoproxilfumaraat

Verwachting:

verwachting tot een stijging van de concentratie van

 

↑ Lopinavir

tenofovir.

 

↑ Ritonavir

De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in

 

 

 

↔ Emtricitabine

het kader van een behandeling met Harvoni en een

 

↑ Tenofovir

farmacokinetische booster (bijv. ritonavir of

 

↑ Ledipasvir

cobicistat) is niet vastgesteld.

 

 

 

↔ Sofosbuvir

De combinatie moet met voorzichtigheid worden

 

GS-331007

gebruikt, onder regelmatige controle van de nieren,

 

 

indien geen andere alternatieven beschikbaar zijn

 

 

(zie rubriek 4.4).

Tipranavir met ritonavir als

Interactie is niet

Gelijktijdige toediening van Harvoni met tipranavir

booster

onderzocht.

(met ritonavir als booster) leidt naar verwachting tot

 

Verwachting:

een daling van de concentratie van ledipasvir, wat

 

↓ Ledipasvir

resulteert in een verminderd therapeutisch effect

 

↓ Sofosbuvir

van Harvoni. Gelijktijdige toediening wordt niet

 

GS-331007

aanbevolen.

 

(Inductie van P-gp)

 

 

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV: INTEGRASEREMMERS

Raltegravir

Raltegravir

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

(400 mg tweemaal daags)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

raltegravir vereist.

ledipasvir (90 mg eenmaal

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

daags)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg tweemaal daags)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sofosbuvir (400 mg eenmaal

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

daags)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elvitegravir/ cobicistat/

Interactie is niet

Bij toediening met elvitegravir/ cobicistat/

emtricitabine/

onderzocht.

emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat leidt

tenofovirdisoproxilfumaraat

Verwachting:

Harvoni naar verwachting tot een stijging van de

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabine

concentratie van tenofovir.

300 mg eenmaal daags)/

↑ Tenofovir

 

ledipasvir (90 mg eenmaal

Waargenomen:

De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in

daags)c/ sofosbuvir (400 mg

het kader van een behandeling met Harvoni en een

eenmaal daags)c

Elvitegravir

farmacokinetische booster (bijv. ritonavir of

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

cobicistat) is niet vastgesteld.

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

De combinatie moet met voorzichtigheid worden

 

Cobicistat

gebruikt, onder regelmatige controle van de nieren,

 

indien geen andere alternatieven beschikbaar zijn

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

(zie rubriek 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Dolutegravir

Interactie is niet

Er is geen dosisaanpassing vereist.

 

onderzocht.

 

 

Verwachting:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

KRUIDENSUPPLEMENTEN

 

St. Janskruid

Interactie is niet

Harvoni is gecontra-indiceerd voor gebruik samen

 

onderzocht.

met St. Janskruid, een krachtige P-gp-inductor in de

 

Verwachting:

darm (zie rubriek 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inductie van P-gp)

 

HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS

 

Rosuvastatineg

↑ Rosuvastatine

Gelijktijdige toediening van Harvoni met

 

 

rosuvastatine kan leiden tot een significante stijging

 

(Remming van

van de concentratie van rosuvastatine (meervoudige

 

geneesmiddeltransport-

stijging van de AUC), wat wordt geassocieerd met

 

eiwitten OATP en BCRP)

een verhoogd risico op myopathie, waaronder

 

 

rabdomyolyse. Gelijktijdige toediening van Harvoni

 

 

met rosuvastatine is gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.3).

Pravastatineg

↑ Pravastatine

Gelijktijdige toediening van Harvoni met

 

 

pravastatine kan leiden tot een significante stijging

 

 

van de concentratie van pravastatine, wat wordt

 

 

geassocieerd met een verhoogd risico op myopathie.

 

 

Klinische en biochemische controle wordt

 

 

aanbevolen bij deze patiënten en een

 

 

dosisaanpassing kan nodig zijn (zie rubriek 4.4).

Andere statines

Verwachting:

Interacties kunnen niet worden uitgesloten met

 

↑ Statines

andere HMG-CoA-reductaseremmers. Bij

 

 

gelijktijdige toediening met Harvoni, moet een

 

 

lagere dosis statines worden overwogen en moet

 

 

zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen

 

 

van statines (zie rubriek 4.4).

NARCOTISCHE ANALGETICA

 

Methadon

Interactie is niet

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

 

onderzocht.

methadon vereist.

 

Verwachting:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Geneesmiddel naar

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

geneesmiddel.

Harvoni

 

Gemiddelde verhouding

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

Cmina, b

 

Methadon

R-methadon

 

(Onderhoudstherapie met

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

methadon [30 to

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/dag])/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg eenmaal daags)d

S-methadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciclosporineg

Interactie is niet

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

 

onderzocht.

ciclosporine vereist.

 

Verwachting:

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciclosporine

 

Ciclosporine

Ciclosporine

 

(enkelvoudige dosis van

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

600 mg)/ sofosbuvir

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

(enkelvoudige dosis van

 

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Tacrolimus

Interactie is niet

Er is geen dosisaanpassing van Harvoni of

 

onderzocht.

tacrolimus vereist.

 

Verwachting:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

(enkelvoudige dosis van

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

5 mg)/ sofosbuvir

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

(enkelvoudige dosis van

 

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

Geneesmiddel naar

 

Effecten op concentraties

Aanbeveling m.b.t. gelijktijdige toediening met

therapeutische gebieden

 

geneesmiddel.

Harvoni

 

 

Gemiddelde verhouding

 

 

 

(90% betrouwbaarheids-

 

 

 

interval) voor AUC, Cmax,

 

 

 

Cmina, b

 

ORALE ANTICONCEPTIVA

 

 

Norgestimaat/

 

Norelgestromine

Er is geen dosisaanpassing van orale anticonceptiva

ethinyloestradiol

 

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

vereist.

(norgestimaat 0,180 mg/

 

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

 

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ethinyloestradiol 0,025 mg)/

 

 

 

ledipasvir (90 mg eenmaal

 

Norgestrel

 

daags)d

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

 

Ethinyloestradiol

 

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimaat/

 

Norelgestromine

 

ethinyloestradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgestimaat 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

ethinyloestradiol 0,025 mg)/

 

 

sofosbuvir (400 mg eenmaal

Norgestrel

 

daags)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Ethinyloestradiol

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Gemiddelde verhouding (90% BI) van de farmacokinetische parameters van de geneesmiddelen wanneer gelijktijdig toegediend met één onderzoeksgeneesmiddel alleen of beide in combinatie. Geen effect = 1,00.

b.Alle onderzoeken naar interacties uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers.

c.Toegediend in de vorm van Harvoni.

d.Bereik waarbinnen geen farmacokinetische interacties optreden: 70-143%.

e.Dit zijn geneesmiddelen binnen de klasse, waarbij soortgelijke interacties konden worden voorspeld.

f.Alternerende toediening (met een tussenperiode van 12 uur) van atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat en Harvoni leverde soortgelijke resultaten op.

g.Dit onderzoek werd uitgevoerd in aanwezigheid van twee andere direct werkende antivirale middelen.

h.Bio-equivalentie-/equivalentiegrenzen 80-125%.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen

Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijkomende informatie.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van ledipasvir, sofosbuvir of Harvoni bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Er zijn met ledipasvir of sofosbuvir bij ratten en konijnen geen significante effecten waargenomen op de foetale ontwikkeling. Het was echter niet mogelijk om de bij ratten bereikte blootstellingsmarges voor sofosbuvir in verhouding tot de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis precies te schatten (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ledipasvir of sofosbuvir en zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ledipasvir en metabolieten van sofosbuvir in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Daarom mag Harvoni niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Harvoni op de vruchtbaarheid bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van ledipasvir of sofosbuvir op de vruchtbaarheid.

Indien ribavirine gelijktijdig met Harvoni wordt toegediend, zijn de contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van ribavirine tijdens de zwangerschap en in de periode dat borstvoeding wordt gegeven van toepassing (zie ook de Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De beoordeling van de veiligheid van ledipasvir/sofosbuvir is gebaseerd op gepoolde gegevens van drie klinische fase 3-onderzoeken (ION-3, ION-1 en ION-2) met 215, 539 en 326 patiënten die ledipasvir/sofosbuvir kregen gedurende respectievelijk 8, 12 en 24 weken; en 216, 328 en

328 patiënten die een combinatietherapie met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine kregen gedurende respectievelijk 8, 12 en 24 weken. In deze onderzoeken was geen controlegroep opgenomen die geen ledipasvir/sofosbuvir kreeg. Verdere gegevens bestaan uit een dubbelblinde vergelijking van de veiligheid van ledipasvir/sofosbuvir (12 weken) en placebo bij 155 cirrotische patiënten (zie

rubriek 5.1).

Het percentage patiënten dat definitief met de behandeling stopte als gevolg van bijwerkingen bedroeg 0%, < 1% en 1% voor patiënten die ledipasvir/sofosbuvir kregen gedurende respectievelijk 8, 12 en 24 weken; en < 1%, 0% en 2% voor patiënten die een combinatietherapie met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine kregen gedurende respectievelijk 8, 12 en 24 weken.

In klinische onderzoeken kwamen vermoeidheid en hoofdpijn vaker voor bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo. Wanneer ledipasvir/sofosbuvir werd onderzocht met ribavirine, waren de meest frequente geneesmiddelbijwerkingen van de combinatietherapie met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine consistent met het bekende veiligheidsprofiel van ribavirine, zonder een toename van de frequentie of ernst van de verwachte geneesmiddelbijwerkingen.

De volgende geneesmiddelbijwerkingen zijn vastgesteld met Harvoni (tabel 5). De bijwerkingen worden hierna genoemd per lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 5: Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Harvoni

Frequentie

Bijwerking

Zenuwstelselaandoeningen:

 

Zeer vaak

hoofdpijn

Huid- en onderhuidaandoeningen:

Vaak

huiduitslag

Frequentie niet bekend

angio-oedeem

Algemene aandoeningen:

 

Zeer vaak

vermoeidheid

Patiënten met gedecompenseerde cirrose en/of patiënten vóór of na een levertransplantatie

Het veiligheidsprofiel van ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine gedurende 12 of 24 weken bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening en/of patiënten na een levertransplantatie werd geëvalueerd in twee open-label onderzoeken (SOLAR-1 en SOLAR-2). Er werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose en/of patiënten na een levertransplantatie en die ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine kregen. Hoewel bijwerkingen, waaronder ernstige bijwerkingen, vaker voorkwamen in dit onderzoek in vergelijking met onderzoeken die gedecompenseerde patiënten en/of patiënten na een levertransplantatie uitsloten, waren de waargenomen bijwerkingen de bijwerkingen die verwacht werden als klinisch gevolg van een gevorderde leveraandoening en/of -transplantatie of de bijwerkingen waren consistent met het bekende veiligheidsprofiel van ribavirine (zie rubriek 5.1 voor details van dit onderzoek).

Tijdens de behandeling traden dalingen van hemoglobinewaarden tot < 10 g/dl en < 8,5 g/dl op bij respectievelijk 39% en 13% van de patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine. Ribavirine werd gestaakt bij 15% van de patiënten.

Bij 7% van degenen die een levertransplantatie hadden ondergaan, werden de immunosuppressiva aangepast.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Harvoni bij kinderen en adolescenten in de leeftijd jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hartritmestoornissen

Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De hoogste gedocumenteerde doses van ledipasvir en sofosbuvir waren respectievelijk 120 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen en een enkelvoudige dosis van 1.200 mg. In deze onderzoeken met gezonde vrijwilligers werden er geen bijwerkingen waargenomen bij deze dosisniveaus; de bijwerkingen waren in frequentie en ernst vergelijkbaar met de bijwerkingen gemeld in de placebogroepen. De effecten van hogere doses zijn niet bekend.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Harvoni. Als overdosering optreedt, moet de patiënt worden gevolgd voor verschijnselen van toxiciteit. Behandeling van overdosering met Harvoni bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van vitale functies alsook observatie van de klinische status van de patiënt. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate ledipasvir verwijdert, aangezien ledipasvir in hoge mate gebonden is aan plasma- eiwitten. Hemodialyse kan op doeltreffende wijze de belangrijkste circulerende metaboliet van sofosbuvir, GS-331007, verwijderen met een extractieverhouding van 53%.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX65

Werkingsmechanisme

Ledipasvir is een HCV-remmer die zich richt op het HCV-NS5A-eiwit, dat van essentieel belang is voor zowel RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions. Biochemische bevestiging van NS5A-remming door ledipasvir is op dit moment niet mogelijk, aangezien NS5A geen enzymatische functie heeft. In-vitro-onderzoeken naar resistentieselectie en kruisresistentie duiden erop dat het werkingsmechanisme van ledipasvir bestaat uit het zich richten op NS5A.

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van

HCV NS5B, dat van essentieel belang is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die na intracellulaire metabolisatie het farmacologisch actieve uridineanalogon-trifosfaat (GS-461203) vormt dat door het NS5B-polymerase ingebouwd wordt in HCV RNA en tot ketenterminatie leidt. GS-461203 (de actieve metaboliet van sofosbuvir) remt noch humane DNA- en RNA-polymerasen noch mitochondriaal RNA-polymerase.

Antivirale werking

De EC50-waarden van ledipasvir en sofosbuvir tegen replicons met volledige lengte of chimerische replicons die voor NS5A- en NS5B-sequenties uit klinische isolaten codeerden, worden in tabel 6 weergegeven. De aanwezigheid van 40% humaan serum had geen effect op de anti-HCV-activiteit van sofosbuvir, maar verlaagde de anti-HCV-activiteit van ledipasvir tegen HCV-replicons van

genotype 1a met een factor 12.

Tabel 6: Werking van ledipasvir en sofosbuvir tegen chimerische replicons

Genotype van

Werking van ledipasvir (EC50, nM)

Werking van sofosbuvir (EC50, nM)

replicons

 

 

 

 

Stabiele replicons

Transiënte

Stabiele replicons

Transiënte

 

 

NS5A-replicons

 

NS5B-replicons

 

 

Mediaan

 

Mediaan

 

 

(spreiding)a

 

(spreiding)a

Genotype 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genotype 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genotype 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genotype 2b

16-530b

-

15b

-

Genotype 3a

-

81 (24-181)

Genotype 4a

0,39

-

-

Genotype 4d

0,60

-

-

-

Genotype 5a

0,15b

-

15b

-

Genotype 6a

1,1b

-

14b

-

Genotype 6e

264b

-

-

-

a.Transiënte replicons die NS5A of NS5B dragen, uit isolaten van patiënten.

b.De chimerische replicons die NS5A-genen van genotype 2b, 5a, 6a en 6e dragen, werden gebruikt voor het testen van ledipasvir, terwijl de chimerische replicons die NS5B-genen van genotype 2b, 5a of 6a dragen, werden gebruikt voor het testen van sofosbuvir.

Resistentie

In celkweken

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor ledipasvir geselecteerd voor genotype 1a en 1b. Verminderde gevoeligheid voor ledipasvir ging bij zowel genotype 1a als 1b gepaard met de primaire NS5A-substitutie Y93H. Bovendien ontwikkelde zich een Q30E-substitutie in replicons van genotype 1a. Plaatsgerichte mutagenese van NS5A-RAV’s toonde aan dat substituties die leiden tot een wijziging met een factor > 100 en ≤ 1.000 van de gevoeligheid voor ledipasvir, Q30H/R, L31I/M/V, P32L en Y93T zijn bij genotype 1a, en P58D en Y93S bij genotype 1b; substituties die leiden tot een wijziging met een factor > 1.000 zijn M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S bij genotype 1a, en A92K en Y93H bij genotype 1b.

In celkweken zijn HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir geselecteerd voor diverse genotypes, waaronder 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a en 6a. Verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir ging bij alle onderzochte replicongenotypes gepaard met de primaire NS5B-substitutie S282T. Plaatsgerichte mutagenese van de S282T-substitutie in replicons van 8 genotypes leidde tot een 2- tot 18-voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir en tot een daling van de virale replicatiecapaciteit met 89% tot 99% vergeleken met het overeenkomstige wildtype.

In klinisch onderzoek – genotype 1

In een gepoolde analyse van patiënten die ledipasvir/sofosbuvir in fase 3-onderzoeken (ION-3, ION-1 en ION-2) kregen, kwamen 37 patiënten (29 met genotype 1a en 8 met genotype 1b) in aanmerking voor analyse van de resistentie als gevolg van virologisch falen of vroegtijdig stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel en een HCV-RNA-concentratie > 1.000 IE/ml. Voor respectievelijk 37/37 en 36/37 patiënten waren NS5A en NS5B deep-sequencing-gegevens (afkappunt voor assay van 1%) na aanvang beschikbaar.

Met resistentie geassocieerde varianten (RAV’s) van NS5A zijn waargenomen in na aanvang verkregen isolaten van 29/37 patiënten (22/29 met genotype 1a en 7/8 met genotype 1b) die geen aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) bereikten. Van de 29 patiënten met genotype 1a die in aanmerking kwamen voor een resistentietest, hadden 22/29 patiënten (76%) een of meer NS5A-RAV’s op positie K24, M28, Q30, L31, S38 en Y93 bij falen, terwijl bij de overige 7/29 patiënten geen NS5A-RAV’s werden gedetecteerd bij falen. De meest voorkomende varianten waren Q30R, Y93H en L31M. Van de 8 patiënten met genotype 1b die in aanmerking kwamen voor een resistentietest, hadden 7/8 patiënten (88%) een of meer NS5A-RAV’s op positie L31 en Y93 bij falen, terwijl 1/8 patiënten geen NS5A-RAV’s had bij falen. De meest voorkomende variant was Y93H. Van de 8 patiënten die geen NS5A-RAV’s hadden bij falen, kregen 7 patiënten een behandeling van 8 weken (n = 3 met ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine) en 1 patiënt kreeg ledipasvir/sofosbuvir gedurende 12 weken. In fenotypische analyses vertoonden na aanvang verkregen isolaten van patiënten die NS5A-RAV’s hadden bij falen 20- tot ten minste een 243-voudig (de hoogste geteste dosis) verminderde gevoeligheid voor ledipasvir. Plaatsgerichte mutagenese van de Y93H-substitutie in zowel genotype 1a als 1b alsook de Q30R- en L31M-substitutie in genotype 1a leidde tot een aanzienlijk verminderde gevoeligheid voor ledipasvir (de EC50 wijzigde met een factor variërend van 544 tot 1.677).

Bij patiënten met gecompenseerde leveraandoening na transplantatie of patiënten met gedecompenseerde leveraandoening vóór of na transplantatie (onderzoeken SOLAR-1 en SOLAR-2) was recidief geassocieerd met het vinden van één of meer van de volgende NS5A RAV's: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D en Y93H/C bij 12/14 patiënten met genotype 1a, en L31M, Y93H/N bij 6/6 patiënten met genotype 1b.

Een NS5B-subsitutie E237G werd gevonden bij 3 patiënten (1 met genotype 1b en 2 met genotype 1a) in de fase 3-onderzoeken (ION-3, ION-1 en ION-2) en bij 3 patiënten met een genotype 1a-infectie in de onderzoeken SOLAR-1 en SOLAR-2 ten tijde van recidief. De E237G-substitutie liet een 1,3- voudig verminderde gevoeligheid voor sofosbuvir zien in de replicontest van genotype 1a. De klinische significantie van deze substitutie is op dit moment onbekend.

De met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T in NS5B werd niet gevonden in isolaten van virologisch falen van de fase 3-onderzoeken. De NS5B-S282T-substitutie in combinatie met NS5A-substituties L31M, Y93H en Q30L werd echter gevonden bij één patiënt bij falen na behandeling gedurende 8 weken met ledipasvir/sofosbuvir van een fase 2-onderzoek (LONESTAR). Deze patiënt werd daarna opnieuw behandeld met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine gedurende

24 weken en bereikte SVR na herbehandeling.

In het onderzoek SIRIUS (zie “Klinische werkzaamheid en veiligheid”, hieronder) hadden 5 patiënten met infectie met genotype 1 een recidief na behandeling met ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine. NS5A-RAV’s werden waargenomen op het moment van recidief bij 5/5 patiënten (voor genotype 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] en Q30R [n = 1]; voor genotype 1b: Y93H [n = 3]).

In klinisch onderzoek – genotype 2, 3, 4, 5 en 6

NS5A-RAV’s: In het klinische onderzoek trad bij geen van de patiënten met infectie met genotype 2 een recidief op; daarom zijn er geen gegevens over NS5A-RAV’s op het moment van falen.

Bij patiënten met infectie met genotype 3 en virologisch falen werd op het moment van falen doorgaans geen ontwikkeling van NS5A-RAV’s (inclusief verrijking van bij aanvang aanwezige RAV’s) vastgesteld (n = 17).

Er zijn slechts kleine aantallen patiënten met een infectie met genotype 4, 5 en 6 geëvalueerd (in totaal 5 patiënten met falen). Bij 1 patiënt trad de NS5A-substitutie Y93C in het HCV (genotype 4) op, terwijl bij alle patiënten op het moment van falen de bij aanvang aanwezige NS5A-RAV’s werden waargenomen. In het onderzoek SOLAR-2 trad bij één patiënt met genotype 4d ten tijde van recidief NS5B-substitutie E237G op. De klinische significantie van deze substitutie is op dit moment onbekend.

NS5B-RAV’s: De NS5B-substitutie S282T trad in het HCV op van 1/17 patiënten met infectie met genotype 3 en falen alsmede in het HCV van 1/3, 1/1 en 1/1 patiënten met infectie met respectievelijk genotype 4, 5 en 6 en falen.

Effect van met resistentie geassocieerde HCV-varianten bij aanvang op het resultaat van de behandeling

Genotype 1

Analyses zijn uitgevoerd ter verkenning van het verband tussen vooraf bestaande NS5A-RAV’s bij aanvang en het resultaat van de behandeling. In de gepoolde analyse van de fase 3-onderzoeken werden bij 16% van de patiënten bij aanvang NS5A-RAV’s vastgesteld door middel van populatie- sequencing of deep-sequencing, ongeacht het subtype. NS5A-RAV’s bij aanvang waren overmatig aanwezig bij patiënten die een recidief doormaakten in de fase 3-onderzoeken (zie “Klinische werkzaamheid en veiligheid”).

Na een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir (zonder ribavirine) bij eerder behandelde patiënten (groep 1 van het onderzoek ION-2) bereikten 4/4 patiënten met bij aanvang NS5A-RAV’s die leidden tot een wijziging van de gevoeligheid voor ledipasvir met een factor ≤ 100, SVR. Voor dezelfde behandelingsgroep trad bij patiënten met bij aanvang NS5A-RAV’s die leidden tot een wijziging met een factor > 100, recidief op bij 4/13 (31%), ten opzichte van 3/95 (3%) bij diegenen die bij aanvang geen RAV’s hadden of RAV’s hadden die leidden tot een wijziging met een factor ≤ 100.

Na een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine bij eerder behandelde patiënten met gecompenseerde cirrose (SIRIUS, n = 77) bereikten 8/8 patiënten met bij aanvang NS5A-RAV’s die tot een > 100-voudig verminderde gevoeligheid voor ledipasvir leidden, SVR12.

Bij patiënten met gecompenseerde leveraandoening na transplantatie (onderzoeken SOLAR-1 en SOLAR-2) trad geen recidief op bij patiënten met bij aanvang NS5A RAV's (n = 23) na een behandeling van 12 weken met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine. Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoening (vóór en na transplantatie) trad bij 4/16 (25%) patiënten met

NS5A RAV's die leidden tot een > 100-voudige resistentie recidief op na 12 weken behandeling met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine vergeleken met 7/120 (6%) bij diegenen die bij aanvang geen NS5A RAV's of RAV's hadden die leidden tot een wijziging met een factor ≤ 100.

De groep van NS5A-RAV’s die leidde tot een > 100-voudige verschuiving en die werd waargenomen bij patiënten bestond uit de volgende substituties in genotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) of in genotype 1b (Y93H). Het percentage van dergelijke NS5A-RAV’s bij aanvang dat is waargenomen met deep-sequencing varieerde van zeer laag (afkappunt voor

assay = 1%) tot hoog (het grootste deel van de plasmapopulatie).

Bij geen enkele patiënt in de fase 3-onderzoeken werd de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T in de NS5B-sequentie bij aanvang door middel van populatie- sequencing of deep-sequencing gevonden. SVR werd bereikt bij alle 24 patiënten (n = 20 met L159F+C316N; n = 1 met L159F; en n = 3 met N142T) die bij aanvang varianten hadden die geassocieerd waren met resistentie tegen NS5B-nucleosideremmers.

Genotype 2, 3, 4, 5 en 6

Vanwege de beperkte omvang van de onderzoeken is de invloed van bij aanvang aanwezige NS5A-RAV’s op het resultaat van de behandeling bij patiënten met CHC-genotype 2, 3, 4, 5 of 6 niet volledig geëvalueerd. Er zijn geen belangrijke verschillen in de resultaten waargenomen afhankelijk van de aan- of afwezigheid van NS5A-RAV’s bij aanvang.

Kruisresistentie

Ledipasvir was volledig werkzaam tegen de met resistentie tegen sofosbuvir geassocieerde substitutie S282T in NS5B, terwijl alle met resistentie tegen ledipasvir geassocieerde substituties in NS5A volledig gevoelig waren voor sofosbuvir. Zowel sofosbuvir als ledipasvir was volledig werkzaam tegen substituties geassocieerd met resistentie tegen andere klassen van direct werkende antivirale middelen met een ander werkingsmechanisme, zoals NS5B-niet-nucleosideremmers en NS3-proteaseremmers. NS5A-substituties die leiden tot resistentie tegen ledipasvir kunnen de antivirale werking van andere NS5A-remmers verminderen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) werd geëvalueerd in drie open-label fase 3-onderzoeken met gegevens die beschikbaar zijn van in totaal 1.950 patiënten met CHC-genotype 1. De drie fase 3-onderzoeken omvatten één onderzoek uitgevoerd bij niet-cirrotische, nog niet eerder behandelde patiënten (ION-3); één onderzoek bij cirrotische en niet-cirrotische, nog niet eerder behandelde patiënten (ION-1); en één onderzoek bij cirrotische en niet-cirrotische patiënten bij wie een eerdere therapie met een interferongebaseerd regime faalde, waaronder regimes met een HCV-proteaseremmer (ION-2). Patiënten in deze onderzoeken hadden een gecompenseerde leveraandoening. Alle drie fase 3-onderzoeken evalueerden de werkzaamheid van ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine.

Voor elk onderzoek werd de behandelingsduur vastgelegd. De waarden van het serum-HCV-RNA werden tijdens de klinische onderzoeken gemeten aan de hand van de COBAS TaqMan HCV-assay (versie 2.0), voor gebruik met het High Pure System. De assay had een lower limit of quantification (LLOQ) van 25 IE/ml. SVR was het primaire eindpunt voor bepaling van het HCV-genezingspercentage, dat werd gedefinieerd als HCV RNA minder dan LLOQ 12 weken na beëindiging van de behandeling.

Nog niet eerder behandelde volwassenen zonder cirrose – ION-3 (onderzoek 0108) – genotype 1

ION-3 evalueerde een 8 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine en een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir bij nog niet eerder behandelde, niet-cirrotische patiënten met CHC-genotype 1. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar een van de drie behandelingsgroepen en gestratificeerd naar HCV-genotype (1a versus 1b).

Tabel 7: Demografische gegevens en aanvangskenmerken in onderzoek ION-3

Karakterisering van

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTAAL

patiënt

8 weken

8 weken

12 weken

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Leeftijd (jaar): mediaan

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(spreiding)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mannelijk geslacht

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Ras: Zwart/

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

Afrikaans-Amerikaans

 

 

 

 

 

 

 

 

Blank

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Genotype 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

IL28CC-genotype

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Metavir-score bepaald met FibroTestb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Kan niet worden

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

geïnterpreteerd

 

 

 

 

 

 

 

 

a.Bij één patiënt in de behandelingsgroep van LDV/SOF gedurende 8 weken was het subtype genotype 1 niet bevestigd.

b.Niet-ontbrekende FibroTest-resultaten krijgen als volgt een Metavir-score toegewezen: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 8: Responspercentages in het onderzoek ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 weken

8 weken

12 weken

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Resultaat voor patiënten zonder SVR

 

 

 

 

 

 

Virologisch falen tijdens

0/215

0/216

0/216

behandeling

 

 

 

 

 

 

Recidiefa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Overigeb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotype

 

 

 

 

 

 

Genotype 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genotype 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

b.Overige omvat patiënten die geen SVR bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

De 8 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir zonder ribavirine was niet-inferieur ten opzichte van de 8 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir en ribavirine (behandelingsverschil 0,9%; 95% betrouwbaarheidsinterval: -3,9% tot 5,7%) en de 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir (behandelingsverschil -2,3%; 97,5% betrouwbaarheidsinterval: -7,2% tot 3,6%). Bij de patiënten met HCV RNA bij aanvang < 6 miljoen IE/ml bedroeg de SVR 97% (119/123) met een 8 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir en 96% (126/131) met een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir.

Tabel 9: Recidiefpercentages naar aanvangskenmerken in onderzoek ION-3, populatie met virologisch falen*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 weken

8 weken

12 weken

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Geslacht

 

 

 

 

 

 

Man

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Vrouw

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28-genotype

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Non-CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV RNA bij aanvanga

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 miljoen IE/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 miljoen IE/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Lost to follow-up-patiënten of patiënten die hun toestemming introkken, zijn uitgesloten.

a. HCV-RNA-waarden werden bepaald aan de hand van de TaqMan-assay van Roche; de HCV RNA van een patiënt kan van bezoek tot bezoek variëren.

Nog niet eerder behandelde volwassenen met of zonder cirrose – ION-1 (onderzoek 0102) – genotype 1

ION-1 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek dat 12 en 24 weken durende behandelingen met ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine evalueerde bij 865 nog niet eerder behandelde patiënten met CHC-genotype 1, met inbegrip van patiënten met cirrose (1:1:1:1 gerandomiseerd). Randomisatie was gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cirrose en naar HCV-genotype (1a versus 1b).

Tabel 10: Demografische gegevens en aanvangskenmerken in onderzoek ION-1

Karakterisering van

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAAL

patiënt

12 weken

RBV 12 weken

24 weken

RBV 24 weken

 

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 865)

Leeftijd (jaar): mediaan

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(spreiding)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mannelijk geslacht

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Ras: Zwart/

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

Afrikaans-Amerikaans

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blank

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Genotype 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

IL28CC-genotype

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Metavir-score bepaald met FibroTestb

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Kan niet worden

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

geïnterpreteerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a.Het subtype genotype 1 was niet bevestigd bij twee patiënten in de behandelingsgroep van LDV/SOF gedurende 12 weken, bij één patiënt in de behandelingsgroep van LDV/SOF+RBV gedurende 12 weken, bij twee patiënten in de behandelingsgroep van LDV/SOF gedurende 24 weken en bij twee patiënten in de behandelingsgroep van LDV/SOF+RBV gedurende 24 weken.

b.Niet-ontbrekende FibroTest-resultaten krijgen als volgt een Metavir-score toegewezen: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 11: Responspercentages in het onderzoek ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 weken

12 weken

24 weken

24 weken

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Resultaat voor patiënten zonder SVR

 

 

 

 

 

 

Virologisch falen tijdens

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

behandeling

 

 

 

 

 

 

 

Recidiefb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Overigec

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

SVR-percentages voor geselecteerde subgroepen

 

 

 

 

 

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Genotype 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirrosed

 

 

 

 

 

 

 

Nee

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Ja

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Eén patiënt werd uitgesloten van de behandelingsgroep van LDV/SOF gedurende 12 weken en één patiënt werd uitgesloten van de behandelingsgroep van LDV/SOF+RBV gedurende 24 weken, omdat beide patiënten CHC-genotype 4 hadden.

b.De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

c.Overige omvat patiënten die geen SVR bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

d.Patiënten van wie de cirrosestatus ontbrak, werden uitgesloten van de analyse van deze subgroep.

Eerder behandelde volwassenen met of zonder cirrose – ION-2 (onderzoek 0109) – genotype 1

ION-2 was een gerandomiseerd, open-label onderzoek ter evaluatie van 12 en 24 weken durende behandelingen met ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine (1:1:1:1 gerandomiseerd) bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1, met of zonder cirrose, bij wie een eerdere therapie met een interferongebaseerd regime heeft gefaald, waaronder regimes met een HCV-proteaseremmer. Randomisatie was gestratificeerd naar aan- of afwezigheid van cirrose, naar HCV-genotype (1a versus 1b) en naar respons op een eerdere behandeling van HCV (recidief/doorbraak versus geen respons).

Tabel 12: Demografische gegevens en aanvangskenmerken in onderzoek ION-2

Karakterisering

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAAL

van patiënt

12 weken

RBV

24 weken

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 weken

(n = 109)

24 weken

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Leeftijd (jaar):

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

mediaan (spreiding)

 

 

 

 

 

 

Mannelijk geslacht

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Ras: Zwart/

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

Afrikaans-

 

 

 

 

 

 

Amerikaans

 

 

 

 

 

 

Blank

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Genotype 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Eerdere behandeling van HCV

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

HCV-

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

proteaseremmer +

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

IL28CC-genotype

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Metavir-score bepaald

met FibroTestb

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Kan niet worden

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

geïnterpreteerd

 

 

 

 

 

 

a.Bij één patiënt in de behandelingsgroepen van LDV/SOF gedurende 24 weken en bij één patiënt in de behandelingsgroep van LDV/SOF+RBV gedurende 24 weken faalde eerder de behandeling van een regime op basis van niet-gepegyleerd interferon.

b.Niet-ontbrekende FibroTest-resultaten krijgen als volgt een Metavir-score toegewezen: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 13: Responspercentages in het onderzoek ION-2

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

 

12 weken

12 weken

24 weken

24 weken

 

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

 

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Resultaat voor patiënten zonder SVR

 

 

 

 

Virologisch falen tijdens

 

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

behandeling

 

 

 

 

 

 

 

Recidiefa

 

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Overigeb

 

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

SVR-percentages voor geselecteerde subgroepen

 

 

 

 

Genotype

 

 

 

 

 

 

Genotype 1a

 

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genotype 1b

 

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Cirrose

 

 

 

 

 

 

Nee

 

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Jad

 

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Eerdere behandeling van HCV

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV-proteaseremmer +

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

b.Overige omvat patiënten die geen SVR bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

c.Patiënten van wie de cirrosestatus ontbrak, werden uitgesloten van de analyse van deze subgroep.

d.Metavir-score = 4 of Ishak-score ≥ 5 aan de hand van leverbiopsie, of FibroTest-score > 0,75 en (APRI) > 2.

Tabel 14 geeft recidiefpercentages weer voor de regimes van 12 weken (met of zonder ribavirine) voor geselecteerde subgroepen (zie ook vorige rubriek “Effect van met resistentie geassocieerde HCV-varianten bij aanvang op het resultaat van de behandeling”). Bij niet-cirrotische patiënten trad recidief uitsluitend op in aanwezigheid van NS5A-RAV’s bij aanvang en tijdens therapie met ledipasvir/sofosbuvir zonder ribavirine. Bij cirrotische patiënten trad recidief op met beide regimes, en in afwezigheid en aanwezigheid van NS5A-RAV’s bij aanvang.

Tabel 14: Recidiefpercentages voor geselecteerde subgroepen in onderzoek ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 weken

12 weken

24 weken

24 weken

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Aantal responders aan het einde

 

 

van de behandeling

 

 

 

 

 

 

Cirrose

 

 

 

 

 

 

Nee

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Ja

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Aanwezigheid van met resistentie geassocieerde NS5A-substituties bij aanvangc

 

 

Nee

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Ja

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Alle 4 niet-cirrotische patiënten met recidief hadden met resistentie geassocieerde NS5A-polymorfismen bij aanvang.

b.Patiënten van wie de cirrosestatus ontbrak, werden uitgesloten van de analyse van deze subgroep.

c.Analyse (met deep-sequencing) omvatte met resistentie geassocieerde NS5A-polymorfismen die leidden tot > 2,5-voudige

verandering in EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T en Y93C/F/H/N/S voor infectie met HCV-genotype 1a, en L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K en Y93C/H/N/S voor infectie met HCV-genotype 1b).

d.3/3 van deze patiënten hadden cirrose.

e.0/4 van deze patiënten had cirrose.

f.Bij één patiënt die aan het einde van de behandeling een virale belasting < LLOQ bereikte, ontbraken gegevens over NS5A bij aanvang; deze patiënt werd uitgesloten van de analyse.

Eerder behandelde volwassenen met cirrose – SIRIUS – genotype 1

In SIRIUS werden patiënten opgenomen met gecompenseerde cirrose bij wie eerst een therapie met gepegyleerd interferon (PEG-IFN) + ribavirine had gefaald, en daarna ook een regime bestaande uit een gepegyleerd interferon + ribavirine + een NS3/4A-proteaseremmer. Cirrose werd vastgesteld met een biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) of FibroTest > 0,75 en een AST:plaatjes ratio-index (APRI) > 2.

Het onderzoek (dubbelblind en placebogecontroleerd) evalueerde een 24 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir (met ribavirineplacebo) versus een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine. Patiënten in de laatste behandelingsgroep kregen placebo (voor ledipasvir/sofosbuvir en ribavirine) tijdens de eerste 12 weken, en daarna een werkzame geblindeerde therapie tijdens de daaropvolgende 12 weken. Patiënten werden gestratificeerd naar HCV-genotype (1a versus 1b) en respons op eerdere behandeling (of HCV RNA < LLOQ was bereikt).

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 56 jaar (spreiding: 23 tot 77); 74% van de patiënten was mannelijk; 97% was blank; 63% had HCV-infectie genotype 1a; 94% had non-CC IL28B allelen (CT of TT).

Van de 155 patiënten die in het onderzoek waren opgenomen, staakte 1 patiënt de behandeling onder placebo. Van de overige 154 patiënten bereikten in totaal 149 SVR12 voor beide behandelingsgroepen; 96% (74/77) van de patiënten in de groep van ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine gedurende 12 weken en 97% (75/77) van de patiënten in de groep van ledipasvir/sofosbuvir gedurende 24 weken. Alle 5 patiënten die geen SVR12 bereikten, hadden een recidief nadat ze een respons vertoonden aan het einde van de behandeling (zie rubriek “Resistentie” – “In klinisch onderzoek” hierboven).

Eerder behandelde volwassenen bij wie sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN heeft gefaald

De werkzaamheid van ledipasvir/sofosbuvir bij patiënten bij wie eerder behandeling met sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN had gefaald, wordt ondersteund door twee klinische onderzoeken. In onderzoek 1118 werden 44 patiënten met infectie met genotype 1, waaronder 12 cirrotische patiënten, bij wie eerder een behandeling met sofosbuvir + ribavirine + PEG-IFN of met sofosbuvir + ribavirine had gefaald, behandeld met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine gedurende 12 weken; de SVR bedroeg 100% (44/44). In onderzoek ION-4 werden 13 gelijktijdig met HCV/HIV-1 geïnfecteerde patiënten met genotype 1, waaronder 1 cirrotische patiënt, opgenomen bij wie een regime van sofosbuvir + ribavirine had gefaald; de SVR bedroeg 100% (13/13) na een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir.

Volwassenen met een gelijktijdige infectie HCV/HIV – ION-4

ION-4 was een open-label klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir zonder ribavirine bij niet eerder behandelde en eerder behandelde HCV-patiënten met CHC-genotype 1 of 4 en gelijktijdige infectie met HIV-1. Bij eerder behandelde patiënten had voorafgaande behandeling met PEG-IFN + ribavirine

± een HCV-proteaseremmer of sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN gefaald. Patiënten waren op een stabiele antiretrovirale therapie tegen HIV-1 die emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat omvatte, toegediend met efavirenz, rilpivirine of raltegravir.

De mediane leeftijd was 52 jaar (spreiding: 26 tot 72); 82% van de patiënten was mannelijk; 61% was blank; 34% was zwart; 75% had HCV-infectie genotype 1a; 2% had infectie genotype 4; 76% had non-CC IL28B allelen (CT of TT); en 20% had gecompenseerde cirrose. Vijfenvijftig procent (55%) van de patiënten was eerder behandeld.

Tabel 15: Responspercentages in onderzoek ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 weken

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Resultaat voor patiënten zonder SVR

 

 

Virologisch falen tijdens behandeling

< 1% (2/335)

Recidiefb

3% (10/333)

Overigec

< 1% (2/335)

SVR-percentages voor geselecteerde subgroepen

 

 

Patiënten met cirrose

94%

(63/67)

Eerder behandelde patiënten met cirrose

98%

(46/47)

a.8 patiënten met HCV-infectie genotype 4 waren in het onderzoek opgenomen, waarbij 8/8 SVR12 bereikten.

b.De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

c.Overige omvat patiënten die geen SVR bereikten en niet voldeden aan de criteria voor virologisch falen (bijv. lost to follow-up).

Volwassenen met een gelijktijdige infectie HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE was een open-label onderzoek ter evaluatie van een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir bij 50 patiënten met CHC-genotype 1 en gelijktijdige infectie met HIV. Alle patiënten waren nog niet eerder behandeld met HCV-therapie zonder cirrose, 26% (13/50) van de patiënten was nog niet eerder behandeld met antiretrovirale middelen tegen HIV en 74% (37/50) van de patiënten kreeg gelijktijdig een antiretrovirale therapie tegen HIV. Ten tijde van de tussentijdse analyse hebben 40 patiënten het tijdstip van 12 weken na de behandeling bereikt en bedroeg de SVR12 98% (39/40).

Patiënten vóór en na een levertransplantatie – SOLAR-1 en SOLAR-2

SOLAR-1 en SOLAR-2 waren twee open-label klinische onderzoeken waarin een 12 en 24 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir in combinatie met ribavirine werd geëvalueerd bij patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 en 4 die een levertransplantatie hebben ondergaan en/of die een gedecompenseerde leveraandoening hebben. De twee onderzoeken hadden dezelfde onderzoeksopzet. Patiënten werden op basis van de status van de levertransplantatie en de ernst van de leverfunctiestoornis opgenomen in een van de zeven groepen (zie tabel 16). Patiënten met een CPT- score > 12 werden uitgesloten. In elke groep werden patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine die gedurende 12 of 24 weken werd gegeven.

Demografische gegevens en aanvangskenmerken waren gelijk voor de twee behandelingsgroepen. Van de 670 behandelde patiënten was de mediane leeftijd 59 jaar (spreiding: 21 tot 81 jaar); 77% van de patiënten was mannelijk; 91% was blank; de gemiddelde Body Mass Index was 28 kg/m2 (spreiding: 18 tot 49 kg/m2); 94% en 6% had respectievelijk HCV-infectie genotype 1 en 4; bij 78% van de patiënten had een eerdere HCV-therapie gefaald. Bij de patiënten met gedecompenseerde cirrose (vóór of na transplantatie) hadden 64% en 36% respectievelijk CPT-klasse B en C bij de screening, en had 24% een aanvangsscore op het Model for end stage liver disease (MELD, model voor terminale leveraandoening) van meer dan 15.

Tabel 16: Gecombineerde responspercentages (SVR12) in de onderzoeken SOLAR-1 en SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 weken

 

24 weken

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

SVR

 

SVR

 

Vóór transplantatie

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Na transplantatie

 

 

 

 

Metavir-score F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Twaalf patiënten die een transplantatie kregen vóór week 12 na behandeling met HCV RNA< LLOQ bij de laatste meting vóór transplantatie, werden uitgesloten.

b.Twee patiënten die geen gedecompenseerde cirrose hadden en ook geen levertransplantatie hadden gehad, werden uitgesloten omdat ze niet voldeden aan de inclusiecriteria voor een van de behandelgroepen.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibroserende cholestatische hepatitis. CPT A = CPT-score 5-6 (gecompenseerd), CPT B = CPT-score 7-9 (gedecompenseerd), CPT C = CPT-score 10-12 (gedecompenseerd).

Veertig patiënten met CHC-genotype 4 werden opgenomen in de onderzoeken SOLAR-1 en SOLAR- 2; SVR12 werd bereikt door respectievelijk 92% (11/12) en 100% (10/10) van de patiënten zonder gedecompenseerde cirrose na transplantatie en 60% (6/10) en 75% (6/8) van de patiënten met gedecompenseerde cirrose (vóór en na levertransplantatie) die gedurende 12 of 24 weken waren behandeld. Van de 7 patiënten die geen SVR12 bereikten, hadden 3 een recidief; allen hadden gedecompenseerde cirrose en werden gedurende 12 weken behandeld met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine.

Wijzigingen in MELD- en CPT-score vanaf de aanvang tot week 12 na behandeling werden geanalyseerd voor alle patiënten met gedecompenseerde cirrose (vóór of na transplantatie) die SVR12 hadden bereikt en van wie gegevens beschikbaar waren (n = 123) voor beoordeling van het effect van SVR12 op de leverfunctie.

Wijziging in MELD-score: bij diegenen die SVR12 bereikten na een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir + ribavirine, hadden respectievelijk 57% (70/123) en 19% (23/123) een verbetering of geen wijziging in MELD-score vanaf de aanvang tot week 12 na behandeling; van de 32 patiënten van wie de MELD-score ≥ 15 was bij aanvang, had 59% (19/32) een MELD-score < 15 in week 12 na behandeling. De waargenomen verbetering in MELD-scores was grotendeels het gevolg van verbeteringen in totaal bilirubine.

Wijziging in CPT-score en -klasse: bij diegenen die SVR12 bereikten na een 12 weken durende behandeling met ledipasvir/sofosbuvir met ribavirine, hadden respectievelijk 60% (74/123) en 34% (42/123) een verbetering of geen wijziging in CPT-scores vanaf de aanvang tot week 12 na behandeling; van de 32 patiënten die bij aanvang CPT C cirrose hadden, had 53% (17/32) CPT B cirrose in week 12 na behandeling; van de 88 patiënten die CPT B cirrose hadden bij aanvang, had 25% (22/88) CPT A cirrose in week 12 na behandeling. De waargenomen verbetering in CPT-scores was grotendeels het gevolg van verbeteringen in totaal bilirubine en albumine.

Klinische werkzaamheid en veiligheid bij genotype 2, 3, 4, 5 en 6 (zie ook rubriek 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir is in kleine fase 2-onderzoeken geëvalueerd voor de behandeling van infectie met niet-genotype 1, zoals hieronder is samengevat.

In het klinische onderzoek werden patiënten met of zonder cirrose opgenomen die nog niet eerder waren behandeld of bij wie eerdere behandeling had gefaald na therapie met PEG-IFN + ribavirine +/- een HCV-proteaseremmer.

Voor infectie met genotype 2, 4, 5 en 6 bestond de therapie uit ledipasvir/sofosbuvir zonder ribavirine, gedurende 12 weken gegeven (tabel 17). Voor infectie met genotype 3 werd ledipasvir/sofosbuvir met of zonder ribavirine gegeven, ook gedurende 12 weken (tabel 18).

Tabel 17: Responspercentages (SVR12) met ledipasvir/sofosbuvir gedurende 12 weken bij patiënten met infectie met HCV-genotype 2, 4, 5 en 6

Onderzoek

GT

n

EBa

 

 

SVR12

 

Recidiefb

 

 

 

 

 

Totaal

Cirrose

 

Onderzoek 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Onderzoek 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Onderzoek 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Onderzoek 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.EB: aantal eerder behandelde patiënten.

b.De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

Tabel 18: Responspercentages (SVR12) bij patiënten met infectie met genotype 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 weken

 

12 weken

 

 

 

 

 

 

 

SVR

 

Recidiefa

SVR

Recidiefa

Niet eerder behandeld

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Patiënten zonder cirrose

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Patiënten met cirrose

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Eerder behandeld

82% (41/50)

16% (8/49)

NO

NO

Patiënten zonder cirrose

89% (25/28)

7%

(2/27)

NO

NO

Patiënten met cirrose

73% (16/22)

27% (6/22)

NO

NO

NO: niet onderzocht.

a. De noemer voor recidief is het aantal patiënten met HCV RNA < LLOQ bij hun laatste evaluatie tijdens de behandeling.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ledipasvir/sofosbuvir in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening van ledipasvir/sofosbuvir aan patiënten geïnfecteerd met HCV werd de mediane piekplasmaconcentratie van ledipasvir 4,0 uur na de dosis waargenomen. Sofosbuvir werd snel geabsorbeerd en de mediane piekplasmaconcentraties werden ~1 uur na de dosis waargenomen. De mediane piekplasmaconcentratie van GS-331007 werd 4 uur na de dosis waargenomen.

Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten geïnfecteerd met HCV waren de geometrische gemiddelde AUC0-24-waarden bij steady-state voor ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir

(n = 1.542) en GS-331007 (n = 2.113) respectievelijk 7.290, 1.320 en 12.000 ng•h/ml. De steady-state Cmax voor ledipasvir, sofosbuvir en GS-331007 was respectievelijk 323, 618 en 707 ng/ml. De AUC0-24 en Cmax van sofosbuvir en GS-331007 waren vergelijkbaar bij gezonde volwassen proefpersonen en bij patiënten met HCV-infectie. Ten opzichte van gezonde proefpersonen (n = 191) waren AUC0-24 en Cmax voor ledipasvir respectievelijk 24% lager en 32% lager bij patiënten met een HCV-infectie. De AUC van ledipasvir is dosisproportioneel in het dosisbereik van 3 tot 100 mg. De AUC-waarden van sofosbuvir en GS-331007 zijn vrijwel dosisproportioneel in het dosisbereik van 200 mg tot 400 mg.

Effecten van voedsel

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand leidde toediening van een enkelvoudige dosis ledipasvir/sofosbuvir met een matig-vetrijke maaltijd of vetrijke maaltijd tot een stijging van de AUC0-inf van sofosbuvir met ongeveer een factor 2, maar had deze toediening geen significante invloed op de Cmax van sofosbuvir. De blootstellingen aan GS-331007 en ledipasvir werden niet gewijzigd

door een van beide maaltijdtypes. Harvoni kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel.

Distributie

Ledipasvir is voor > 99,8% gebonden aan humane plasma-eiwitten. Na een enkelvoudige dosis van 90 mg [14C]-ledipasvir bij gezonde proefpersonen varieerde de ratio van [14C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma tussen 0,51 en 0,66.

Sofosbuvir is voor ongeveer 61-65% gebonden aan humane plasma-eiwitten; de binding is onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie over het bereik van 1 µg/ml tot 20 µg/ml. De eiwitbinding van GS-331007 was minimaal in humaan plasma. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg [14C]-sofosbuvir bij gezonde proefpersonen bedroeg de ratio van [14C]-radioactiviteit in bloed tot die in plasma ongeveer 0,7.

Biotransformatie

In vitro werd geen detecteerbare metabolisatie van ledipasvir door humaan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 waargenomen. Bewijs van langzame oxidatieve metabolisering via een onbekend mechanisme is waargenomen. Na een enkelvoudige dosis van 90 mg [14C]-ledipasvir was vrijwel uitsluitend het onveranderde geneesmiddel (> 98%) verantwoordelijk voor systemische blootstelling. Onveranderd ledipasvir is bovendien de belangrijkste vorm die aanwezig is in feces.

Sofosbuvir wordt in hoge mate gemetaboliseerd in de lever waarbij het farmacologisch actieve nucleosideanalogon-trifosfaat GS-461203 wordt gevormd. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen. De metabole activeringsroute betreft sequentiële hydrolyse van de carboxylestergroep, gekatalyseerd door humaan cathepsine A of carboxylesterase 1, en afsplitsen van fosforamidaat door histidine triad nucleotide-binding protein 1 gevolgd door fosforylering via de pyrimidinenucleotide- biosyntheseroute. Defosforylering resulteert in de vorming van nucleosidemetaboliet GS-331007 die niet efficiënt gerefosforyleerd kan worden en in vitro geen anti-HCV-activiteit vertoont. Binnen ledipasvir/sofosbuvir is GS-331007 verantwoordelijk voor ongeveer 85% van de totale systemische blootstelling.

Eliminatie

Na een enkelvoudige orale dosis van 90 mg [14C]-ledipasvir werd gemiddeld in totaal 87% van de [14C]-radioactiviteit teruggevonden in feces en urine, waarbij het merendeel van de radioactieve dosis werd teruggevonden in feces (86%). Onveranderd ledipasvir dat in feces wordt uitgescheiden, is verantwoordelijk voor gemiddeld 70% van de toegediende dosis en de oxidatieve metaboliet M19 is verantwoordelijk voor 2,2% van de dosis. Deze gegevens duiden erop dat biliaire excretie van onveranderd ledipasvir een belangrijke eliminatieroute is, terwijl renale excretie een onbelangrijke route is (ongeveer 1%). De mediane terminale halfwaardetijd van ledipasvir bij gezonde vrijwilligers na toediening van ledipasvir/sofosbuvir op de nuchtere maag bedroeg 47 uur.

Na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg [14C]-sofosbuvir werd gemiddeld in totaal meer dan 92% van de dosis teruggevonden, bestaande uit ongeveer 80%, 14% en 2,5% in respectievelijk urine, feces en uitgeademde lucht. Het merendeel van de dosis sofosbuvir teruggevonden in urine bestond uit GS-331007 (78%), terwijl 3,5% werd teruggevonden in de vorm van sofosbuvir. Deze gegevens duiden erop dat renale klaring de belangrijkste eliminatieroute is voor GS-331007, waarbij een groot deel actief wordt uitgescheiden. De mediane terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en GS-331007 na toediening van ledipasvir/sofosbuvir bedroegen respectievelijk 0,5 uur en 27 uur.

Noch ledipasvir noch sofosbuvir zijn substraten voor hepatische opnametransporteiwitten, organisch kationtransporteiwit (OCT) 1, organisch aniontransportpolypeptide (OATP) 1B1 of OATP1B3. GS-331007 is geen substraat voor renale transporteiwitten, waaronder organisch aniontransporteiwit (OAT) 1 of OAT3, of OCT2.

Potentiële effecten van ledipasvir/sofosbuvir in vitro op andere geneesmiddelen

Bij concentraties bereikt bij klinisch gebruik is ledipasvir geen remmer van hepatische transporteiwitten, waaronder OATP 1B1 of 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multigeneesmiddel- en toxische-stofextrusie (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1 transporteiwit, multigeneesmiddelresistentie-eiwit (multidrug resistance protein, MRP) 2 of MRP4. Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, en GS-331007 is geen remmer van OAT1, OCT2 en MATE1.

Sofosbuvir en GS-331007 zijn geen remmers of inductoren van CYP- of uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1-enzymen.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Ras en geslacht

Er zijn voor ledipasvir, sofosbuvir of GS-331007 geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen met betrekking tot ras vastgesteld. Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen ten gevolge van geslacht vastgesteld voor sofosbuvir of GS-331007. De AUC en Cmax van ledipasvir waren respectievelijk 77% en 58% hoger bij vrouwen dan bij mannen; het verband tussen geslacht en blootstellingen aan ledipasvir werd echter niet als klinisch relevant beschouwd.

Ouderen

Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie duidde erop dat binnen de geanalyseerde leeftijdsspreiding (18 tot 80 jaar) de leeftijd geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan ledipasvir, sofosbuvir of GS-331007. Klinische onderzoeken met ledipasvir/sofosbuvir omvatten 235 patiënten (8,6% van het totale aantal patiënten) van 65 jaar en ouder.

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van ledipasvir werd met een enkelvoudige dosis van 90 mg ledipasvir onderzocht bij HCV-negatieve patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault, mediaan [spreiding] CrCl 22 [17-29] ml/min). Er zijn geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van ledipasvir tussen gezonde proefpersonen en patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir onderzocht bij HCV-negatieve patiënten met een lichte (eGFR ≥ 50 en < 80 ml/min/1,73 m2), matig- ernstige (eGFR ≥ 30 en < 50 ml/min/1,73 m2) of ernstige nierfunctiestoornis (eGFR

< 30 ml/min/1,73 m2) en bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist. Ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) was de AUC0-inf van sofosbuvir respectievelijk 61%, 107% en 171% hoger bij een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis, terwijl de AUC0-inf van GS-331007 respectievelijk 55%, 88% en 451% hoger was.

Ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie was de AUC0-inf van sofosbuvir 28% hoger bij patiënten met ESRD wanneer sofosbuvir 1 uur vóór hemodialyse werd toegediend vergeleken met

60% hoger wanneer sofosbuvir 1 uur na hemodialyse werd toegediend. De AUC0-inf van GS-331007 was bij patiënten met ESRD die sofosbuvir 1 uur vóór of 1 uur na hemodialyse kregen toegediend, respectievelijk ten minste 10 en 20 maal hoger. GS-331007 wordt op doeltreffende wijze verwijderd door hemodialyse met een extractiecoëfficiënt van ongeveer 53%. Na een enkelvoudige dosis van 400 mg sofosbuvir verwijderde een hemodialyse van 4 uur 18% van de toegediende dosis sofosbuvir. De veiligheid en werkzaamheid van sofosbuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of ESRD.

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van ledipasvir werd met een enkelvoudige dosis van 90 mg ledipasvir onderzocht bij HCV-negatieve patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse C). Plasmablootstelling (AUCinf) aan ledipasvir was vergelijkbaar bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en controlepatiënten met een normale leverfunctie. Farmacokinetische

populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie duidde erop dat cirrose (waaronder gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan ledipasvir.

De farmacokinetiek van sofosbuvir werd onderzocht na toediening van 400 mg sofosbuvir gedurende 7 dagen bij patiënten met een HCV-infectie en met een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis (CPT-klasse B en C). Ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie was de AUC0-24 van sofosbuvir respectievelijk 126% en 143% hoger bij een matig-ernstige en ernstige leverfunctiestoornis, terwijl de AUC0-24 van GS-331007 respectievelijk 18% en 9% hoger was. Farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een HCV-infectie duidde erop dat cirrose (waaronder gedecompenseerde cirrose) geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan sofosbuvir en GS-331007.

Lichaamsgewicht

Lichaamsgewicht had geen significante invloed op blootstelling aan sofosbuvir volgens een farmacokinetische populatieanalyse. Blootstelling aan ledipasvir vermindert naarmate het lichaamsgewicht toeneemt, maar de invloed wordt niet als klinisch relevant beschouwd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van ledipasvir, sofosbuvir en GS-331007 bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Ledipasvir

Er zijn geen doelorganen voor toxiciteit vastgesteld bij onderzoeken met ledipasvir bij ratten en honden bij AUC-blootstellingen die ongeveer 7 maal zo hoog waren als de humane blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.

Ledipasvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij ratten.

Ledipasvir was niet carcinogeen in het 6 maanden durende onderzoek met rasH2 transgene muizen bij blootstellingen die tot 26 maal hoger waren dan de humane blootstelling. Een onderzoek naar de carcinogeniciteit bij ratten loopt nog.

Ledipasvir had geen nadelige effecten op het paren en de vruchtbaarheid. Bij vrouwtjesratten was het gemiddeld aantal corpora lutea en innestelingsplaatsen licht afgenomen bij maternale blootstellingen die 6 maal zo hoog waren als de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis. Op het niveau waarop geen effect werd waargenomen, was de AUC-blootstelling aan ledipasvir bij respectievelijk mannetjesdieren en vrouwtjesdieren ongeveer 7 en 3 maal zo hoog als de humane blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.

Er werden geen teratogene effecten waargenomen in onderzoeken met ledipasvir naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen.

In een pre- en postnataal onderzoek bij ratten, bij een toxische dosis voor het moederdier, vertoonde de in ontwikkeling zijnde jongen van ratten een gemiddelde daling van het lichaamsgewicht en van de toename van het lichaamsgewicht bij blootstelling in utero (via toediening van een dosis aan het moederdier) en tijdens het zogen (via de melk van het moederdier) bij een blootstelling van het moederdier die 4 maal zo hoog was als de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis. Er waren geen effecten op overleving, lichamelijke ontwikkeling en gedragsontwikkeling en voortplantingsvermogen bij de jongen bij blootstellingen van het moederdier die vergelijkbaar waren met de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen klinische dosis.

Wanneer ledipasvir werd toegediend aan zogende ratten, werd het gedetecteerd in plasma van de ratten die gezoogd werden, waarschijnlijk ten gevolge van uitscheiding van ledipasvir via de melk.

Sofosbuvir

In toxiciteitsonderzoek met herhaalde doseringen bij ratten en honden veroorzaakten hoge doses van het 1:1 diastereomere mengsel bijwerkingen aan de lever (honden) en het hart (ratten) en maag- darmreacties (honden). Blootstelling aan sofosbuvir kon in onderzoek met knaagdieren niet worden gedetecteerd, waarschijnlijk als gevolg van hoge esteraseactiviteit; de blootstelling aan de belangrijkste metaboliet GS-331007 was bij doses die bijwerkingen veroorzaken echter 16 maal (ratten) en 71 maal (honden) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir. Er werden geen lever- of hartbevindingen waargenomen in onderzoek naar chronische toxiciteit bij blootstellingen die 5 maal (ratten) en 16 maal (honden) hoger waren dan de klinische blootstelling. Er werden geen lever- of hartbevindingen waargenomen in de 2 jaar durende onderzoeken naar carcinogeniciteit bij blootstellingen die 17 maal (muizen) en 9 maal (ratten) hoger waren dan de klinische blootstelling.

Sofosbuvir was niet genotoxisch in een reeks in vitro of in vivo uitgevoerde onderzoeken, waaronder een bacteriële mutageniciteitstest, een test op chromosomale afwijkingen in humane lymfocyten uit perifeer bloed en een in-vivo-micronucleustest bij muizen.

Carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten duiden niet op een carcinogeen potentieel van sofosbuvir toegediend in doses tot maximaal 600 mg/kg/dag bij muizen en 750 mg/kg/dag bij ratten. Blootstelling aan GS-331007 was in deze onderzoeken maximaal 17 maal (muizen) en 9 maal (ratten) hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvir had geen effect op de levensvatbaarheid van embryo/foetus of op de vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen in onderzoek naar de ontwikkeling bij ratten en konijnen. Er zijn geen bijwerkingen gemeld met betrekking tot het gedrag, de reproductie of de ontwikkeling van nakomelingen bij ratten. Bij de onderzoeken met konijnen was de blootstelling aan sofosbuvir 6 maal de verwachte klinische blootstelling. Bij de onderzoeken met ratten kon de blootstelling aan sofosbuvir niet worden vastgesteld, maar de blootstellingsmarges in relatie tot de belangrijkste humane metaboliet waren ongeveer 5 maal hoger dan de klinische blootstelling bij 400 mg sofosbuvir.

Van sofosbuvir afgeleide stoffen passeerden de placenta bij drachtige ratten en werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Copovidon

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose-natrium

Colloïdale watervrije silica

Magnesiumstearaat

Filmomhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide

Macrogol 3350

Talk

Zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Harvoni-tabletten worden geleverd in flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met 28 filmomhulde tabletten, een silicagel droogmiddel en polyester vulmateriaal.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 28 filmomhulde tabletten en dozen met 84 (3 flessen à 28) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 november 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld