Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Samenvatting van de productkenmerken - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelIbandronic Acid Teva
ATC codeM05BA06
Werkzame stofibandronic acid
ProducentTeva Pharma B.V.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ibandroninezuur Teva 50 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg ibandroninezuur (als natrium monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte, biconvexe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “50” aan de ene zijde en blanco aan de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Ibandroninezuur Teva is geïndiceerd in volwassenen voor de preventie van skeletaandoeningen (door ziekte veroorzaakte fracturen, botcomplicaties waarvoor radiotherapie of chirurgie nodig is) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Ibandroninezuur Teva dient alleen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

De aanbevolen dosis is één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal daags.

Speciale populaties

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2)

Verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een milde nierfunctiestoornis (CLcr ≥50 en <80 ml/min).

Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CLcr ≥30 en <50 ml/min) wordt aanbevolen om de dosis aan te passen naar één 50 mg filmomhulde tablet om de dag (zie rubriek 5.2).

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) is de aanbevolen dosis één 50 mg filmomhulde tablet eenmaal per week. Zie de doseringsinstructies hierboven.

Oudere patiënten (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ibandroninezuur Teva bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Ibandroninezuur Teva tabletten dienen na een nacht vasten (ten minste 6 uur) en vóór het eerste voedsel of de eerste drank van de dag genomen te worden. Geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) dienen eveneens vermeden te worden vóór de inname van Ibandroninezuur Teva tabletten. Het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten na het innemen van de tablet. Water mag op iedere moment tijdens de gedurende van de Ibandroninezuur Teva behandeling genomen worden (zie rubriek 4.5). Er mag geen water worden gebruikt met een hoge concentratie calcium. Als er een vermoeden is van een eventuele hoge calciumconcentratie in het leidingwater (hard water), wordt het aangeraden om gebotteld water te gebruiken met een lage concentratie mineralen.

-De tabletten dienen in zijn geheel met een vol glas water (180 tot 240 ml) doorgeslikt te worden terwijl de patiënt rechtop zit of staat.

-Na de inname van Ibandroninezuur Teva mogen patiënten gedurende 60 minuten niet gaan liggen.

-Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen en mogen de tablet niet fijnmalen vanwege mogelijke oropharynx ulceratie.

-Water is de enige drank die met Ibandroninezuur Teva genomen mag worden.

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor ibandroninezuur of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

-Hypocalciëmie

-Afwijkingen van de slokdarm die lediging van de slokdarm vertragen, zoals vernauwing of achalasie

-Onvermogen om te staan of rechtop te zitten gedurende ten minste 60 minuten

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- stoornissen en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme dienen effectief behandeld te worden vóór de aanvang van de behandeling met Ibandroninezuur Teva. Adequate inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten dienen extra calcium en/of vitamine D te krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Gastro-intestinale irritaties

Oraal toegediende bisfosfonaten kunnen lokaal irritatie van de bovenste gastro-intestinale mucosa veroorzaken. Vanwege deze mogelijke irriterende effecten en het potentieel voor verslechtering van de onderliggende ziekte, dient Ibandroninezuur Teva met voorzichtigheid toegediend te worden aan patiënten met actieve aandoeningen van de bovenste gastro-intestinale tractus (bijv. vastgestelde barrettslokdarm, dysfagie, andere aandoeningen van de slokdarm, gastritis, duodenitis of zweren).

Bijwerkingen zoals oesofagitis, zweren van de slokdarm en oesofageale erosies, die in sommige gevallen ernstig waren en leidden tot ziekenhuisopname, zelden met bloeding of gevolgd door slokdarmvernauwing of perforatie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met orale bisfosfonaten. Het risico op ernstige oesofageale bijwerkingen lijkt groter te zijn bij patiënten die zich niet houden aan de doseringsinstructies en/of die orale bisfosfonaten blijven innemen na het

ontwikkelen van symptomen die duiden op oesofageale irritatie. Patiënten dienen bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies en dienen zich daaraan te kunnen houden (zie rubriek 4.2).

Artsen dienen alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden en patiënten dienen dan geïnstrueerd te worden om te stoppen met Ibandroninezuur Teva en medische hulp te zoeken indien zij dysfagie, odynofagie, retrosternale pijn of nieuw of erger wordend brandend maagzuur ontwikkelen.

Hoewel er tijdens gecontroleerde klinische studies geen bewijs van een toegenomen risico werd gezien, zijn bij post-marketinggebruik van orale bisfosfonaten maag- en duodenum-ulcera gemeld, waarvan sommige ernstig en met complicaties.

Acetylsalicylzuur en NSAID’s

Omdat acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en bisfosfonaten geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONJ) werd zeer zelden gerapporteerd sinds het op de markt komen bij patiënten die behandeld werden met Ibandroninezuur Teva voor oncologische indicaties (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Ibandroninezuur Teva wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een patiënt:

-De potentie van het geneesmiddel om de botresorptie te remmen (hoger risico voor zeer krachtige middelen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van het middel tegen botresorptie

-Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken

-Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek

-Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van gebitsaandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties).

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Ibandroninezuur Teva een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden of kiezen, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van Ibandroninezuur Teva.

Het behandelschema voor patiënten die ONJ ontwikkelen moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Ibandroninezuur Teva moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale

risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties, optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs aangetoond voor verslechtering van de nierfunctie bij langdurige Ibandroninezuur Teva-therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met Ibandroninezuur Teva.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddel-voedsel interacties

Het is waarschijnlijk dat calciumsupplementen, antacida en sommige orale medicamenten die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren met de absorptie van Ibandroninezuur Teva-tabletten. Daarom moet met dergelijke producten, inclusief voedsel, de inname 30 minuten uitgesteld worden volgend op orale toediening.

De biologische beschikbaarheid was ongeveer 75% verminderd wanneer ibandroninezuur tabletten 2 uur na een standaard maal werden toegediend. Daarom wordt aanbevolen dat de tabletten na een nacht vasten (ten minste 6 uur) worden ingenomen en het vasten moet voortgezet worden tot

30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).

Interacties met andere geneesmiddelen

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.

H2-antagonisten en andere geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen

Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakte intraveneus ranitidine een verhoging van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur met ongeveer 20% (wat de normale variatie van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur is) waarschijnlijk als gevolg van een verminderde maagactiviteit. Er is echter geen dosisaanpassing vereist wanneer Ibandroninezuur Teva wordt toegediend met H2-antagonisten of andere geneesmiddelen die de maag

pH verhogen.

Acetylsalicylzuur en NSAID’s

Omdat acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en bisfosfonaten geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).

Aminoglycosiden

Voorzichtigheid is geboden wanneer bisfosfonaten toegediend worden samen met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serum calciumspiegels kunnen verlagen gedurende langere perioden. Er dient eveneens aandacht te worden besteed aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Als gevolg hiervan dient Ibandroninezuur Teva niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond volgend op intraveneuze toediening. Ibandroninezuur Teva mag niet gebruikt worden tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat Ibandroninezuur Teva geen of een verwaarloosbare

invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak, gastro-intestinale irritatie en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4). De behandeling ging het meest frequent gepaard met een daling van de serumcalciumwaarde tot onder de normale grenzen (hypocalciëmie), gevolgd door dyspepsie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit 2 fase III hoofdstudies (Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen: 286 patiënten behandeld met ibandroninezuur 50 mg oraal toegediend) en op ervaring na het op de markt brengen.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (>1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen die gemeld zijn voor oraal toegediend Ibandroninezuur

Systeem/

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet bekend

orgaanklasse

vaak

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Anemie

 

 

 

lymfestelsel-

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Immuun-

 

 

 

 

Overgevoelig-

Astma-

systeem-

 

 

 

 

heid†,

exacerbatie

aandoeningen

 

 

 

 

broncho-

 

 

 

 

 

 

spasme†,

 

 

 

 

 

 

angio-

 

 

 

 

 

 

oedeem†,

 

 

 

 

 

 

anafylactische

 

 

 

 

 

 

reactie/shock

 

 

 

 

 

 

*

 

Voedings- en

 

Hypo-

 

 

 

 

stofwisselings-

 

calciëmie*

 

 

 

 

stoornisssen

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

Paresthesie,

 

 

 

aandoeningen

 

 

dysgeusie

 

 

 

 

 

 

(smaak-

 

 

 

 

 

 

verstoring)

 

 

 

Oog-

 

 

 

Oogont-

 

 

aandoeningen

 

 

 

steking†*

 

 

Maagdarmstel-

 

Oesofagitis,

Bloeding,

 

 

 

sel-

 

buikpijn,

duodenale

 

 

 

aandoeningen

 

dyspepsie,

zweer,

 

 

 

 

 

misselijkheid

gastritis,

 

 

 

 

 

 

dysfagie,

 

 

 

 

 

 

droge mond

 

 

 

Huid- en

 

 

Pruritus

 

Stevens-

 

onderhuid-

 

 

 

 

johnson-

 

aandoeningen

 

 

 

 

syndroom†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

bulleuze

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

Skeletspier-

 

 

 

Atypische

Osteo-necrose

 

stelsel- en

 

 

 

sub-

van de kaak†*,

 

bindweefsel-

 

 

 

trochantere

osteonecrose

 

aandoeningen

 

 

 

en femur-

van de

 

 

 

 

 

schacht-

uitwendige

 

 

 

 

 

fracturen†

gehoorgang

 

 

 

 

 

 

(bijwerking

 

 

 

 

 

 

van de

 

 

 

 

 

 

bisfosfonaat-

 

 

 

 

 

 

klasse)†

 

Nier- en

 

 

Azotemie

 

 

 

urineweg-

 

 

(uremie)

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

Asthenie

Pijn op de

 

 

 

aandoeningen

 

 

borst,

 

 

 

en toedienings-

 

 

influenza-

 

 

 

plaats-

 

 

achtige

 

 

 

stoornissen

 

 

ziekte,

 

 

 

 

 

 

malaise,

 

 

 

 

 

 

pijn

 

 

 

Onderzoeken

 

 

Parathyroïd

 

 

 

 

 

 

hormoon in

 

 

 

 

 

 

het bloed

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

* Zie hieronder voor nadere informatie

 

 

 

 

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een vermindering van de renale calciumuitscheiding kan samengaan met een daling in het serum- fosfaatgehalte, die geen therapeutische maatregelen behoeft. Het serum-calciumgehalte kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van ONJ zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Gevallen van ONJ zijn gemeld sinds het op de markt komen van ibandroninezuur.

Oogontsteking

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat ibandroninezuur de bisfosfonaten gestaakt waserden.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Ibandroninezuur Teva. Orale overdosering kan echter resulteren in voorvallen in het bovenste maagdarmkanaal, zoals maagklachten, brandend maagzuur, oesophagitis, gastritis of een maagzweer. Melk en antacida dienen gegeven te worden om Ibandroninezuur Teva te binden. Vanwege het risico van slokdarmirritatie, mag braken niet opgewekt te worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06

Ibandroninezuur behoort tot de groep van de bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De

selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in 45Ca kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclast activiteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgerelateerde voorvallen.

Preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met borstkanker en botmetastasen met ibandroninezuur 50 mg tabletten werd onderzocht in twee gerandomiseerde placebogecontroleerde Fase III studies met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen werden gerandomiseerd aan placebo (277 patiënten) of aan 50 mg ibandroninezuur (287 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheid eindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skeletgerelateerde voorvallen (SRE) als subcomponenten had:

-radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen,

-chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen,

-wervelfracturen,

-niet-wervelfracturen.

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere voorvallen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere voorvallen werden daardoor slechts een keer geteld in een periode van 12 weken voor het doel van de analyse. Samengevoegde gegevens uit deze studies toonden een significant voordeel voor ibandroninezuur 50 mg p.o. boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,041). Er was een 38% afname in het risico om een SRE te ontwikkelen voor patiënten met ibandroninezuur behandeld in vergelijking met placebo (relatief risico 0,62, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (Borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

 

 

Alle skelet gerelateerde voorvallen (SREs)

 

Placebo

 

Ibandroninezuur 50 mg

p-waarde

 

n=277

 

n=287

 

SMPR (per patiënt jaar)

1,15

 

0,99

p=0,041

SRE relatief risico

-

 

0,62

p=0,003

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor ibandroninezuur 50 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de uitgangswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica in vergelijking met placebo. De afname in Kwaliteit van Leven en WHO performance status was significant minder

bij met ibandroninezuur behandelde patiënten in vergelijking met placebo. De urineconcentraties van botresorptiemarker CTx (C-terminaal telopeptide vrijgekomen uit type I collageen) waren significant afgenomen in de ibandroninezuur groep in vergelijking met placebo. Deze reductie van urine CTx spiegels was significant gecorreleerd met het primaire eindpunt SMPR (Kendall-tau-b (p<0,001). Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkankerpatiënten met gemetastaseerde botziekte)

 

Placebo

Ibandroninezuur

p-waarde

 

n=277

50 mg n=287

 

Botpijn *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Analgeticagebruik *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Kwaliteit van Leven *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

WHO performance score *

0,54

0,33

P=0,008

Urine CTx **

10,95

-77,32

P=0,001

* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling ** Mediane verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling

Pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van Ibandroninezuur Teva bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmkanaal vindt kort na orale toediening plaats. Maximale waargenomen plasmaconcentraties in nuchtere toestand werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%. De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel en dranken (anders dan water) ingenomen wordt. De biologische beschikbaarheid is afgenomen met ongeveer 90% wanneer ibandroninezuur ingenomen wordt tegelijk met een standaardontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen. Wanneer het 30 minuten voor een maal genomen wordt is de reductie in biologische beschikbaarheid ongeveer 30%. Er is geen relevante afname in biologische beschikbaarheid als ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag.

De biologische beschikbaarheid was met ongeveer 75% afgenomen wanneer ibandroninezuur tabletten ongeveer 2 uur na een standaardmaaltijd werden toegediend. Daarom wordt het aanbevolen dat de tabletten ingenomen worden na een nacht vasten (minimaal 6 uur) en het vasten moet voortgezet worden gedurende ten minste 30 minuten nadat de dosis genomen is (zie rubriek 4.2).

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87% bij therapeutische concentraties waardoor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur in dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt uit de circulatie verwijderd via botabsorptie (geschat op 40-50%) en het overige wordt onveranderd uitgescheiden via de nieren. Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt via de feces onveranderd uitgescheiden.

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10% van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84–160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en bij vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en blanken bij ibandroninezuur dispositie. Er zijn enkele gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan creatinineklaring (CLcr). Personen met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr ≤

30 ml/min) die dagelijks 10 mg ibandroninezuur oraal toegediend kregen gedurende 21 dagen, hadden 2- tot 3-voudig hogere plasmaconcentraties dan personen met normale nierfunctie (CLcr ≥80 ml/min). De totale klaring van ibandroninezuur was verminderd tot 44 ml/min bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis, vergeleken met 129 ml/min bij personen met normale nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een milde nierfunctiestoornis (CLcr 50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matige (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min) wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur aangezien het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot. Daarom is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante toenames in de vrije plasmaconcentratie, aangezien de eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87% is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor is van de bestudeerde farmacokinetische parameters. Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen. (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/carcinogeniteit:

Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre- implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Microkristallijne cellulose

Povidon K-30

Crospovidon (type A)

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Stearinezuur

Tabletomhulling:

Opadry wit YS-1-7003

Titaandioxide (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbaat 80

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aclar/PVC-aluminium blisters in kartonnen doosjes met 28 of 84 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/642/001

28 filmomhulde tabletten in PVC/Aclar/PVC – Aluminium

 

blisterverpakking in kartonnen doos

EU/1/10/642/002

84 filmomhulde tabletten in PVC/Aclar/PVC – Aluminium

 

blisterverpakking in kartonnen doos

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2010

Datum van laatste verlenging: 25 juni 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

1 december 2014

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ibandroninezuur Teva 150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ibandroninezuur (als natrium monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte, biconvexe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “I150” aan de ene zijde en blanco aan de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1). Een reductie van het risico op wervelfracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is één 150 mg filmomhulde tablet per maand. De tablet dient bij voorkeur elke maand op dezelfde datum ingenomen te worden.

Ibandroninezuur Teva dient ingenomen te worden na een nacht vasten (tenminste 6 uur) en 1 uur vóór het eerste voedsel of het eerste drinken (anders dan water) van de dag (zie rubriek 4.5) en voordat andere orale geneesmiddelen of supplementen (inclusief calcium) ingenomen worden:

Indien een dosis vergeten is, dient de patiënt geïnstrueerd te worden om 1 tablet Ibandroninezuur Teva 150 mg in te nemen de ochtend nadat de vergeten dosis werd herinnerd, tenzij de periode tot de volgende geplande dosis 7 dagen of minder is. Patiënten dienen vervolgens hun dosis eens per maand in te nemen op de oorspronkelijk geplande datum. Indien de periode tot de volgende geplande dosis

7 dagen of minder is, dienen patiënten te wachten tot hun volgende dosis en dienen ze vanaf dan 1 tablet per maand in te nemen zoals oorspronkelijk gepland. Patiënten mogen geen 2 tabletten in dezelfde week innemen.

Patiënten dienen aanvullend calcium en/of vitamine D te krijgen indien de opname via het dieet onvoldoende is (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).

De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van Ibandroninezuur Teva voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer.

Speciale populaties Verminderde nierfunctie

Ibandroninezuur Teva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan

30 ml/min vanwege de beperkte klinische ervaring (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met licht tot matig verminderde nierfunctie waarbij de creatinineklaring groter of gelijk is aan 30 ml/min.

Verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2)

Pediatrische populatie

Er is geen relevante ervaring met Ibandroninezuur Teva bij kinderen onder de leeftijd van 18 jaar en Ibandroninezuur Teva is niet onderzocht in deze populatie (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening:

Voor oraal gebruik.

-De tabletten dienen in hun geheel met een glas water (180 tot 240 ml) te worden ingenomen terwijl de patiënt rechtop zit of staat. Er mag geen water worden gebruikt met een hoge concentratie calcium. Als er een vermoeden is van een eventuele hoge calciumconcentratie in het leidingwater (hard water), wordt het aangeraden om gebotteld water te gebruiken met een lage concentratie mineralen.

-Na de inname van Ibandroninezuur Teva mogen patiënten gedurende 1 uur niet gaan liggen.

-Water is de enige vloeistof waarmee Ibandroninezuur Teva ingenomen mag worden.

-Patiënten mogen niet op de tablet kauwen of zuigen vanwege mogelijke orofaryngeale ulceratie.

4.3 Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

-Hypocalciëmie

-Afwijkingen van de slokdarm die lediging van de slokdarm vertragen, zoals vernauwing of achalasie

-Onvermogen om te staan of rechtop te zitten gedurende ten minste 60 minuten

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hypocalciëmie

Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór de aanvang van de behandeling met Ibandroninezuur Teva. Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te wordezijn. Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten.

Gastro-intestinale irritaties

Oraal toegediende bisfosfonaten kunnen lokale irritatie van de bovenste gastro-intestinale mucosa veroorzaken. Vanwege deze mogelijke irriterende effecten en het potentieel voor verslechtering van de onderliggende ziekte, dient Ibandroninezuur Teva met voorzichtigheid toegediend te worden aan patiënten met actieve aandoeningen van de bovenste gastro-intestinale tractus (bijv. vastgestelde barrettslokdarm, dysfagie, andere aandoeningen van de slokdarm, gastritis, duodenitis of zweren). Bijwerkingen zoals oesofagitis, zweren van de slokdarm en oesofageale erosies, die in sommige gevallen ernstig waren en leidden tot ziekenhuisopname, zelden met bloeding of gevolgd door slokdarmvernauwing of -perforatie, zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met orale bisfosfonaten. Het risico op ernstige oesofageale bijwerkingen lijkt groter te zijn bij patiënten die zich niet houden aan de doseringsinstructies en/of die orale bisfosfonaten blijven innemen na het ontwikkelen van symptomen die duiden op oesofageale irritatie. Patiënten dienen bijzondere aandacht te besteden aan de doseringsinstructies en dienen zich daaraan te kunnen houden (zie rubriek 4.2).

Artsen dienen alert te zijn op tekenen en symptomen die een mogelijke slokdarmreactie aanduiden en patiënten dienen geïnstrueerd te worden om te stoppen met Ibandroninezuur Teva en medische hulp te zoeken indien zij dysfagie, odynofagie, retrosternale pijn of nieuw of erger wordend brandend maagzuur ontwikkelen.

Hoewel er tijdens gecontroleerde klinische studies geen bewijs van een toegenomen risico werd gezien, zijn bij post-marketinggebruik van orale bisfosfonaten maag- en duodenum-ulcera gemeld, waarvan sommige ernstig en met complicaties.

Omdat niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en bisfosfonaten beide geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij gelijktijdige toediening.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONJ) werd zeer zelden gerapporteerd sinds het op de markt komen bij patiënten die behandeld werden met Ibandroninezuur Teva voor osteoporose (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Ibandroninezuur Teva wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een patiënt:

-De potentie van het geneesmiddel om de botresorptie te remmen (hoger risico voor zeer krachtige middelen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van het middel tegen botresorptie

-Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken

-Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek

-Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, geschiedenis van gebitsaandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties).

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Ibandroninezuur Teva een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden of kiezen, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van Ibandroninezuur Teva.

Het behandelschema voor patiënten die ONJ ontwikkelen moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Ibandroninezuur Teva moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties, optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Verminderde nierfunctie

Vanwege de beperkte klinische ervaring wordt Ibandroninezuur Teva niet aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min (zie rubriek 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactie tussen het geneesmiddel en voedsel

In het algemeen wordt de orale biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur verlaagd in de aanwezigheid van voedsel. In het bijzonder producten die calcium, inclusief melk of andere multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Ibandroninezuur Teva, wat overeenkomt met de bevindingen in dierstudies. Daarom dienen patiënten ‘s nachts (tenminste 6 uur) te vasten vóór de inname van Ibandroninezuur Teva en te blijven vasten gedurende 1 uur na de inname van Ibandroninezuur Teva (zie rubriek 4.2).

Interacties met andere geneesmiddelen

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het hepatische cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.

Calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen bevatten Calciumsupplementen, antacida en sommige orale geneesmiddelen die multivalente kationen (zoals aluminium, magnesium, ijzer) bevatten, interfereren waarschijnlijk met de absorptie van Ibandroninezuur Teva. Daarom dienen patiënten geen andere orale geneesmiddelen in te nemen gedurende tenminste 6 uur voor de inname van Ibandroninezuur Teva en gedurende 1 uur volgend op de inname van Ibandroninezuur Teva.

Acetylsalicylzuur en NSAIDs

Omdat acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) en bisfosfonaten geassocieerd worden met gastro-intestinale irritatie, moet voorzichtigheid worden betracht bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).

H2-antagonisten of protonpompremmers

Van de meer dan 1500 patiënten geïncludeerd in studie BM 16549 (vergelijk van het maandelijkse met het dagelijkse ibandroninezuur doseerschema), gebruikte na één en na twee jaar respectievelijk 14% en 18% histamine-(H2-)blokkers of protonpomp-remmers. Binnen deze groep bleek de incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal gelijk bij patiënten behandeld met ibandroninezuur 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.

Bij gezonde mannelijke vrijwilligers en postmenopauzale vrouwen veroorzaakt intraveneuze

toediening van ranitidine een toename in de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur van ongeveer 20%, waarschijnlijk als gevolg van een verminderde zuurgraad van de maag. Aangezien deze toename binnen de normale spreiding van de biologische beschikbaarheid van ibandroninezuur ligt, wordt een dosisaanpassing niet noodzakelijk geacht wanneer Ibandroninezuur Teva toegediend wordt met H2-antagonisten of andere actieve stoffen die de pH in de maag verhogen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Ibandroninezuur Teva is enkel voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag niet door vrouwen in de vruchtbare leeftijd gebruikt worden.

Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Ibandroninezuur Teva mag tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Ibandroninezuur Teva mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat Ibandroninezuur Teva geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak, gastro-intestinale irritatie en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn artralgie en griepachtige verschijnselen. Deze verschijnselen zijn normaal gerelateerd aan de eerste dosis, in het algemeen van korte duur, licht tot matig van ernst en verdwijnen doorgaans tijdens de behandeling, zonder dat daarvoor een medische behandeling nodig is (zie paragraaf “Griepachtige ziekteverschijnselen”).

Tabel met bijwerkingen

In tabel 1 wordt een complete lijst van de bijwerkingen die bekend zijn weergegeven. De veiligheid van orale therapie met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; de grote meerderheid van deze patiënten kwam uit de driejarige registratiestudie naar fracturen (MF 4411).

Tijdens een 2 jaar durende studie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM 16549) bleken de veiligheidsprofielen van ibandroninezuur 150 mg eens per maand en ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks overeen te komen. Het aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 22,7% en 25,0% voor ibandroninezuur 150 mg eens per maand respectievelijk na één en twee jaar. In de meeste gevallen werd de therapie niet beëindigd.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (>1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen die voorkwamen bij postmenopauzale vrouwen die behandeld werden met ibandroninezuur 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in de fase III studies BM 16549 en MF 4411 en bij postmarketing ervaringen.

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Immuunsysteemaandoeningen

 

Astma

Overgevoelig-

Anafylactische

 

 

exacerbatie

heidsreactie

reactie/shock*

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Duizeligheid

 

 

Oogaandoeningen

 

 

Oogontste-

 

 

 

 

kingen*†

 

Maagdarmstelselaandoeningen*

Oesofagitis,

Oesofagitis

Duodenitis

 

 

Gastritis,

inclusief

 

 

 

Gastro-

slokdarm-

 

 

 

oesofageale

ulceraties of

 

 

 

refluxziekte,

stricturen en

 

 

 

Dyspepsie,

dysfagie,

 

 

 

Diarree,

Braken,

 

 

 

Buikpijn,

Flatulentie

 

 

 

Misselijkheid

 

 

 

Huid- en

Huiduitslag

 

Angioedeem,

Stevens-

onderhuidaandoeningen

 

 

Gezichts-

johnson-

 

 

 

oedeem,

syndroom†,

 

 

 

Urticaria

Erythema

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

Bulleuze

 

 

 

 

dermatitis†

Skeletspierstelsel- en

Artralgie,

Rugpijn

Atypische

Osteonecrose

bindweefselaandoeningen

Myalgie, Pijn

 

subtrochantere

van de kaak*†,

 

aan de

 

en femur-

osteonecrose

 

skeletspieren,

 

schacht-

van de

 

Spierkramp,

 

fracturen†

uitwendige

 

Stijfheid van

 

 

gehoorgang

 

de

 

 

(bijwerking

 

skeletspieren

 

 

van de

 

 

 

 

bisfosfonaat-

 

 

 

 

klasse)†

Algemene aandoeningen en

Griepachtige

Vermoeidheid

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

ziektever-

 

 

 

 

schijnselen*

 

 

 

* Zie hieronder voor nadere informatie

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Maagdarmstelselaandoeningen

In de ‘eens per maand-dosering’ studie waren patiënten opgenomen met gastro-intestinale aandoeningen in de anamnese, inclusief patiënten met ulcera peptica zonder recente bloedingen of ziekenhuisopname en patiënten met behandelde dyspepsie of reflux. De incidentie van bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal verschilde bij de met 150 mg eens per maand

behandelde patiënten niet vergeleken met de met 2,5 mg dagelijks behandelde patiënten.

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust of botpijn.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van ONJ zijn gemeld, voornamelijk bij kankerpatiënten die werden behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Gevallen van ONJ zijn gemeld sinds het op de markt komen van ibandroninezuur.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat ibandroninezuurde bisfosfonaten gestaakt was.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Ibandroninezuur Teva.

Echter gebaseerd op de kennis van de klasse van stoffen, kan orale overdosering resulteren in bijwerkingen op het bovenste deel van het maagdarmkanaal (zoals maagklachten, dyspepsie, oesophagitis, gastritis of ulceraties) of hypocalciëmie. Om Ibandroninezuur Teva te binden, dienen melk of antacida gegeven te worden en bijwerkingen moeten symptomatisch behandeld worden. Vanwege het risico van slokdarmirritaties mag braken niet opgewekt worden en de patiënt dient volledig rechtop te blijven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06

Werkingsmechanisme

Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat, behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden. Het interfereert niet met de osteoclast aanmaak. Ibandroninezuur resulteert in een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van het verminderen van toegenomen botturnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.

Farmacodynamische effecten

De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie. In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten. Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met

onbehandelde dieren. Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit. Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.

Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervals) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte zelfs bij doses in het toxische gebied. Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse en intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur vastgesteld in een klinische studie (MF 4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.

In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).

In een fase 1 bio-equivalentiestudie, uitgevoerd met 72 postmenopauzale vrouwen die in totaal 4 doses 150 mg oraal om de 28 dagen toegediend kregen, werd inhibitie van serum CTX al 24 uur na de eerste dosis gezien (mediane inhibitie 28%), met een mediane maximale inhibitie (69%) 6 dagen later. Na de derde en vierde dosis was 6 dagen na inname de mediane maximale inhibitie 74%, met verlaging tot een mediane inhibitie van 56% 28 dagen na de vierde dosis. Indien niet verder gedoseerd wordt, vermindert de suppressie van biochemische markers van botresorptie.

Klinische werkzaamheid

Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.

Ibandroninezuur 150 mg eens per maand

Botmineraaldichtheid (BMD)

Ibandroninezuur 150 mg eens per maand bleek minstens even effectief in het verhogen van de BMD als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een 2 jaar durende, dubbelblinde, multicenter studie (BM 16549) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 SD bij aanvang). Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse één jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 2).

Tabel 2: Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM 16549.

 

Gegevens na 1 jaar in studie

Gegevens na 2 jaar in studie

 

BM 16549

 

BM 16549

 

Gemiddelde relatieve

Ibandronine-

Ibandroninezuur

Ibandroninezuur

Ibandronine-

verandering ten opzichte

zuur 2,5 mg

150 mg eens per

2,5 mg dagelijks

zuur 150 mg

van uitgangswaarde % [95%

dagelijks

maand

(N=294)

eens per maand

BI]

(N=318)

(N=320)

 

(N=291)

Lumbale wervelkolom L2-

3,9 (3,4-4,3)

4,9 (4,4-5,3)

5,0 (4,4-5,5)

6,6 (6,0-7,1)

L4 BMD

 

 

 

 

Totale heup BMD

2,0 (1,7-2,3)

3,1 (2,8-3,4)

2,5 (2,1-2,9)

4,2 (3,8-4,5)

Femurhals BMD

1,7 (1,3-2,1)

2,2 (1,9-2,6)

1,9 (1,4-2,4)

3,1 (2,7-3,6)

Trochanter BMD

3,2 (2,8-3,7)

4,6 (4,2-5,1)

4,0 (3,5-4,5)

6,2 (5,7-6,7)

Verder bleek ibandroninezuur 150 mg eens per maand voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p=0,002, en twee jaar na aanvang, p<0,001.

Eén jaar na aanvang (primaire analyse) bleek 91,3% (p=0,005) van de patiënten die ibandroninezuur 150 mg eens per maand ontvingen, een lumbale wervelkolom BMD toename te hebben boven of gelijk aan de uitgangswaarde (BMD responders), vergeleken met 84,0% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen. Twee jaar na aanvang bleek 93,5% (p=0,004) en 86,4% van de patiënten die respectievelijk ibandroninezuur 150 mg eens per maand of ibandroninezuur

2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn.

Voor totale heup BMD, had een jaar na aanvang 90,0% (p<0,001) van de patiënten die ibandroninezuur 150 mg eens per maand ontvingen en 76,7% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen een totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde. Twee jaar na aanvang had 93,4% (p<0,001) van de patiënten die ibandroninezuur 150 mg eens per maand ontvingen en 78,4% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen totale heup BMD toenamen boven of gelijk aan de uitgangswaarde.

Indien een stringenter criterium wordt gehanteerd, waarbij lumbale wervelkolom en totale heup BMD gecombineerd worden, bleek een jaar na aanvang 83,9% (p<0,001) en 65,7% van de patiënten die respectievelijk ibandroninezuur 150 mg eens per maand of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, responder te zijn. Twee jaar na aanvang voldeden 87,1% (p<0,001) en 70,5% van de respectievelijk 150 mg eens per maand en 2,5 mg dagelijks groep aan dit criterium.

Biochemische markers van botturnover

Een klinisch significante reductie van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten, dat wil zeggen na 3, 6, 12 en 24 maanden. Een jaar na aanvang (primaire analyse) waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde -76% voor de ibandroninezuur 150 mg eens per maand dosering en -67% voor de ibandroninezuur 2,5 mg dagelijkse dosering. Twee jaar na aanvang was de mediane relatieve verandering -68% en -62% voor respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering.

Een jaar na aanvang werden 83,5% (p=0,006) van de patiënten die ibandroninezuur 150 mg eens per maand ontvingen en 73,9% van de patiënten die ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks ontvingen, geïdentificeerd als responders (gedefinieerd als een vermindering ≥50% ten opzichte van de uitgangwaarde). Twee jaar na aanvang werden 78,7% (p=0,002) en 65,6% van de patiënten geïdentificeerd als responders in respectievelijk de 150 mg maandelijkse dosering en de 2,5 mg dagelijkse dosering groepen.

Gebaseerd op de resultaten van studie BM 16549 wordt verwacht dat ibandroninezuur 150 mg eens per maand minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks.

Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks

In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF 4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische wervelfracturen aangetoond (tabel 3). In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime. Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen. Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die tenminste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom 2 tot 5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij tenminste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente wervelfracturen hadden. Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks. De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten. Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe wervelfracturen. Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62% (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie. Een relatieve risicovermindering van 61% werd waargenomen na 2 jaar (p=0.0006). Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056). Het anti-fractuureffect was

consistent tijdens de duur van de studie. Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.

De incidentie van klinische wervelfracturen was ook significant afgenomen met 49% (p=0,011). Het sterke effect op wervelfracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p<0,0001).

Tabel 3: Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI)

 

Placebo

Ibandroninezuur 2,5 mg

 

(N=974)

dagelijks

 

 

(N=977)

Relatieve Risico Afname

 

62% (40,9; 75,1)

Nieuwe morfometrische

 

 

 

wervelfracturen

 

 

 

Incidentie van nieuwe morfometrische

9,56% (7,5; 11,7)

4,68%

(3,2; 6,2)

wervelfracturen

 

 

 

Relatieve risico afname van klinische

 

49% (14,03; 69,49)

wervelfracturen

 

 

 

Incidentie van klinische

5,33% (3,73; ,92)

2,75%

(1,61; 3,89)

wervelfracturen

 

 

 

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

1,26% (0,8; 1,7)

6,54%

(6,1; 7,0)

uitgangswaarde wervelkolom na

 

 

 

3 jaar

 

 

 

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

-0,69% (-1,0; -0,4)

3,36%

(3,0; 3,7)

uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.

 

 

 

Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan -2,5. De vermindering van het risico op wervelfracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.

Tabel 4: Resultaten uit een 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95% BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan -2,5 als uitgangswaarde

 

Placebo (N=587)

Ibandroninezuur 2,5 mg

 

 

dagelijks (N=575)

Relatieve Risico Afname

 

59% (34,5; 74,3)

Nieuwe morfometrische

 

 

 

wervelfracturen

 

 

 

Incidentie van nieuwe

12,54% (9,53; 15,55)

5,36%

(3,31; 7,41)

morfometrische wervelfracturen

 

 

 

Relatieve risico afname van

 

50% (9,49; 71,91)

klinische wervelfracturen

 

 

 

Incidentie van klinische

6,97% (4,67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

wervelfracturen

 

 

 

BMD – gemiddelde verandering

1,13% (0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

t.o.v. uitgangswaarde wervelkolom

 

 

 

na 3 jaar

 

 

 

BMD – gemiddelde verandering

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59%

(3,1; 4,1)

t.o.v. uitgangswaarde totaal heup na

 

 

 

3 jaar.

 

 

 

Voor niet-wervelfracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF4411 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandronaat bleek effectief te zijn in een hoog-risico subpopulatie (femurhals BMD T-score< -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd

gezien.

Dagelijkse behandeling met 2,5 mg resulteerde in toenemende verhoging van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet.

Drie-jaars wervelkolom BMD toename in vergelijking met placebo was 5,3% en 6,5% in vergelijking met de uitgangswaarde. Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8% bij de femurhals, 3,4% bij de totale heup en 5,5% bij de trochanter. Biochemische markers van de botturnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot pre-menopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden. Een klinische significante afname van 50% van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen. Volgend op het stoppen van de behandeling, is er een terugkeer tot de pathologische snelheid van verhoogde botresorptie geassocieerd met postmenopauzale osteoporose van voor de behandeling. De histologische analyse van botbiopsieën na twee en drie jaar van behandeling van post-menopauzale vrouwen vertoonden bot van normale kwaliteit en geen indicatie van een mineralisatiedefect.

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

Er zijn geen studies uitgevoerd met Ibandroninezuur Teva in pediatrische patiënten, daarom zijn er geen gegevens beschikbaar over effectiviteit of veiligheid voor deze patiëntenpopulatie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.

Absorptie

De absorptie van ibandroninezuur in het bovenste deel van het maagdarmstelsel treedt snel op na orale toediening en plasmaconcentraties nemen op een dosis-proportionele wijze toe tot 50 mg orale inname; boven deze dosis werden meer dan dosis-proportionele toenames waargenomen. Maximale waargenomen plasmaconcentraties werden bereikt binnen 0,5 tot 2 uur (mediaan 1 uur) in nuchtere toestand en de absolute biologische beschikbaarheid was ongeveer 0,6%. De mate van absorptie is verstoord wanneer het samen met voedsel of dranken (anders dan water) ingenomen wordt. De biologische beschikbaarheid neemt met ongeveer 90% af wanneer ibandroninezuur wordt toegediend met een standaard ontbijt in vergelijking met de biologische beschikbaarheid die gezien wordt bij nuchtere personen. Er is geen significante afname in biologische beschikbaarheid op voorwaarde dat ibandroninezuur ingenomen wordt 60 minuten voor het eerste voedsel van de dag. Zowel de biologische beschikbaarheid als de BMD toenames zijn geringer wanneer voedsel of dranken binnen 60 minuten na inname van ibandroninezuur ingenomen worden.

Distributie

Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke eliminatie distributievolume tenminste 90 l en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50% van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85%-87% (in vitro bepaald bij therapeutische geneesmiddel-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.

Biotransformatie

Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.

Eliminatie

Het geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50% bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nieren. Het niet geabsorbeerde deel van ibandroninezuur wordt onveranderd uitgescheiden via de feces.

De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, maar de klaarblijkelijke eliminatie halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur. Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten. Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10% van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.

Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84-160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60% van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.

De uitscheidingsroute lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Geslacht

De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en blanken qua ibandroninezuur dispositie. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende graad van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met licht tot matig verminderde nierfunctie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/min), zoals aangetoond in studie BM 16549, waar de meerderheid van de patiënten een licht tot matig verminderde nierfunctie had.

Personen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr minder dan 30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/min. Na intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67%, 77% en 50% bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling. Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie, wordt Ibandroninezuur wordt bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4). De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht. De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij deze patiënten is onbekend en ibandroninezuur dient niet gebruikt te worden onder deze omstandigheden.

Patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot. Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariatieanalyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor is van de

bestudeerde farmacokinetische parameters. Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd is dit de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische populatie (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij deze leeftijdsgroepen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.

Mutageniteit/Carcinogeniteit

Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen. Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit

Er was geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur bij oraal behandelde ratten en konijnen en er waren geen bijwerkingen op de ontwikkeling van F1 nakomelingen bij ratten bij een geëxtrapoleerde blootstelling van tenminste 35 maal boven de humane blootstelling. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre-implantatieverlies bij doseringen van

1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en

1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij

1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat waren die bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse. Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom)

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Microkristallijne cellulose

Povidon K-30

Crospovidon (type A)

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Stearinezuur

Tabletomhulling:

Opadry wit YS-1-7003

Titaandioxide (E 171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aclar/PVC-aluminium blisters in kartonnen doosjes met 1 of 3 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/642/003

1 filmomhulde tablet in PVC/Aclar/PVC – Aluminium blisterverpakking

 

in kartonnen doos

EU/1/10/642/004

3 filmomhulde tabletten in PVC/Aclar/PVC – Aluminium

 

blisterverpakking in kartonnen doos

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2010

Datum van laatste verlenging: 25 juni 2015

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

1 december 2014

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld