Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Humira (adalimumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AB04

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelHumira
ATC codeL04AB04
Werkzame stofadalimumab
ProducentAbbVie Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Humira 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.

Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

Heldere kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.

Enthesitis-gerelateerde artritis

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).

Juveniele plaque psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor, topicale therapie en lichttherapieën.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (acne inversa) bij adolescenten vanaf 12 jaar met een ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling (zie rubrieken 5.1 en 5.2).

4.2Dosering en wijze van toediening

De Humira-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Humira is bestemd. Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

Dosering

Pediatrische patiënten

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 20 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 2 tot 4) en met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 4 tot en met 12) eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt (tabel 1).

Tabel 1. Humira dosis in milliliters (ml) op basis van lengte en gewicht van patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis

Lengte

 

 

 

 

Totaal lichaamsgewicht (kg)

 

 

 

 

(cm)

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maximale enkele dosis is 40 mg (0,8 ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 13 jaar

Bij patiënten vanaf 13 jaar wordt een dosis van 40 mg eenmaal per twee weken toegediend, ongeacht de lichaamsoppervlakte.

Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van 6 jaar of ouder is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt (tabel 1).

Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger dan 6 jaar.

Juveniele plaque psoriasis

De aanbevolen dosis Humira is 0,8 mg per kilogram lichaamsgewicht (tot een maximum van 40 mg per dosering) die subcutaan toegediend wordt. De eerste twee doses worden eens per week toegediend en de volgende doses eenmaal per twee weken.

Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen 16 weken.

Als herbehandeling met Humira geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de behandelingsduur gevolgd te worden.

De veiligheid van Humira bij kinderen met plaque psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld 13 maanden.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Het injectievolume wordt bepaald op basis van het gewicht van de patiënt (Tabel 2).

Tabel 2. Humira dosis in milliliters (ml) op basis van het gewicht van patiënten met juveniele psoriasis

Lichaamsgewicht (kg)

Juveniele psoriasis dosering

 

 

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)

Er zijn geen klinische studies met Humira in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering van Humira bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosis Humira is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1 via subcutane injectie.

Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Humira 40 mg eenmaal per twee weken, kan verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week worden overwogen.

Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.

Juveniele ziekte van Crohn

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten < 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 40 mg in week 0, gevolgd door 20 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 80 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties op één dag), 40 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 20 mg Humira.

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten ≥ 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties op één dag op twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.

Nier- en/of leverfunctiestoonis

Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen aanbeveling voor dosering worden gegeven.

Wijze van toediening

Humira wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de bijsluiter.

Er is ook een 40 mg pen en een 40 mg voorgevulde injectiespuit beschikbaar voor patiënten om een volledige 40 mg dosering toe te dienen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de merknaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.

Infecties

Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.

Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.

De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).

Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.

Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.

Tuberculose

Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die Humira gebruiken. Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.

Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn). Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno- incompetente patiënten.

Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).

In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico’s ervan.

Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.

Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest onder patiënten die met Humira werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met Humira. Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).

Andere opportunistische infecties

Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.

Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.

Hepatitis B reactivering

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief). Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie

worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B aanbevolen.

Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B- virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.

Neurologische complicaties

TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom. Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de Humira-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.

Allergische reacties

Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met Humira op. Niet-ernstige allergische reacties op Humira traden tijdens klinische onderzoeken soms op. Na het toedienen van Humira zijn meldingen van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.

Immunosuppressie

Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.

Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van

de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.

Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Humira moet zorgvuldig worden overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).

In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.

Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.

Hematologische reacties

Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met Humira. Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Vaccinaties

Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.

Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.

Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Congestief hartfalen

In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten. Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid geboden. Humira is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.

Auto-immuunprocessen

De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend. Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een

lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten

In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen. Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra, kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren. Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie rubriek 4.5).

Chirurgische ingrepen

Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld worden met Humira. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en artroplastiek ondergaan.

Dunne darmobstructie

Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.

Ouderen

De frequentie van ernstige infecties tijdens Humira-behandeling was hoger bij patiënten ouder dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst. Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling van ouderen.

Pediatrische patiënten

Zie Vaccinaties hierboven.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).

De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen.

Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).

Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.

Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.

Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Humira is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten Humira en 3.801 patiënten een placebo of active- comparator tijdens de gecontroleerde periode.

Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten die Humira gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.

De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling), hoofdpijn en skeletspierpijn.

Voor Humira zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals Humira hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van Humira.

Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens- Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen bij kinderen

In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 3 hieronder: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de ‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 gevonden kan worden.

Tabel 3

Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

Infecties en parasitaire

zeer vaak

 

luchtweginfecties (waaronder lagere en hogere

aandoeningen*

 

 

luchtweginfecties, pneumonie, sinusitis,

 

 

 

faryngitis, nasofaryngitis en virale herpes

 

 

 

pneumonie)

 

vaak

 

systemische infecties (waaronder sepsis,

 

 

 

candidiasis en influenza), intestinale infecties

 

 

 

(waaronder virale gastro-enteritis), huid- en

 

 

 

onderhuidinfecties (waaronder paronychia,

 

 

 

cellulitis, impetigo, fasciitis necroticans en

 

 

 

herpes zoster), oorontstekingen, orale infecties

 

 

 

(waaronder herpes simplex, orale herpes en

 

 

 

tandinfecties), genitale infecties (waaronder

 

 

 

vulvovaginale schimmelinfectie),

 

 

 

urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),

 

 

 

schimmelinfecties, gewrichtsinfecties

 

soms

 

neurologische infecties (waaronder virale

 

 

 

meningitis), opportunistische infecties en

 

 

 

tuberculose (waaronder coccidioïdomycose,

 

 

 

histoplasmose en MAC-infectie

 

 

 

(Mycobacterium avium complex)), bacteriële

 

 

 

infecties, ooginfecties, diverticulitis1)

Neoplasmata, benigne, maligne

vaak

 

huidkanker met uitzondering van melanoom

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

 

(waaronder basaalcelcarcinoom en

cysten en poliepen)*

 

 

epitheelcelcarcinoom), benigne neoplasma

 

soms

 

lymfoom**, solide tumoren (waaronder

 

 

 

borstkanker, longkanker en schildklierkanker),

 

 

 

melanoom**

 

zelden

 

leukemie1)

 

niet bekend

 

hepatosplenisch T-cel lymfoom1)

 

 

 

Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien

 

 

 

carcinoom van de huid) 1)

 

 

 

 

Bloed- en

zeer vaak

 

leukopenie (waaronder neutropenie en

lymfestelselaandoeningen*

 

 

agranulocytose), anemie

 

vaak

 

leukocytose, trombocytopenie

 

soms

 

idiopathische trombocytopenische purpura

 

zelden

 

pancytopenie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen*

vaak

 

hypersensitiviteit, allergieën (waaronder

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

hooikoorts)

 

soms

 

sarcoïdose1),

 

 

 

vasculitis

 

zelden

 

anafylaxie1)

 

 

 

 

Voedings- en

zeer vaak

 

verhoogde lipiden

stofwisselingsstoornissen

vaak

 

hypokaliëmie, verhoogd urinezuur, afwijkend

 

 

 

 

 

bloednatrium, hypocalciëmie, hyperglykemie,

 

 

 

hypofosfatemie, dehydratie

 

 

 

 

Psychische stoornissen

vaak

 

stemmingswisselingen (waaronder depressie),

 

 

 

angst, slapeloosheid

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen*

zeer vaak

 

hoofdpijn

 

vaak

 

paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),

 

 

 

migraine, zenuwwortelcompressie

 

soms

 

cerebrovasculair accident1), tremor, neuropathie

 

zelden

 

multipele sclerose, demyeliniserende

 

 

 

aandoeningen (bijv. optische neuritis, Guillain-

 

 

 

Barrésyndroom)1)

 

 

 

 

Oogaandoeningen

vaak

 

visusstoornis, conjunctivitis, blefaritis, zwelling

 

 

 

van het oog

 

soms

 

dubbel zien

Evenwichtsorgaan- en

vaak

 

draaiduizeligheid

ooraandoeningen

soms

 

doofheid, tinnitus

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen*

vaak

 

tachycardie

 

soms

 

myocardinfarct1), aritmieën, congestief hartfalen

 

zelden

 

hartstilstand

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

vaak

 

hypertensie, blozen, hematoom

 

soms

 

aneurysma aortae, bloedvatafsluiting,

 

 

 

tromboflebitis

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

vaak

 

astma, dyspneu, hoesten

en mediastinumaandoeningen*

soms

 

longembolie1), interstitiële longaandoeningen,

 

 

 

 

 

COPD (chronic obstructive pulmonary disease),

 

 

 

pneumonitis, pleurale effusie1)

 

zelden

 

pulmonale fibrose1)

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

 

buikpijn, misselijkheid en braken

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

vaak

 

maag-darmbloeding, dyspepsie,

 

 

 

refluxoesofagitis, siccasyndroom

 

soms

 

pancreatitis, slikklachten, zwelling van het

 

 

 

gezicht

 

zelden

 

intestinale perforatie1)

 

 

 

 

Lever- en galaandoeningen*

zeer vaak

 

verhoogde leverenzymen

 

soms

 

cholecystitis en cholelithiase, hepatische

 

 

 

steatose, verhoogd bilirubine

 

zelden

 

hepatitis

 

 

 

reactivatie van hepatitis B1)

 

 

 

auto-immuun hepatitis1)

 

niet bekend

 

leverfalen1)

Huid- en

zeer vaak

 

uitslag (waaronder schilferende uitslag)

onderhuidaandoeningen

vaak

 

verergering of het ontstaan van psoriasis

 

 

 

 

 

(inclusief psoriasis pustulosa palmoplantaris)1),

 

 

 

urticaria, blauwe plekken (waaronder purpura),

 

 

 

dermatitis (waaronder eczeem), breken van de

 

 

 

nagels, overmatig zweten, alopecia1), pruritus

 

soms

 

nachtzweten, litteken

 

zelden

 

erythema multiforme1), Stevens-Johnson-

 

 

 

syndroom1), angio-oedeem1), cutane vasculitis1)

 

niet bekend

 

verergering van symptomen van

 

 

 

dermatomyositis1)

Skeletspierstelsel- en

zeer vaak

 

skeletspierpijn

bindweefselaandoeningen

vaak

 

spierspasmen (waaronder verhoging van de

 

 

 

 

 

hoeveelheid creatininefosfokinase in het bloed)

 

soms

 

rabdomyolyse, systemische lupus

 

zelden

 

erythematodes

 

 

lupus-achtig syndroom1)

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

vaak

 

nierfunctiestoornissen, hematurie

 

soms

 

nycturie

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

soms

 

Erectiestoornissen

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen en

zeer vaak

 

reacties op de injectieplaats (waaronder

toedieningsplaatsstoornissen*

 

 

erytheem op de injectieplaats)

 

vaak

 

pijn op de borst, oedeem, koorts1)

 

soms

 

ontsteking

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Onderzoeken*

vaak

stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder

 

 

verlengde geactiveerde partiële

 

 

tromboplastinetijd), positieve test op

 

 

autoantilichamen (waaronder antilichamen

 

 

tegen dubbelstrengs DNA), verhoogd

 

 

lactaatdehydrogenase in het bloed

 

 

 

Letsels, intoxicaties en

vaak

vertraagd herstel

verrichtingscomplicaties

 

 

*nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden

**inclusief aanvullende open label onderzoeken

1) inclusief spontane meldingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de injectieplaats

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen. Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.

Infecties

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.

De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.

In gecontroleerde en open label onderzoeken bij volwassenen en kinderen met Humira zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente ziekte.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis.

Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken bij volwassenen die ten minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie

(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor Humira en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.

Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.

Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren. De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).

Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).

Autoantilichamen

Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.

Lever- en galaandoeningen

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met reumatoïde artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm. De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik met methotrexaat. In het fase 3 klinische onderzoek kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT- verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij

0,9% van de patiënten in de controle-arm.

In het fase 3 onderzoek met Humira werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie. Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er

4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met plaque psoriasis waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,8% van de patiënten in de controle-arm.

Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met plaque psoriasis.

In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa Humira (toegediend in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 0,6% van de patiënten in de controle-arm.

Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.

Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine

Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van Humira en azathioprine/6- mercaptopurine in vergelijking met alleen Humira.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) remmers. ATC-code: L04AB04

Werkingsmechanisme

Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.

Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).

Farmacodynamische effecten

Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira. Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.

Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na behandeling met Humira. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).

pJIA I

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID’s en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 4.

Tabel 4

Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab

Leeftijdsgroep

Aantal patiënten in de uitgangssituatie

Minimale, mediane en

 

n (%)

maximale dosering

4 tot en met 7 jaar

31 (18,1)

10, 20 en 25 mg

8 tot en met 12 jaar

71 (41,5)

20, 25 en 40 mg

13 tot en met 17

69 (40,4)

25, 40 en 40 mg

jaar

 

 

 

 

Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende nog 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.

Tabel 5

ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek

Groep

MTX

Zonder MTX

Periode

 

 

 

 

OL-LI 16 weken

 

 

 

 

ACR Pedi 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

respons (n/N)

 

 

 

 

 

Resultaten v.w.b. werkzaamheid

 

Dubbelblind 32 weken

Humira / MTX

Placebo / MTX

Humira

Placebo

 

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

 

 

 

 

 

Opvlammingen van

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4%

de ziekte aan het

 

 

 

(20/28)c

einde van de 32

 

 

 

 

wekena (n/N)

 

 

 

 

Mediane tijd tot

>32 weken

20 weken

>32 weken

14 weken

opvlamming van de

 

 

 

 

ziekte

 

 

 

 

aACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten

bp = 0,015

cp = 0,031

Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90 responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.

In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira. Op basis van deze resultaten wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).

pJIA II

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een open-label, multicenter onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 20 mg om de week als enkele dosis via subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder gerapporteerd.

In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend van de benadering van waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n=27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30

respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die Humira kregen gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met matige enthesitis- gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL) periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA Humira tot een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%) in patiënten in de Humiragroep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31 (84%) patiënten in de Humira groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.

Volwassenen met reumatoïde artritis

Humira is geëvalueerd bij meer dan 3000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van Humira werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot maximaal 120 maanden behandeld.

In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd

die ≥ 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.

In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

die ≥ 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.

In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

geëvalueerd die ≥ 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg Humira. De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open-label extensiefase waarin 40 mg Humira/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.

In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ≥ 18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,

leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.

RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot 10 jaar.

Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.

ACR-respons

Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in

RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 6 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.

Tabel 6

ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)

Respons

RA onderzoek Ia**

RA onderzoek IIa**

RA onderzoek IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/ MTXc

Humirab/ MTXc

Placebo

Humirab

Placebo/ MTXc

Humirab/ MTXc

 

 

n=60

n=63

n=110

n=113

n=200

n=207

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

 

12 maanden

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

24,0%

58,9%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

 

12 maanden

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

9,5%

41,5%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

 

12 maanden

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

4,5%

23,2%

aRA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken

b40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend

cMTX = methotrexaat

**p < 0,01, Humira versus placebo

In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.

In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten (75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten (79,0%) een

ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.

In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).

In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.

In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR- respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 7).

Tabel 7 ACR-respons in RA onderzoek V

(percentage patiënten)

Respons

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

n=257

N=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

week 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

week 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

week 52

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

week 104

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

week 52

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

week 104

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test.

c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten (74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.

In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie. De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar Humira monotherapie of Humira/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden 171 patiënten 10 jaar behandeling met Humira. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7 %) klinische remissie gemeld na 10 jaar.

Radiografische respons

In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 8).

In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 8 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline.

Tabel 8

Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-Humira/MTX

p-waarde

 

MTXa

40 mg eenmaal

(95% betrouwbaarheidsintervalb)

 

 

 

per twee weken

 

 

Totale Sharp Score

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

Erosie score

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

JSNd score

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

amethotrexaat

 

 

 

 

b95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira. cGebaseerd op rank analyse

d gewrichtsruimte-vernauwingsscore

In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 9).

Tabel 9

Gemiddelde Radiografische Veranderingen in Week 52 in RA onderzoek V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

n=257

n=274

 

n=268

 

(95%

(95%

 

(95%

 

 

 

 

confidence

confidence

confidence

 

 

 

 

interval)

interval)

interval)

 

 

 

Total Sharp

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3

(0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Score

 

 

 

 

 

 

 

Erosion score

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8

(0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN score

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5

(0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met

Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).

In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat monotherapie, Humira monotherapie en de Humira/methotrexaat combinatietherapie respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.

Kwaliteit van leven en fysiek functioneren

De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle Humira-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante ‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de ‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).

In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open- label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.

In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.

Juveniele plaque psoriasis

De werkzaamheid van Humira werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque psoriasis

(gedefinieerd als Physicians’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak

(BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of Psoriasis Area and

Severity Index (PASI) ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle zijn gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.

Patiënten kregen 0,8 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg). Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 0,8 mg/kg eenmaal per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.

Tabel 10: Juveniele plaque psoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg eenmaal per

 

N=37

twee weken

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Schoon/minimaalc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = methotrexaat

b p=0,027, Humira 0,8 mg/kg versus MTX c p=0,083, Humira 0,8 mg/kg versus MTX

Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA “schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).

In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal” responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.

Plaque psoriasis bij volwassenen

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (≥ 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en PASI ≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.

In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds ≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de PGA score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).

In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan week 12, met een maximale dosis van 25 mg, ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot “ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).

Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin Humira gedurende nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.

Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 11 en 12).

Tabel 11

Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

 

 

Placebo

 

Humira 40 mg eenmaal per twee

 

 

 

N=398

 

 

weken

 

 

 

n (%)

 

 

N=814

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75a

 

26 (6,5)

 

 

578 (70,9)b

PASI 100

 

3 (0,8)

 

 

163 (20,0)b

PGA: Schoon/minimaal

 

17 (4,3)

 

 

506 (62,2)b

a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden

afgerond

 

 

 

 

 

b p<0,001, Humira versus placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 12

 

 

 

Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

MTX

Humira 40 mg eenmaal

 

 

 

N=53

 

N=110

per twee weken

 

 

 

n (%)

 

n (%)

N=108

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75

 

10 (18,9)

 

39 (35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

 

 

1 (1,9)

 

8 (7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: Schoon/minimaal

 

 

6 (11,3)

 

33 (30,0)

79 (73,1) a, b

ap<0,001 Humira versus placebo

 

 

 

 

 

bp<0,001 Humira versus methotrexaat cp<0,01 Humira versus placebo dp<0,05 Humira versus methotrexaat

In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in

week 33 Humira bleven krijgen (p<0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.

In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken met Humira behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van Humira in het open- label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken).

In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer (verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking (69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk die geen terugkeer van symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.

In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.

In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50% een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg, behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.

Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die Humira kregen een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).

Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met Humira voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de

Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) en de Nail Psoriasis Severity Index

(NAPSI) (zie tabel 13). Behandeling met Humira toonde een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de patiënten)).

Tabel 13

Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52

Eindpunt

 

Week 16

Week 26

Week 52

 

 

Placebogecontroleerd

Placebogecontroleerd

Open-label

 

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg eenmaal per 2

 

 

 

eenmaal

 

eenmaal

weken

 

 

 

per 2

 

per 2

N=80

 

 

 

weken

 

weken

 

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

 

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F Schoon/minimaal

 

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

en ≥2-gradaties verbetering

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Veranderingspercentage in

 

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

totale vingernagel NAPSI

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

a p<0.001, Humira vs. placebo

 

 

 

 

 

Patiënten die met Humira waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten

Er zijn geen klinische studies met Humira bij adolescente patiënten met HS gedaan. De werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).

Hidradenitis suppurativa bij volwassenen

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.

In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg Humira.

In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken behandeling

werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van Week 12 tot Week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eveneens placebo.

Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg Humira werd toegediend. De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.

Klinische respons

Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.

In week 12 was het aantal met Humira behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie tabel 14). Patiënten die met Humira werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.

Tabel 14: Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek

 

HS-I-onderzoek

HS-II-onderzoek

 

Placebo

Humira 40 mg

Placebo

Humira 40 mg

 

 

eenmaal per

 

eenmaal per

 

 

week

 

week

Hidradenitis

N = 154

N = 153

N = 163

N = 163

Suppurativa

40 (26,0%)

64 (41,8%)*

45 (27,6%)

96 (58,9%)***

Clinical Response

 

 

 

 

(HiSCR)a

 

 

 

 

≥ 30% afname

N = 109

N = 122

N = 111

N = 105

van huidpijnb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%)***

*P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo

a.

Onder alle gerandomiseerde patiënten.

 

b.

Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op

 

 

numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare

 

pijn.

Behandeling met eenmaal per week Humira 40 mg reduceerde significant het risico op een verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen (respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken met de Humira- groep.

Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire – medicatie (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).

Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week Humira 40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal per week Humira dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 15).

Tabel 15: Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na Humira op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen

 

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

 

(behandeling

eenmaal per twee

eenmaal per

 

 

gestaakt)

weken

week

 

 

N = 73

N = 70

N = 70

Week 24

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

 

 

 

 

Week 36

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

 

a

Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week

 

Humira 40 mg na 12 weken behandeling.

 

b

Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen

 

van de respons of geen verbetering moesten de onderzoeken verlaten en

 

werden gerekend onder de non-responders.

 

Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de wekelijkse dosering van Humira, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96 65,1%. Langere-termijnbehandeling met Humira 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.

Onder patiënten bij wie de Humira-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en HS- II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week Humira 40 mg het HiSCR-percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op of intolerant zijn geworden voor infliximab.

Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.

In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in tabel 16.

Tabel 16

Onderhoudsdoseringsschema

Patiënt

Lage dosering

Standaard

gewicht

 

dosering

< 40 kg

10 mg eenmaal

20 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

≥ 40 kg

20 mg eenmaal

40 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

 

 

Werkzaamheidsresultaten

Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI-score ≤ 10.

Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI-score van ten minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 17. Percentages van discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 18.

 

 

 

Tabel 17

 

 

 

 

 

 

 

 

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

 

 

 

 

 

 

PCDAI klinische remissie en respons

 

 

 

 

 

 

 

Standaard

 

Lage dosering

P-waarde*

 

 

 

 

dosering

 

20/10 mg

 

 

 

 

 

 

 

40/20 mg

 

eenmaal per 2

 

 

 

 

 

 

eenmaal per 2

 

weken

 

 

 

 

 

 

 

weken

 

N = 95

 

 

 

 

 

 

 

N = 93

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Week 26

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinische remissie

38,7%

 

 

28,4%

 

0,075

 

 

 

 

Klinische respons

59,1%

 

 

48,4%

 

0,073

 

 

 

 

Week 52

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinische remissie

33,3%

 

 

23,2%

 

0,100

 

 

 

 

Klinische respons

41,9%

 

 

28,4%

 

0,038

 

 

 

 

* p waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 18

 

 

 

 

 

 

 

 

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

 

 

 

 

 

Discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren en fistelremissie

 

 

 

 

Standaard

Lage dosering

P-waarde1

 

 

 

 

dosering

 

 

20/10 mg

 

 

 

 

 

 

40/20 mg

 

eenmaal per 2

 

 

 

 

 

 

eenmaal per 2

 

weken

 

 

 

 

 

 

 

weken

 

 

 

 

 

 

Discontinuering corticosteroïden

 

 

N= 33

 

 

N=38

 

 

Week 26

 

 

84,8%

 

 

65,8%

0,066

Week 52

 

 

69,7%

 

 

60,5%

0,420

Discontinuering van immunomodulatoren2

 

N=60

 

 

N=57

 

 

Week 52

 

 

30,0%

 

 

29,8%

0,983

Fistelremissie3

 

 

N=15

 

 

N=21

 

 

Week 26

 

 

46,7%

 

 

38,1%

0,608

Week 52

 

 

40,0%

 

 

23,8%

0,303

p-waarde voor vergelijking standaarddosering

versus lage dosering

 

 

 

 

Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na

besluit van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium

gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2

opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden

In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.

In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).

Honderd patiënten (n=100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.

Ziekte van Crohn bij volwassenen

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.

Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF- antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en week 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en

40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.

Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In

CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI

≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.

CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 19.

Tabel 19

Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

CD onderzoek I: Infliximab-

CD onderzoek II: Infliximab-ervaren

 

naïeve patiënten

 

patiënten

 

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

N=76

 

N=159

Week 4

 

 

 

 

 

Klinische remissie

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klinische respons

24%

37%

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.

In CD onderzoek III had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 20. Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.

Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.

Tabel 20

Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

Placebo

40 mg

40 mg Humira

 

 

Humira

eenmaal per

 

 

eenmaal per

week

 

 

twee weken

 

Week 26

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

17%

40%*

47%*

Klinische respons (CR-100)

27%

52%*

52%*

patiënten met steroïdvrije remissie

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

Week 56

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

12%

36%*

41%*

Klinische respons (CR-100)

17%

41%*

48%*

patiënten met steroïdvrije remissie

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

*p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

**p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

a

Van degenen die op basline corticosteroïden kregen

 

Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2).

117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie werd gehandhaafd bij 88 van de 117, respectievelijk 189 van de 272 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden bij 102 van de 117, respectievelijk 233 van de 272 patiënten.

Kwaliteit van leven

In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory bowel disease questionnaire’ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab- behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.

Immunogeniciteit

Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.

Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 15,8% (27/171) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie

25,6% (22/86) in vergelijking met 5,9% (5/85) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 10,9% (5/46) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 13,6% (3/22) in vergelijking met 8,3% (2/24) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Patiënten in reumatoïde artritis onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen. In de belangrijkste onderzoeken werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 5,5% (58/1053) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 0,5% (2/370) bij placebopatiënten. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met juveniele psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 5/38 (13%) van de proefpersonen die behandeld waren met 0,8 mg/kg adalimumab monotherapie.

Bij volwassen patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.

Bij patiënten met matig tot ernstig actieve juveniele ziekte van Crohn ontwikkelde zich bij 3,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab antilichamen tegen adalimumab.

Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Humira in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met colitis ulcerosa en niet-infectieuze uveïtis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met

17 jaar was de gemiddelde steady-state dalconcentratie (waarden gemeten van week 20 tot week 48) van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady- state dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het

lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken) onderhoudsbehandelingsgroep.

De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in week 4 waren 15,7±6,6 g/ml voor patiënten ≥ 40 kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 g/ml voor patiënten < 40 kg (80/40 mg).

Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD) adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de standaarddosering groep 9,5±5,6 g/ml en voor de

lage doseringgroep 3,5±2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende 52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met Humira eenmaal per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab in week 52 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).

Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.

Volwassenen

Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt. De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg

(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.

Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa

5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de dosering toe.

Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.

Eliminatie

Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.

Lever- of nierinsufficiëntie

Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.

Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Citroenzuurmonohydraat

Natriumcitraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumchloride

Polysorbaat 80

Natriumhydroxide

Water voor injecties.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Humira 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I glas), afgesloten door een rubberen dop, aluminium krimpfolie en een aluminium flip-off-sluiting.

1 Verpakking van 2 doosjes die elk bevatten:

1 injectieflacon (0,8 ml steriele oplossing), 1 lege steriele injectiespuit, 1 naald, 1 flaconadapter en 2 doekjes met alcohol.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Humira bevat geen conserveermiddelen. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/256/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 September 2003

Datum van laatste hernieuwing: 8 September 2008

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit / Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls

Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab

Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:

de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken.

de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat

Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.

Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Humira kan als monotherapie worden

gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.

Enthesitis-gerelateerde artritis

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).

Axiale spondylartritis

Spondylitis ankylopoetica (AS)

Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.

Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS

Humira is bestemd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde CRP en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, non-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Artritis psoriatica

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken. Het is aangetoond dat Humira de mate van progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.

Psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.

Juveniele plaque psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor, topicale therapie en lichttherapieën.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (acne inversa) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).

De ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Colitis ulcerosa

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie, waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Uveïtis

Humira is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een corticosteroïde behandeling niet geschikt is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De Humira-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Humira is bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang van de behandeling met Humira (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.

Dosering

Reumatoïde artritis

De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.

Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.

Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.

Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.

Onderbreking van de toediening

Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een ernstige infectie optreedt.

Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.

Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en artritis psoriatica

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en voor patiënten met artritis psoriatica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.

Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.

Psoriasis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.

Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.

Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week. Bij patiënten met onvoldoende respons op Humira dienen de voordelen en risico’s van voortgezette wekelijkse behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen nadat de doseringsfrequentie is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij een hogere doseringsfrequentie, kan de dosering vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken verlaagd worden.

Hidradenitis suppurativa

Het aanbevolen Humira-doseringsschema voor volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS) start met 160 mg op dag 1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als twee injecties van 40 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15 (dosis wordt toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Twee weken later (dag 29) wordt de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg per week. Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Humira per week (zie rubriek 5.1).

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

De ziekte van Crohn

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als

vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.

Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg.

Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Colitis ulcerosa

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2. Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.

Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling is bereikt. Behandeling met Humira dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze periode geen respons ervaren.

Uveïtis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend Humira. Behandeling met Humira kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de behandeling met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Aanpassing van de dosis is niet vereist.

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Pediatrische patiënten

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 20 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 2 tot 4) en met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 4 tot en met 12) eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt (tabel 1). Voor patiënten die minder dan de volledige dosis van 40 mg nodig hebben, is een 40 mg/0,8 ml kinderflacon beschikbaar.

Tabel 1. Humira dosis in milliliters (ml) op basis van lengte en gewicht van patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis

Lengte

 

 

 

 

Totaal lichaamsgewicht (kg)

 

 

 

 

(cm)

0,2

0,3

0,3

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

 

 

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

 

 

 

 

 

0,3

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

 

 

0,3

0,4

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

 

0,4

0,4

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

 

 

0,5

0,5

0,6

0,6

0,7

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

 

 

 

 

0,6

0,7

0,7

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

0,8*

*Maximale enkele dosis is 40 mg (0,8 ml)

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 13 jaar

Bij patiënten vanaf 13 jaar wordt een dosis van 40 mg eenmaal per twee weken toegediend, ongeacht de lichaamsoppervlakte.

Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van 6 jaar of ouder is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt (tabel 1).

Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger dan 6 jaar.

Juveniele plaque psoriasis

De aanbevolen dosis Humira is 0,8 mg per kilogram lichaamsgewicht (tot een maximum van 40 mg per dosering) die subcutaan toegediend wordt. De eerste twee doses worden eens per week toegediend en de volgende doses eenmaal per twee weken.

Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen 16 weken.

Als herbehandeling met Humira geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de behandelingsduur gevolgd te worden.

De veiligheid van Humira bij kinderen met plaque psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld 13 maanden.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Het injectievolume wordt bepaald op basis van het gewicht van de patiënt (Tabel 2).

Tabel 2. Humira dosis in milliliters (ml) op basis van het gewicht van patiënten met juveniele psoriasis

Lichaamsgewicht (kg)

Juveniele psoriasis dosering

 

 

13 – 16

0,2 ml (10 mg)

17 – 22

0,3 ml (15 mg)

23 – 28

0,4 ml (20 mg)

29 – 34

0,5 ml (25 mg)

35 – 40

0,6 ml (30 mg)

41 – 46

0,7 ml (35 mg)

47+

0,8 ml (40 mg)

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)

Er zijn geen klinische studies met Humira in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering van Humira bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosis Humira is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1 via subcutane injectie.

Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Humira 40 mg eenmaal per twee weken, kan verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week worden overwogen.

Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.

Juveniele ziekte van Crohn

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten < 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 40 mg in week 0, gevolgd door 20 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 80 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties op één dag), 40 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 20 mg Humira.

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten ≥ 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties op één dag op twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.

Juveniele colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Artritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica

Er is geen relevante toepassing van Humira bij pediatrische patiënten voor de indicaties spondylitis ankylopoetica en artritis psoriatica.

Juveniele uveïtis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 2 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Humira wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de bijsluiter.

Er is ook een 40 mg kinderflacon beschikbaar voor patiënten die minder dan de volledige 40 mg dosering dienen te gebruiken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de merknaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.

Infecties

Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.

Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.

De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).

Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.

Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.

Tuberculose

Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die Humira gebruiken. Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.

Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname

van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn). Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immuno- incompetente patiënten.

Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).

In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico’s ervan.

Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.

Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest onder patiënten die met Humira werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met Humira.

Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).

Andere opportunistische infecties

Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.

Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.

Hepatitis B reactivering

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief). Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B aanbevolen.

Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn

onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B- virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.

Neurologische complicaties

TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom. Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de Humira-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.

Allergische reacties

Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met Humira op. Niet-ernstige allergische reacties op Humira traden tijdens klinische onderzoeken soms op. Na het toedienen van Humira zijn meldingen van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.

Immunosuppressie

Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.

Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.

Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Humira moet zorgvuldig worden overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).

In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.

Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.

Hematologische reacties

Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met Humira. Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Vaccinaties

Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.

Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.

Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab

zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Congestief hartfalen

In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten. Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid geboden. Humira is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.

Auto-immuunprocessen

De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend. Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een

lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten

In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen. Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra, kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren. Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie rubriek 4.5).

Chirurgische ingrepen

Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld worden met Humira. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en artroplastiek ondergaan.

Dunne darmobstructie

Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.

Ouderen

De frequentie van ernstige infecties tijdens Humira-behandeling was hoger bij patiënten ouder dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst. Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling van ouderen.

Pediatrische patiënten

Zie Vaccinaties hierboven.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).

De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen.

Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).

Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.

Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.

Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Humira is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten Humira en 3.801 patiënten een placebo of active- comparator tijdens de gecontroleerde periode.

Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten die Humira gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.

De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling), hoofdpijn en skeletspierpijn.

Voor Humira zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals Humira hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van Humira.

Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens- Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen bij kinderen

In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 3:

zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de ‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 gevonden kan worden.

Tabel 3

Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

Infecties en parasitaire

zeer vaak

 

luchtweginfecties (waaronder lagere en hogere

aandoeningen*

 

 

luchtweginfecties, pneumonie, sinusitis,

 

 

 

faryngitis, nasofaryngitis en virale herpes

 

 

 

pneumonie)

 

vaak

 

systemische infecties (waaronder sepsis,

 

 

 

candidiasis en influenza), intestinale infecties

 

 

 

(waaronder virale gastro-enteritis), huid- en

 

 

 

onderhuidinfecties (waaronder paronychia,

 

 

 

cellulitis, impetigo, fasciitis necroticans en

 

 

 

herpes zoster), oorontstekingen, orale infecties

 

 

 

(waaronder herpes simplex, orale herpes en

 

 

 

tandinfecties), genitale infecties (waaronder

 

 

 

vulvovaginale schimmelinfectie),

 

 

 

urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),

 

 

 

schimmelinfecties, gewrichtsinfecties

 

soms

 

neurologische infecties (waaronder virale

 

 

 

meningitis), opportunistische infecties en

 

 

 

tuberculose (waaronder coccidioïdomycose,

 

 

 

histoplasmose en MAC-infectie

 

 

 

(Mycobacterium avium complex)), bacteriële

 

 

 

infecties, ooginfecties, diverticulitis1)

 

 

 

 

Neoplasmata, benigne, maligne

vaak

 

huidkanker met uitzondering van melanoom

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

 

(waaronder basaalcelcarcinoom en

cysten en poliepen)*

 

 

epitheelcelcarcinoom), benigne neoplasma

 

soms

 

lymfoom**, solide tumoren (waaronder

 

 

 

borstkanker, longkanker en schildklierkanker),

 

 

 

melanoom**

 

zelden

 

leukemie1)

 

niet bekend

 

hepatosplenisch T-cel lymfoom1)

 

 

 

Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien

 

 

 

carcinoom van de huid) 1)

 

 

 

 

Bloed- en

zeer vaak

 

leukopenie (waaronder neutropenie en

lymfestelselaandoeningen*

 

 

agranulocytose), anemie

 

vaak

 

leukocytose, trombocytopenie

 

soms

 

idiopathische trombocytopenische purpura

 

zelden

 

pancytopenie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen*

vaak

 

hypersensitiviteit, allergieën (waaronder

 

 

 

hooikoorts)

 

soms

 

sarcoïdose1),

 

 

 

vasculitis

 

zelden

 

anafylaxie1)

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

 

Voedings- en

zeer vaak

 

verhoogde lipiden

stofwisselingsstoornissen

vaak

 

hypokaliëmie, verhoogd urinezuur, afwijkend

 

 

 

 

 

bloednatrium, hypocalciëmie, hyperglykemie,

 

 

 

hypofosfatemie, dehydratie

 

 

 

 

Psychische stoornissen

vaak

 

stemmingswisselingen (waaronder depressie),

 

 

 

angst, slapeloosheid

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen*

zeer vaak

 

hoofdpijn

 

vaak

 

paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),

 

 

 

migraine, zenuwwortelcompressie

 

soms

 

cerebrovasculair accident1), tremor, neuropathie

 

zelden

 

multipele sclerose, demyeliniserende

 

 

 

aandoeningen (bijv. optische neuritis, Guillain-

 

 

 

Barrésyndroom)1)

 

 

 

 

Oogaandoeningen

vaak

 

visusstoornis, conjunctivitis, blefaritis, zwelling

 

 

 

van het oog

 

soms

 

dubbel zien

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

vaak

 

draaiduizeligheid

ooraandoeningen

soms

 

doofheid, tinnitus

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen*

vaak

 

tachycardie

 

soms

 

myocardinfarct1), aritmieën, congestief hartfalen

 

zelden

 

hartstilstand

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

vaak

 

hypertensie, blozen, hematoom

 

soms

 

aneurysma aortae, bloedvatafsluiting,

 

 

 

tromboflebitis

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

vaak

 

astma, dyspneu, hoesten

en mediastinumaandoeningen*

soms

 

longembolie1), interstitiële longaandoeningen,

 

 

 

 

 

COPD (chronic obstructive pulmonary disease),

 

 

 

pneumonitis, pleurale effusie1)

 

zelden

 

pulmonale fibrose1)

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

 

buikpijn, misselijkheid en braken

 

vaak

 

maag-darmbloeding, dyspepsie,

 

 

 

refluxoesofagitis, siccasyndroom

 

soms

 

pancreatitis, slikklachten, zwelling van het

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

gezicht

 

zelden

 

intestinale perforatie1)

 

 

 

 

Lever- en galaandoeningen*

zeer vaak

 

verhoogde leverenzymen

 

soms

 

cholecystitis en cholelithiase, hepatische

 

 

 

steatose, verhoogd bilirubine

 

zelden

 

hepatitis

 

 

 

reactivatie van hepatitis B1)

 

 

 

auto-immuun hepatitis1)

 

niet bekend

 

leverfalen1)

 

 

 

 

Huid- en

zeer vaak

 

uitslag (waaronder schilferende uitslag)

onderhuidaandoeningen

vaak

 

verergering of het ontstaan van psoriasis

 

 

 

 

 

(inclusief psoriasis pustulosa palmoplantaris)1),

 

 

 

urticaria, blauwe plekken (waaronder purpura),

 

 

 

dermatitis (waaronder eczeem), breken van de

 

 

 

nagels, overmatig zweten, alopecia1), pruritus

 

soms

 

nachtzweten, litteken

 

zelden

 

erythema multiforme1), Stevens-Johnson-

 

 

 

syndroom1), angio-oedeem1), cutane vasculitis1)

 

niet bekend

 

verergering van symptomen van

 

 

 

dermatomyositis1)

Skeletspierstelsel- en

zeer vaak

 

skeletspierpijn

bindweefselaandoeningen

vaak

 

spierspasmen (waaronder verhoging van de

 

 

 

 

 

hoeveelheid creatininefosfokinase in het bloed)

 

soms

 

rabdomyolyse, systemische lupus

 

zelden

 

erythematodes

 

 

lupus-achtig syndroom1)

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

vaak

 

nierfunctiestoornissen, hematurie

 

soms

 

nycturie

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

soms

 

erectiestoornissen

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen en

zeer vaak

 

reacties op de injectieplaats (waaronder

toedieningsplaatsstoornissen*

 

 

erytheem op de injectieplaats)

 

vaak

 

pijn op de borst, oedeem, koorts1)

 

soms

 

ontsteking

 

 

 

 

Onderzoeken*

vaak

 

stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder

 

 

 

verlengde geactiveerde partiële

 

 

 

tromboplastinetijd), positieve test op

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

 

 

autoantilichamen (waaronder antilichamen

 

 

tegen dubbelstrengs DNA), verhoogd

 

 

lactaatdehydrogenase in het bloed

 

 

 

Letsels, intoxicaties en

vaak

vertraagd herstel

verrichtingscomplicaties

 

 

*nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden

**inclusief aanvullende open label onderzoeken

1) inclusief spontane meldingen

Hidradenitis suppurativa

Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met Humira werden behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van Humira.

Uveïtis

Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met Humira werden behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van Humira.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de injectieplaats

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen. Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.

Infecties

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.

De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.

In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira bij volwassenen en kinderen zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente ziekte.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten

waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis.

Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken bij volwassenen die ten minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor Humira en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.

Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.

Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren. De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).

Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).

Autoantilichamen

Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.

Lever- en galaandoeningen

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met reumatoïde artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm. De

meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik met methotrexaat. In het fase 3 klinische onderzoek kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT- verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij

0,9% van de patiënten in de controle-arm.

In het fase 3 onderzoek met Humira werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie. Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er

4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met plaque psoriasis waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,8% van de patiënten in de controle-arm.

Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met plaque psoriasis.

In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa Humira (toegediend in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 0,6% van de patiënten in de controle-arm.

In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met uveïtis Humira (initiële doses van 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden behandeld met Humira en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN kwamen hierbij voor bij

2,4% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 2,4% van de patiënten in de controle- arm.

Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.

Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine

Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van Humira en azathioprine/6- mercaptopurine in vergelijking met alleen Humira.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) remmers. ATC-code: L04AB04

Werkingsmechanisme

Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.

Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).

Farmacodynamische effecten

Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira. Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.

Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na behandeling met Humira. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis

Humira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van Humira werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot maximaal 120 maanden behandeld.

In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd

die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.

In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

die ≥ 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.

In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

geëvalueerd die ≥ 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg Humira. De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg Humira/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.

In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ≥ 18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.

RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot 10 jaar.

Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).

RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.

ACR-respons

Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de

RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 4 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.

Tabel 4

ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)

Respons

RA onderzoek Ia**

RA onderzoek IIa**

RA onderzoek IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

 

MTXc

MTXc

n=110

n=113

MTXc

N=207

 

 

n=60

n=63

 

 

n=200

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

24,0%

58,9%

maanden

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

9,5%

41,5%

maanden

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

4,5%

23,2%

maanden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aRA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken

b40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend

cMTX = methotrexaat

**p < 0,01, Humira versus placebo

In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.

In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten die gerandomiseerd werden naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten (75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.

In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).

In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.

In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR- respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 5).

Tabel 5 ACR-respons in RA onderzoek V

(percentage patiënten)

Respons

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

week 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

week 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

week 52

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

week 104

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

week 52

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

week 104

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test.

c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met Humira 40 mg eenmaal per twee weken gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten (74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.

In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie. De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar Humira monotherapie of Humira/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden 171 patiënten 10 jaar behandeling met Humira. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7 %) klinische remissie gemeld na 10 jaar.

Radiografische respons

In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 6).

In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 8 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van

structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline.

Tabel 6

Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-

p-waarde

 

MTXa

40 mg eenmaal

Humira/MTX (95%

 

 

 

per twee weken

betrouwbaarheidsintervalb)

 

 

 

 

 

 

Totale Sharp Score

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

Erosie score

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

JSNd score

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

amethotrexaat

b95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira.

cGebaseerd op rank analyse

dgewrichtsruimte-vernauwingsscore

In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 7).

Tabel 7

Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V

 

 

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

 

n=257

n=274

 

n=268

 

 

(95%

(95%

 

(95%

 

 

 

 

 

confidence

confidence

confidence

 

 

 

 

 

interval)

interval)

 

interval)

 

 

 

 

Total Sharp

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3

(0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

 

Score

 

 

 

 

 

 

 

Erosion score

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8

(0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

 

JSN score

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5

(0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a

p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat

b

combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

 

p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat

c

combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

 

p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie

waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).

In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat monotherapie, Humira monotherapie en de Humira/methotrexaat combinatietherapie respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.

Kwaliteit van leven en fysiek functioneren

De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier

oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle Humira-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante ‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de ‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).

In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open- label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.

In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).

pJIA I

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID’s en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 8.

Tabel 8

Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab

Leeftijdsgroep

Aantal patiënten in de uitgangssituatie

Minimale, mediane en

 

n (%)

maximale dosering

4 tot en met 7 jaar

31 (18,1)

10, 20 en 25 mg

8 tot en met 12 jaar

71 (41,5)

20, 25 en 40 mg

13 tot en met 17

69 (40,4)

25, 40 en 40 mg

jaar

 

 

Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte

eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.

Tabel 9

ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek

Groep

MTX

Zonder MTX

Periode

 

 

 

 

OL-LI 16 weken

 

 

 

 

ACR Pedi 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

respons (n/N)

 

 

 

 

 

Resultaten v.w.b. werkzaamheid

 

Dubbelblind 32 weken

Humira /MTX

Placebo / MTX

Humira

Placebo

 

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

 

 

 

 

 

Opvlammingen van

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

de ziekte aan het

 

 

 

 

einde van de 32

 

 

 

 

wekena (n/N)

 

 

 

 

Mediane tijd tot

>32 weken

20 weken

>32 weken

14 weken

opvlamming van de

 

 

 

 

ziekte

 

 

 

 

aACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten

bp = 0,015

cp = 0,031

Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90 responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.

In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira. Op basis van deze resultaten wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).

pJIA II

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een open-label, multicenter onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een enkele dosis via subcutane injectie gedurende tenminste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder gerapporteerd.

In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n=27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30 respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die Humira kregen gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met matige enthesitis- gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL) periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA Humira tot een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%) in patiënten in de Humiragroep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31 (84%) patiënten in de Humira groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.

Axiale spondylartritis

Spondylitis ankylopoetica (AS)

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen). Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden. De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.

In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.

Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 10).

Tabel 10

Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek – Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen

Respons

Placebo

Humira

 

N = 107

N = 208

ASASa 20

 

 

Week 2

16%

42%***

Week 12

21%

58%***

Week 24

19%

51%***

ASAS 50

 

 

Week 2

3%

16%***

Week 12

10%

38%***

Week 24

11%

35%***

ASAS 70

 

 

Week 2

0%

7%**

Week 12

5%

23%***

Week 24

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

Week 2

4%

20%***

Week 12

16%

45%***

Week 24

15%

42%***

***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24

aOnderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (Assessments in Ankylosing Spondylitis)

bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).

Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.

Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij 185 patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met actieve non- röntgenologische axiale spondylartritis (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met Humira werden behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate

response hadden op of intolerantie voor 1 NSAID’s of een contra-indicatie voor NSAID’s. Drieëndertig (18%) van de patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) en 146 (79%) patiënten met NSAID’s bij baseline. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken Humira 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van actieve non-röntgenologische axiale spondylartritis bij patiënten behandeld met Humira ten opzichte van placebo (tabel 11).

Tabel 11

Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd Axiale SpA onderzoek

Dubbelblind

Placebo

Humira

Respons op week 12

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS partiële remissie

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDAS c,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS inactieve ziekte

4%

24%***

hs-CRP d,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI sacro-iliacale gewrichten d,i

-0,6

-3,2**

SPARCC MRI wervelkolom d,j

-0,2

-1,8**

a Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessments in Spondyloarthritis

International Society)

bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

cAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score

dgemiddelde verandering van baseline

en=91 placebo en n=87 Humira

fhigh sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)

gn=73 placebo en n=70 Humira

hSpondyloarthritis Research Consortium of Canada

in=84 placebo en Humira

jn=82 placebo en n=85 Humira***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, en

<0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo.

De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de Humira- behandeling tot en met week 156.

Remmen van ontstekingen

In met Humira behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.

Kwaliteit van leven en fysiek functioneren

Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Humira toonde een statistisch significant grotere verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 156.

Artritis psoriatica

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In

PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten. In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken

40 mg Humira werd toegediend.

Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.

Tabel 12

ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)

 

PsA onderzoek I

PsA onderzoek II

Respons

Placebo

Humira

Placebo

Humira

 

N=162

N=151

N=49

N=51

ACR 20

 

58%***

 

39%*

Week 12

14%

16%

Week 24

15%

57%***

Nvt

Nvt

ACR 50

 

36%***

 

25%***

Week 12

4%

2%

Week 24

6%

39%***

Nvt

Nvt

ACR 70

 

20%***

 

14%*

Week 12

1%

0%

Week 24

1%

23%***

Nvt

Nvt

***p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo

*p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo

Nvt: Niet van toepassing

ACR-responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie. ACR-responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.

Radiologische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica. Röntgenfoto’s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).

Behandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p< 0,001) in de Humiragroep (in week 48).

Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.

Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.

Psoriasis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (≥ 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden ook bestudeerd in een

gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.

In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds ≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physician’s Global Assessment (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).

In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot “ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).

Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin Humira gedurende nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.

Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 13 en 14).

Tabel 13

Psoriasisonderzoek I (REVEAL)

Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

Placebo

Humira 40 mg eenmaal per twee

 

N=398

weken

 

n (%)

N=814

 

 

n (%)

≥PASI 75a

26 (6,5)

578 (70,9)b

PASI 100

3 (0,8)

163 (20,0)b

PGA: Schoon/minimaal

17 (4,3)

506 (62,2)b

a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden afgerond

b p<0,001, Humira versus placebo

Tabel 14

Psoriasisonderzoek II (CHAMPION)

Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

 

Placebo

MTX

Humira 40 mg

 

 

N=53

N=110

eenmaal per twee

 

 

n (%)

N (%)

weken

 

 

 

 

 

 

N=108

 

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75

 

(18,9)

(35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

 

(1,9)

(7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: Schoon/minimaal

 

6 (11,3)

(30,0)

79 (73,1) a, b

a p<0,001 Humira versus placebo

 

 

 

 

 

b p<0,001 Humira versus methotrexaat c p<0,01 Humira versus placebo

d p<0,05 Humira versus methotrexaat

In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in

week 33 Humira bleven krijgen (p<0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.

In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken met Humira behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van Humira in het open- label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken).

In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer (verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking (69,1%[123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.

In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.

In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50% een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg, behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.

Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die Humira kregen een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).

Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met Humira voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de

Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) en de Nail Psoriasis Severity Index

(NAPSI) (zie tabel 15). Behandeling met Humira toonde een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de patiënten)).

Tabel 15

Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52

Eindpunt

Week 16

Week 26

Week 52

 

Placebogecontroleerd

Placebogecontroleerd

Open-label

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg eenmaal per 2

 

 

eenmaal

 

eenmaal

weken

 

 

per 2

 

per 2

N=80

 

 

weken

 

weken

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F Schoon/minimaal

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

en ≥2-gradaties verbetering

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Veranderingspercentage in

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

totale vingernagel NAPSI

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

a p<0.001, Humira vs. placebo

 

 

 

 

 

Patiënten die met Humira waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.

Juveniele plaque psoriasis

De werkzaamheid van Humira werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque psoriasis (gedefinieerd als PGA ≥ 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle zijn gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.

Patiënten kregen 0,8 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg). Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 0,8 mg/kg eenmaal per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.

Tabel 16: Juveniele plaque psoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg eenmaal per

 

N=37

twee weken

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Schoon/minimaalc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = methotrexaat

b p=0,027, Humira 0,8 mg/kg versus MTX c p=0,083, Humira 0,8 mg/kg versus MTX

Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA “schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).

In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal” responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.

Hidradenitis suppurativa

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.

In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg Humira.

In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken behandeling werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van Week 12 tot Week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eveneens placebo.

Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg Humira werd toegediend. De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.

Klinische respons

Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.

In week 12 was het aantal met Humira behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie tabel 17). Patiënten die met Humira werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.

Tabel 17: Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek

 

HS-I-onderzoek

HS-II-onderzoek

 

Placebo

Humira 40 mg

Placebo

Humira 40 mg

 

 

eenmaal per

 

eenmaal per

 

 

week

 

week

Hidradenitis

N = 154

N = 153

N = 163

N = 163

Suppurativa

40 (26,0%)

64 (41,8%)*

45 (27,6%)

96 (58,9%)***

Clinical Response

 

 

 

 

(HiSCR)a

 

 

 

 

≥30% afname van

N = 109

N = 122

N = 111

N = 105

huidpijnb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%)***

*P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo

a.

Onder alle gerandomiseerde patiënten.

 

b.

Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op

 

 

numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare

 

pijn.

Behandeling met eenmaal per week Humira 40 mg reduceerde significant het risico op een verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen (respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken met de Humira- groep.

Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire – medicatie (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).

Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week Humira 40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal per week Humira dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 18).

Tabel 18: Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na Humira op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

(behandeling

eenmaal per twee

eenmaal per

 

gestaakt)

weken

week

 

N = 73

N = 70

N = 70

Week 24

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

 

 

 

 

Week 36

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

 

 

 

 

a

Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week

 

 

Humira 40 mg na 12 weken behandeling.

 

b Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen

 

van de respons of geen verbetering moesten de onderzoeken verlaten en

 

werden gerekend onder de non-responders.

Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de wekelijkse dosering van Humira, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96 65,1%. Langere-termijnbehandeling met Humira 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.

Onder patiënten bij wie de Humira-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en HS- II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week Humira 40 mg het HiSCR-percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten

Er zijn geen klinische studies met Humira bij adolescente patiënten met HS gedaan. De werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).

De ziekte van Crohn

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.

Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en week 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel

160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non- responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.

Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In

CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week, of placebo

met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI

≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.

CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 19.

Tabel 19

Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

CD onderzoek I: Infliximab-

CD onderzoek II: Infliximab-ervaren

 

naïeve patiënten

 

patiënten

 

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

N=76

 

N=159

Week 4

 

 

 

 

 

Klinische remissie

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klinische respons

24%

37%

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.

In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 20. Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.

Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.

Tabel 20

Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

Placebo

40 mg

40 mg Humira

 

 

Humira

eenmaal per

 

 

eenmaal per

week

 

 

twee weken

 

Week 26

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

17%

40%*

47%*

Klinische respons (CR-100)

27%

52%*

52%*

patiënten met steroïdvrije remissie

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

Week 56

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

12%

36%*

41%*

Klinische respons (CR-100)

17%

41%*

48%*

patiënten met steroïdvrije remissie

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

*p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

**p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

a

Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen

 

Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2).

117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie werd gehandhaafd bij 88 van de 117, respectievelijk 189 van de 272 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden bij 102 van de 117, respectievelijk 233 van de 272 patiënten.

Kwaliteit van leven

In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory bowel disease questionnaire’ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab- behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op of intolerant zijn geworden voor infliximab.

Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.

In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in tabel 21.

Tabel 21

Onderhoudsdoseringsschema

Patiënt

Lage dosering

Standaard

gewicht

 

dosering

< 40 kg

10 mg eenmaal

20 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

≥ 40 kg

20 mg eenmaal

40 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

Werkzaamheidsresultaten

Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI- score ≤ 10.

Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 22. Percentages van discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 23.

Tabel 22

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

PCDAI klinische remissie en respons

 

Standaard

Lage dosering

P-waarde*

 

dosering

20/10 mg

 

 

40/20 mg

eenmaal per 2

 

 

eenmaal per 2

weken

 

 

weken

N = 95

 

 

N = 93

 

 

Week 26

 

 

 

Klinische remissie

38,7%

28,4%

0,075

Klinische respons

59,1%

48,4%

0,073

Week 52

 

 

 

Klinische remissie

33,3%

23,2%

0,100

Klinische respons

41,9%

28,4%

0,038

* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.

Tabel 23

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

Discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren en fistelremissie

 

Standaard

Lage dosering

P-waarde1

 

dosering

20/10 mg

 

 

40/20 mg

eenmaal per 2

 

 

eenmaal per 2

weken

 

 

weken

 

 

Discontinuering corticosteroïden

N= 33

N=38

 

Week 26

84,8%

65,8%

0,066

Week 52

69,7%

60,5%

0,420

Discontinuering van immunomodulatoren2

N=60

N=57

 

Week 52

30,0%

29,8%

0,983

Fistelremissie3

N=15

N=21

 

Week 26

46,7%

38,1%

0,608

Week 52

40,0%

23,8%

0,303

1 p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.

2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium

3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden

In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.

In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).

Honderd patiënten (n=100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.

Colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses Humira werden beoordeeld bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.

In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg Humira gevolgd door 80 mg in week 2, of in week 0 80 mg Humira gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie (gedefinieerd als Mayo score ≤ 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.

In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg Humira in week 0, 80 mg in week 2 en daarna 40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.

Patiënten die met 160/80 mg Humira waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk 18% vs. 9 %, p=0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p=0,019). Van degenen die in onderzoek UC-II met Humira waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren 21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn weergegeven in tabel 24.

Tabel 24

Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage patiënten)

 

Placebo

Humira 40 mg

 

 

eenmaal per twee weken

 

 

 

Week 52

N=246

N=248

Klinische respons

18%

30%*

Klinische remissie

9%

17%*

Mucosale genezing

15%

25%*

Steroïde-vrije remissie voor ≥ 90 dagena

6%

13%*

 

(N=140)

(N=150)

Week 8 en 52

 

 

Aanhoudende respons

12%

24%**

Aanhoudende remissie

4%

8%*

Aanhoudende mucosale genezing

11%

19%*

Klinische remissie is Mayo score ≤ 2 met geen subscore > 1;

Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score ≥ 3punten en

≥ 30% plus een daling ≥1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;

*p<0,05 voor Humira vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties **p<0,001 voor Humira vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties

aVan degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen

Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41% mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor ≥ 90 dagen in week 52.

Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op adalimumab remissie bereikt.

Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.

Ziekenhuisopnames

In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar versus 0,22 per patiëntjaar.

Kwaliteit van leven

In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) score.

Uveïtis

De veiligheid en de werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij volwassen patiënten met niet- infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige vaste doses van een niet-biologische immuunosuppressor werden toegestaan.

In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen gedurende 2 weken een standaarddosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.

In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´. Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).

Klinische respons

Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op falen van de behandeling bij patiënten behandeld met Humira ten opzichte van patiënten die placebo kregen (zie tabel 25). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van Humira aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).

Tabel 25

Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II

Analyse

N

Falen

Mediane tijd tot

HRa

CI 95%

P-

Behandeling

 

N (%)

falen (maanden)

 

voor HRa

waarde b

Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I

 

 

Primaire analyse (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II

 

 

Primaire analyse (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

45 (39,1)

NEc

0,57

0,39, 0,84

0,004

N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden geschrapt op het moment van uitvallen.

aHR van adalimumab versus placebo uit proportionele risico regressie met behandeling als factor.

b2-zijdige P-waarde uit de log-rank test.

cNE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.

Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)

Percentage falen van behandeling (%)

 

 

Tijd (maanden)

 

Studie UV I

Behandeling

Placebo

Adalimumab

Percentage falen van behandeling (%)

 

 

Tijd (maanden)

 

Studie UV II

Behandeling

Placebo

Adalimumab

N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = HUMIRA (aantal gebeurtenissen/aantal met risico).

In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.

Kwaliteit van leven

In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Humira was getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante gemiddelde verschillen voor algemeen gezichtsvermogen, pijn in het oog, beperkt gezichtsvermogen, geestelijke gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algemeen gezichtsvermogen en de geestelijke gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogengerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het voordeel van Humira met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.

Immunogeniciteit

Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.

Patiënten in reumatoïde artritis onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen. In de belangrijkste onderzoeken werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 5,5% (58/1053) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 0,5% (2/370) bij placebopatiënten. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 15,8% (27/171) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 25,6% (22/86) in vergelijking met 5,9% (5/85) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 10,9% (5/46) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 13,6% (3/22) in vergelijking met 8,3% (2/24) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren. Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab. Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) en bij patiënten met colitis ulcerosa bij 19/487 proefpersonen (3,9%).

Bij volwassen patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.

Bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die langdurig met alleen adalimumab werden behandeld en tijdelijk de behandeling onderbraken in het kader van een onderzoek, was het aantal patiënten waarbij antilichaamvorming tegen adalimumab voorkwam na hervatten van de behandeling (11 van de 482 proefpersonen, 2,3%) vergelijkbaar met het aantal voorafgaand aan de onderbreking (11 van de 590 proefpersonen, 1,9%).

Bij patiënten met juveniele psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 5/38 (13%) van de proefpersonen die behandeld waren met 0,8 mg/kg adalimumab monotherapie.

Bij patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa werden bij 10/99 van de met adalimumab behandelde patiënten (10,1%) antilichamen tegen adalimumab aangetroffen.

Bij patiënten met matig tot ernstig actieve juveniele ziekte van Crohn ontwikkelde zich bij 3,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab antilichamen tegen adalimumab.

Bij patiënten met niet-infectieuze uveïtis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 4,8% (12/249) van de patiënten die waren behandeld met adalimumab.

Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Humira in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met colitis ulcerosa en niet-infectieuze uveïtis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt. De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg

(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.

Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa

5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de dosering toe.

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab

in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) bij gebruik in combinatie met methotrexaat.

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady- state dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.

Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg Humira in week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7 tot 8 μg/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.

De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.

Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van

ongeveer 5,5 g/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van

ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van

ongeveer 7 g/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.

Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken) onderhoudsbehandelingsgroep.

De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in week 4 waren 15,7±6,6 g/ml voor patiënten ≥ 40 kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 g/ml voor patiënten < 40 kg (80/40 mg).

Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD) adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de standaarddoseringgroep 9,5±5,6 g/ml en voor de lage doseringgroep 3,5±2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende 52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met Humira eenmaal per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken naar een wekelijkse

dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab in week 52 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).

Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12

g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 8 g/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.

Bij patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0, gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.

Eliminatie

Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.

Lever- of nierinsufficiëntie

Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.

Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Citroenzuurmonohydraat

Natriumcitraat

Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumchloride

Polysorbaat 80

Natriumhydroxide

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Een enkele Humira voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C gedurende maximaal 14 dagen. De spuit of pen moet worden beschermd tegen licht en worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstopper (bromobutyl rubber) en een naald met naaldbeschermer (thermoplastisch elastomeer) voor eenmalig gebruik.

Verpakkingen van:

1 voorgevulde spuit (0,8 ml steriele oplossing) en 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

2 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

4 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

6 voorgevulde spuiten (0,8 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) met naaldhuls voor eenmalig gebruik door ziekenhuis of zorgverlener. De spuit is gemaakt van type I glas met een plunjerstopper (bromobutyl rubber) en een naald met naaldbeschermer (thermoplastisch elastomeer).

Verpakking van:

1 voorgevulde spuit met naaldhuls (0,8 ml steriele oplossing) in een blisterverpakking en 1 alcoholdoekje.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen voor eenmalig gebruik door patiënt bevat een voorgevulde spuit. De spuit in de pen is gemaakt van type I glas met een plunjerstopper (bromobutyl rubber) en een naald met naaldbeschermer (thermoplastisch elastomeer).

Verpakkingen van:

1 voorgevulde pen (0,8 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes in een blisterverpakking

2 voorgevulde pennen (0,8 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking

4 voorgevulde pennen (0,8 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

6 voorgevulde pennen (0,8 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

Het is mogelijk dat niet alle typen verpakkingen in de handel verkrijgbaar zijn.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Humira bevat geen conserveermiddelen. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

EU/1/03/256/002

EU/1/03/256/003

EU/1/03/256/004

EU/1/03/256/005

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit met naaldhuls

EU/1/03/256/006

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

EU/1/03/256/007

EU/1/03/256/008

EU/1/03/256/009

EU/1/03/256/010

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 september 2003

Datum van laatste hernieuwing: 8 september 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.

Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Reumatoïde artritis

Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:

de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is gebleken.

de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat

Humira kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.

Het is aangetoond dat Humira de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis

Humira is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Humira kan als monotherapie worden gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.

Enthesitis-gerelateerde artritis

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).

Axiale spondylartritis

Spondylitis ankylopoetica (AS)

Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.

Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS

Humira is bestemd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde CRP en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, non-steroïde anti- inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).

Artritis psoriatica

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica bij volwassen patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is gebleken. Het is aangetoond dat Humira de mate van progressie van perifere gewrichtsschade remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat Humira het lichamelijk functioneren verbetert.

Psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.

Juveniele plaque psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor, topicale therapie en lichttherapieën.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (acne inversa) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).

De ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder

primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Colitis ulcerosa

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie, waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Uveïtis

Humira is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een corticosteroïde behandeling niet geschikt is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De Humira-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Humira is bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang van de behandeling met Humira (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.

Dosering

Reumatoïde artritis

De aanbevolen dosis Humira voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt voortgezet tijdens de behandeling met Humira.

Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen of analgetica kunnen gedurende de behandeling met Humira worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubrieken 4.4 en 5.1.

Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per week.

Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.

Onderbreking van de toediening

Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een ernstige infectie optreedt.

Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met Humira na stopzetting voor 70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.

Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en artritis psoriatica

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en voor patiënten met artritis psoriatica is 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.

Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.

Psoriasis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.

Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.

Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week. Bij patiënten met onvoldoende respons op Humira dienen de voordelen en risico’s van voortgezette wekelijkse behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen nadat de doseringsfrequentie is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij een hogere doseringsfrequentie, kan de dosering vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken verlaagd worden.

Hidradenitis suppurativa

Het aanbevolen Humira-doseringsschema voor volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS) start met 160 mg op dag 1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als twee injecties van 40 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15 (dosis wordt toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Twee weken later (dag 29) wordt de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg per week. Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Humira per week (zie rubriek 5.1).

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

De ziekte van Crohn

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), 80 mg in

week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.

Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg.

Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Colitis ulcerosa

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2. Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie.

Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling is bereikt. Behandeling met Humira dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze periode geen respons ervaren.

Uveïtis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend Humira. Behandeling met Humira kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de behandeling met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Aanpassing van de dosis is niet vereist.

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Pediatrische patiënten

Juveniele idiopathische artritis

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot en met 12 jaar is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 20 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 2 tot < 4) en met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab (voor patiënten in de leeftijd van 4 tot en met 12) eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt. Voor patiënten die minder dan de volledige dosis van 40 mg nodig hebben, is een 40 mg/0,8 ml kinderflacon beschikbaar. Voor informatie over de dosering voor kinderen voor patiënten in de leeftijd van 2-12 jaar zie de Samenvatting van de productkenmerken van Humira 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 13 jaar

Bij patiënten vanaf 13 jaar wordt een dosis van 40 mg eenmaal per twee weken toegediend, ongeacht de lichaamsoppervlakte.

Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De aanbevolen dosis Humira voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van 6 jaar of ouder is 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte, met een maximale enkele dosis van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken toegediend via subcutane injectie. Het injectievolume wordt bepaald op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt. Een 40 mg/0,8 ml kinderflacon is beschikbaar voor patiënten die minder dan de volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Voor informatie over de dosering voor kinderen zie de Samenvatting van de productkenmerken van Humira 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.

Het gebruik van Humira is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger dan 6 jaar.

Juveniele plaque psoriasis

De aanbevolen dosis Humira is 0,8 mg per kilogram lichaamsgewicht (tot een maximum van 40 mg per dosering) die subcutaan toegediend wordt. De eerste twee doses worden eens per week toegediend en de volgende doses eenmaal per twee weken.

Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen 16 weken.

Als herbehandeling met Humira geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de behandelingsduur gevolgd te worden.

De veiligheid van Humira bij kinderen met plaque psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld 13 maanden.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Het injectievolume wordt bepaald op basis van het gewicht van de patiënt. Een 40 mg/0,8 ml kinderflacon is beschikbaar voor patiënten die minder dan de volledige dosis van 40 mg nodig hebben. Voor informatie over de dosering voor kinderen zie de Samenvatting van de productkenmerken van humira 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen.

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)

Er zijn geen klinische studies met Humira in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering van Humira bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosis Humira is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1 via subcutane injectie.

Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Humira 40 mg eenmaal per twee weken, kan verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week worden overwogen.

Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.

Juveniele ziekte van Crohn

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten < 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 40 mg in week 0, gevolgd door 20 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 80 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties op één dag), 40 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 20 mg Humira.

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten ≥ 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als vier injecties op één dag of als twee injecties op één dag op twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.

Juveniele colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Artritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica

Er is geen relevante toepassing van Humira bij pediatrische patiënten voor de indicaties spondylitis ankylopoetica en artritis psoriatica.

Juveniele uveïtis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Humira wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de bijsluiter.

Er is een 40 mg kinderflacon beschikbaar voor patiënten die minder dan de volledige 40 mg dosering dienen te gebruiken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de merknaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.

Infecties

Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.

Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.

De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of

blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).

Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.

Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.

Tuberculose

Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die Humira gebruiken. Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.

Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn). Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral in ernstig zieke en immuno- incompetente patiënten.

Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).

In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico’s ervan.

Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.

Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest onder patiënten die met Humira werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met Humira.

Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).

Andere opportunistische infecties

Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.

Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.

Hepatitis B reactivering

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief). Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B aanbevolen.

Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B- virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.

Neurologische complicaties

TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom. Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de Humira-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.

Allergische reacties

Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met Humira op. Niet-ernstige allergische reacties op Humira traden tijdens klinische onderzoeken soms op. Na het toedienen van Humira zijn meldingen van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.

Immunosuppressie

Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.

Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.

Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Humira moet zorgvuldig worden overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).

In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij

controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.

Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.

Hematologische reacties

Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met Humira. Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Vaccinaties

Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.

Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.

Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Congestief hartfalen

In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten. Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid geboden. Humira is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.

Auto-immuunprocessen

De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend. Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een

lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten

In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen. Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra, kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren. Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie rubriek 4.5).

Chirurgische ingrepen

Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld worden met Humira. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en artroplastiek ondergaan.

Dunne darmobstructie

Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.

Ouderen

De frequentie van ernstige infecties tijdens Humira-behandeling was hoger bij patiënten ouder dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst. Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling van ouderen.

Pediatrische patiënten

Zie Vaccinaties hierboven.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).

De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen.

Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).

Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.

Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.

Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Humira is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de belangrijkste

gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten Humira en 3.801 patiënten een placebo of active- comparator tijdens de gecontroleerde periode.

Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten die Humira gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.

De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling), hoofdpijn en skeletspierpijn.

Voor Humira zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals Humira hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van Humira.

Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens- Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen bij kinderen

In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 1:

zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de ‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 gevonden kan worden.

Tabel 1

Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Infecties en parasitaire

zeer vaak

luchtweginfecties (waaronder lagere en hogere

aandoeningen*

 

luchtweginfecties, pneumonie, sinusitis,

 

 

faryngitis, nasofaryngitis en virale herpes

 

 

pneumonie)

 

vaak

systemische infecties (waaronder sepsis,

 

 

candidiasis en influenza), intestinale infecties

 

 

(waaronder virale gastro-enteritis), huid- en

 

 

onderhuidinfecties (waaronder paronychia,

 

 

cellulitis, impetigo, fasciitis necroticans en

 

 

herpes zoster), oorontstekingen, orale infecties

 

 

(waaronder herpes simplex, orale herpes en

 

 

tandinfecties), genitale infecties (waaronder

 

 

vulvovaginale schimmelinfectie),

 

 

urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),

 

 

schimmelinfecties, gewrichtsinfecties

 

soms

neurologische infecties (waaronder virale

 

 

meningitis), opportunistische infecties en

 

 

tuberculose (waaronder coccidioïdomycose,

 

 

histoplasmose en MAC-infectie

 

 

(Mycobacterium avium complex)), bacteriële

 

 

infecties, ooginfecties, diverticulitis1)

 

 

 

Neoplasmata, benigne, maligne

vaak

huidkanker met uitzondering van melanoom

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

(waaronder basaalcelcarcinoom en

cysten en poliepen)*

 

epitheelcelcarcinoom), benigne neoplasma

 

soms

lymfoom**, solide tumoren (waaronder

 

 

borstkanker, longkanker en schildklierkanker),

 

 

melanoom**

 

zelden

leukemie1)

 

niet bekend

hepatosplenisch T-cel lymfoom1)

 

 

Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien

 

 

carcinoom van de huid) 1)

 

 

 

Bloed- en

zeer vaak

leukopenie (waaronder neutropenie en

lymfestelselaandoeningen*

 

agranulocytose), anemie

 

vaak

leukocytose, trombocytopenie

 

soms

idiopathische trombocytopenische purpura

 

zelden

pancytopenie

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Immuunsysteemaandoeningen*

vaak

hypersensitiviteit, allergieën (waaronder

 

 

hooikoorts)

 

soms

sarcoïdose1),

 

 

vasculitis

 

zelden

anafylaxie1)

 

 

 

Voedings- en

zeer vaak

verhoogde lipiden

stofwisselingsstoornissen

vaak

hypokaliëmie, verhoogd urinezuur, afwijkend

 

 

 

bloednatrium, hypocalciëmie, hyperglykemie,

 

 

hypofosfatemie, dehydratie

 

 

 

Psychische stoornissen

vaak

stemmingswisselingen (waaronder depressie),

 

 

angst, slapeloosheid

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen*

zeer vaak

hoofdpijn

 

vaak

paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),

 

 

migraine, zenuwwortelcompressie

 

soms

cerebrovasculair accident1), tremor, neuropathie

 

zelden

multipele sclerose, demyeliniserende

 

 

aandoeningen (bijv. optische neuritis, Guillain-

 

 

Barrésyndroom)1)

 

 

 

Oogaandoeningen

vaak

visusstoornis, conjunctivitis, blefaritis, zwelling

 

 

van het oog

 

soms

dubbel zien

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

vaak

draaiduizeligheid

ooraandoeningen

soms

doofheid, tinnitus

 

 

 

 

Hartaandoeningen*

vaak

tachycardie

 

soms

myocardinfarct1), aritmieën, congestief hartfalen

 

zelden

hartstilstand

 

 

 

Bloedvataandoeningen

vaak

hypertensie, blozen, hematoom

 

soms

aneurysma aortae, bloedvatafsluiting,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

vaak

astma, dyspneu, hoesten

en mediastinumaandoeningen*

soms

longembolie1), interstitiële longaandoeningen,

 

 

 

COPD (chronic obstructive pulmonary disease),

 

 

pneumonitis, pleurale effusie1)

 

zelden

pulmonale fibrose1)

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

buikpijn, misselijkheid en braken

 

vaak

maag-darmbloeding, dyspepsie,

 

 

refluxoesofagitis, siccasyndroom

 

soms

pancreatitis, slikklachten, zwelling van het

 

 

gezicht

 

zelden

intestinale perforatie1)

 

 

 

Lever- en galaandoeningen*

zeer vaak

verhoogde leverenzymen

 

soms

cholecystitis en cholelithiase, hepatische

 

 

steatose, verhoogd bilirubine

 

zelden

hepatitis

 

 

reactivatie van hepatitis B1)

 

 

auto-immuun hepatitis1)

 

niet bekend

leverfalen1)

 

 

 

Huid- en

zeer vaak

uitslag (waaronder schilferende uitslag)

onderhuidaandoeningen

vaak

verergering of het ontstaan van psoriasis

 

 

 

(inclusief psoriasis pustulosa palmoplantaris)1),

 

 

urticaria, blauwe plekken (waaronder purpura),

 

 

dermatitis (waaronder eczeem), breken van de

 

 

nagels, overmatig zweten, alopecia1), pruritus

 

soms

nachtzweten, litteken

 

zelden

erythema multiforme1), Stevens-Johnson-

 

 

syndroom1), angio-oedeem1), cutane vasculitis1)

 

niet bekend

verergering van symptomen van

 

 

dermatomyositis1)

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Skeletspierstelsel- en

zeer vaak

skeletspierpijn

bindweefselaandoeningen

vaak

spierspasmen (waaronder verhoging van de

 

 

 

hoeveelheid creatininefosfokinase in het bloed)

 

soms

rabdomyolyse, systemische lupus

 

zelden

erythematodes

 

lupus-achtig syndroom1)

 

 

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

vaak

nierfunctiestoornissen, hematurie

 

soms

nycturie

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

soms

erectiestoornissen

borstaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

zeer vaak

reacties op de injectieplaats (waaronder

toedieningsplaatsstoornissen*

 

erytheem op de injectieplaats)

 

vaak

pijn op de borst, oedeem, koorts1)

 

soms

ontsteking

 

 

 

Onderzoeken*

vaak

stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder

 

 

verlengde geactiveerde partiële

 

 

tromboplastinetijd), positieve test op

 

 

autoantilichamen (waaronder antilichamen

 

 

tegen dubbelstrengs DNA), verhoogd

 

 

lactaatdehydrogenase in het bloed

 

 

 

Letsels, intoxicaties en

vaak

vertraagd herstel

verrichtingscomplicaties

 

 

*nadere informatie is elders in rubrieken 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden

**inclusief aanvullende open label onderzoeken

1) inclusief spontane meldingen

Hidradenitis suppurativa

Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met Humira werden behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van Humira.

Uveïtis

Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met Humira werden behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van Humira.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Reacties op de injectieplaats

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de met Humira behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding, pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen. Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.

Infecties

In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met Humira behandelde patiënten en 1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven op Humira na het verdwijnen van de infectie.

De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met Humira behandelde patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.

In gecontroleerde en open label onderzoeken met Humira bij volwassenen en kinderen zijn ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose (inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a. gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente ziekte.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van 655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren tijdens onderzoeken met Humira in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis.

Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke Humira onderzoeken bij volwassenen die ten minste 12 weken duurden bij patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, artritis psoriatica, psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met Humira behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444 controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor Humira en 3,8 maanden voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met Humira behandelde patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen, bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met Humira behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.

Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.

Tijdens postmarketing ervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren. De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).

Zeldzame postmarketing gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).

Autoantilichamen

Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met Humira behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden, positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met Humira behandelde patiënten in alle reumatoïde artritis en artritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale zenuwstelsel optraden.

Lever- en galaandoeningen

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met reumatoïde artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm. De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik met methotrexaat. In het fase 3 klinische onderzoek kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT- verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.

In het fase 3 onderzoek met Humira werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie. Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er

4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.

In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met Humira bij patiënten met plaque psoriasis waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 1,8% van de patiënten in de controle-arm.

Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met Humira bij pediatrische patiënten met plaque psoriasis.

In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa Humira (toegediend in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 0,6% van de patiënten in de controle-arm.

In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met uveïtis Humira (initiële doses van 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een mediane

blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden behandeld met Humira en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN kwamen hierbij voor bij

2,4% van de patiënten die werden behandeld met Humira en bij 2,4% van de patiënten in de controle- arm.

Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.

Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine

Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van Humira en azathioprine/6- mercaptopurine in vergelijking met alleen Humira.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) remmers. ATC-code: L04AB04

Werkingsmechanisme

Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.

Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF, waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).

Farmacodynamische effecten

Na behandeling met Humira werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate) en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van Humira. Met Humira behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische tekenen van chronische ontsteking.

Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na behandeling met Humira. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een significante afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis

Humira is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van Humira werden beoordeeld in vijf gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot maximaal 120 maanden behandeld. Pijn op de injectieplaats met Humira 40 mg/0.4 ml werd vastgesteld in twee gerandomiseerde, enkel-blinde, uit twee periodes bestaande cross-overonderzoeken met actief controlemiddel.

In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd

die ≥ 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg Humira of placebo gegeven.

In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

die ≥ 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg Humira werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische middelen toegelaten.

In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis

geëvalueerd die ≥ 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot 25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg Humira. De derde groep kreeg eenmaal per twee weken 40 mg Humira en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg Humira/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.

In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van ≥ 18 jaar met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat, leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg Humira of placebo gedurende een periode van 24 weken.

RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie evalueerde de doelmatigheid van Humira 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat combinatie therapie, Humira 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg Humira eenmaal per twee weken werd toegediend tot 10 jaar.

RA onderzoeken VI en VII evalueerden elk 60 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis in de leeftijd ≥ 18 jaar. Deelnemende patiënten waren huidige gebruikers van Humira

40 mg/0,8 ml die hun gemiddelde pijn op de injectieplaats beoordeelden met minstens 3 cm (op een 0- 10 cm VAS) of biological-naïeve patiënten die startten met Humira 40 mg/0,8 ml. De patiënten werden gerandomiseerd naar een enkele dosis Humira 40 mg/0,8 ml of Humira 40 mg/0,4 ml, gevolgd door een enkele injectie van de andere behandeling bij de volgende dosering.

Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).

RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven. Het primaire eindpunt in RA onderzoeken VI en VII was pijn op de injectieplaats onmiddellijk na de injectie, zoals gemeten op een 0-10 cm VAS.

ACR-respons

Het percentage met Humira behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in de

RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 2 vermeldt de resultaten voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg.

Tabel 2

ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)

Respons

RA onderzoek Ia**

RA onderzoek IIa**

RA onderzoek IIIa**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/

Humirab/

Placebo

Humirab

Placebo/

Humirab/ MTXc

 

 

MTXc

MTXc

n=110

n=113

MTXc

N=207

 

 

n=60

n=63

 

 

n=200

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

24,0%

58,9%

maanden

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

9,5%

41,5%

maanden

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

6 maanden

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

N.v.t.

4,5%

23,2%

maanden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aRA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken

b40 mg Humira, eenmaal per twee weken toegediend

cMTX = methotrexaat

**p < 0,01, Humira versus placebo

In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken gehandhaafd.

In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten

die gerandomiseerd werden naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten (75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met Humira 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.

In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met Humira plus standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus standaardbehandeling (p < 0,001).

In RA onderzoeken I-IV behaalden met Humira behandelde patiënten reeds een tot twee weken na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met placebo.

In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren, leidde de combinatie therapie van Humira met methotrexaat tot een sneller en significant hogere ACR- respons dan met methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52 en de respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 3).

Tabel 3 ACR-respons in RA onderzoek V

(percentage patiënten)

Respons

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

n=257

n=274

n=268

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

week 52

62,6%

54,4%

72,8%

0,013

< 0,001

0,043

week 104

56,0%

49,3%

69,4%

0,002

< 0,001

0,140

ACR 50

 

 

 

 

 

 

week 52

45,9%

41,2%

61,6%

< 0,001

< 0,001

0,317

week 104

42,8%

36,9%

59,0%

< 0,001

< 0,001

0,162

ACR 70

 

 

 

 

 

 

week 52

27,2%

25,9%

45,5%

< 0,001

< 0,001

0,656

week 104

28,4%

28,1%

46,6%

< 0,001

< 0,001

0,864

a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Withney U test.

c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 40 mg eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met Humira 40 mg een maal per twee weken gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten (74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.

In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met Humira/methotrexaat combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met Humira monotherapie. De combinatietherapie Humira/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur aan de methotrexaat (p < 0,001) en Humira monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matig tot ernstige reumatoïde artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van de 342

patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar Humira monotherapie of Humira/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden 171 patiënten 10 jaar behandeling met Humira. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten (63,7 %) klinische remissie gemeld na 10 jaar.

Radiografische respons

In RA onderzoek III, waarin de met Humira behandelde patiënten een gemiddelde duur van reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Humira/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 4).

In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 8 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de 207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg Humira, werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline.

Tabel 4

Gemiddelde Radiografische Verandering Over 12 Maanden in RA onderzoek III

 

Placebo/

Humira/MTX

Placebo/MTX-

p-waarde

 

MTXa

40 mg eenmaal

Humira/MTX (95%

 

 

 

per twee weken

betrouwbaarheidsintervalb)

 

 

 

 

 

 

Totale Sharp Score

2,7

0,1

2,6 (1,4, 3,8)

< 0,001c

Erosie score

1,6

0,0

1,6 (0,9, 2,2)

< 0,001

JSNd score

1,0

0,1

0,9 (0,3, 1,4)

0,002

amethotrexaat

b95% confidentie interval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en Humira.

cGebaseerd op rank analyse

dgewrichtsruimte-vernauwingsscore

In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 5).

Tabel 5

Gemiddelde Radiografische Veranderingen in week 52 in RA onderzoek V

 

MTX

Humira

Humira/MTX

p-waardea

p-waardeb

p-waardec

 

n=257

n=274

 

n=268

 

(95%

(95%

 

(95%

 

 

 

 

confidence

confidence

confidence

 

 

 

 

interval)

interval)

 

interval)

 

 

 

Total Sharp

5,7 (4,2-7,3)

3,0 (1,7-4,3)

1,3

(0,5-2,1)

< 0,001

0,0020

< 0,001

Score

 

 

 

 

 

 

 

Erosion score

3,7 (2,7-4,7)

1,7 (1,0-2,4)

0,8

(0,4-1,2)

< 0,001

0,0082

< 0,001

JSN score

2,0 (1,2-2,8)

1,3 (0,5-2,1)

0,5

(0-1,0)

< 0,001

0,0037

0,151

a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

bp-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en Humira/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

cp-waarde van de paarsgewijze vergelijking van Humira monotherapie en methotrexaat monotherapie

waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney U test.

Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met Humira/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en Humira monotherapie (50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).

In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat monotherapie, Humira monotherapie en de Humira/methotrexaat combinatietherapie respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.

Kwaliteit van leven en fysiek functioneren

De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle Humira-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’ vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle Humira- doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante ‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de ‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).

In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open- label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.

In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor Humira/methotrexaat combinatietherapie versus methotrexaat monotherapie en Humira monotherapie in week 52, die behouden werd tot week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.

Pijn op de injectieplaats

In de samengevoegde cross-over RA onderzoeken VI en VII werd direct na de dosering een statistisch significant verschil in pijn op de injectieplaats waargenomen tussen Humira 40 mg/0,8 ml en Humira 40 mg/0,4 ml (gemiddelde VAS van 3,7 cm versus 1,2 cm, op een schaal van 0-10 cm, P < 0,001). Dit duidde op een mediane vermindering van 84% van pijn op de injectieplaats.

Juveniele idiopathische artritis (JIA)

Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische artritis

met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).

pJIA I

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID’s en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg Humira. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 6

Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab

Leeftijdsgroep

Aantal patiënten in de uitgangssituatie

Minimale, mediane en

 

n (%)

maximale dosering

4 tot en met 7 jaar

31 (18,1)

10, 20 en 25 mg

8 tot en met 12 jaar

71 (41,5)

20, 25 en 40 mg

13 tot en met 17

69 (40,4)

25, 40 en 40 mg

jaar

 

 

Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte eenmaal per twee weken ofwel Humira 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van > 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.

Tabel 7

ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek

Groep

MTX

Zonder MTX

Periode

 

 

 

 

OL-LI 16 weken

 

 

 

 

ACR Pedi 30

94,1% (80/85)

74,4% (64/86)

respons (n/N)

 

 

 

 

 

Resultaten v.w.b. werkzaamheid

 

Dubbelblind 32 weken

Humira /MTX

Placebo / MTX

Humira

Placebo

 

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

 

 

 

 

 

Opvlammingen van

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

de ziekte aan het

 

 

 

 

einde van de 32

 

 

 

 

wekena (n/N)

 

 

 

 

Mediane tijd tot

>32 weken

20 weken

>32 weken

14 weken

opvlamming van de

 

 

 

 

ziekte

 

 

 

 

aACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde patiënten

bp = 0,015

cp = 0,031

Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90 responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die Humira kregen gedurende het onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.

In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling met de combinatie van Humira en MTX in vergelijking met alleen Humira. Op basis van deze resultaten wordt aanbevolen om Humira in combinatie met MTX te gebruiken en als monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).

pJIA II

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een open-label, multicenter onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een enkele dosis via subcutane injectie gedurende tenminste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder gerapporteerd.

In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n=27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30 respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die Humira kregen gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.

Enthesitis-gerelateerde artritis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met matige enthesitis- gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) Humira tot een maximum van 40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL) periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA Humira tot een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%) in patiënten in de Humiragroep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31 (84%) patiënten in de Humira groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.

Axiale spondylartritis

Spondylitis ankylopoetica (AS)

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,3 in

alle groepen). Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden. De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten Humira 40 mg eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n=215, 54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-responders in de dubbelblinde statistische analyses.

In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die met Humira werden behandeld in vergelijking tot placebo.

Een eerste significante reactie werd in Week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan (tabel 8).

Tabel 8

Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek – Onderzoek I Vermindering van tekenen en symptomen

Respons

Placebo

Humira

 

N = 107

N = 208

ASASa 20

 

 

Week 2

16%

42%***

Week 12

21%

58%***

Week 24

19%

51%***

ASAS 50

 

 

Week 2

3%

16%***

Week 12

10%

38%***

Week 24

11%

35%***

ASAS 70

 

 

Week 2

0%

7%**

Week 12

5%

23%***

Week 24

8%

24%***

 

 

 

BASDAIb 50

 

 

Week 2

4%

20%***

Week 12

16%

45%***

Week 24

15%

42%***

***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo in week 2, 12 en 24

aOnderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (Assessments in Ankylosing Spondylitis)

bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Met Humira behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).

Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten met actieve spondylitis ankylopoetica.

Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij 185 patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met actieve non- röntgenologische axiale spondylartritis (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met Humira werden behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate

response hadden op of intolerantie voor ≥ 1 NSAID’s of een contra-indicatie voor NSAID’s.

Drieëndertig (18%) van de patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) en 146 (79%) patiënten met NSAID’s bij baseline. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken Humira 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van actieve non-röntgenologische axiale spondylartritis bij patiënten behandeld met Humira ten opzichte van placebo (tabel 9).

Tabel 9

Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd Axiale SpA onderzoek

Dubbelblind

Placebo

Humira

Respons op week 12

N=94

N=91

ASASa 40

15%

36%***

ASAS 20

31%

52%**

6%

31%***

ASAS partiële remissie

5%

16%*

BASDAIb 50

15%

35%**

ASDAS c,d,e

-0,3

-1,0***

ASDAS inactieve ziekte

4%

24%***

hs-CRP d,f,g

-0,3

-4,7***

SPARCCh MRI sacro-iliacale gewrichten d,i

-0,6

-3,2**

SPARCC MRI wervelkolom d,j

-0,2

-1,8**

a Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessments in Spondyloarthritis

International Society)

bBath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

cAnkylosing Spondylitis Disease Activity Score

dgemiddelde verandering van baseline

en=91 placebo en n=87 Humira

fhigh sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)

gn=73 placebo en n=70 Humira

hSpondyloarthritis Research Consortium of Canada

in=84 placebo en Humira

jn=82 placebo en n=85 Humira

***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, en < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo.

De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de Humira- behandeling tot en met week 156.

Remmen van ontstekingen

In met Humira behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.

Kwaliteit van leven en fysiek functioneren

Gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Humira toonde een statistisch significant grotere verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 156.

Artritis psoriatica

Humira, 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig actieve artritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In

PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een onvoldoende respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat gebruikten. In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een onvoldoende respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden 383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken

40 mg Humira werd toegediend.

Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Humira bij patiënten met ankylosis spondilitis- achtige artritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.

Tabel 10

ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij artritis psoriatica (percentage patiënten)

 

PsA onderzoek I

PsA onderzoek II

Respons

Placebo

Humira

Placebo

Humira

 

N=162

N=151

N=49

N=51

ACR 20

 

58%***

 

39%*

Week 12

14%

16%

Week 24

15%

57%***

Nvt

Nvt

ACR 50

 

36%***

 

25%***

Week 12

4%

2%

Week 24

6%

39%***

Nvt

Nvt

ACR 70

 

20%***

 

14%*

Week 12

1%

0%

Week 24

1%

23%***

Nvt

Nvt

***p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo

*p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen Humira en placebo

Nvt: Niet van toepassing

ACR-responsen in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat therapie. ACR-responsen werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.

Radiologische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij artritis psoriatica. Röntgenfoto’s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24 gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten Humira of placebo kregen en in week 48 toen alle patiënten open-label Humira kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z. niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).

Behandeling met Humira remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS (gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met 0,0 ± 1,9 (p< 0,001) in de Humiragroep (in week 48).

Bij patiënten die behandeld werden met Humira en die geen radiografische progressie ten opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n=102), had 84% in de periode tot en met 144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.

Bij met Humira behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en

Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met week 136.

Psoriasis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden in gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque psoriasis (≥ 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoeken I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (Psoriasis Onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.

In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI- score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en kregen eenmaal per twee weken 40 mg Humira (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds ≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg Humira eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physician’s Global Assessment (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).

In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende 16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen gegevens beschikbaar van vergelijking van Humira met MTX na meer dan 16 weken behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI- score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot “ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).

Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin Humira gedurende nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.

Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoeken I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 11 en 12).

Tabel 11

Psoriasisonderzoek I (REVEAL)

Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

 

Placebo

 

Humira 40 mg eenmaal per twee

 

 

N=398

 

 

weken

 

 

n (%)

 

 

N=814

 

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75a

 

26 (6,5)

 

 

578 (70,9)b

PASI 100

 

3 (0,8)

 

 

163 (20,0)b

PGA: Schoon/minimaal

 

17 (4,3)

 

 

506 (62,2)b

a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden

afgerond

 

 

 

 

 

 

b p<0,001, Humira versus placebo

 

 

 

 

 

Tabel 12

 

 

 

 

Psoriasisonderzoek II (CHAMPION)

 

 

Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

MTX

Humira 40 mg

 

 

N=53

 

N=110

eenmaal per twee

 

 

n (%)

 

N (%)

weken

 

 

 

 

 

 

N=108

 

 

 

 

 

 

n (%)

≥PASI 75

10 (18,9)

 

39 (35,5)

86 (79,6) a, b

PASI 100

1 (1,9)

 

8 (7,3)

18 (16,7) c, d

PGA: Schoon/minimaal

6 (11,3)

 

33 (30,0)

79 (73,1) a, b

a p<0,001 Humira versus placebo

b p<0,001 Humira versus methotrexaat c p<0,01 Humira versus placebo

d p<0,05 Humira versus methotrexaat

In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in

week 33 Humira bleven krijgen (p<0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55% (36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.

In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken met Humira behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van Humira in het open- label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal van 160 weken).

In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer (verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van

herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking (69,1%[123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.

In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II) en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.

In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50% een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg, behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.

Psoriasis Onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis en hand- en/of voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die Humira kregen een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).

Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van Humira versus placebo bij 217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg Humira, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open- label behandeling met Humira voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de

Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) en de Nail Psoriasis Severity Index

(NAPSI) (zie tabel 13). Behandeling met Humira toonde een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de patiënten)).

Tabel 13

Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52

Eindpunt

Week 16

Week 26

Week 52

 

Placebogecontroleerd

Placebogecontroleerd

Open-label

 

Placebo

Humira

Placebo

Humira

Humira

 

N=108

40 mg

N=108

40 mg

40 mg eenmaal per 2

 

 

eenmaal

 

eenmaal

weken

 

 

per 2

 

per 2

N=80

 

 

weken

 

weken

 

 

 

N=109

 

N=109

 

≥ mNAPSI 75 (%)

2,9

26,0a

3,4

46,6a

65,0

PGA-F Schoon/minimaal

2,9

29,7a

6,9

48,9a

61,3

en ≥2-gradaties verbetering

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Veranderingspercentage in

-7,8

-44,2 a

-11,5

-56,2a

-72,2

totale vingernagel NAPSI

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

a p<0.001, Humira vs. placebo

 

 

 

 

 

Humira behandelde patiënten vertoonden statistisch significante verbeteringen in week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.

Juveniele plaque psoriasis

De werkzaamheid van Humira werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque psoriasis

(gedefinieerd als PGA ≥ 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle zijn gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.

Patiënten kregen 0,8 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg Humira eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg). Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 0,8 mg/kg eenmaal per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.

Tabel 14: Juveniele plaque psoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken

 

MTXa

Humira 0,8 mg/kg eenmaal per

 

N=37

twee weken

 

N=38

 

 

PASI 75b

12 (32,4%)

22 (57,9%)

PGA: Schoon/minimaalc

15 (40,5%)

23 (60,5%)

a MTX = methotrexaat

b p=0,027, Humira 0,8 mg/kg versus MTX c p=0,083, Humira 0,8 mg/kg versus MTX

Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA “schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).

In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal” responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.

Hidradenitis suppurativa

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label onderzoek bij volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor, een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.

In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. Gelijktijdig gebruik van antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg Humira.

In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In behandelperiode A kregen patiënten placebo of Humira in een startdosis van 160 mg in week 0, 80 mg in week 2 en eenmaal per week 40 mg van week 4 tot week 11. 19,3% van de patiënten zette tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken behandeling werden de patiënten die Humira hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week Humira 40 mg, eenmaal per twee weken Humira 40 mg of placebo van Week 12 tot Week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eveneens placebo.

Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg Humira werd toegediend. De gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.

Klinische respons

Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die in de studie kwamen met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.

In week 12 was het aantal met Humira behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie tabel 15). Patiënten die met Humira werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.

Tabel 15: Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek

 

HS-I-onderzoek

HS-II-onderzoek

 

Placebo

Humira 40 mg

Placebo

Humira 40 mg

 

 

wekelijks

 

wekelijks

Hidradenitis

N = 154

N = 153

N = 163

N = 163

Suppurativa

40 (26,0%)

64 (41,8%)*

45 (27,6%)

96 (58,9%)***

Clinical Response

 

 

 

 

(HiSCR)a

 

 

 

 

≥30% afname van

N = 109

N = 122

N = 111

N = 105

huidpijnb

27 (24,8%)

34 (27,9%)

23 (20,7%)

48 (45,7%)***

*P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo

a.

Onder alle gerandomiseerde patiënten.

 

b.

Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd

 

 

op numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 =ondragelijke pijn of ergst

 

denkbare pijn.

Behandeling met eenmaal per week Humira 40 mg reduceerde significant het risico op een verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen (respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken met de Humira- groep.

Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met

de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire – medicatie (TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).

Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week Humira 40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal per week Humira dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 16).

Tabel 16: Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na Humira op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen

 

 

Placebo

Humira 40 mg

Humira 40 mg

 

 

(behandeling

eenmaal per twee

eenmaal per

 

 

gestaakt)

weken

week

 

 

N = 73

N = 70

N = 70

Week 24

24 (32,9%)

36 (51,4%)

40 (57,1%)

Week 36

22 (30,1%)

28 (40,0%)

39 (55,7%)

a

Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week

 

Humira 40 mg na 12 weken behandeling.

 

b

Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen

 

van de respons of geen verbetering moesten de onderzoeken verlaten en

 

werden gerekend onder de non-responders.

 

Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de wekelijkse dosering van Humira, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96 65,1%. Langere-termijnbehandeling met Humira 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.

Onder patiënten bij wie de Humira-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I en HS- II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week Humira 40 mg het HiSCR-percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten

Er zijn geen klinische studies met Humira bij adolescente patiënten met HS gedaan. De werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling. Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).

De ziekte van Crohn

De veiligheid en werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.

Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken, CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en week 2, 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons

meer hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg Humira in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non- responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder geëvalueerd.

Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In

CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4 werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week, of placebo met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI

≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.

CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 17.

Tabel 17

Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

CD onderzoek I: Infliximab-

CD onderzoek II: Infliximab-ervaren

 

naïeve patiënten

 

patiënten

 

 

Placebo

Humira

Humira

Placebo

Humira

 

N=74

80/40 mg

160/80 mg

N=166

160/80 mg

 

 

N = 75

N=76

 

N=159

Week 4

 

 

 

 

 

Klinische remissie

12%

24%

36%*

7%

21%*

Klinische respons

24%

37%

49%**

25%

38%**

(CR-100)

 

 

 

 

 

Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.

In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was 48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en responspercentages worden weergegeven in tabel 18. Klinische remissieresultaten bleven relatief constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.

Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.

Tabel 18

Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)

 

Placebo

40 mg

40 mg Humira

 

 

Humira

eenmaal per

 

 

eenmaal per

week

 

 

twee weken

 

Week 26

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

17%

40%*

47%*

Klinische respons (CR-100)

27%

52%*

52%*

patiënten met steroïdvrije remissie

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

Week 56

N=170

N=172

N=157

Klinische remissie

12%

36%*

41%*

Klinische respons (CR-100)

17%

41%*

48%*

patiënten met steroïdvrije remissie

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

voor >=90 dagena

 

 

 

*p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

**p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor Humira versus placebo

a

Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen

 

Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de onderhoudsdosering Humira een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie rubriek 4.2).

117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie werd gehandhaafd bij 88 van de 117, respectievelijk 189 van de 272 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden bij 102 van de 117, respectievelijk 233 van de 272 patiënten.

Kwaliteit van leven

In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory bowel disease questionnaire’ (IBDQ) bij patiënten die gerandomiseerd waren naar Humira 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de adalimumab- behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op of intolerant zijn geworden voor infliximab.

Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.

In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in tabel 19.

Tabel 19

Onderhoudsdoseringsschema

Patiënt

Lage dosering

Standaard

gewicht

 

dosering

< 40 kg

10 mg eenmaal

20 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

≥ 40 kg

20 mg eenmaal

40 mg eenmaal

 

per 2 weken

per 2 weken

Werkzaamheidsresultaten

Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI- score ≤ 10.

Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 20. Percentages van discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 21.

Tabel 20

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

PCDAI klinische remissie en respons

 

Standaard

Lage dosering

P-waarde*

 

dosering

20/10 mg

 

 

40/20 mg

eenmaal per 2

 

 

eenmaal per 2

weken

 

 

weken

N = 95

 

 

N = 93

 

 

Week 26

 

 

 

Klinische remissie

38,7%

28,4%

0,075

Klinische respons

59,1%

48,4%

0,073

Week 52

 

 

 

Klinische remissie

33,3%

23,2%

0,100

Klinische respons

41,9%

28,4%

0,038

* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.

Tabel 21

Juveniele ziekte van Crohn onderzoek

Discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren en fistelremissie

 

Standaard

Lage dosering

P-waarde1

 

dosering

20/10 mg

 

 

40/20 mg

eenmaal per 2

 

 

eenmaal per 2

weken

 

 

weken

 

 

Discontinuering corticosteroïden

N= 33

N=38

 

Week 26

84,8%

65,8%

0,066

Week 52

69,7%

60,5%

0,420

Discontinuering van immunomodulatoren2

N=60

N=57

 

Week 52

30,0%

29,8%

0,983

Fistelremissie3

N=15

N=21

 

Week 26

46,7%

38,1%

0,608

Week 52

40,0%

23,8%

0,303

1 p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.

2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium

3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden

In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.

In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).

Honderd patiënten (n=100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0% (37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.

Colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses Humira werden beoordeeld bij volwassen patiënten met matig ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een endoscopie subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.

In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg Humira gevolgd door 80 mg in week 2, of in week 0 80 mg Humira gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de patiënten in beide adalimumab groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie (gedefinieerd als Mayo score ≤ 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.

In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg Humira in week 0, 80 mg in week 2 en daarna 40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.

Patiënten die met 160/80 mg Humira waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk 18% vs. 9 %, p=0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p=0,019). Van degenen die in onderzoek UC-II met Humira waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren 21/41 (51%) in week 52 in remissie. Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn weergegeven in tabel 22.

Tabel 22

Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage patiënten)

 

Placebo

Humira 40 mg

 

 

eenmaal per twee weken

 

 

 

Week 52

N=246

N=248

Klinische respons

18%

30%*

Klinische remissie

9%

17%*

Mucosale genezing

15%

25%*

Steroïde-vrije remissie voor ≥ 90 dagena

6%

13%*

 

(N=140)

(N=150)

Week 8 en 52

 

 

Aanhoudende respons

12%

24%**

Aanhoudende remissie

4%

8%*

Aanhoudende mucosale genezing

11%

19%*

Klinische remissie is Mayo score ≤ 2 met geen subscore > 1;

Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score ≥ 3punten en

≥ 30% plus een daling ≥1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van 0 of 1;

*p<0,05 voor Humira vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties **p<0,001 voor Humira vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties a Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen

Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41% mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor ≥ 90 dagen in week 52.

Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op adalimumab remissie bereikt.

Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label langetermijn extensie-onderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab bleef 75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.

Ziekenhuisopnames

In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar versus 0,22 per patiëntjaar.

Kwaliteit van leven

In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) score.

Uveïtis

De veiligheid en de werkzaamheid van Humira werden beoordeeld bij volwassen patiënten met niet- infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of Humira in een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Gelijktijdige vaste doses van een niet-biologische immuunosuppressor werden toegestaan.

In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.

In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´. Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).

Klinische respons

Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op falen van de behandeling bij patiënten behandeld met Humira ten opzichte van patiënten die placebo kregen (zie tabel 23). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van Humira aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).

Tabel 23

Tijd tot falen van de behandeling in onderzoeken UV I en UV II

Analyse Behandeling

N

Falen

Mediane tijd tot

HRa

CI 95%

P-

 

 

N (%)

falen (maanden)

 

voor HRa

waarde b

Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I

 

 

Primaire analyse (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36, 0,70

< 0,001

Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II

 

 

Primaire analyse (ITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

45 (39,1)

NEc

0,57

0,39, 0,84

0,004

N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden geschrapt op het moment van uitvallen.

aHR van adalimumab versus placebo uit proportionele risico regressie met behandeling als factor.

b2-zijdige P-waarde uit de log-rank test.

cNE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.

Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)

Percentage falen van behandeling (%)

 

 

Tijd (maanden)

 

Studie UV I

Behandeling

Placebo

Adalimumab

Percentage falen van behandeling (%)

 

 

Tijd (maanden)

 

Studie UV II

Behandeling

Placebo

Adalimumab

N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = HUMIRA (aantal gebeurtenissen/aantal met risico).

In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.

Kwaliteit van leven

In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Humira was getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante gemiddelde verschillen voor algemeen gezichtsvermogen, pijn in het oog, beperkt gezichtsvermogen, geestelijke gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algemeen gezichtsvermogen en de geestelijke gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het voordeel van Humira met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.

Immunogeniciteit

Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.

Patiënten in reumatoïde artritis onderzoeken I, II en III werden gedurende de periode van 6 tot 12 maanden herhaaldelijk getest op anti-adalimumab antilichamen. In de belangrijkste onderzoeken werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 5,5% (58/1053) van de met adalimumab behandelde patiënten, vergeleken met 0,5% (2/370) bij placebopatiënten. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen, bedroeg de incidentie 12,4%, vergeleken met 0,6% wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar, werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 15,8% (27/171) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 25,6% (22/86) in vergelijking met 5,9% (5/85) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis werden antilichamen tegen adalimumab gevonden bij 10,9% (5/46) van de patiënten die behandeld waren met adalimumab. Bij patiënten die niet gelijktijdig methotrexaat kregen was de incidentie 13,6% (3/22) in vergelijking met 8,3% (2/24) wanneer adalimumab tegelijk met methotrexaat werd gebruikt.

Bij patiënten met artritis psoriatica, werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 38/376 proefpersonen (10%) die met adalimumab behandeld waren. Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 13,5% (24/178 proefpersonen), in vergelijking met 7% (14 van de 198 proefpersonen) wanneer adalimumab werd gebruikt als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica werden anti-adalimumab antilichamen gevonden bij 17/204 proefpersonen (8,3%) die behandeld werden met adalimumab. Bij patiënten die daarbij geen methotrexaat kregen was de incidentie 16/185 (8,6%), in vergelijking met 1/19 (5,3%) wanneer adalimumab gebruikt werd als toevoeging aan methotrexaat.

Bij patiënten met de ziekte van Crohn werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 7/269 proefpersonen (2,6%) en bij patiënten met colitis ulcerosa bij 19/487 proefpersonen (3,9%).

Bij volwassen patiënten met psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 77/920 (8,4%) van de proefpersonen die behandeld waren met adalimumab monotherapie.

Bij volwassen patiënten met plaque psoriasis die langdurig met alleen adalimumab werden behandeld en tijdelijk de behandeling onderbraken in het kader van een onderzoek, was het aantal patiënten waarbij antilichaamvorming tegen adalimumab voorkwam na hervatten van de behandeling (11 van de 482 proefpersonen, 2,3%) vergelijkbaar met het aantal voorafgaand aan de onderbreking (11 van de 590 proefpersonen, 1,9%).

Bij patiënten met juveniele psoriasis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 5/38 (13%) van de proefpersonen die behandeld waren met 0,8 mg/kg adalimumab monotherapie.

Bij patiënten met matig ernstige tot ernstige hidradenitis suppurativa werden bij 10/99 van de met adalimumab behandelde patiënten (10,1%) antilichamen tegen adalimumab aangetroffen.

Bij patiënten met matig tot ernstig actieve juveniele ziekte van Crohn ontwikkelde zich bij 3,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab antilichamen tegen adalimumab.

Bij patiënten met niet-infectieuze uveïtis werden anti-adalimumab antilichamen geïdentificeerd bij 4,8% (12/249) van de patiënten die waren behandeld met adalimumab.

Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Humira in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met colitis ulcerosa en niet-infectieuze uveïtis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt. De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg

(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot 6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab- concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van 31 tot 96% van die in serum.

Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa

5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de dosering toe.

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) bij gebruik in combinatie met methotrexaat.

Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady- state dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij adalimumab zonder gelijktijdig gebruik met methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in combinatie met methotrexaat.

Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.

Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (tot maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met chronische plaque psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg Humira in week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7 tot 8 μg/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.

De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij adolescenten is 40 mg eenmaal per twee weken. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.

Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg Humira in week 0 gevolgd door 40 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van

ongeveer 5,5 g/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van

ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van

ongeveer 7 g/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.

Bij pediatrische patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken) onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (±SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in

week 4 waren 15,7±6,6 g/ml voor patiënten ≥ 40 kg (160/80 mg) en 10,6±6,1 g/ml voor patiënten < 40 kg (80/40 mg).

Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (±SD) adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de standaarddoseringgroep 9,5±5,6 g/ml en voor de lage doseringgroep 3,5±2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende 52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met Humira eenmaal per twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (±SD) serumconcentraties van adalimumab in week 52

15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).

Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg Humira in week 0 gevolgd door 80 mg Humira in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van ongeveer 12

g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van ongeveer 8 g/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg Humira kregen.

Bij patiënten met uveïtis, resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0, gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.

Eliminatie

Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.

Lever- of nierinsufficiëntie

Humira is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.

Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Een enkele Humira voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C gedurende maximaal 14 dagen. De spuit of pen moet worden beschermd tegen licht en worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit (type I glas) met een plunjerstopper (bromobutyl rubber) en een naald met naaldbeschermer (thermoplastisch elastomeer) voor eenmalig gebruik.

Verpakkingen van:

1 voorgevulde spuit (0,4 ml steriele oplossing) en 1 alcholdoekje in een blisterverpakking.

2 voorgevulde spuiten (0,4 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

4 voorgevulde spuiten (0,4 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

6 voorgevulde spuiten (0,4 ml steriele oplossing) ieder met 1 alcoholdoekje een blisterverpakking.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen voor eenmalig gebruik door patiënt bevat een voorgevulde spuit. De spuit in de pen is gemaakt van type I glas met een plunjerstopper (bromobutyl rubber) en een naald met naaldbeschermer (thermoplastisch elastomeer).

Verpakkingen van:

1 voorgevulde pen (0,4 ml steriele oplossing) met 2 alcoholdoekjes in een blisterverpakking.

2 voorgevulde pennen (0,4 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

4 voorgevulde pennen (0,4 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

6 voorgevulde pennen (0,4 ml steriele oplossing), elk met 1 alcoholdoekje in een blisterverpakking.

Het is mogelijk dat niet alle typen verpakkingen in de handel verkrijgbaar zijn.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Humira bevat geen conserveermiddelen. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

EU/1/03/256/012

EU/1/03/256/013

EU/1/03/256/014

EU/1/03/256/015

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

EU/1/03/256/016

EU/1/03/256/017

EU/1/03/256/018

EU/1/03/256/019

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 september 2003

Datum van laatste hernieuwing: 8 september 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Humira 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Humira 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Humira 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit

Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 80 mg adalimumab.

Humira 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen

Elke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 80 mg adalimumab.

Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat tot expressie wordt gebracht in Chinese Hamster Ovariumcellen.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Psoriasis

Humira is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque psoriasis bij volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.

Hidradenitis suppurativa (HS)

Humira is bestemd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (acne inversa) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een conventionele systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).

De ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij volwassen patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Juveniele ziekte van Crohn

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen (vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Colitis ulcerosa

Humira is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie, waaronder corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.

Uveïtis

Humira is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op corticosteroïden, bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een corticosteroïde behandeling niet geschikt is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De Humira-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Humira is bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang van de behandeling met Humira (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met Humira dient een speciale Humira veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.

Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Humira injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

Gedurende de behandeling met Humira moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv. corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.

Dosering

Psoriasis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie zorgvuldig te worden heroverwogen.

Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week. Bij patiënten met onvoldoende respons op Humira dienen de voordelen en risico’s van voortgezette wekelijkse behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen nadat de doseringsfrequentie is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij een hogere doseringsfrequentie, kan de dosering vervolgens weer naar 40 mg eenmaal per twee weken verlaagd worden.

Hidradenitis suppurativa

Het aanbevolen Humira-doseringsschema voor volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS) start met 160 mg op dag 1 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken later op dag 15. Twee weken later (dag 29) wordt de therapie voortgezet met een dosis van

40 mg per week. Behandelingen met antibiotica mogen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken. Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Humira per week (zie rubriek 5.1).

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

De ziekte van Crohn

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Humira en symptomen van de ziekte terugkeren, Humira opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na meer dan 8 weken sinds de vorige dosis. Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg.

Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.

Colitis ulcerosa

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2. Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd, overeenkomstig klinische richtlijnen.

Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira.

Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling wordt bereikt. Behandeling met Humira dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze periode geen respons ervaren.

Uveïtis

De aanbevolen dosering Humira voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering. Er is beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend Humira. Behandeling met Humira kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet- biologische immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de behandeling met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Aanpassing van de dosis is niet vereist.

Nier- en/of leverfunctiestoornis

Humira is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Pediatrische patiënten

Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)

Er zijn geen klinische studies met Humira in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering van Humira bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen dosis Humira is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1 via subcutane injectie.

Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Humira 40 mg eenmaal per twee weken, kan verhoging van de doseringsfrequentie naar 40 mg eenmaal per week worden overwogen.

Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Humira worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Humira dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Humira.

De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.

Juveniele ziekte van Crohn

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten < 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 40 mg in week 0, gevolgd door 20 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 80 mg in week 0, 40 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 20 mg Humira. Humira 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen (injectieflacon) is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Juveniele ziekte van Crohn bij patiënten ≥ 40 kg:

Het aanbevolen Humira inductiedoseringsschema voor kinderen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (dosis kan worden toegediend als twee injecties van 80 mg op één dag of als één injectie van 80 mg per dag op twee opeenvolgende dagen), 80 mg in week 2 worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt.

Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane injectie. Sommige patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de doseringsfrequentie naar elke week 40 mg Humira. Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of voorgevulde pen is beschikbaar voor de onderhoudsdosering.

Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in week 12 nog geen respons vertoont.

Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.

Juveniele plaque psoriasis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar zijn vastgesteld voor plaque psoriasis. De aanbevolen dosis Humira is tot een maximum van 40 mg per dosering. Humira 40mg/0,8 ml oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen (injectieflacon), Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit en/of Humira 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen is beschikbaar.

Juveniele colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er is geen relevante toepassing van Humira bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.

Juveniele uveïtis

De veiligheid en werkzaamheid van Humira bij kinderen in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Humira wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de bijsluiter.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie rubriek 4.4).

Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de merknaam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.

Infecties

Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de behandeling met Humira. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.

De behandeling met Humira mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen het risico en de voordelen van behandeling met Humira te worden afgewogen alvorens de therapie te initiëren (zie Andere opportunistische infecties).

Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Humira, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van Humira dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik van Humira overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.

Ernstige infecties

Bij patiënten die werden behandeld met Humira zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.

Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie, pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop geassocieerd met infecties zijn gemeld.

Tuberculose

Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die Humira gebruiken. Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.

Vóór initiatie van de behandeling met Humira moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn). Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden aangegeven in de Humira patiëntenkaart van de patiënt. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno- incompetente patiënten.

Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Humira-behandeling niet worden geïnitieerd (zie rubriek 4.3).

In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Humira zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico’s ervan.

Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.

Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Humira gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.

Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het begin van de behandeling met Humira bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.

Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest onder patiënten die met Humira werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met Humira.

Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Humira tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).

Andere opportunistische infecties

Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Humira. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF- antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.

Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten, hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van Humira dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.

Hepatitis B-reactivering

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist zoals Humira en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief). Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met de behandeling met Humira begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B aanbevolen.

Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Humira nodig hebben dienen zorgvuldig te worden gemonitord op symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B- virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient Humira te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende behandeling te worden gestart.

Neurologische complicaties

TNF-antagonisten, waaronder Humira, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom. Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van Humira wordt overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de Humira-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.

Allergische reacties

Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met Humira op. Niet-ernstige allergische reacties op Humira traden tijdens klinische onderzoeken soms op. Na het toedienen van Humira zijn meldingen van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking optreedt, dient de toediening van Humira onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste behandeling te worden geïnitieerd.

Immunosuppressie

Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met Humira waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen, monocyten/macrofagen en neutrofielen.

Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen

In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet worden uitgesloten.

Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten, waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie. Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.

Er zijn zeldzame postmarketing gevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens Humira-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en Humira moet zorgvuldig worden overwogen. Het

risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die worden behandeld met Humira kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).

Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met Humira werd voortgezet nadat er zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Voorzichtigheid is geboden bij de overweging om deze patiënten met Humira te behandelen (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en tijdens de behandeling met Humira te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).

In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab, werd geëvalueerd bij patiënten met matig ernstig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD-patiënten, evenals aan patiënten met een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.

Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.

Hematologische reacties

Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF- antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv. trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met Humira. Patiënten die Humira gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Humira dient overwogen te worden bij patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.

Vaccinaties

Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die Humira gebruiken.

Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met Humira alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde vaccinatierichtlijnen.

Patiënten die Humira gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Congestief hartfalen

In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met Humira behandelde patiënten. Bij het gebruik van Humira bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid geboden. Humira is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De behandeling met Humira moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen van congestief hartfalen optreden.

Auto-immuunprocessen

De behandeling met Humira kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van langdurige behandeling met Humira op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is onbekend. Als een patiënt na behandeling met Humira symptomen ontwikkelt die wijzen op een

lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Humira niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten

In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen. Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra, kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren. Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie rubriek 4.5).

Chirurgische ingrepen

Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld worden met Humira. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl hij of zij nog Humira gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die Humira gebruiken en artroplastie ondergaan.

Dunne darmobstructie

Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat Humira vernauwingen niet verergert of veroorzaakt.

Ouderen

De frequentie van ernstige infecties tijdens Humira-behandeling was hoger bij patiënten ouder dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst. Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling van ouderen.

Pediatrische patiënten

Zie Vaccinaties hierboven.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Humira is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en artritis psoriatica die Humira als monotherapie gebruikten en bij patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer Humira samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening van Humira zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).

De combinatie van Humira en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

De combinatie van Humira en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt sterk aanbevolen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling voort te zetten.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van Humira bij zwangere vrouwen.

Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).

Doordat adalimumab remmend werkt op TNFα, kan toediening van het middel tijdens de zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Toediening van adalimumab tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.

Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins aan zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of adalimumab na inname in de moedermelk wordt uitgescheiden of systemisch wordt geresorbeerd.

Echter, omdat humane immunoglobulinen worden uitgescheiden in de melk, mogen vrouwen gedurende ten minste vijf maanden na de laatste Humira-behandeling geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Humira kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Humira (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Humira is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste gecontroleerde en open label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis (spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), artritis psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten Humira en 3.801 patiënten een placebo of active- comparator tijdens de gecontroleerde periode.

Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten die Humira gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.

De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling), hoofdpijn en skeletspierpijn.

Voor Humira zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals Humira hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van Humira.

Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens- Johnson-syndroom.

Pediatrische patiënten

Bijwerkingen bij kinderen

In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie hieronder in tabel 1:

zeer vaak (1/10); vaak (1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de ‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 gevonden kan worden.

Tabel 1

Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Infecties en parasitaire

zeer vaak

luchtweginfecties (waaronder lagere en hogere

aandoeningen*

 

luchtweginfecties, pneumonie, sinusitis,

 

 

faryngitis, nasofaryngitis en virale herpes

 

 

pneumonie)

 

vaak

systemische infecties (waaronder sepsis,

 

 

candidiasis en influenza),

 

 

intestinale infecties (waaronder virale gastro-

 

 

enteritis),

 

 

huid- en onderhuidinfecties (waaronder

 

 

paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis

 

 

necroticans en herpes zoster),

 

 

oorontstekingen, orale infecties (waaronder

 

 

herpes simplex, orale herpes en tandinfecties),

 

 

genitale infecties (waaronder vulvovaginale

 

 

schimmelinfectie),

 

 

urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),

 

 

schimmelinfecties,

 

 

gewrichtsinfecties

 

soms

neurologische infecties (waaronder virale

 

 

meningitis),

 

 

opportunistische infecties en tuberculose

 

 

(waaronder coccidioïdomycose, histoplasmose

 

 

en MAC-infectie (Mycobacterium avium

 

 

complex)),

 

 

bacteriële infecties,

 

 

ooginfecties,

 

 

diverticulitis1)

 

 

 

Neoplasmata, benigne, maligne

vaak

huidkanker met uitzondering van melanoom

en niet-gespecificeerd (inclusief

 

(waaronder basaalcelcarcinoom en

cysten en poliepen)*

 

epitheelcelcarcinoom),

 

 

benigne neoplasma

 

soms

lymfoom**,

 

 

solide tumoren (waaronder borstkanker,

 

 

longkanker en schildklierkanker),

 

 

melanoom**

 

zelden

leukemie1)

 

niet bekend

hepatosplenisch T-cel

 

 

lymfoom1)Merkelcelcarcinoom (neuro-

 

 

endocrien carcinoom van de huid) 1)

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

Bloed- en

zeer vaak

 

leukopenie (waaronder neutropenie en

lymfestelselaandoeningen*

 

 

agranulocytose),

 

 

 

anemie

 

vaak

 

leukocytose,

 

 

 

trombocytopenie

 

soms

 

idiopathische trombocytopenische purpura

 

zelden

 

pancytopenie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen*

vaak

 

hypersensitiviteit,

 

 

 

allergieën (waaronder hooikoorts)

 

soms

 

sarcoïdose1),

 

 

 

vasculitis

 

zelden

 

anafylaxie1)

 

 

 

 

Voedings- en

zeer vaak

 

verhoogde lipiden

stofwisselingsstoornissen

vaak

 

hypokaliëmie,

 

 

 

 

 

verhoogd urinezuur,

 

 

 

afwijkend bloednatrium,

 

 

 

hypocalciëmie,

 

 

 

hyperglykemie,

 

 

 

hypofosfatemie,

 

 

 

dehydratie

 

 

 

 

Psychische stoornissen

vaak

 

stemmingswisselingen (waaronder depressie),

 

 

 

angst,

 

 

 

slapeloosheid

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen*

zeer vaak

 

hoofdpijn

 

vaak

 

paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),

 

 

 

migraine,

 

 

 

zenuwwortelcompressie

 

soms

 

cerebrovasculair accident1),

 

 

 

tremor,

 

 

 

neuropathie

 

zelden

 

multipele sclerose,

 

 

 

demyeliniserende aandoeningen (bijv. optische

 

 

 

neuritis, Guillain-Barrésyndroom)1)

 

 

 

 

Oogaandoeningen

vaak

 

visusstoornis,

 

 

 

conjunctivitis,

 

 

 

blefaritis,

 

 

 

zwelling van het oog

 

soms

 

dubbel zien

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Evenwichtsorgaan- en

vaak

draaiduizeligheid

ooraandoeningen

soms

doofheid,

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Hartaandoeningen*

vaak

tachycardie

 

soms

myocardinfarct1),

 

 

aritmieën,

 

 

congestief hartfalen

 

zelden

hartstilstand

 

 

 

Bloedvataandoeningen

vaak

hypertensie,

 

 

blozen,

 

 

hematoom

 

soms

aneurysma aortae,

 

 

bloedvatafsluiting,

 

 

tromboflebitis

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

vaak

astma,

en mediastinumaandoeningen*

 

dyspneu,

 

 

hoesten

 

soms

longembolie1),

 

 

interstitiële longaandoeningen,

 

 

COPD (chronic obstructive pulmonary disease),

 

 

pneumonitis,

 

 

pleurale effusie1)

 

zelden

pulmonale fibrose1)

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

buikpijn,

 

 

misselijkheid en braken

 

vaak

maag-darmbloeding,

 

 

dyspepsie,

 

 

refluxoesofagitis,

 

 

siccasyndroom

 

soms

pancreatitis,

 

 

slikklachten,

 

 

zwelling van het gezicht

 

zelden

intestinale perforatie1)

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Lever- en galaandoeningen*

zeer vaak

verhoogde leverenzymen

 

soms

cholecystitis en cholelithiase,

 

 

hepatische steatose,

 

 

verhoogd bilirubine

 

zelden

hepatitis

 

 

reactivatie van hepatitis B1)

 

 

auto-immuun hepatitis1)

 

niet bekend

leverfalen1)

 

 

 

Huid- en

zeer vaak

uitslag (waaronder schilferende uitslag)

onderhuidaandoeningen

vaak

verergering of het ontstaan van psoriasis

 

 

 

(inclusief psoriasis pustulosa palmoplantaris)1),

 

 

urticaria,

 

 

blauwe plekken (waaronder purpura),

 

 

dermatitis (waaronder eczeem),

 

 

breken van de nagels,

 

 

overmatig zweten,

 

 

alopecia1),

 

 

pruritus

 

soms

nachtzweten,

 

 

litteken

 

zelden

erythema multiforme1),

 

 

Stevens-Johnson-syndroom1),

 

 

angio-oedeem1),

 

 

cutane vasculitis1)

 

niet bekend

verergering van symptomen van

 

 

dermatomyositis1)

Skeletspierstelsel- en

zeer vaak

skeletspierpijn

bindweefselaandoeningen

vaak

spierspasmen (waaronder verhoging van de

 

 

 

hoeveelheid creatininefosfokinase in het bloed)

 

soms

rabdomyolyse,

 

 

systemische lupus erythematodes

 

zelden

lupus-achtig syndroom1)

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

vaak

nierfunctiestoornissen,

 

 

hematurie

 

soms

nycturie

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

soms

erectiestoornissen

borstaandoeningen

 

 

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Algemene aandoeningen en

zeer vaak

reacties op de injectieplaats (waaronder

toedieningsplaatsstoornissen*

 

erytheem op de injectieplaats)

 

vaak

pijn op de borst,

 

 

oedeem,

 

 

koorts1)

 

soms

ontsteking

 

 

 

Onderzoeken*

vaak

stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder

 

 

verlengde geactiveerde partiële