Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Samenvatting van de productkenmerken - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelIbandronic acid Accord
ATC codeM05BA06
Werkzame stofibandronic acid
ProducentAccord Healthcare Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ibandronic Acid Accord 2 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een flacon met 2 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 2 mg ibandroninezuur (als natrium monohydraat ).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie

Heldere, kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Ibandroninezuur is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor

-Preventie van voorvallen betreffende het skelet (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen.

-Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen

4.2Dosering en wijze van toediening

Patiënten die met ibandroninezuur worden behandeld, moeten de bijsluiter en de herinneringskaart krijgen.

Ibandroninezuur therapie moet alleen geïnitieerd worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

De aanbevolen dosis bij preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven. De dosis moet toegediend worden als infuus gedurende ten minste 15 minuten.

Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) moet alleen toegepast worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Voorschrijvers moeten de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) raadplegen voor aanbevelingen over dosering en toediening bij deze patiëntgroep.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Alvorens te starten met de behandeling met ibandroninezuur moet de patiënt adequaat zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride-oplossing. Er moet rekening worden gehouden met de ernst van de hypercalciëmie alsook met het type tumor. Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het

humorale type. Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd

serumcalcium* ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn. Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis. De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.

* NB: albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentraties worden als volgt berekend:

albumine-gecorrigeerd

=

serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

serumcalcium (mmol/l)

 

 

 

Of

 

albumine-gecorrigeerd

=

serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

serumcalcium (mg/dl)

 

 

Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen

In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd. De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerde serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses. Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.

Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend. Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid. Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie gedurende 2 uur worden toegediend.

Speciale populaties

Patiënten met verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en

<80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, moeten de volgende doseringsaanbevelingen worden gevolgd (zie rubriek 5.2):

Creatinineklaring

Dosis

 

Infusievolume 1 en infusietijd2

(ml/min)

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg

(6 ml concentraat voor

100 ml gedurende 15 minuten

oplossing voor infusie)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg

(4 ml concentraat voor

500 ml gedurende 1 uur

oplossing voor infusie)

 

 

<30

2 mg

(2 ml concentraat voor

500 ml gedurende 1 uur

oplossing voor infusie)

 

 

10,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing

2Toediening iedere 3 tot 4 weken

Een infusietijd van 15 minuten is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLCr < 50 ml/min.

Ouderen (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ibandroninezuur bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneuze toediening.

De inhoud van de injectieflacon moet als volgt worden gebruikt:

Preventie van voorvallen betreffende het skelet – toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchloride-oplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende ten minste 15 minuten. Zie ook de rubriek over dosering hierboven voor patiënten met een verminderde nierfunctie.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie – toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchloride-oplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende 2 uur.

Enkel voor eenmalig gebruik. Gebruik alleen een heldere oplossing zonder deeltjes. Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie moet als intraveneus infuus worden toegediend.

Er moet voorzichtigheid betracht worden om Ibandronic Acid Accord niet intra-arterieel of paraveneus toe te dienen omdat dit tot weefselschade kan leiden.

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde

 

hulpstof(fen).

-

Hypocalciëmie.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme moeten effectief behandeld worden vóór de aanvang van de behandeling met ibandroninezuur voor gemetastaseerde botziekte.

Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten moeten extra calcium en/of vitamine D krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Adequate medische ondersteuning en controlemaatregelen moeten direct beschikbaar zijn wanneer ibandroninezuur intraveneus wordt toegediend. Wanneer een anafylactische of andere ernstige overgevoeligheids-/allergische reactie plaatsvindt, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een geschikte behandeling.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONK) is zeer zelden gemeld in de postmarketing setting bij patiënten die ibandroninezuur krijgen voor kanker (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe behandelingskuur moet worden uitgesteld bij patiënten met ongenezen laesies in de weke delen van de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse wordt aanbevolen vóór de behandeling met ibandroninezuur bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening worden gehouden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONK wordt geevalueerd voor een individuele persoon:

-De potentie van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van de botresorptietherapie.

-Kanker, comorbide condities (bijv. anemie, coagulopathie, infectie), roken

-Gelijktijdige therapieën: chemotherapie, angjogenese inhibitoren (zie rubriek 4.5), radiotherapie aan de nek en het hoofd, corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie in het hoofd/halsgebied

Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, voorgeschiedenis van tandaandoeningen, invasieve tandheelkundige behandelingen, b.v. tandextracties..

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met ibandroninezuur een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na toediening van ibandroninezuur.

Het behandelplan voor patiënten die ONK ontwikkelen, moet worden opgezet in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg met expertise in ONK. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met ibandroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening verdwijnt en risicofactoren waar mogelijk minder worden.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en diafysaire femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico's moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Patiënten met verminderde nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs aangetoond voor verslechtering van de nierfunctie bij langdurige ibandroninezuur therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met ibandroninezuur (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie

Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen dosisadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde hartfunctie

Overhydratatie moet worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon; het is dus in 'praktisch natriumvrij'.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie.

Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen. Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie moet ook aandacht worden besteed.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Daarom mag ibandroninezuur niet gebruikt worden tijdens de

zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Ibandroninezuur mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat ibandroninezuur geen, of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie gaat het meest frequent gepaard met een verhoging van de lichaamstemperatuur. Minder vaak is een daling van de serumcalciumwaarde tot

onder de normale grenzen (hypocalciëmie) gemeld. In de meeste gevallen is er geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwijnen de symptomen na enkele uren/dagen.

Bij de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen gaat de behandeling het meest frequent gepaard met asthenie gevolgd door een verhoging van de lichaamstemperatuur en hoofdpijn.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit de fase III hoofdstudies (Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie: 311 patiënten behandeld met ibandroninezuur 2 mg of 4 mg; Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen:152 patiënten behandeld met ibandroninezuur 6 mg), en uit postmarketing ervaringen.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij intraveneuze toediening van ibandroninezuur

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

 

 

 

 

 

bekend

Infecties en parasitaire

Infectie

Cystitis, Vaginitis,

 

 

 

aandoeningen

 

Orale candidiasis

 

 

 

Neoplasmata, benigne, maligne

 

Benigne

 

 

 

en niet-gespecificeerd

 

huidneoplasma

 

 

 

Bloed- en

 

Anemie,

 

 

 

lymfestelselaandoeningen

 

Bloeddyscrasie

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

Overgevoeli

astma

 

 

 

 

gheid†,

exacerbatie

 

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

me†, angio-

 

 

 

 

 

oedeem†,

 

 

 

 

 

anafylactisc

 

 

 

 

 

he

 

 

 

 

 

reactie/shoc

 

 

 

 

 

k†**

 

Endocriene aandoeningen

Parathyroïd

 

 

 

 

 

aandoening

 

 

 

 

Voedings- en

Hypo-

Hypofosfatemie

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

calciëmie**

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

Slaapstoornis,

 

 

 

 

 

Angst, Affect-

 

 

 

 

 

labiliteit

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn,

Cerbrovasculaire

 

 

 

 

Duizeligheid,

aandoening,

 

 

 

 

Dysgeusie

Zenuwwortel-

 

 

 

 

(smaakverstoring)

beschadiging,

 

 

 

 

 

Amnesie,

 

 

 

 

 

Migraine,

 

 

 

 

 

Neuralgie,

 

 

 

 

 

Hypertonie,

 

 

 

 

 

Hyperesthesie,

 

 

 

 

 

Circumorale

 

 

 

 

 

paresthesie,

 

 

 

 

 

Parosmie

 

 

 

Oogaandoeningen

Staar

 

Oogontsteki

 

 

 

 

 

ngen**†

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Doofheid

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

 

 

 

 

 

 

bekend

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

Bundeltakblok

Myocardiale

 

 

 

 

 

 

ischemie,

 

 

 

 

 

 

Cardiovasculaire

 

 

 

 

 

 

aandoening,

 

 

 

 

 

 

Palpitaties

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zere keel

Longoedeem,

 

 

 

 

en mediastinumaandoeningen

 

Stridor

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree, Braken,

Gastro-enteritis,

 

 

 

 

 

Dyspepsie,

Dysfagie,

 

 

 

 

 

Maagdarm pijn,

Gastritis,

 

 

 

 

 

Tandaandoening

Mondzweren,

 

 

 

 

 

 

Cheilitis

 

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

 

Cholelithiasis

 

 

 

 

Huid- en

Huidaandoening,

Uitslag, Alopecia

 

Stevens-

 

 

onderhuidaandoeningen

Ecchymose

 

 

johnsonsynd

 

 

 

 

 

 

room†,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†

 

 

 

 

 

 

, bulleuze

 

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

 

Skeletspierstelsel- en

Artrose, Myalgie,

 

Atypische

Osteo-

 

 

bindweefselaandoeningen

Artralgie,

 

sub-

necrose van

 

 

 

Gewrichts-

 

trochantere

de kaak**†

 

 

 

aandoening,

 

en diafysaire

Osteo-

 

 

 

botpijn

 

femur-

necrose van

 

 

 

 

 

schacht-

de

 

 

 

 

 

fracturen†

uitwendige

 

 

 

 

 

 

gehoorgang

 

 

 

 

 

 

(bijwerking

 

 

 

 

 

 

van de

 

 

 

 

 

 

bisfosfonaat

 

 

 

 

 

 

klasse)

 

 

Nier- en

 

Urineretentie,

 

 

 

 

urinewegaandoeningen

 

Niercyste

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

 

Bekkenpijn

 

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Koorts,

Hypothermie

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

Griepachtige

 

 

 

 

 

 

ziektever-

 

 

 

 

 

 

schijnselen**,

 

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem,

 

 

 

 

 

 

Asthenie, Dorst

 

 

 

 

 

Onderzoeken

Verhoogd

Verhoogd

 

 

 

 

 

gamma-GT,

bloedalkaline-

 

 

 

 

 

verhoogd

fosfatase,

 

 

 

 

 

creatinine

Gewichtsafname

 

 

 

 

Letsels, intoxicaties en

 

Verwonding, pijn

 

 

 

 

verrichtingscomplicaties

 

op de

 

 

 

 

 

 

injectieplaats

 

 

 

** Zie hieronder voor nadere informatie

 

 

 

 

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een verlaagde renale calciumuitscheiding kan gepaard gaan met een verlaging van de serumfosfaatspiegels. Daarvoor zijn geen therapeutische maatregelen noodzakelijk. Het serumcalcium kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen bestaande uit koorts, rillingen, bot- en/of spierpijn-achtige pijn zijn voorgekomen. In de meeste gevallen was geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwenen de symptomen na enkele uren/dagen.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Ook in de postmarketing setting zijn gevallen van ONK gemeld voor ibandroninezuur.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat behandeling met ibandroninezuur gestaakt werd.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie. Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, moeten de nier- en leverfuncties worden gecontroleerd. Een klinisch relevante hypocalciëmie moet door intraveneuze toediening van cal- ciumgluconaat worden verholpen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06.

Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.

Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als

uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:

Dosis

% patiënten met

90%

ibandroninezuur

respons

betrouwbaarheidsinterval

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen. De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.

Klinische studies naar de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met ibandroninezuur 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg ibandroninezuur (154 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheidseindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:

-Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen

-Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen

-Vertebrale fracturen

-Non-vertebrale fracturen

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse. Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus ibandroninezuur 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004). Het aantal SREs was ook significant afgenomen met ibandroninezuur 6 mg en er was een 40 % afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)

Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs)

 

Placebo

Ibandroninezuur

p-waarde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per patiënt jaar)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (per

3,64

2,65

p=0,025

patiënt)

 

 

 

 

 

 

 

SRE relatief risico

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus ibandroninezuur 6 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica. De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met ibandroninezuur behandelde patiënten vergeleken met placebo. Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)

 

Placebo

Ibandroninezuur

p-waarde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Botpijn *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetica gebruik *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kwaliteit van Leven *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.

Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met ibandroninezuur en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.

In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van ibandroninezuur toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus. Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie. Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.

Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van <50 ml/min.

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van ibandroninezuur bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis.

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87 % bij therapeutische concentraties, waardoor interactie met andere geneesmiddelenals gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10 % van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening. Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 - 160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie. Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr). Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (gemiddeld geschatte CLcr = 21,2 ml/min), steeg de dosis-gecorrigeerde gemiddelde AUC0-24h met 110% vergeleken met gezonde vrijwilligers. In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met milde (gemiddeld geschatte

CLcr=68,1 ml/min) en matig (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) verminderde nierfunctie vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min). De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met mild verminderde nierfunctie en nam met 12% toe bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en

<50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot. Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met verminderde leverfunctie. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87 % is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is. Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/ carcinogeniteit:

Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre- implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Natriumacetaat-trihydraat

Ijsazijn

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden, moet ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5 % glucose.

Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium- bevattende oplossingen.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

Na verdunning:

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na verdunning in 0,9% natriumchloride of 5% glucoseoplossing is aangetoond voor 36 uur bij 25 °C en 2-8°C.

Uit microbiologisch oogpunt dient de oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

6 ml glazen flacon (type I) met stop van fluorotec plus rubber en aluminium zekering met lavendelkleurige flip-off dop. Het wordt geleverd in verpakkingen à 1 flacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/798/001

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING

Datum eerste vergunningverlening : 19 november 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ibandronic Acid Accord 6 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een flacon met 6 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg ibandroninezuur (als natrium monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ibandroninezuur is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor

-Preventie van voorvallen betreffende het skelet (pathologische fracturen, botcomplicaties die radiotherapie of chirurgie vereisen) bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

-Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie met of zonder metastasen

4.2 Dosering en wijze van toediening

Patiënten die met ibandroninezuur worden behandeld, moeten de bijsluiter en de herinneringskaart krijgen.

Ibandroninezuur therapie moet alleen geïnitieerd worden door artsen met ervaring in de behandeling van kanker.

Dosering

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

De aanbevolen dosis bij preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen is 6 mg intraveneuze injectie iedere 3-4 weken gegeven. De dosis moet toegediend worden als infuus gedurende ten minste 15 minuten.

Een kortere infusietijd (bijvoorbeeld 15 min.) moet alleen toegepast worden bij patiënten met een normale nierfunctie of een matig verminderde nierfunctie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van een kortere infusietijd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min. Voorschrijvers moeten de rubriek Patiënten met verminderde nierfunctie (rubriek 4.2) raadplegen voor aanbevelingen over dosering en toediening bij deze patiëntgroep.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Alvorens te starten met de behandeling met ibandroninezuur moet de patiënt adequaat zijn gerehydrateerd met 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride-oplossing. Er moet rekening worden gehouden met de ernst van de hypercalciëmie alsook met het type tumor. Over het algemeen hebben patiënten met osteolytische botmetastasen lagere doses nodig dan patiënten met hypercalciëmie van het

humorale type. Bij de meeste patiënten met een ernstige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd

serumcalcium* ≥ 3 mmol/l of ≥ 12 mg/dl) zal 4 mg een adequate eenmalige dosis zijn. Bij patiënten met een matige hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerd serumcalcium < 3 mmol/l of < 12 mg/dl) is 2 mg een effectieve dosis. De maximale dosis gebruikt in klinische studies was 6 mg, waarbij echter geen verbetering van de werkzaamheid werd waargenomen.

* NB: albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentraties worden als volgt berekend:

albumine-gecorrigeerd

=

serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x albumine (g/l)] + 0,8

serumcalcium (mmol/l)

 

 

 

Of

 

albumine-gecorrigeerd

=

serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)]

serumcalcium (mg/dl)

 

 

Voor het omrekenen van albumine-gecorrigeerd serumcalcium van mmol/l naar mg/dl dient men het met 4 te vermenigvuldigen.

In de meeste gevallen kan de verhoogde serumcalciumspiegel binnen 7 dagen worden genormaliseerd. De mediane tijd tot recidief (hernieuwde toename van het albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3 mmol/l) bedraagt 18-19 dagen voor de 2 mg en 4 mg doses. Voor de 6 mg dosis bedroeg de mediane tijd tot recidief 26 dagen.

Een beperkt aantal patiënten (50 patiënten) kreeg een tweede infusie voor hypercalciëmie toegediend. Herhaling van de behandeling kan overwogen worden bij hernieuwd optreden van hypercalciëmie of bij onvoldoende werkzaamheid.

Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie moet als een intraveneuze infusie gedurende 2 uur worden toegediend.

Speciale populaties

Patiënten met verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 5.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde nierfunctie (CLcr ≥50 en

<80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, moeten de volgende doseringsaanbevelingen worden gevolgd (zie rubriek 5.2):

Creatinineklaring

Dosis

 

Infusievolume 1 en infusietijd 2

(ml/min)

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg

(6 ml concentraat voor

100 ml gedurende 15 minuten

oplossing voor infusie)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg

(4 ml concentraat voor

500 ml gedurende 1 uur

oplossing voor infusie)

 

 

<30

2 mg

(2 ml concentraat voor

500 ml gedurende 1 uur

oplossing voor infusie)

 

 

1 0,9% natriumchlorideoplossing of 5% glucoseoplossing

2Toediening iedere 3 tot 4 weken

Een infusietijd van 15 minuten is niet onderzocht bij kankerpatiënten met een CLcr < 50 ml/min.

Ouderen (> 65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ibandroninezuur bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneuze toediening.

De inhoud van de injectieflacon moet als volgt worden gebruikt:

Preventie van voorvallen betreffende het skelet – toegevoegd aan 100 ml isotone natriumchloride-oplossing of 100 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende ten minste 15 minuten. Zie ook de rubriek over dosering hierboven voor patiënten met een verminderde nierfunctie.

Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie – toegevoegd aan 500 ml isotone natriumchloride-oplossing of 500 ml 5% dextrose-oplossing en toegediend als infuus gedurende 2 uur.

Enkel voor eenmalig gebruik. Gebruik alleen een heldere oplossing zonder deeltjes. Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie moet als intraveneus infuus worden toegediend.

Er moet voorzichtigheid betracht worden om Ibandronic Acid Accord niet intra-arterieel of paraveneus toe te dienen omdat dit tot weefselschade kan leiden.

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde

 

hulpstof(fen).

-

Hypocalciëmie.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme

Hypocalciëmie en andere stoornissen van het bot- en mineraalmetabolisme moeten effectief behandeld worden vóór de aanvang van de behandeling met ibandroninezuur voor gemetastaseerde botziekte.

Toereikende inname van calcium en vitamine D is belangrijk bij alle patiënten. Patiënten moeten extra calcium en/of vitamine D krijgen indien de inname via het dieet onvoldoende is.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Adequate medische ondersteuning en controlemaatregelen moeten direct beschikbaar zijn wanneer ibandroninezuur intraveneus wordt toegediend. Wanneer een anafylactische of andere ernstige overgevoeligheids-/allergische reactie plaatsvindt, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een geschikte behandeling.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONK) is zeer zelden gemeld in de postmarketing setting bij patiënten die ibandroninezuur krijgen voor kanker (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe behandelingskuur moet worden uitgesteld bij patiënten met ongenezen laesies in de weke delen van de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse wordt aanbevolen vóór de behandeling met ibandroninezuur bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening worden gehouden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONK wordt geevalueerd voor een individuele persoon:

-De potentie van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van de botresorptietherapie.

-Kanker, comorbide condities (bijv. anemie, coagulopathie, infectie), roken

-Gelijktijdige therapieën: chemotherapie, angjogenese inhibitoren (zie rubriek 4.5), radiotherapie aan de nek en het hoofd, corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie in het hoofd/halsgebied

Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, voorgeschiedenis van tandaandoeningen, invasieve tandheelkundige behandelingen, b.v. tandextracties..

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met ibandroninezuur een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na toediening van ibandroninezuur.

Het behandelplan voor patiënten die ONK ontwikkelen, moet worden opgezet in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg met expertise in ONK. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met ibandroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening verdwijnt en risicofactoren waar mogelijk minder worden.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en diafysaire femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld.

Op basis van een individuele beoordeling van de voordelen en risico’s moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Patiënten met verminderde nierfunctie

Klinische studies hebben geen bewijs getoond voor de verslechtering van de nierfunctie bij langdurige ibandroninezuur therapie. Desalniettemin wordt op geleide van de klinische beoordeling van de individuele patiënt aanbevolen om nierfunctie, serumcalcium, fosfaat en magnesium te controleren bij patiënten die behandeld worden met ibandroninezuur (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie

Voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie kan geen dosisadvies worden gegeven daar er geen klinische gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde hartfunctie

Overhydratatie moet worden vermeden bij patiënten met verhoogd risico op hartfalen.

Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor andere bisfosfonaten.

Hulpstof met bekend effect

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon; het is dus in 'praktisch natriumvrij'.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht, omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 isoenzymen niet remt en het is aangetoond dat het het levercytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale secretie en ondergaat geen bio-transformatie .

Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer bisfosfonaten worden toegediend met aminoglycosiden, aangezien beide stoffen de serumcaliumspiegels gedurende langere perioden kunnen verlagen. Aan het mogelijk bestaan van gelijktijdige hypomagnesiëmie moet ook aandacht worden besteed.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Daarom mag ibandroninezuur niet gebruikt worden tijdens de

zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage spiegels van ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Ibandroninezuur mag niet gebruikt worden tijdens de borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat ibandroninezuur geen, of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie gaat het meest frequent gepaard met een verhoging van de lichaamstemperatuur. Minder vaak is een daling van de serum-calciumwaarde tot onder de normale grenzen (hypocalciëmie) gemeld. In de meeste gevallen is geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwijnen de symptomen na enkele uren/dagen.

Bij de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen gaat de behandeling het meest frequent gepaard met asthenie gevolgd door een verhoging van de lichaamstemperatuur en hoofdpijn.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer uit de fase III hoofdstudies (Behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie: 311 patiënten behandeld met ibandroninezuur 2 mg of 4 mg; Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen: 152 patiënten behandeld met ibandroninezuur 6 mg), en uit postmarketing ervaringen.

Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij intraveneuze toediening van ibandroninezuur

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Vaak

 

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

 

 

 

 

 

 

bekend

Infecties en parasitaire

Infectie

 

Cystitis,

 

 

 

aandoeningen

 

 

vaginitis, orale

 

 

 

 

 

 

candidiasis

 

 

 

Neoplasmata, benigne, maligne

 

 

Benigne

 

 

 

en niet-gespecificeerd

 

 

huidneoplasma

 

 

 

Bloed- en

 

 

Anemie,

 

 

 

lymfestelselaandoeningen

 

 

Bloeddyscrasie

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

Overgevoeli

astma

 

 

 

 

 

gheid†,

exacerbatie

 

 

 

 

 

bronchospas

 

 

 

 

 

 

me†, angio-

 

 

 

 

 

 

oedeem†,

 

 

 

 

 

 

anafylactisc

 

 

 

 

 

 

he

 

 

 

 

 

 

reactie/shoc

 

 

 

 

 

 

k†**

 

Endocriene aandoeningen

Parathyroïd

 

 

 

 

 

 

aandoening

 

 

 

 

 

Voedings- en

Hypo-

 

Hypofosfa-

 

 

 

stofwisselingsstoornissen

calciëmie**

 

temie

 

 

 

Psychische stoornissen

 

 

Slaapstoornis,

 

 

 

 

 

 

Angst, Affect-

 

 

 

 

 

 

labiliteit

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn,

 

Cerbrovascu-

 

 

 

 

Duizeligheid,

 

laire

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

 

 

 

 

 

bekend

 

Dysgeusie

aandoening,

 

 

 

 

(smaakverstoring)

Zenuwwortel-

 

 

 

 

 

beschadiging,

 

 

 

 

 

Amnesie,

 

 

 

 

 

Migraine,

 

 

 

 

 

Neuralgie,

 

 

 

 

 

Hypertonie,

 

 

 

 

 

Hyperesthesie,

 

 

 

 

 

Circumorale

 

 

 

 

 

paresthesie,

 

 

 

 

 

Parosmie

 

 

 

Oogaandoeningen

Staar

 

Oogontstekinge

 

 

 

 

 

n**†

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Doofheid

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

Bundeltakblok

Myocardiale

 

 

 

 

 

ischemie,

 

 

 

 

 

Cardiovascu-

 

 

 

 

 

laire

 

 

 

 

 

aandoening,

 

 

 

 

 

Palpitaties

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zere keel

Longoedeem,

 

 

 

en mediastinumaandoeningen

 

Stridor

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree, Braken,

Gastro-

 

 

 

 

Dyspepsie,

enteritis,

 

 

 

 

Maagdarm pijn,

Dysfagie,

 

 

 

 

Tandaandoening

Gastritis,

 

 

 

 

 

Mondzweren,

 

 

 

 

 

Cheilitis

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

 

Cholelithiasis

 

 

 

Huid- en

Huidaandoening,

Uitslag,

 

Stevens-

 

onderhuidaandoeningen

Ecchymose

Alopecia

 

johnsonsynd

 

 

 

 

 

room†,

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

multiforme†

 

 

 

 

 

, bulleuze

 

 

 

 

 

dermatitis†

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Artrose, Myalgie,

 

Atypische sub-

Osteo-

 

bindweefselaandoeningen

Artralgie,

 

trochantere en

necrose van

 

 

Gewrichts-

 

diafysaire

de kaak**†

 

 

aandoening,

 

femurschacht-

Osteo-

 

 

botpijn

 

fracturen†

necrose van

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

uitwendige

 

 

 

 

 

gehoorgang

 

 

 

 

 

(bijwerking

 

 

 

 

 

van de

 

 

 

 

 

bisfosfonaat

 

 

 

 

 

klasse)

 

Nier- en

 

Urineretentie,

 

 

 

urinewegaandoeningen

 

Niercyste

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

 

Bekkenpijn

 

 

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Koorts,

Hypothermie

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

Griepachtige

 

 

 

 

 

ziektever-

 

 

 

 

 

schijnselen**,

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem,

 

 

 

 

 

Asthenie, Dorst

 

 

 

 

Onderzoeken

Verhoogd

Verhoogd

 

 

 

 

gamma-GT,

bloedalkaline-

 

 

 

 

verhoogd

fosfatase,

 

 

 

 

creatinine

Gewichts-

 

 

 

 

 

afname

 

 

 

Letsels, intoxicaties en

 

Verwonding,

 

 

 

verrichtingscomplicaties

 

pijn op de

 

 

 

 

 

injectieplaats

 

 

 

** Zie hieronder voor nadere informatie

 

 

 

 

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypocalciëmie

Een verlaagde renale calciumuitscheiding kan gepaard gaan met een verlaging van de serumfosfaatspiegels. Daarvoor zijn echter geen therapeutische maatregelen noodzakelijk. Het serumcalcium kan dalen tot hypocalciëmische waarden.

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen bestaande uit koorts, rillingen, bot- en/of spierpijn-achtige pijn zijn voorgekomen.. In de meeste gevallen was geen specifieke behandeling noodzakelijk en verdwenen de symptomen na enkele uren/dagen.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Ook in de postmarketing setting zijn gevallen van ONK gemeld voor ibandroninezuur.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat behandeling met ibandroninezuur gestaakt werd.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is geen ervaring opgedaan met acute vergiftigingen door ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie. Daar in preklinisch onderzoek bij hoge doses zowel de nieren als de lever de doelwitorganen voor toxiciteit bleken te zijn, moeten de nier- en leverfuncties worden gecontroleerd. Een klinisch relevante hypocalciëmie moet door intraveneuze toediening van cal- ciumgluconaat worden verholpen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06.

Ibandroninezuur behoort tot de groep van bisfosfonaten, welke specifiek inwerken op het bot. De selectieve invloed op botweefsel is gebaseerd op de hoge affiniteit van bisfosfonaten voor botmineralen. Bisfosfonaten werken, door de osteoclastische activiteit te remmen, alhoewel het exacte werkingsmechanisme nog onduidelijk is.

In vivo voorkomt ibandroninezuur experimenteel geïnduceerde botafbraak, die wordt veroorzaakt door het niet functioneren van de gonaden, door retinoïden, tumoren of tumorextracten. De remming van de endogene botresorptie is ook aangetoond in Ca 45 kinetische studies en door het vrijkomen van radio- actieve tetracycline, die tevoren in het skelet was geïncorporeerd.

Bij doses die aanmerkelijk hoger waren dan de farmacologische werkzame doses had ibandroninezuur geen enkele invloed op de botmineralisatie.

Botresorptie als gevolg van maligne aandoening wordt gekenmerkt door overmatige botresorptie die niet in balans is met voldoende botvorming. Ibandroninezuur remt selectief de osteoclastactiviteit. Zo wordt de botresorptie verminderd waardoor de skeletcomplicaties van de maligne ziekte verminderen.

Klinische studies naar de behandeling van door tumor veroorzaakte hypercalciëmie

Klinisch onderzoek naar hypercalciëmie bij maligniteit heeft aangetoond dat de remmende werking van ibandroninezuur op een door tumor geïnduceerde osteolyse en vooral op een door tumor geïnduceerde hypercalciëmie, wordt gekenmerkt door afname van serumcalcium en cal- ciumuitscheiding via de urine.

Binnen de aanbevolen doseringsrichtlijnen zijn de volgende responspercentages met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen tijdens klinische onderzoeken aangetoond bij patiënten met als uitgangswaarde een albumine-gecorrigeerd serumcalcium 3,0 mmol/l na adequate rehydratatie:

Dosis

% patiënten met

90%

ibandroninezuur

respons

betrouwbaarheidsinterval

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

De mediane tijd tot het bereiken van normocalciëmie bij deze patiënten en deze doseringen, bedraagt 4-7 dagen. De mediane tijd tot recidief (toename van albumine-gecorrigeerd serumcalcium boven 3,0 mmol/l) bedroeg 18 tot 26 dagen.

Klinische studies naar de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen

Klinische studies bij patiënten met borstkanker en botmetastasen hebben aangetoond dat er een dosisafhankelijk remmend effect op de botosteolyse is, uitgedrukt door merkers van botresorptie en een dosisafhankelijk effect op skeletgebeurtenissen.

Preventie van voorvallen betreffende het skelet bij patiënten met borstkanker en botmetastasen als gevolg van borstkanker met ibandroninezuur 6 mg intraveneus toegediend werd beoordeeld in één gerandomiseerde placebo gecontroleerde fase III studie met een duur van 96 weken. Vrouwelijke patiënten met borstkanker en radiologisch vastgestelde botmetastasen, werden gerandomiseerd tussen placebo (158 patiënten) en 6 mg ibandroninezuur (154 patiënten). De resultaten van deze studie worden hieronder samengevat.

Primaire werkzaamheidseindpunten

Het primaire eindpunt van de studie was de Skelet Morbiditeits Periode Ratio (SMPR). Dit was een samengesteld eindpunt dat de volgende skelet gerelateerde gebeurtenissen (SRE) als sub-componenten had:

-Radiotherapie op het bot voor behandeling van fracturen/ dreigende fracturen

-Chirurgie van het bot voor behandeling van fracturen

-Vertebrale fracturen

-Non-vertebrale fracturen

De analyse van de SMPR werd aangepast aan de tijd en nam in aanmerking dat een of meerdere gebeurtenissen die voorkwamen in een enkele periode van 12 weken mogelijk gerelateerd kunnen zijn. Meerdere gebeurtenissen werden daardoor slechts een keer geteld voor het doel van de analyse. Gegevens uit deze studie toonden een significant voordeel voor intraveneus ibandroninezuur 6 mg boven placebo aan voor wat betreft de reductie van SREs gemeten door een aan de tijd aangepaste SMPR (p=0,004). Het aantal SREs was ook significant afgenomen met ibandroninezuur 6 mg en er was een 40 % afname in het risico van een SRE boven placebo (relatief risico 0,6, p=0,003). De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 2.

Tabel 2 Werkzaamheidsresultaten (borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)

Alle skelet gerelateerde gebeurtenissen (SREs)

 

Placebo

Ibandroninezuur

p-waarde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (per patiënt jaar)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (per

3,64

2,65

p=0,025

patiënt)

 

 

 

 

 

 

 

SRE relatief risico

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Secundaire werkzaamheidseindpunten

Een statistisch significante verbetering in botpijnscore werd aangetoond voor intraveneus ibandroninezuur 6 mg in vergelijking met placebo. De pijnafname was gedurende de hele studie consistent onder de basiswaarde en ging gepaard met een significant afgenomen gebruik van analgetica. De vermindering in Kwaliteit van Leven was significant minder bij met ibandroninezuur behandelde patiënten vergeleken met placebo. Tabel 3 is een overzichtstabel van deze secundaire werkzaamheidsresultaten.

Tabel 3 Secundaire werkzaamheidsresultaten (borstkanker patiënten met gemetastaseerde botziekte)

 

Placebo

Ibandroninezuur

p-waarde

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Botpijn *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Analgetica gebruik *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Kwaliteit van Leven *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Gemiddelde verandering vanaf baseline tot de laatste bepaling.

Er was een duidelijke afname van urinemarkers van botresorptie (pyridinoline en deoxypyridinoline) bij patiënten behandeld met ibandroninezuur en deze was statistisch significant in vergelijking met placebo.

In een studie bij 130 patiënten met gemetastaseerde borstkanker is de veiligheid van ibandroninezuur toegediend via een 1 uur durend infuus vergeleken met toediening via een 15 minuten durend infuus.

Er werd geen verschil gezien in de indicatoren voor de nierfunctie. Het algemene bijwerkingprofiel van ibandroninezuur na toediening via een 15 minuten durend infuus was consistent met het bekende veiligheidsprofiel voor langere infusietijden en er werden geen nieuwe bevindingen gedaan met betrekking tot veiligheid die gerelateerd waren aan het gebruik van een infusietijd van 15 minuten.

Een infusietijd van 15 minuten werd niet bestudeerd in kankerpatiënten met een creatinineklaring van <50 ml/min.

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

De veiligheid en werkzaamheid van ibandroninezuur bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na een twee uur durende infusie van 2, 4 of 6 mg ibandroninezuur zijn de farmacokinetische parameters evenredig met de dosis.

Distributie

Na initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke terminale verdelingsvolume ten minste 90 l en de hoeveelheid van de dosis die het bot bereikt wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis. Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 87 % bij therapeutische concentraties, waardoor interactie met andere geneesmiddelenals gevolg van substitutie onwaarschijnlijk is.

Biotransformatie

Er is geen bewijs dat ibandroninezuur bij dieren of mensen gemetaboliseerd wordt.

Eliminatie

Het bereik van waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed en afhankelijk van de dosis en assaygevoeligheid, maar de klaarblijkelijke terminale halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10 en 60 uur. Vroege plasmaspiegels dalen echter snel, waarbij 10 % van de piekwaarden bereikt worden binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening. Er werd geen systemische ophoping waargenomen wanneer ibandroninezuur intraveneus eenmaal iedere 4 weken gedurende 48 weken toegediend werd aan patiënten met gemetastaseerde botziekte.

De totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 - 160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Er wordt aangenomen dat het verschil tussen de klaarblijkelijk totale en renale klaring de opname door het bot weergeeft.

De uitscheidingsroute via renale eliminatie lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen. Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane hepatische P450-isoenzymen en induceert het niet het hepatische cytochroom P450-systeem bij ratten.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Geslacht

Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van ibandroninezuur zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor klinisch relevante interethnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs bij ibandroninezuur dispositie. Er is slechts een erg beperkt aantal gegevens beschikbaar bij patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met verminderde nierfunctie

De blootstelling aan ibandroninezuur bij patiënten met een verschillende mate van verminderde nierfunctie is gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr). Bij patiënten met een verminderde ernstig nierfunctie (gemiddeld geschatte CLcr = 21,2 ml/min), steeg de dosis-gecorrigeerde gemiddelde AUC0-24h met 110% vergeleken met gezonde vrijwilligers. In de klinisch farmacologische trial WP18551 steeg na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 6 mg (15 minuten infusie), de gemiddelde AUC0-24 met 14% en 86%, respectievelijk bij patiënten met mild (gemiddeld geschatte

CLcr=68,1 ml/min) en matig (gemiddeld geschatte CLcr=41,2 ml/min) verminderde nierfunctie vergeleken met gezonde vrijwilligers (gemiddeld geschatte CLcr=120 ml/min). De gemiddelde Cmax was niet verhoogd bij patiënten met mild verminderde nierfunctie en nam met 12% toe bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een mild verminderde (CLcr ≥50 en <80 ml/min). Bij patiënten met een matig (CLcr ≥30 en <50 ml/min) of ernstig verminderde nierfunctie (CLcr <30 ml/min) die behandeld worden voor de preventie van voorvallen betreffende het skelet bij borstkanker en botmetastasen, wordt een aanpassing van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die verminderde leverfunctie hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur omdat het niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard via uitscheiding via de nieren en door opname in het bot. Daarom zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk bij patiënten met verminderde leverfunctie. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat hypoproteïnemie bij ernstige leverziekte leidt tot klinisch significante verhogingen in de vrije plasmaconcentraties aangezien eiwitbinding van ibandroninezuur ongeveer 87 % is bij therapeutische concentraties.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariantieanalyse werd niet gevonden dat leeftijd een onafhankelijke factor van een van de bestudeerde farmacokinetische parameters is. Omdat de nierfunctie daalt met de leeftijd is dit de enige factor waar rekening mee gehouden moet worden (zie paragraaf verminderde nierfunctie)

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Evenals bij andere bisfosfonaten, is vastgesteld dat de nier het primaire doelorgaan is met betrekking tot systemische toxiciteit.

Mutageniteit/ carcinogeniteit:

Er werd geen indicatie voor carcinogene potentie waargenomen. Testen voor genotoxiciteit onthulden geen bewijs voor genetische activiteit voor ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Er werden geen aanwijzingen van directe foetale toxiciteit of teratogene effecten waargenomen voor ibandroninezuur bij intraveneus behandelde ratten en konijnen. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre- implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxociteit studies bij de rat waren degene die verwacht werden bij deze klasse van geneesmiddelen (bisfosfonaten). Ze omvatten een verminderd aantal van implantatieplaatsen, verstoring van de natuurlijke bevalling (dystocia), een verhoging van inwendige variaties (nierbekken urineleider syndroom) en tandafwijkingen bij F1 nakomelingen van ratten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

Natriumacetaat-trihydraat

Ijsazijn

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Om eventuele onverenigbaarheden te vermijden, mag ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie uitsluitend worden verdund met een isotone oplossing van natriumchloride of van 5 % glucose.

Ibandroninezuur concentraat voor oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met calcium- bevattende oplossingen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Na verdunning:

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik na verdunning in 0,9% natriumchloride of 5% glucoseoplossing is aangetoond voor 36 uur bij 25 °C en 2-8°C.

Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de gebruiksbewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zijn normalerwijze niet langer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

6 ml glazen flacon (type I) met stop van fluorotec plus rubber en aluminium zekering met roze flip-off dop. Het wordt geleverd in verpakkingen à 1, 5 en 10 flacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING

Datum eerste vergunningverlening : 19 november 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ibandronic Acid Accord 3 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén voorgevulde spuit met 3 ml oplossing bevat 3 mg ibandroninezuur (als natriummonohydraat). De concentratie ibandroninezuur in de oplossing voor injectie is 1 mg per ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen (zie rubriek 5.1).

Een reductie van het risico op vertebrale fracturen is aangetoond; de effectiviteit bij femurhalsfracturen is niet vastgesteld.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Patiënten die met ibandroninezuur worden behandeld, moeten de bijsluiter en de herinneringskaart krijgen.

Dosering

De aanbevolen dosis van ibandroninezuur is 3 mg, toegediend als een intraveneuze injectie in 15-30 seconden, elke 3 maanden.

Patiënten dienen aanvullend calcium en vitamine D te krijgen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).

Indien een dosis gemist wordt, dient de injectie zodra het past, toegediend te worden. Vervolgens dienen de injecties elke 3 maanden vanaf de datum van de laatste injectie toegediend te worden.

De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van ibandroninezuur voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer.

Speciale populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Ibandroninezuur injectie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μmol/l (2,3 mg/dl) of met een creatinineklaring (gemeten of geschat) lager dan

30 ml/min, vanwege de beperkte klinische gegevens uit studies met zulke patiënten (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).

Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie waarbij het serumcreatinine lager is dan of gelijk is aan 200 μmol/l (2,3 mg/dl) of waarbij de creatinineklaring (gemeten of geschat) groter is dan of gelijk is aan 30 ml/min.

Patiënten met een verminderde leverfunctie

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Ouderen (>65 jaar)

Er is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van ibandroninezuur bij kinderen onder de 18 jaar, en ibandroninezuur is niet onderzocht in deze populatie (zie rubriek 5.1 en rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik in 15-30 seconden, elke 3 maanden.

Het is vereist dat alleen intraveneus wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde

 

hulpstof(fen)

-

Hypocalciëmie

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Toedieningsfouten

Er dient voor gezorgd te worden dat ibandroninezuur injectie niet intra-arterieel of paraveneus wordt toegediend, aangezien dit weefselbeschadiging kan veroorzaken.

Hypocalciëmie

Ibandroninezuur kan, zoals andere intraveneus toegediende bisfosfonaten, een tijdelijke afname van de serumcalciumwaarden veroorzaken.

Bestaande hypocalciëmie dient gecorrigeerd te worden vóór aanvang van de behandeling met ibandroninezuur injectie. Andere stoornissen in het bot- en mineraalmetabolisme dienen ook effectief behandeld te worden voor met de behandeling met ibandroninezuur injectie gestart wordt.

Alle patiënten dienen een adequate aanvullende hoeveelheid calcium en vitamine D te krijgen.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Adequate medische ondersteuning en controlemaatregelen moeten direct beschikbaar zijn wanneer ibandroninezuur intraveneus wordt toegediend. Wanneer een anafylactische of andere ernstige overgevoeligheids-/allergische reactie plaatsvindt, stop dan onmiddellijk met de injectie en start een geschikte behandeling.

Verminderde nierfunctie

Patiënten met andere aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken welke mogelijk bijwerkingen met betrekking tot de nieren veroorzaken, dienen regelmatig, in lijn met goed medisch handelen, gecontroleerd te worden tijdens de behandeling.

Vanwege de beperkte klinische ervaring, wordt ibandroninezuur injectie niet aanbevolen bij patiënten met een serumcreatinine hoger dan 200 μmol/l (2,3 mg/dl) of met een creatinineklaring lager dan

30 ml/min (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).

Patiënten met hartaandoeningen

Overhydratatie moet worden vermeden bij patiënten die een risico lopen op hartfalen.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak (ONK) is zeer zelden gemeld in de postmarketing setting bij patiënten die ibandroninezuur krijgen voor kanker (zie rubriek 4.8).

De start van de behandeling of een nieuwe behandelingskuur moet worden uitgesteld bij patiënten met ongenezen laesies in de weke delen van de mond.

Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-batenanalyse wordt aanbevolen vóór de behandeling met ibandroninezuur bij patiënten met bijkomende risicofactoren.

Met de volgende risicofactoren moet rekening worden gehouden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONK wordt geevalueerd voor een individuele persoon:

-De potentie van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van de botresorptietherapie.

-Kanker, comorbide condities (bijv. anemie, coagulopathie, infectie), roken

-Gelijktijdige therapieën: chemotherapie, angjogenese inhibitoren (zie rubriek 4.5), radiotherapie aan de nek en het hoofd, corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie in het hoofd/halsgebied

Gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, voorgeschiedenis van tandaandoeningen, invasieve tandheelkundige behandelingen, b.v. tandextracties..

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met ibandroninezuur een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen alleen na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na toediening van ibandroninezuur.

Het behandelplan voor patiënten die ONK ontwikkelen, moet worden opgezet in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg met expertise in ONK. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met ibandroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening verdwijnt en risicofactoren waar mogelijk minder worden.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden

onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen, moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.

Ibandroninezuur injectie is in wezen ‘natrium-vrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Metabole interacties worden niet waarschijnlijk geacht omdat ibandroninezuur de voornaamste humane hepatische P450 iso-enzymen niet remt en het aangetoond is dat ibandroninezuur het hepatische cytochroom P450 systeem bij ratten niet induceert (zie rubriek 5.2). Ibandroninezuur wordt alleen geëlimineerd door renale uitscheiding en ondergaat geen enkele biotransformatie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Ibandroninezuur is enkel voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen en mag niet door vrouwen in de vruchtbare leeftijd gebruikt worden.

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij zwangere vrouwen. Studies bij ratten hebben enige reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Ibandroninezuur mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ibandroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Studies bij zogende ratten hebben de aanwezigheid van lage hoeveelheden ibandroninezuur in de melk aangetoond na intraveneuze toediening. Ibandroninezuur mag niet gebruikt worden tijdens de periode van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ibandroninezuur bij de mens. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid. In studies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur de vruchtbaarheid bij hoge dagelijkse doses (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van het farmacodynamische en farmacokinetische profiel en de gemelde bijwerkingen is het te verwachten dat ibandroninezuur geen, of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerkingen die zijn gemeld zijn anafylactische reactie/shock, atypische femurfracturen, osteonecrose van de kaak en oogontsteking (zie paragraaf “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” en rubriek 4.4).

De meest frequent gemelde bijwerkingen zijn artralgie en griepachtige verschijnselen. Deze verschijnselen zijn normaal gerelateerd aan de eerste dosis, in het algemeen van korte duur, licht tot matig van ernst en verdwijnen doorgaans tijdens de behandeling, zonder dat daarvoor een medische behandeling nodig is (zie paragraaf “Griepachtige ziekteverschijnselen”).

Tabel met bijwerkingen

In tabel 1 wordt een complete lijst van de bijwerkingen die bekend zijn weergegeven.

De veiligheid van een orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks werd geëvalueerd bij 1251 patiënten, behandeld in 4 placebogecontroleerde klinische studies; de grote meerderheid van deze patiënten kwam uit de driejarige registratiestudie naar fracturen (MF4411).

Tijdens de 2 jaar durende registratiestudie bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (BM16550) bleken de totale veiligheidsprofielen van de via intraveneuze injectie toegediende ibandroninezuur

3 mg, 3-maandelijkse toediening en de dagelijkse dosis oraal toegediende ibandroninezuur 2,5 mg vergelijkbaar. Het aantal patiënten dat een bijwerking ondervond was 26,0 % en 28,6 % voor de eens per 3 maanden toegediende ibandroninezuur 3 mg injectie na respectievelijk één en twee jaar. In de meeste gevallen hadden de bijwerkingen niet tot gevolg dat de therapie werd beëindigd.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als zeer vaak (>1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentie worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen die voorkwamen bij postmenopauzale vrouwen die behandeld werden met ibandroninezuur 3 mg injectie eens per 3 maanden of ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks in de fase III studies BM16550 en MF4411 en bij postmarketing ervaringen.

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Immuunsysteemaandoeningen

 

Astma

Overgevoelig-

Anafylactische

 

 

exacerbatie

heidsreactie

reactie/shock*†

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

 

 

 

Oogaandoeningen

 

 

Oogont-

 

 

 

 

stekingen*†

 

Bloedvataandoeningen

 

Flebitis/trom-

 

 

 

 

boflebitis

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Gastritis,

 

 

 

 

Dyspepsie,

 

 

 

 

Diarree,

 

 

 

 

Buikpijn,

 

 

 

 

Misselijkheid,

 

 

 

 

Constipatie

 

 

 

Huid- en

Huiduitslag

 

Angioedeem,

Stevens-

onderhuidaandoeningen

 

 

Gezichts-

johnsonsyndroom†,

 

 

 

zwelling /

erythema

 

 

 

oedeem,

multiforme†,

 

 

 

Urticaria

bulleuze

 

 

 

 

dermatitis†

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Artralgie,

Botpijn

Atypische

Osteonecrose van

bindweefselaandoeningen

Myalgie, Pijn

 

subtrochantere

de kaak*† Osteo-

 

aan de

 

en femur-

necrose van de

 

skeletspieren,

 

schacht-

uitwendige

 

Rugpijn

 

fracturen†

gehoorgang

 

 

 

 

(bijwerking van de

 

 

 

 

bisfosfonaatklasse)

Algemene aandoeningen en

Griepachtige

Reacties op

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

ziektever-

de

 

 

 

schijnselen*,

injectieplaats,

 

 

 

Vermoeidheid

Asthenie

 

 

* Zie hieronder voor nadere informatie

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Griepachtige ziekteverschijnselen

Griepachtige ziekteverschijnselen omvatten gemelde bijwerkingen als acute fase reactie of symptomen als myalgie, artralgie, koorts, rillingen, vermoeidheid, misselijkheid, verminderde eetlust en botpijn.

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals ibandroninezuur (zie rubriek 4.4). Ook in de postmarketing setting zijn gevallen van ONK gemeld voor ibandroninezuur.

Oogontstekingen

Oogontstekingen zoals uveïtis, episcleritis en scleritis zijn gemeld bij ibandroninezuur. In sommige gevallen verdwenen de bijwerkingen niet totdat ibandroninezuur gestaakt was.

Anafylactische reactie/shock

Gevallen van anafylactische reactie/shock, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met intraveneus ibandroninezuur.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9 Overdosering

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met ibandroninezuur injectie.

Gebaseerd op kennis over deze klasse van stoffen, kan intraveneuze overdosering resulteren in hypocalciëmie, hypofosfatemie en hypomagnesiëmie. Klinisch relevante verlaging van serumspiegels van calcium, fosfor en magnesium dienen respectievelijk gecorrigeerd te worden middels intraveneuze toediening van calciumgluconaat, kalium- of natriumfosfaat en magnesiumsulfaat.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA06

Werkingsmechanisme

Ibandroninezuur is een zeer krachtig bisfosfonaat behorend tot de stikstof-bevattende groep bisfosfonaten, die selectief werken op botweefsel en specifiek de osteoclastactiviteit remmen zonder direct de botvorming te beïnvloeden. Het interfereert niet met de osteoclastaanmaak. Ibandroninezuur geeft een progressieve netto verhoging van de botmassa en een verminderde incidentie van fracturen door middel van de vermindering van toegenomen bot turnover tot premenopauzale waarden bij postmenopauzale vrouwen.

Farmacodynamische effecten

De farmacodynamische werking van ibandroninezuur is remming van de botresorptie. In vivo ibandroninezuur voorkomt botafbraak experimenteel veroorzaakt door het stilleggen van gonadefunctie, retinoïden, tumoren of tumorextracten. Bij jonge (snel groeiende) ratten, wordt de endogene botresorptie ook geremd, wat leidt tot toegenomen normale botmassa in vergelijking met onbehandelde dieren.

Diermodellen bevestigen dat ibandroninezuur een zeer krachtige remmer is van de osteoclastactiviteit. Bij groeiende ratten was er geen bewijs voor verstoorde mineralisatie, zelfs niet bij doses meer dan 5000 maal de dosis vereist voor osteoporose behandeling.

Zowel dagelijkse als intermitterende (met verlengde dosisvrije intervallen) langdurige toediening bij ratten, honden en apen werd in verband gebracht met de vorming van nieuw bot van normale kwaliteit en gelijkblijvende of toegenomen mechanische sterkte, zelfs bij doses in het toxische gebied. Bij mensen werd de effectiviteit van zowel dagelijkse als intermitterende toediening (dosisvrij interval van 9-10 weken) van ibandroninezuur bevestigd in een klinische studie (MF4411), waarin de ibandroninezuur anti-fractuureffectiviteit werd aangetoond.

In diermodellen geeft ibandroninezuur biochemische veranderingen die een aanwijzing zijn voor dosis-afhankelijke remming van botresorptie, inclusief suppressie van urine biochemische merkers van bot collageenafbraak (zoals deoxypyridinoline en cross-linked N-telopeptiden van type I collageen (NTX)).

Zowel dagelijkse, intermitterende (met een dosisvrij interval van 9-10 weken per kwartaal) orale als intraveneuze ibandroninezuur doses bij postmenopauzale vrouwen veroorzaakten biochemische veranderingen indicatief voor dosisafhankelijke remming van botresorptie.

Ibandroninezuur intraveneuze injectie verlaagde de spiegels van plasma C-telopeptide van de alfa keten van type I collageen (CTX) binnen 3-7 dagen na het starten van de behandeling en verlaagde osteocalcinespiegels binnen 3 maanden.

Na het beëindigen van de behandeling keren de pathologische verhoogde botresorptiewaarden, geassocieerd met postmenopauzale osteoporose, van voor de behandeling terug.

De histologische analyse van botbiopsies na twee en drie jaar behandeling van postmenopauzale vrouwen met orale eenmaal daagse doses ibandroninezuur 2,5 mg en intermitterende intraveneuze doses tot 1 mg elke 3 maanden, toonde bot van normale kwaliteit en er was geen indicatie van een mineralisatiedefect. Een verwachte afname van bot turnover, normale kwaliteit van bot en afwezigheid van mineralisatieafwijkingen werden tevens gezien na twee jaar behandelen met ibandroninezuur 3 mg injectie.

Klinische werkzaamheid

Onafhankelijke risicofactoren, bijvoorbeeld lage BMD, leeftijd, het voorkomen van eerder opgelopen fracturen, een familiehistorie van fracturen en hoge botturnover, dienen beoordeeld te worden, met als doel vrouwen te identificeren met een verhoogd risico op osteoporotische fracturen.

Ibandroninezuur 3 mg injectie elke 3 maanden

Botmineraaldichtheid (BMD)

Eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende ibandroninezuur 3 mg bleek minstens zo effectief als oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, tijdens een 2 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, non-inferioriteitsstudie (BM16550) bij postmenopauzale vrouwen (1386 vrouwen tussen de 55 en 80 jaar) met osteoporose (lumbale wervelkolom BMD T- score lager dan -2,5 SD bij aanvang). Dit werd aangetoond in zowel de primaire analyse 1 jaar na aanvang en in de bevestigende eindpuntanalyse twee jaar na aanvang (zie Tabel 2).

De primaire analyse van gegevens uit studie BM16550 1 jaar na aanvang en de bevestigende analyse 2 jaar na aanvang toonde de non-inferioriteit van behandeling met elke 3 maanden 3 mg per injectie vergeleken met eenmaal daags 2,5 mg oraal aan, in termen van gemiddelde toename van de BMD van de lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter (Tabel 2).

Tabel 2: Gemiddelde relatieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van lumbale wervelkolom, totale heup, femurhals en trochanter BMD één jaar na aanvang (primaire analyse) en twee jaar na aanvang van de behandeling (Per-Protocol Populatie) in studie BM16550.

 

Gegevens 1 jaar na aanvang uit

Gegevens 2 jaar na aanvang uit

 

studie BM16550

 

studie BM16550

 

Gemiddelde relatieve

ibandroninezuur

ibandroninezuur

ibandroninezuur

ibandroninezuur

verandering ten opzichte

2,5 mg eenmaal

3 mg injectie

2,5 mg eenmaal

3 mg injectie

van uitgangswaarde %

daags

elke 3 maanden

daags

elke 3 maanden

[95 % BI]

(N=377)

(N=365)

(N=334)

(N=334)

Lumbale wervelkolom

3,8 [3,4 - 4,2]

4,8 [4,5 - 5,2]

4,8 [4,3 - 5,4]

6,3 [5,7 - 6,8]

L2-L4 BMD

 

 

 

 

Totale heup BMD

1,8 [1,5 - 2,1]

2,4 [2,0 - 2,7]

2,2 [1,8 - 2,6]

3,1 [2,6 - 3,6]

Femurhals BMD

1,6 [1,2 - 2,0]

2,3 [1,9 - 2,7]

2,2 [1,8 - 2,7]

2,8 [2,3 - 3,3]

Trochanter BMD

3,0 [2,6 - 3,4]

3,8 [3,2 - 4,4]

3,5 [3,0 - 4,0]

4,9 [4,1 - 5,7]

Verder bleek eens per 3 maanden toegediende ibandroninezuur 3 mg injectie voor toename in lumbale wervelkolom BMD superieur te zijn aan oraal eenmaal daags ingenomen ibandroninezuur 2,5 mg, in een prospectief geplande analyse één jaar na aanvang, p<0,001, en twee jaar na aanvang, p<0,001.

Voor lumbale wervelkolom BMD, 92,1 % van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen vertoonden een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar

behandeling (d.w.z. responders) vergeleken met 84,9 % van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal innamen (p=0,002). Na 2 jaar behandelen had 92,8 % van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 84,7 % van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven lumbale wervelkolom BMD (p=0,001).

Voor totale heup BMD, waren 82,3 % van de patiënten die 3 mg per injectie elke 3 maanden toegediend hadden gekregen responder na 1 jaar behandeling, vergeleken met 75,1 % van de patiënten die 2,5 mg eenmaal daags oraal ingenomen hadden (p=0,02). Na 2 jaar behandelen had 85,6 % van de patiënten die 3 mg per injectie kregen toegediend en 77,0 % van de patiënten die oraal 2,5 mg innamen een toegenomen of gelijk gebleven totale heup BMD (p=0,004).

Het aandeel van patiënten met een toegenomen of gelijk gebleven BMD na 1 jaar van zowel de lumbale wervelkolom en totale heup was 76,2 % in de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en 67,2 % in de 2,5 mg eenmaal daags orale arm (p=0,007). Na twee jaar voldeden 80,1 % en 68,8 % van de patiënten aan dit criterium in respectievelijk de 3 mg injectie elke 3 maanden arm en de 2,5 mg eenmaal daags arm (p=0,001).

Biochemische markers van bot turnover

Klinisch significante reducties van de serum CTX-waarden werd gezien op alle meetmomenten. Na twaalf maanden waren de mediane relatieve veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde - 58,6 % voor de eens per 3 maanden intraveneuze 3 mg dosering en -62,6 % voor de eenmaal daagse orale 2,5 mg dosering. Tevens werd 64,8 % van de patiënten die 3 mg elke 3 maanden per injectie kregen toegediend gekarakteriseerd als responder (gedefinieerd als een afname ≥50 % t.o.v. de uitgangswaarde), vergeleken met 64,9 % van de patiënten die 2,5 mg dagelijks oraal innamen. Serum CTX-afname werd gedurende 2 jaar gehandhaafd, waarbij meer dan de helft van de patiënten in beide behandelingsgroepen gekarakteriseerd werd als responder.

Gebaseerd op de resultaten van studie BM16550 wordt verwacht dat eens per 3 maanden per intraveneuze injectie toegediende ibandroninezuur 3 mg minstens even effectief is bij het voorkomen van fracturen als de orale behandeling met eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.

Ibandroninezuur eenmaal daags 2,5 mg tabletten

In de initiële 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fractuurstudie (MF4411), werd een statistisch significante en medisch relevante afname in de incidentie van nieuwe röntgenologische morfometrische en klinische vertebrale fracturen aangetoond (tabel 3). In deze studie werd ibandroninezuur geëvalueerd bij orale doses van 2,5 mg dagelijks en 20 mg intermitterend als een experimenteel doseerregime. Ibandroninezuur werd 60 minuten voor de eerste vloeistof- of voedselinname van de dag (post-dosis nuchtere periode) ingenomen. Aan de studie namen vrouwen deel in de leeftijd van 55 tot 80 jaar, die ten minste 5 jaar postmenopauzaal waren en waarvan de BMD van de lumbale wervelkolom -2 tot -5 SD onder het premenopauzale gemiddelde (T-score) lag bij ten minste één wervel [L1-L4], en die één tot vier prevalente vertebrale fracturen hadden. Alle patiënten kregen 500 mg calcium en 400 IE vitamine D dagelijks. De werkzaamheid werd geëvalueerd bij 2928 patiënten. Ibandroninezuur 2,5 mg dagelijks toegediend toonde een statistisch significante en medisch relevante reductie in de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen. Dit regime verminderde het ontstaan van nieuwe röntgenologische wervelfracturen met 62 % (p=0,0001) tijdens de drie jaar van de studie. Een relatieve risicovermindering van 61 % werd waargenomen na 2 jaar (p=0,0006). Er werd geen statistisch significant verschil bereikt na 1 jaar van behandeling (p=0,056). Het anti- fractuureffect was consistent tijdens de duur van de studie. Er waren geen aanwijzingen voor het vervagen van het effect over de tijd.

De incidentie van klinische vertebrale fracturen was ook significant afgenomen met 49 % na 3 jaar (p=0,011). Het sterke effect op vertebrale fracturen kwam bovendien tot uitdrukking door een statistisch significante reductie van lengteverlies in vergelijking met placebo (p<0,0001).

Tabel 3:

Resultaten uit 3 jaar durende fractuurstudie MF4411 (%, 95 % BI)

 

 

 

 

 

 

Placebo

ibandroninezuur 2,5 mg

 

 

(N=974)

dagelijks

 

 

 

(N=977)

Relatieve risico afname

 

62 %

Nieuwe morfometrische vertebrale

 

(40,9 - 75,1)

fracturen

 

 

 

Incidentie van nieuwe morfometrische

9,56 %

4,68 %

vertebrale fracturen

(7,5 - 11,7)

(3,2 - 6,2)

Relatieve risico afname van klinische

 

49 %

vertebrale fracturen

 

(14,03 - 69,49)

Incidentie van klinische vertebrale

5,33 %

2,75 %

fracturen

 

(3,73 - 6,92)

(1,61 - 3,89)

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

1,26 %

6,54 %

uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar

(0,8 - 1,7)

(6,1 - 7,0)

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

-0,69 %

3,36 %

uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar

(-1,0 - -0,4)

(3,0 - 3,7)

Het effect van de behandeling met ibandroninezuur werd verder beoordeeld in een analyse van de subpopulatie van patiënten die een uitgangswaarde lumbale wervelkolom BMD T-score hadden lager dan –2,5 (tabel 4). De vermindering van het risico op vertebrale fracturen was zeer consistent met wat gezien werd in de gehele populatie.

Tabel 4: Resultaten uit 3 jaars fractuurstudie MF 4411 (%, 95 % BI) voor patiënten met een wervelkolom BMD T-score lager dan –2,5 als uitgangswaarde.

 

Placebo

ibandroninezuur 2,5 mg

 

(N=587)

dagelijks

 

 

(N=575)

Relatieve Risico Afname

 

59 %

 

Nieuwe morfometrische vertebrale

 

(34,5

- 74,3)

fracturen

 

 

 

Incidentie van nieuwe morfometrische

12,54 %

5,36 %

vertebrale fracturen

(9,53 - 15,55)

(3,31

- 7,41)

Relatieve risico afname van klinische

 

50 %

 

vertebrale fracturen

 

(9,49

- 71,91)

Incidentie van klinische vertebrale

6,97 %

3,57 %

fracturen

(4,67 - 9,27)

(1,89

- 5,24)

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

1,13 %

7,01 %

uitgangswaarde wervelkolom na 3 jaar

(0,6 - 1,7)

(6,5 - 7,6)

BMD – gemiddelde verandering t.o.v.

-0,70 %

3,59 %

uitgangswaarde totaal heup na 3 jaar.

(-1,1 - -0,2)

(3,1 - 4,1)

Voor non-vertebrale fracturen werd binnen de gehele patiëntenpopulatie van studie MF441 geen reductie waargenomen, echter dagelijkse inname van ibandroninezuur bleek effectief te zijn in een hoog-risico subpopulatie (femurhals BMD T-score < -3,0), waar een non-vertebrale risicoreductie van 69% werd gezien.

Dagelijkse orale behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg tabletten resulteerde in progressieve verhogingen van BMD op vertebrale en non-vertebrale plaatsen van het skelet.

Drie-jaars wervelkolom BMD-toename in vergelijking met placebo was 5,3 % en 6,5 % in vergelijking met de uitgangswaarde. Toenames bij de heup ten opzichte van de uitgangswaarde waren 2,8 % bij de femurhals, 3,4 % bij de totale heup en 5,5 % bij de trochanter.

Biochemische markers van de bot turnover (zoals urinair CTX en serumosteocalcine) vertoonden het verwachte patroon van suppressie tot premenopauzale spiegels en bereikten maximale suppressie binnen een periode van 3 tot 6 maanden gebruik van eenmaal daags ibandroninezuur 2,5 mg.

Een klinische betekenisvolle afname van 50 % van de biochemische markers van botresorptie werd al na 1 maand na de start van de behandeling met ibandroninezuur 2,5 mg waargenomen.

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2)

Er zijn geen studies uitgevoerd met ibandroninezuur in pediatrische patiënten, daarom zijn er geen gegevens beschikbaar over effectiviteit of veiligheid voor deze patiëntenpopulatie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De primaire farmacologische effecten van ibandroninezuur op het bot zijn niet direct gerelateerd aan de werkelijke plasmaconcentraties, zoals aangetoond in verscheidene studies bij dieren en bij mensen.

Plasmaconcentraties van ibandroninezuur stijgen in een dosis-proportionele wijze na intraveneuze toediening van 0,5 mg tot 6 mg.

Absorptie

Niet van toepassing.

Distributie

Na de initiële systemische blootstelling bindt ibandroninezuur snel aan het bot of wordt uitgescheiden in de urine. Bij mensen is het klaarblijkelijke uiterste eliminatie-distributievolume ten minste 90 L en de dosishoeveelheid die het bot bereikt, wordt geschat op 40-50 % van de circulerende dosis.

Eiwitbinding in humaan plasma is ongeveer 85 %-87 % (in vitro bepaald bij therapeutische ibandroninezuur-concentraties), en er is dus een lage potentie voor interactie met andere geneesmiddelen als gevolg van verdringing.

Biotransformatie

Er zijn geen aanwijzingen dat ibandroninezuur gemetaboliseerd wordt bij dieren of mensen.

Eliminatie

Ibandroninezuur wordt verwijderd uit de circulatie via botabsorptie (naar schatting 40-50 % bij postmenopauzale vrouwen) en het overblijfsel wordt onveranderd uitgescheiden via de nier.

De spreiding van de waargenomen klaarblijkelijke halfwaardetijden is breed, de klaarblijkelijke eliminatie-halfwaardetijd ligt in het algemeen tussen de 10-72 uur. Aangezien de berekende waarden voornamelijk afhankelijk zijn van de duur van de studie, de gebruikte dosis en de gevoeligheid van de analysemethode, is de werkelijke eliminatie-halfwaardetijd waarschijnlijk substantieel langer, overeenkomend met andere bisfosfonaten. Vroege plasmaspiegels dalen snel; 10 % van de piekwaarde wordt binnen 3 en 8 uur na respectievelijk intraveneuze of orale toediening bereikt.

Totale klaring van ibandroninezuur is laag met gemiddelde waarden tussen 84 – 160 ml/min. Nierklaring (ongeveer 60 ml/min bij gezonde postmenopauzale vrouwen) neemt 50-60 % van de totale klaring voor zijn rekening en is gerelateerd aan de creatinineklaring. Het verschil tussen de klaarblijkelijke totale en nierklaring wordt verondersteld de opname in het bot weer te geven.

De uitscheidingsroute lijkt geen bekende zure of basische transportsystemen te bevatten, die betrokken zijn bij de uitscheiding van andere werkzame stoffen (zie rubriek 4.5). Daarnaast remt ibandroninezuur niet de voornaamste humane P450-isoenzymen in de lever en induceert het niet het cytochroom P450-systeem in de lever van ratten.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

Geslacht

De farmacokinetiek van ibandroninezuur is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ras

Er is geen bewijs voor enige klinisch relevante inter-etnische verschillen tussen Aziaten en Kaukasiërs qua ibandroninezuur dispositie. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van Afrikaanse herkomst.

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Nierklaring van ibandroninezuur bij patiënten met verschillende maten van verminderde nierfunctie is lineair gerelateerd aan de creatinineklaring (CLcr).

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (CLcr gelijk of groter dan 30 ml/min).

Personen met een ernstig verminderde nierfunctie (CLcr minder dan 30 ml/min) die dagelijks orale toediening van 10 mg ibandroninezuur gedurende 21 dagen kregen, hadden 2- tot 3-voudige hogere plasmaconcentraties dan personen met een normale nierfunctie en de totale klaring van ibandroninezuur was 44 ml/min. Na intraveneuze toediening van 0,5 mg ibandroninezuur, namen totaal, renaal en niet-renale klaringen respectievelijk af met 67 %, 77 % en 50 % bij personen met ernstig nierfalen, maar er was geen afname in de tolerantie geassocieerd met de toename in de blootstelling. Vanwege de beperkte klinische ervaring bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie, wordt ibandroninezuur bij deze groep patiënten niet aanbevolen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4). De farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten met eindstadium nierziekte werd alleen bij een klein aantal hemodialyse patiënten onderzocht. Daardoor is de farmacokinetiek van ibandroninezuur bij patiënten die niet gedialyseerd worden onbekend. Vanwege de beperkte hoeveelheid gegevens, dient ibandroninezuur niet gebruikt te worden bij patiënten met eindstadium nierziekte.

Patiënten met een verminderde lever functie (zie rubriek 4.2)

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor ibandroninezuur bij patiënten die een leverfunctiestoornis hebben. De lever speelt geen significante rol in de klaring van ibandroninezuur, dat niet gemetaboliseerd wordt maar geklaard door renale uitscheiding en door opname in het bot. Dosisaanpassing is daarom niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde leverfunctie.

Ouderen (zie rubriek 4.2)

In een multivariatie-analyse werd gevonden dat leeftijd geen onafhankelijke factor was van de bestudeerde farmacokinetische parameters. Aangezien de nierfunctie afneemt met de leeftijd, is de nierfunctie de enige factor die in overweging dient te worden genomen (zie paragraaf verminderde nierfunctie).

Pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1)

Er zijn geen gegevens over het gebruik van ibandroninezuur bij deze leeftijdsgroepen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxische effecten, bijv. tekenen van nierbeschadiging, werden bij honden uitsluitend waargenomen bij blootstellingen die geacht werden voldoende hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn bij klinisch gebruik.

Mutageniteit / Carcinogeniteit:

Er zijn geen aanwijzingen voor mogelijke carcinogeniteit waargenomen. Testen voor genotoxiciteit leverden geen bewijs van genetische activiteit van ibandroninezuur.

Reproductietoxiciteit:

Specifieke studies voor de 3-maandelijkse dosering zijn niet uitgevoerd. Uit studies met dagelijkse i.v. doseringen, werd geen bewijs voor een direct foetaal toxisch of teratogeen effect van ibandroninezuur

bij ratten en konijnen gevonden. De gewichtstoename was afgenomen bij F1 nakomelingen van ratten. In reproductiestudies bij ratten waar oraal werd toegediend bestonden de effecten op de vruchtbaarheid uit een toename van pre-implantatieverlies bij doseringen van 1 mg/kg/dag en hoger. In reproductiestudies bij ratten waar intraveneus werd toegediend, verminderde ibandroninezuur het aantal spermatozoïden bij doseringen van 0,3 en 1 mg/kg/dag, verminderde vruchtbaarheid bij mannetjes bij 1 mg/kg/dag en bij vrouwtjes bij 1,2 mg/kg/dag. Andere bijwerkingen van ibandroninezuur in reproductietoxiciteitsstudies in de rat, waren dezelfde bijwerkingen die waargenomen worden bij bisfosfonaten als klasse. Ze omvatten een verminderd aantal innestelingplaatsen, abnormaal baringsproces (dystokie) en een verhoging van viscerale variaties (nierbekken ureter syndroom).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumchloride

IJsazijn

Natriumacetaat-trihydraat

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Ibandroninezuur oplossing voor injectie mag niet gemengd worden met calcium-bevattende oplossingen of andere intraveneus toegediende geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voorgevulde spuiten, gemaakt van kleurloos glas met grijze rubberen plunjer en het afsluitdopjebevatten 3 ml oplossing voor injectie.

Verpakkingen met 1 voorgevulde spuit en 1 injectienaald of 4 voorgevulde spuiten en 4 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Wanneer het geneesmiddel toegediend wordt via een bestaande intraveneuze infuuslijn, dient het infusaat beperkt te worden tot isotone zoutoplossing of 50 mg/ml (5 %) glucose-oplossing. Dit geldt ook voor oplossingen gebruikt voor het spoelen van een vlinder of andere medische hulpmiddelen.

Alle ongebruikte oplossing voor injectie, spuiten en injectienaalden dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. In het milieu terechtkomen van geneesmiddelen moet worden geminimaliseerd.

De volgende punten moeten strikt worden aangehouden betreffende het weggooien van injectiespuiten en andere scherpe medicinale voorwerpen:

Naalden en spuiten mogen nooit worden hergebruikt.

Plaats alle gebruikte naalden en spuiten in een naaldencontainer (prikveilige wegwerpcontainer).

Houd deze container buiten bereik van kinderen.

Het weggooien van gebruikte naaldencontainers met het huishoudelijk afval moet worden vermeden.

Het weggooien van een volle container dient te gebeuren overeenkomstig lokale voorschriften of zoals voorgeschreven door uw medisch beroepsbeoefenaar.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING

Datum eerste vergunningverlening: 19 november 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu/).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld