Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Imatinib Actavis (imatinib) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelImatinib Actavis
ATC codeL01XE01
Werkzame stofimatinib
ProducentActavis Group PTC ehf

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 50 mg imatinib (als mesilaat).

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule)

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Harde capsule maat 3 met een lichtgele cap en een lichtgele body bedrukt met "50 mg" in zwarte inkt.

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Harde capsule maat 1 met een lichtoranje cap en een lichtoranje body bedrukt met "100 mg" in zwarte inkt.

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

Harde capsule maat 00 met een ondoorzichtige oranje cap en body bedrukt met "400 mg" in zwarte inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van

-pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.

-pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.

-volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.

-volwassen patiënten met nieuwe gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.

-volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie

-volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD) geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.

-volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα omlegging.

Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet vastgesteld.

Imatinig Actavis is geïndiceerd voor

-De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor een operatie.

Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische en cytogenetiche responscijfers in Ph+ ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in HES / CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving voor deze ziekten laten zien.

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.

Dosering

Dosering voor CML bij volwassen patiënten

De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. Blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ≥ 30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte anders dan hepatosplenomegalie.

Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.

Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.

Dosering voor CML bij pediatrische patiënten

De dosering voor kinderen en volwassenen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m2). Een dosis van 340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen en volwassenen met chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen - een 's morgens en een' s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.

Dosisverhoging bij kinderen en volwassenen van 340 mg/m2 per dag naar 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen indien er geen ernstige bijwerkingen en ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, in de volgende gevallen: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.

Dosering voor Ph+ ALL

De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL. Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen van de zorg.

Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere resultaten.

Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is 600 mg / dag imatinib monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.

Dosering voor MDS / MPD

De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.

Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen – 60 maanden).

Dosering voor HES / CEL

De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.

Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen, als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.

De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.

Dosering voor DFSP

De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.

Aanpassing in geval van bijwerkingen

Niet-hematologische bijwerkingen

Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.

Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar 600 mg, en bij kinderen en volwassenen van 340 naar 260 mg/m2/dag.

Hematologische bijwerkingen

Dosisverlaging of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.

Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie:

HES / CEL (start dosis 100 mg)

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

 

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

 

 

 

imatinib zoals de vorige

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor de

 

 

 

 

ernstige bijwerking).

MDS / MPD (start dosis

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

mg)

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

HES / CEL (dosis 400 mg)

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

 

imatinib zoals de vorige

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor de

 

 

 

 

ernstige bijwerking).

 

 

 

3.

In geval van heroptreden

 

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

 

en / of bloedplaatjes

 

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

 

en hervat imatinib bij

 

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

 

300 mg

Pediatrische chronische fase

 

ANC < 1.0 x 109/L en/of

1.

Stop imatinib tot ANC

CML (bij een dosis van

 

trombocyten < 50 x 109/L

 

≥ 1.5 x 109/L en

340 mg/m2)

 

 

 

trombocyten ≥ 75 x 109/L.

 

 

 

2.

Hervat de behandeling met

 

 

 

 

imatinib met de voorgaande

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor het

 

 

 

 

optreden van de ernstige

 

 

 

 

bijwerking).

 

 

 

3.

In hetgeval van heroptreden

 

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

 

en/of trombocyten

 

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

 

en hervat imatinib met een

 

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

 

260 mg/m2.

CML in blastaire crisis en

Ph+

aANC < 0.5 x 109/L en/of

1.

Controleer of de cytopenie

ALL (startdosis 600 mg)

 

trombocyten < 10 x 109/L

 

verband houdt met de

 

 

 

 

leukemie

 

 

 

 

(beenmergaspiratie of

 

 

 

 

biopsie).

 

 

 

2.

Indien er geen verband is

 

 

 

 

tussen de cytopenie en de

 

 

 

 

leukemie, verlaag dan de

 

 

 

 

dosis imatinib tot 400 mg.

 

 

 

3.

Indien de cytopenie

 

 

 

 

gedurende 2 weken

 

 

 

 

aanhoudt, verlaag dan de

 

 

 

 

dosis verder tot 300 mg.

 

 

 

4.

Indien de cytopenie

 

 

 

 

gedurende 4 weken

 

 

 

 

aanhoudt en er nog steeds

 

 

 

 

geen verband is met de

 

 

 

 

leukemie, stop imatinib

 

 

 

 

totdat ANC ≥ 1 x 109/L en

 

 

 

 

trombocyten ≥ 20 x 109/L,

 

 

 

 

hervat daarna de

 

 

 

 

behandeling met 300 mg.

Pediatrische acceleratie fase

 

aANC < 0.5 x 109/L en/of

1.

Controleer of de cytopenie

CML en blastaire crisis

 

trombocyten < 10 x 109/L

 

verband houdt met de

(startdosis 340 mg/m2)

 

 

 

leukemie

 

 

 

(beenmergaspiraat of

 

 

 

biopsie).

 

 

2.

Indien er geen verband is

 

 

 

tussen de cytopenie en de

 

 

 

leukemie, verlaag de dosis

 

 

 

imatinib tot 260 mg/m2.

 

 

3.

Indien de cytopenie

 

 

 

gedurende 2 weken

 

 

 

aanhoudt, verlaag dan de

 

 

 

dosis verder tot 200 mg/m2.

 

 

4.

Indien de cytopenie

 

 

 

gedurende 4 weken

 

 

 

aanhoudt en er nog steeds

 

 

 

geen verband is met de

 

 

 

leukemie, stop imatinib tot

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/L en

 

 

 

trombocyten ≥ 20 x 109/L,

 

 

 

hervat daarna de

 

 

 

behandeling met

 

 

 

200 mg/m2.

DFSP (startdosis 800 mg)

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

 

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

imatinib 600 mg

 

 

3.

In geval van heroptreden

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

en / of bloedplaatjes

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

en hervat imatinib bij

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

400 mg

ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten

 

 

a optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand

 

 

Speciale patiëntgroepen

Gebruik bij kinderen: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1). Er is beperkte ervaring bij kinderen en volwassenen met Ph + ALL en zeer beperkte ervraing bij kinderen en volwassenen met MDS / MPD, DFSP, en HES / CEL.

De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen en volwassenen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL minder dan 18 jaar oud zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.

Leverinsufficiëntie: Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).

Classificatie van leverfunctiestoornissen:

Leverfunctiestoornissen

Lever functie testen

Mild

Totaal bilirubine: = 1.5 ULN

 

AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal

 

bilirubine is > ULN)

Matig

Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN

 

AST: elke waarde

Ernstig

Totaal bilirubine: > 3-10 ULN

 

AST: elke waarde

ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”

AST = aspartaat aminotransferase

Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen patienten: De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.

Wijze van toediening

De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.

Voor patiënten die geen capsules kunnen inslikken, mag de inhoud opgelost worden in een glas niet- bruisend water of appelsap. Omdat bij dierstudies reproductietoxiciteit is gebleken en potentiëele risico voor de menselijke foetus onbekend is, wordt geadviseerd voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorzichtig te handelen met het openen van de capsules en moet contact met de huid-oog of inademing voorkomen worden. Handen moeten meteen gewassen worden na het openen van de capsules.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op geneesmiddelinteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met een beperkt therapeutische bereik (e.g. cyclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di- ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Hypothyroïdie

Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.

Hepatotoxiciteit

Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Opgemerkt dient te worden dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben, die kunnen leiden tot een verminderde leverfunctie.

Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib. Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Vocht retentie

Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met cardiale disfunctie.

Patiënten met hartaandoeningen

Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.

Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.

Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.

Gastro-intestinale hemorragie

In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro- intestinale en intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Op basis van de beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (b.v. tumorgrootte, tumor locatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd, waardoor patiënten met GIST een hoger risico op beide typen bloedingen hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden een deel van de aard en de klinisch verloop van GIST is, dient de standaardgebruiken en -procedures voor de monitoring en het beheer van bloedingen bij alle patiënten te worden toegepast.

Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib overwogen worden.

Tumorlysissyndroom

Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van imatinib (zie rubriek 4.8).

Hepatitis B-reactivering

Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop.

Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie.. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).

Laboratorium testen

Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib. Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten met chronische fase van CML. De behandeling met imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.

De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.

Pediatrische populatie

Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib gebruiken. De lange-termijn effecten van langdurige behandeling met imatinib op de groei van kinderen en volwassenen zijn niet bekend. Daarom wordt nauwkeurige controle van de groei bij kinderen en volwassenen die een behandeling met imatinib ondergaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verhogen:

Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en

de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de CYP3A4 familie.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verlagen:

Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of Hypericum perforatum, ook bekend als

St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd

door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de Cmax en AUC(0-∞) van ten minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke

resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib

Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk 2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v. triazol-benzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, bepaalde HMG-CoA-reductase remmers, i.e. statines, enz.).

Door bekende verhoogde risico’s op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v. bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.

In vitro remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, Cmax en AUC van metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol. Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.

In vitro remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L. Deze remming werd in vivo na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.

Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden gebruikt.

Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is momenteel niet bekend.

Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan

worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van imatinib in combinatie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is (~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling van de zuigeling aan imatinib onbekend zijn, dienen vrouwen die imatinib gebruiken geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed (zie rubriek 5.3). Studies over het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit met hun arts bespreken.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.

In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel- gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.

De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan

de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST, traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen (bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal. De meest gerapporteerde (≥ 10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag. Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.. Deze oedemen waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.

Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie waargenomen.

Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als "vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en een aantal patiënten met blastaire crisis met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.

Bijwerkingen

Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot <1/10), soms (≥ 1/1,000 tot <1/100), zelden (≥ 1/10,000 tot <1/1,000), zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente eerst.

Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.

Tabel 1 Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,

 

cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,

 

gastro-enteritis, sepsis

Zelden

Schimmel infectie

Niet bekend

Hepatitis B-reactivering*

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Zelden

Tumorlysissyndroom

Niet bekend

Tumorbloeding/tumornecrose*

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend

Anafylactische shock*

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak

Neutropenie, trombocytopenie, anemie

Vaak

Pancytopenie, febriele neutropenie

Soms

Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,

 

lymfadenopathie

Zelden

Hemolytische anemie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Anorexia

Soms

 

Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,

 

 

dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,

 

 

hyponatriëmie

Zelden

 

Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie

Psychische stoornissen

 

Vaak

 

Slapeloosheid

Soms

 

Depressie, verminderd libido, angst

Zelden

 

Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

 

Hoofdpijn2

Vaak

 

Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie

Soms

 

Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,

 

 

ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding

Zelden

 

Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis

Niet bekend

 

Cerebraal oedeem*

Oogaandoeningen

 

 

Vaak

 

Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,

 

 

conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht

Soms

 

Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,

 

 

blefaritis, maculair oedeem

Zelden

 

Cataract, glaucoom, papiloedeem

Niet bekend

 

Vitreale bloeding*

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms

 

Vertigo, tinnitus, gehoorverlies

Hartaandoeningen

 

Soms

 

Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem

Zelden

 

Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,

 

 

pericardiale effusie

Niet bekend

 

Pericarditis*, harttamponade*

Bloedvataandoeningen 4

Vaak

 

Blozen, bloeding

Soms

 

Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,

 

 

hypotensie, fenomeen van Raynaud

Niet bekend

 

Trombose/embolie*

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak

 

Dyspneu, epistaxis, hoesten

Soms

 

Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, faryngitis

Zelden

 

Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding

Niet bekend

 

Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

 

Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6

Vaak

 

Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,

 

 

gastritis

Soms

 

Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen7, oprispingen,

 

 

melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,

 

 

pancreatitis

Zelden

 

Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte

Niet bekend

 

Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric

 

 

antral vascular ectasia” (GAVE)*

Lever- en galaandoeningen

Vaak

 

Verhoogde leverenzymen

Soms

 

Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht

Zelden

 

Leverfalen8, levernecrose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak

 

Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag

Vaak

Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk

 

zweten, fotosensitiviteitsreactie

Soms

Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,

 

verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,

 

exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,

 

purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties

Zelden

Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel

 

verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema

 

multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute

 

gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)

Niet bekend

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen

 

planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met

 

eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak

Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie9,

 

artralgie, botpijn10

Vaak

Gewrichtszwelling

Soms

Gewrichts- en spierstijfheid

Zelden

Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie

Niet bekend

Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms:

Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie

Niet bekend

Chronisch nierfalen

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms

Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,

 

seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem

Zelden

Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid

Vaak

Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor

Soms

Pijn op de borst, malaise

Onderzoeken

 

Zeer vaak

gewichtstoename

Vaak

Gewichtsafname

Soms

Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed

Zelden

Verhoogd bloedamylase

*Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de “expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor

niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.

1Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten met GIST.

Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.

Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief

 

hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met

 

chronische CML.

Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd

 

het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-

 

BC).

5Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met

getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML. 6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.

8Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.

9Pijn van de skeltespieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de behandeling werd postmarketing waargenomen.

10Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.

11Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.

Afwijkende laboratoriumwaarden

Hematologie

Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥ 750 mg (fase I onderzoek). Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 109/L) en trombocytopenie

(bloedplaatjes < 50 x 109/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0.5 x 109/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 109/L) waargenomen bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.

In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.

Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.

Biochemie

Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.

Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hepatitis B-reactivering

Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl- tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling te worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of "hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:

Volwassen populatie

1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn, hoofdpijn, verminderde eetlust.

1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.

6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en verhoogde transaminasen optraden.

8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.

Pediatrische patiënten

Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op: braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.

In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel, proteïne kinase remmer, ATC code: L01XE01

Werkingsmechanisme

Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor (SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2), de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd door activering van deze receptor kinases.

Farmacodynamische effecten

Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als “verse” leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL) patiënten.

In vivo vertoont de verbinding als monotherapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl positieve tumorcellen gebruiken.

Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF), PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en

DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.

Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie

De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde overleving.

Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte. Bovendien werden kinderen en volwassenen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute leukemie) en een fase II studie.

In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten ouder dan 70 jaar.

Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 patiënten (63%) geen chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.

De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel 2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.

Lymfoïde blasten crisis: een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.

Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie

 

Studie 0102

 

38-maanden gegevens

 

Myeloïde blastaire

 

crisis

 

(n=260)

 

% of patients (CI95%)

Hematologische respons1

31% (25.2–36.8)

Complete hematologische respons (CHR)

8%

Geen bewijs van leukemie (NEL)

 

Terugkeer naar de chronische fase (RTC)

5%

 

18%

Major cytogenetische respons2

 

Compleet

15% (11.2–20.4)

(bevestigd3) [95% CI]

7%

Gedeeltelijk

(2%) [0.6–4.4]

 

8%

1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na 4 weken):

CHR: In onderzoek 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/L, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]

NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥1 x 109/L en bloedplaatjes ≥ 20 x 109/L

RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.

BM = beenmerg, PB = perifeer bloed

2 Cytogenetische respons criteria:

Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1–35%)

3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie. Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.

Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m2/dag (n = 5), 340 mg/ m2/dag (n = 9), 440 mg/ m2/dag (n = 7) en 570 mg/ m2/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.

In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek. Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m2/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL

Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL: In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).

De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijk cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). De complete moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).

Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib

Studie ADE10

Voorfase

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intrathecale, dag 1

 

 

Remissie

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

Inductie

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 u) dag 1;

 

Ara- C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32

Consolidatie therapie

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20

I, III, V

 

 

 

Consolidatie therapie

II, IV

 

Studie AAU02

 

 

 

Inductie therapie

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dose i.v.,

(de novo Ph+ ALL)

dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8; prednisone

 

60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;

 

MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg

Consolidatie

Ara-C 1,000 mg/m2 /12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m2 i.v.

(de novo P+ ALL)

dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg

 

intrathecale, dag 1

 

 

Studie ADE04

 

 

 

Voorfase

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg

 

intrathecale, dag 1

 

 

Inductie therapie I

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin

 

45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14

Inductie therapie II

CP 1 g/m2 i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 28-31,

 

35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oraal, dag 26-46

Consolidatie therapie

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., dag 1;

 

MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 u) dag 4-5;

 

Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 5

Studie AJP01

 

 

 

Inductie therapie

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-3;

 

vincristine 1.3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m2/dag

 

oraal

Consolidatie therapie

Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:

 

MTX 1 g/m2 i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 u), dag 2-3,

 

voor 4 rondes

 

 

Onderhoud

 

 

Studie AUS01

 

 

 

Inductie- consolidatie

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 1-3;

therapie

vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 u), dag 4;

 

DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)

Onderhoud

VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,

 

5 dagen per maand voor 13 maanden

Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;

6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus

Recidiverende / refractaire Ph+ ALL: Wanneer amatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.

Klinische onderzoeken bij MDS / MPD

Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.

Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten. Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).

Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225) gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen – 60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60) en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234).

Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen verbetering.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met MDS / MPD. Vijf (5) patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.

Klinische onderzoeken bij HES / CEL

Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES patiënten bleken FIP1L1-PDGFRα-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart, zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair, gastro-intestinale en orgaansystemen.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van 300mg/m2 per dag of doses van 200 tot 400 mg per dag. Alle patiënten bereikte complete hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.

Klinische onderzoeken bij DFSP

Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12 ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22) [q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib behandeling.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses variërend van 400-520 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek van imatinib

De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg. Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%

verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC (7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale

chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.

Distributie

Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.

Biotransformatie

De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.

Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC(0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.

De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een remming van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.

Imatinib toonde in vitro aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 μmol/L. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4 μmol/L, bijgevolg is een inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8

(Ki - 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.

Eliminatie

Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met 14C-gelabelde imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.

Plasma farmacokinetiek

Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t½ ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.

Farmacokinetiek bij GIST patiënten

Bij patiënten met GIST was de steady-state blootstelling 1,5 maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg per dag). Op basis van preliminaire populatie farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de farmacokinetiek van imatinib. Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/f) en hogere WBC concentraties leidden tot een vermindering van CL/f. Echter, deze verbanden zijn onvoldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen. In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.

Populatie farmacokinetiek

Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5 L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.

Farmacokinetiek bij kinderen en volwassenen

Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen en volwassenen van 260 en 340 mg/m2/dag werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400

mg en 600 mg bij volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m2/dag dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.

Orgaan functie stoornissen

Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5-voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De vrije geneesmiddel klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter- individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.

Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.

De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg hyperplasie.

Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die gedurende 2 weken behandeld werden, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren

werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen.. Bij ratten werd hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doseringen van ≥ 6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum- of urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.

In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL (“no observed adverse effect level”) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.

Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest(Ames-test), een in vitro bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een in vivo rat micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.

In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses ≥ 30 mg/kg. Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg.

In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal doodgeboren pups en dat stierf tussen dag 0 en 4 postpartum verhoogd. In de F1 nakomelingen warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was licht gedaald. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).

Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen ≥ 100 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen ≤ 30 mg/kg.

Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2. Verder werd mortaliteit waargenomen bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2.

In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en 60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en vrouwtjes bij ≥ 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale

klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.

Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen en volwassenen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) was 15 mg/kg/dag. De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen, de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen en volwassenen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.

Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog niet opgehelderd voor de mens.

Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.

De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Inhoud van de capsule:

Microkristallijn cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natrium steryl fumaraat

Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Huls van de capsule:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

Drukinkt:

Schellak

Zwart ijzeroxide (E172)

Propyleen glycol

Ammonia oplossing

Kalium hydroxide

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Inhoud van de capsule:

Microkristallijn cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natrium steryl fumaraat

Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Huls van de capsule:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide rood (E172)

Drukinkt:

Schellak

Zwart ijzeroxide (E172)

Propyleen glycol

Ammonia oplossing

Kalium hydroxide

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

Inhoud van de capsule:

Microkristallijn cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natrium steryl fumaraat

Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Huls van de capsule:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide rood (E172)

IJzeroxide zwart (E172)

Drukinkt:

Schellakglazuur 45%

Zwart ijzeroxide (E172)

Propyleen glycol

Ammoniahydroxide 28%

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 capsules.

Verpakkingen van 30 en 90 capsules.

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 8 of 10 capsules.

Verpakkingen van 24, 48, 60, 96, 120 en 180 capsules.

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

Al/PVC-PVDC blister. Een blister bevat 10 capsules.

Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Hanteren van geopende capsules door vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Aangezien uit dierproeven reproductietoxiciteit is gebleken, en het potentiële risico voor de menselijke foetus niet bekend is, dienen vrouwen in de vruchtbare leeftijd die capsules openen te worden geadviseerd om de inhoud met de nodige voorzichtigheid te behandelen en contact met de huid en ogen of inademing te voorkomen (zie rubriek 4.6 ). De handen moeten onmiddellijk na hanteren van geopende capsules worden gewassen.

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

IJsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Imatinib Actavis 50 mg harde capsules

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013

Imatinib Actavis 100 mg harde capsules

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 april 2013

Imatinib Actavis 400 mg harde capsules

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juni 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 0,19 mg lecithine (soja) (E322)

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 0,75 mg lecithine (soja) (E322)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten

Ronde, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, diameter 9.2 mm, met het bedrijfslogo aan één zijde en “36” en een breukstreep aan de andere zijde.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten

Ovale, biconvexe donkergele tot bruine filmomhulde tablet, 18,6 x 6,6 mm, met het bedrijfslogo aan één zijde en “37” en een breukstreep aan de andere zijde.

De breukstreep dient niet om de tablet te breken.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Imatinib Actavis is geïndiceerd voor de behandeling van

-pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijns behandeling wordt aangemerkt.

-pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratie fase of in de blastaire crisis.

-volwassen patiënten met Ph+ CML in de blastaire crisis.

-volwassen patiënten met nieuwe gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.

-volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie

-volwassen patiënten met myelodysplastische / myeloproliferatieve ziekten (MDS / MPD) geassocieerd met bloedplaatjes afkomstige groeifactor receptor (PDGFR) gen herschikkingen.

-volwassen patiënten met gevorderde hypereosinofiel syndroom (HES) en / of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα omlegging.

Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet vastgesteld.

Imatinig Actavis is geïndiceerd voor

-De behandeling van volwassen patiënten met inoperabele dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en / of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor een operatie.

Bij volwassen en pediatrische patiënten, wordt de effectiviteit van imatinib gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische respons en progressievrije overleving bij CML, op hematologische en cytogenetiche responscijfers in

Ph + ALL, MDS / MPD, op hematologisch responscijfers in HES / CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met inoperabele en / of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving voor deze ziekten laten zien.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden geïnitieerd door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.

Dosering

Dosering voor CML bij volwassen patiënten

De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. Blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten ≥ 30% in bloed of beenmerg of extra-medullaire ziekte anders dan hepatosplenomegalie.

Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na het bereiken van een complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.

Dosisverhoging van 600 mg naar een maximum van 800 mg (400 mg tweemaal daags toegediend) bij patiënten met blastaire crisis kan worden overwogen bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen en ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie in de volgende gevallen: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.

Dosering voor CML bij pediatrische patiënten

De dosering voor kinderen en volwassenen moet worden gebaseerd op het lichaamsoppervlak (mg/m2). Een dosis van 340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen en volwassenen met chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen - een 's morgens en een' s avonds. De aanbevolen dosis is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.

Dosisverhoging bij kinderen en volwassenen van 340 mg/m2 per dag naar 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden) kan worden overwogen indien er geen ernstige bijwerkingen en ernstige niet-leukemie gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, in de volgende gevallen: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip), indien men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3

maanden; indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doseringen.

Dosering voor Ph + ALL

De aanbevolen dosering van imatinib is 600 mg / dag voor volwassen patiënten met Ph + ALL. Hematologische experts van de behandeling van deze ziekte moet de therapie begeleiden in alle fasen van de zorg.

Behandelingsschema: Op basis van de bestaande gegevens, is aangetoond dat imatinib effectief en veilig is bij toediening van 600 mg / dag in combinatie met chemotherapie in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase van chemotherapie (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph + ALL. De duur van de behandeling met imatinib kan variëren met het gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geeft langere blootstelling aan imatinib betere resultaten.

Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph + ALL is 600 mg / dag imatinib monotherapie veilig, effectief en kan het worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.

Dosering voor MDS / MPD

De aanboven dosering van imatinib is 400 mg / dag voor volwassen patiënten met MDS / MPD.

Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek tot nu toe, werd de behandeling met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Op het moment van de analyse had de behandelinsduur een mediaan van 47 maanden (24 dagen – 60 maanden).

Dosering voor HES / CEL

De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg / dag voor volwassen patiënten met HES / CEL.

Een dosisverhoging van 100 mg tot 400 mg kan worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen, als evaluaties wijzen op een onvoldoende respons op de therapie.

De behandeling moet worden voorgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.

Dosering voor DFSP

De aanbevolen dosering van imatinib is 800 mg / dag voor volwassen patiënten met DFSP.

Aanpassing in geval van bijwerkingen

Niet-hematologische bijwerkingen

Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door gebruik van imatinib, moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Daarna kan de behandeling worden hervat zoals voorgeschreven, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van het voorval.

Als verhogingen van bilirubine > 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) of van levertransaminasen > 5 x IULN optreden, moet imatinib worden gestopt totdat de bilirubine niveaus zijn teruggekeerd naar < 1,5 x IULN en de transaminasespiegels tot < 2,5 x IULN. De behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij volwassenen dient de dosis verlaagd te worden van 400 naar 300 mg of van 600 naar 400 mg, of van 800 mg naar 600 mg, en bij kinderen en volwassenen van 340 naar 260 mg/m2/dag.

Hematologische bijwerkingen

Dosisverlaging of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangegeven in de onderstaande tabel.

Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie:

HES / CEL (start dosis 100 mg)

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

 

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

 

 

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

 

imatinib zoals de vorige

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor de

 

 

 

 

ernstige bijwerking).

MDS / MPD (start dosis

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

mg)

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

HES / CEL (dosis 400 mg)

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

 

imatinib zoals de vorige

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor de

 

 

 

 

ernstige bijwerking).

 

 

 

3.

In geval van heroptreden

 

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

 

en / of bloedplaatjes

 

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

 

en hervat imatinib bij

 

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

 

300 mg

Pediatrische chronische fase

 

ANC < 1.0 x 109/L en/of

1.

Stop imatinib tot ANC

CML (bij een dosis van

 

trombocyten < 50 x 109/L

 

≥ 1.5 x 109/L en

340 mg/m2)

 

 

 

trombocyten ≥ 75 x 109/L.

 

 

 

2.

Hervat de behandeling met

 

 

 

 

imatinib met de voorgaande

 

 

 

 

dosis (d.w.z. voor het

 

 

 

 

optreden van de ernstige

 

 

 

 

bijwerking).

 

 

 

3.

In hetgeval van heroptreden

 

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

 

en/of trombocyten

 

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

 

en hervat imatinib met een

 

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

 

260 mg/m2.

CML in blastaire crisis en

Ph+

aANC < 0.5 x 109/L en/of

1.

Controleer of de cytopenie

ALL (startdosis 600 mg)

 

trombocyten < 10 x 109/L

 

verband houdt met de

 

 

 

 

leukemie

 

 

 

 

(beenmergaspiratie of –

 

 

 

 

biopsie).

 

 

 

2.

Indien er geen verband is

 

 

 

 

tussen de cytopenie en de

 

 

 

 

leukemie, verlaag dan de

 

 

 

 

dosis imatinib tot 400 mg.

 

 

 

3.

Indien de cytopenie

 

 

 

 

gedurende 2 weken

 

 

 

 

aanhoudt, verlaag dan de

 

 

 

 

dosis verder tot 300 mg.

 

 

 

4.

Indien de cytopenie

 

 

 

 

gedurende 4 weken

 

 

 

 

aanhoudt en er nog steeds

 

 

 

 

geen verband is met de

 

 

 

 

leukemie, stop imatinib

 

 

 

 

totdat ANC ≥ 1 x 109/L en

 

 

 

 

trombocyten ≥ 20 x 109/L,

 

 

 

 

hervat daarna de

 

 

 

behandeling met 300 mg.

Pediatrische acceleratie fase

aANC < 0.5 x 109/L en/of

1.

Controleer of de cytopenie

CML en blastaire crisis

trombocyten < 10 x 109/L

 

verband houdt met de

(startdosis 340 mg/m2)

 

 

leukemie

 

 

 

(beenmergaspiraat of –

 

 

 

biopsie).

 

 

2.

Indien er geen verband is

 

 

 

tussen de cytopenie en de

 

 

 

leukemie, verlaag de dosis

 

 

 

imatinib tot 260 mg/m2.

 

 

3.

Indien de cytopenie

 

 

 

gedurende 2 weken

 

 

 

aanhoudt, verlaag dan de

 

 

 

dosis verder tot 200 mg/m2.

 

 

4.

Indien de cytopenie

 

 

 

gedurende 4 weken

 

 

 

aanhoudt en er nog steeds

 

 

 

geen verband is met de

 

 

 

leukemie, stop imatinib tot

 

 

 

ANC ≥ 1 x 109/L en

 

 

 

trombocyten ≥ 20 x 109/L,

 

 

 

hervat daarna de

 

 

 

behandeling met

 

 

 

200 mg/m2.

DFSP (startdosis 800 mg)

ANC < 1.0 x 109/L en / of

1.

Stop met imatinib totdat

 

bloedplaatjes < 50 x 109/L

 

ANC ≥ 1.5 x 109/L en

 

 

 

bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L.

 

 

2.

Hervat behandeling met

 

 

 

imatinib 600 mg

 

 

3.

In geval van heroptreden

 

 

 

van ANC < 1.0 x 109/L

 

 

 

en / of bloedplaatjes

 

 

 

< 50 x 109/L, herhaal stap 1

 

 

 

en hervat imatinib bij

 

 

 

verminderde dosis van

 

 

 

400 mg

ANC = absoluut aantal neutrofiele granulocyten

 

 

a optredend na een behandelingsduur van tenminste 1 maand

 

 

Speciale patiëntgroepen

Gebruik bij kinderen: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML (zie rubriek 5.1). Er is beperkte ervaring bij kinderen en volwassenen met Ph + ALL en zeer beperkte ervraing bij kinderen met MDS / MPD, DFSP, en HES / CEL.

De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij kinderen en volwassenen met MDS / MPD, DFSP en HES / CEL minder dan 18 jaar oud zijn niet vastgesteld in klinische studies. Momenteel beschikbare gepubliceerde gegevens worden in rubriek 5.1 samengevat, maar een doseringsadvies kan niet worden gemaakt.

Leverinsufficiëntie: Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag moet worden gegeven aan patiënten met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornissen. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).

Classificatie van leverfunctiestoornissen:

Leverfunctiestoornissen

Lever functie testen

Mild

Totaal bilirubine: = 1.5 ULN

 

AST: > ULN (kan normaal zijn of < ULN indien totaal

 

bilirubine is > ULN)

Matig

Totaal bilirubine: > 1.5-3.0 ULN

 

AST: elke waarde

Ernstig

Totaal bilirubine: > 3-10 ULN

 

AST: elke waarde

ULN = gebruikelijke “upper limit of normal”

AST = aspartaat aminotransferase

Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg dagelijks dient als startdosis te worden gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of patiënten die gedialyseerd worden. Echter, bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen. Wanneer deze wel wordt verdragen kan de dosis bij gebrek aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen patienten: De farmacokinetiek van imatinib is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Er werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.

Wijze van toediening

Voor doseringen van 400 mg en hoger (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een 400 mg tablet (niet deelbaar) beschikbaar.

Voor andere doseringen dan 400 mg en 800 mg (zie dosisaanbevelingen hierboven) is een deelbaar 100 mg tablet beschikbaar.

De voorgeschreven dosering moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om het risico op gastro-intestinale irritaties te minimaliseren. Doseringen van 400 mg of 600 mg dienen eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosering van 800 mg als 400 mg tweemaal per dag dient te worden toegediend, 's morgens en' s avonds.

Voor patiënten die geen filmomhulde tabletten kunnen inslikken, mogen de tabletten worden gedispergeerd in een glas niet-bruisend water of appelsap. Het benodigde aantal tabletten moet in de juiste hoeveelheid drank (ongeveer 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet) worden geplaatst en geroerd met een lepel. De suspensie moet onmiddellijk worden toegediend na volledig uiteenvallen van de tablet(ten).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor soja of pinda.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Wanneer imatinib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, bestaat er een risico op geneesmiddelinteracties. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4 substraten met een beperkt therapeutische bereik (e.g. cyclosporine, pimozide,tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di- ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetacel, quinidine of warfarine en andere coumarinederivaten) (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van imatinib en andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook

bekend als St. Janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, en mogelijk het risico op falen van de therapie verhogen. Daarom dient gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren met imatinib te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Hypothyroïdie

Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregentijdens de behandeling met imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.

Hepatotoxiciteit

Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie vind plaats via de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere bloedwaarden en leverenzymen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Opgemerkt dient te worden dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben, die kunnen leiden tot een verminderde leverfunctie.

Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib. Wanneer imatinib werd gecombineerd met chemotherapie in hoge doseringen, werd een toename in ernstige leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in gevallen waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat dit geassocieerd is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Vocht retentie

Gevallen van ernstige vochtretentie (pleurale effusie, oedeem, longoedeem, ascites, oppervlakkig oedeem) zijn gemeld bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML patiënten die imatinib gebruiken. Daarom is het sterk aanbevolen patiënten regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien nodig dienen passende ondersteunende zorg en therapeutische maatregelen te worden genomen. In klinische studies was er een verhoogde incidentie van deze bijwerkingen bij oudere patiënten en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met cardiale disfunctie.

Patiënten met hartaandoeningen

Patiënten met hartaandoeningen, risicofactoren voor hartfalen of een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd, en elke patiënt met tekenen of symptomen die overeenkomen met hart- of nierfalen dient te worden geëvalueerd en behandeld.

Bij patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen het myocard, geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van een behandeling met imatinib. De aandoening bleek reversibel te zijn door toediening van systemische steroïden, circulatoire ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.

Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR gen herschikkingen zijn mogelijk geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een echocardiogram en de bepaling van serum troponine dient daarom te worden overwogen bij patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel concentraties, voordat imatinib wordt toegediend. Als één van beide af wijkt, dient een vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden (1-2 mg / kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de start van de therapie.

Gastro-intestinale hemorragie

In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro- intestinale en intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Op basis van de

beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (b.v. tumorgrootte, tumor locatie, coagulatiestoornissen) geïdentificeerd, waardoor patiënten met GIST een hoger risico op beide typen bloedingen hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden een deel van de aard en de klinisch verloop van GIST is, dient de standaardgebruiken en -procedures voor de monitoring en het beheer van bloedingen bij alle patiënten te worden toegepast.

Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib overwogen worden.

Tumorlysissyndroom

Als gevolg van het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS), zijn correctie van klinisch significante dehydratatie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van imatinib (zie rubriek 4.8).

Hepatitis B-reactivering

Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop.

Voorafgaand aan een behandeling met Imatinib Actavis, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie.. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met Imatinib Actavis noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).

Laboratorium testen

Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib. Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of trombocytopenie. Echter, het optreden van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van de ziekte die behandeld wordt en ze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratie fase van CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten met chronische fase van CML. De behandeling met imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verlaagd worden, zoals aanbevolen in rubriek 4.2.

De leverfunctie (transaminasen, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig te worden gecontroleerd bij patiënten die imatinib gebruiken.

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie, blijkt de imatinib plasma blootstelling hoger dan die bij patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.

Pediatrische populatie

Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib gebruiken. De lange-termijn effecten van langdurige behandeling met imatinib op de groei van

kinderen en volwassenen zijn niet bekend. Daarom wordt nauwkeurige controle van de groei bij kinderen en volwassenen die een behandeling met imatinib ondergaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat lecithine (soja). Patiënten die allergisch zijn voor pinda of soja, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verhogen:

Stoffen die de cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 activiteit kunnen remmen (bijvoorbeeld proteaseremmers zoals indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azoolantimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bepaalde macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine) kunnen het metabolisme verlagen en de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in blootstelling aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26% en 40%), wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enkele dosis ketoconazol (een CYP3A4 remmer). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van imatinib met remmers van de CYP3A4 familie.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties van imatinib kunnen verlagen:

Stoffen die de CYP3A4 activiteit induceren, b.v. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fosfenytoïne, primidone of Hypericum perforatum, ook bekend als

St. Janskruid) kunnen de blootstelling aan imatinib significant reduceren en hiermee het risico op falen van de behandeling verhogen. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine 600 mg gevolgd

door een enkele dosis van 400 mg imatinib resulteerde in een afname van de Cmax en AUC(0-∞) van ten minste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder behandeling met rifampicine. Soortgelijke

resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen die werden behandeld met imatinib terwijl zij enzym-inducerende anti-epileptica (EIAEDs) gebruikten, zoals carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne. De plasma-AUC van imatinib verminderde met 73% in vergelijking met patiënten die geen EIAEDs gebruikten. Gelijktijdig gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib

Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk 2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op een remming van CYP3A4 door imatinib. Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij het toedienen van imatinib en CYP3A4 substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en quinidine). Imatinib kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen (b.v. triazol-benzodiazepines, dihydropyridine calciumantagonisten, bepaalde HMG-CoA-reductase remmers, i.e. statines, enz.).

Door bekende verhoogde risico’s op bloeding in combinatie met het gebruik van imatinib (b.v. bloedingen), zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben laag moleculair gewicht of standaard heparine moeten gebruiken in plaats van cumarine derivaten zoals warfanine.

In vitro remt imatinib de cytochroom P450 iso-enzym CYP2D6-activiteit in concentraties vergelijkbaar met deze die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had een remmend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, Cmax en AUC van metoprolol waren verhoogd met ongeveer 23% (90% CI [1.16-1.30]). Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals metoprolol. Bij patiënten die worden behandeld met metoprolol dient klinische controle te worden overwogen.

In vitro remt imatinib de paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/L. Deze remming werd in vivo na toediening van imatinib 400 mg en paracetamol 1000 mg niet

waargenomen. Hogere doses van imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.

Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden gebruikt.

Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib gelijktijdig wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid wordt daarom aanbevolen. Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is momenteel niet bekend.

Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen imatinib met chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddelinteracties tussen imatinib en chemotherapie zijn niet goed gekarakteriseerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit, myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van imatinib in combinatie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden aangeraden om effectieve contraceptie te gebruiken tijdens de behandeling.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Als het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er is beperkte informatie over de imatinib verdeling in de moedermelk. Onderzoeken bij twee vrouwen die borstvoeding gaven lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden gedistribueerd in de moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, dit suggereert grotere distributie van de metaboliet in de melk. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, wordt verwacht dat de totale blootstelling laag is (~ 10% van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een lage dosis blootstelling van de zuigeling aan imatinib onbekend zijn, dienen vrouwen die imatinib gebruiken geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

In niet-klinische studies, werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed (zie rubriek 5.3). Studies over het effect op de vruchtbaarheid en gametogenese bij patiënten die imatinib gebruiken zijn niet uitgevoerd. Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid bij imatinib behandeling moeten dit met hun arts bespreken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien en slaperigheid. Daarom zou voorzichtigheid moeten worden aangeraden bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Patiënten met gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteitvan symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie, en de gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.

In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel vanwege geneesmiddel- gerelateerde bijwerkingen waargenomen bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten, 4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4 % van de patiënten het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet vanwege geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen.

De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST patiënten, wat waarschijnlijk te wijten is aan de onderliggende ziekte. In het onderzoek bij patiënten met inoperabele en/of gemetastaseerde GIST, traden CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen op bij 7 (5%) patiënten, intra-tumorale bloedingen (bij 3 patiënten) of beide (bij 1 patiënt). GI tumoren kunnen de bron zijn geweest van de gastro- intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). GI en tumorale bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal. De meest gerapporteerde (≥ 10%) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en uitslag. Oppervlakkige oedemen werden vaak waargenomen bij alle studies en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen.. Deze oedemen waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door het verlagen van de dosis van imatinib.

Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van verhoging van transaminase en hyperbilirubinemie waargenomen.

Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als "vochtretentie". Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door imatinib tijdelijk stop te zetten en door diuretica en andere gepaste ondersteunende maatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en een aantal patiënten met blastaire crisis met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief hartfalen en nierfalen overleden. In klinische onderzoeken bij kinderen waren geen speciale veiligheidsbevindingen.

Bijwerkingen

Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot <1/10), soms (≥ 1/1,000 tot <1/100), zelden (≥ 1/10,000 tot <1/1,000), zeer zelden (<1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, de meest frequente eerst.

Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.

Tabel 1 Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,

 

cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,

 

gastro-enteritis, sepsis

Zelde:

Schimmel infectie

Niet bekend

 

Hepatitis B-reactivering*

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Zelden

 

Tumorlysissyndroom

Niet bekend

 

Tumorbloeding/tumornecrose*

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend

 

Anafylactische shock*

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak

 

Neutropenie, trombocytopenie, anemie

Vaak

 

Pancytopenie, febriele neutropenie

Soms

 

Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,

 

 

lymfadenopathie

Zelden

 

Hemolytische anemie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

 

Anorexia

Soms

 

Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,

 

 

dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,

 

 

hyponatriëmie

Zelden

 

Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie

Psychische stoornissen

 

Vaak

 

Slapeloosheid

Soms

 

Depressie, verminderd libido, angst

Zelden

 

Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

 

Hoofdpijn2

Vaak

 

Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie

Soms

 

Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis,

 

 

ischias, rusteloze benen syndroom, tremor, hersenbloeding

Zelden

 

Verhoogde intracraniale druk, convulsies, optische neuritis

Niet bekend

 

Cerebraal oedeem*

Oogaandoeningen

 

Vaak

 

Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,

 

 

conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht

Soms

 

Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,

 

 

blefaritis, maculair oedeem

Zelden

 

Cataract, glaucoom, papiloedeem

Niet bekend

 

Vitreale bloeding*

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms

 

Vertigo, tinnitus, gehoorverlies

Hartaandoeningen

 

Soms

 

Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem

Zelden

 

Aritmie, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,

 

 

pericardiale effusie

Niet bekend

 

Pericarditis*, harttamponade*

Bloedvataandoeningen 4

Vaak

 

Blozen, bloeding

Soms

 

Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel ,

 

 

hypotensie, fenomeen van Raynaud

Niet bekend

 

Trombose/embolie*

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak

 

Dyspneu, epistaxis, hoesten

Soms

 

Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, faryngitis

Zelden

 

Pleurapijn, longfibrose, pulmonale hypertensie, longbloeding

Niet bekend

 

Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

 

Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6

Vaak

Flatulentie, opgezette buik, gastro-oesofageale reflux, obstipatie, droge mond,

 

gastritis

Soms

Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloedingen7, oprispingen,

 

melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,

 

pancreatitis

Zelden

Colitis, ileus, inflammatoire darmziekte

Niet bekend

Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric

 

antral vascular ectasia” (GAVE)*

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Verhoogde leverenzymen

Soms

Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht

Zelden

Leverfalen8, levernecrose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak

Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/uitslag

Vaak

Pruritus, oedeem in het gezicht, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk

 

zweten, fotosensitiviteitsreactie

Soms

Pustulaire huiduitslag, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, ecchymose,

 

verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, huid hypopigmentatie,

 

exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechiën, psoriasis,

 

purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties

Zelden

Acute febriele neutrofiele dermatose (syndroom van Sweet), nagel

 

verkleuring, angioneurotisch oedeem, vesiculaire uitslag, erythema

 

multiforme, leucocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute

 

gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)

Niet bekend

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen

 

planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met

 

eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak

Spierspasmen en krampen, musculoskeletale pijn waaronder myalgie9,

 

artralgie, botpijn10

Vaak

Gewrichtszwelling

Soms

Gewrichts- en spierstijfheid

Zelden

Spierzwakte, artritis, rhabdomyolyse/myopathie

Niet bekend

Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie

Niet bekend

Chronisch nierfalen

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms

Gynaecomastie, erectiestoornissen, menorragie, onregelmatige menstruatie,

 

seksuele disfunctie, tepelpijn, borstvergroting, scrotumoedeem

Zelden

Hemorragische corpus luteum-hemorragische ovariumcyste

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vochtretentie en oedeem, vermoeidheid

Vaak

Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, rigor

Soms

Pijn op de borst, malaise

Onderzoeken

 

Zeer vaak

gewichtstoename

Vaak

gewichtsafname

Soms

Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd

 

bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed

Zelden

Verhoogd bloedamylase

*Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met imatinib. Deze omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de “expanded access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met

onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.

1Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten

met GIST.

2Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.

3Op een patiënt-jaarbasis werden meer cardiale gebeurtenissen met inbegrip van congestief hartfalen vaker waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.

4Blozen werd het vaakst gemeld bij GIST patiënten en bloeden (hematoom, hemorragie) werd het vaakst gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en CML-

BC).

5Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.

6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.

8Enkele fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.

9Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de behandeling werd postmarketing waargenomen.

10Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.

11Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.

Afwijkende laboratoriumwaarden

Hematologie

Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle onderzoeken, met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥ 750 mg (fase I onderzoek). Echter, het optreden van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC < 1.0 x 109/L) en trombocytopenie

(bloedplaatjes < 50 x 109/L) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (respectievelijk 59-64% en 44-63% voor neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde patiënten in de chronische fase van CML (16,7% neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC < 0.5 x 109/L) en trombocytopenie (bloedplaatjes < 10 x 109/L) waargenomen bij respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal van respectievelijk 2 tot 3 weken en 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden over het algemeen binnen de eerste paar maanden van de behandeling op.

In het onderzoek bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werd graad 3 en 4 anemie gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij ten minste enkele van deze patiènten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloedingen.

Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de patiënten en graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4 trombocytopenie. De afnames in aantal witte bloedcellen (WBC) en neutrofielen traden voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna betrekkelijk stabiel bleven.

Biochemie

Ernstige stijging van transaminasen (< 5%) of bilirubine (<1%) werd waargenomen bij CML patiënten en werd meestal verholpen door dosisreductie of /onderbreking (de mediane duur voor deze episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden.. Bij GIST-patiënten (onderzoek B2222), werden 6,8% graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) verhogingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat aminotransferase) verhogingen waargenomen. Bilirubine stijging was lager dan 3%.

Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; bij sommige gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op een hoge dosis paracetamol.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hepatitis B-reactivering

Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl- tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen van imatinib overdosering zijn spontaan gemeld en in de literatuur gerapporteerd. In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling te worden gegeven. De gerapporteerde resultaten waren in deze gevallen in het algemeen "verbeterd" of "hersteld". Bijwerkingen die zijn gemeld op verschillende doseringen zijn als volgt:

Volwassen populatie

1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag, erytheem, oedeem, zwelling, vermoeidheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn, hoofdpijn, verminderde eetlust.

1800 tot 3200 mg (oplopend tot 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde creatinefosfokinase, verhoogd bilirubine, gastro-intestinale pijn.

6400 mg (enkelvoudige dosis): Er is een geval gemeld in de literatuur van een patiënt waarbij misselijkheid, braken, buikpijn, koorts, zwelling van het gezicht, verminderd aantal neutrofielen, en verhoogde transaminasen optraden.

8 tot 10 g (enkelvoudige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.

Pediatrische patiënten

Bij een 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 400 mg traden als bijwerkingen op: braken, diarree en anorexia en een andere 3 jaar oude jongen blootgesteld aan een enkele dosis van 980 mg had een verminderd aantal witte bloedcellen en diarree.

In geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient een geschikte ondersteunende behandeling te worden gegeven.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel, proteïne kinase remmer, ATC code: L01XE01

Werkingsmechanisme

Imatinib is een klein molecuul proteïne-tyrosine kinase remmer die de activiteit van het Bcr-Abl tyrosine kinase (TK) sterk remt, alsook diverse receptor TKs: Kit, de receptor voor stamcelfactor (SCF), gecodeerd door het c-Kit proto-oncogen, de discoìdine-domeinreceptoren (DDR1 en DDR2), de kolonie stimulerende factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren alfa en bèta (PDGFR alfa en bèta PDGFR). Imatinib kan ook cellulaire processen remmen gemedieerd door activering van deze receptor kinases.

Farmacodynamische effecten

Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase remmer die Bcr/Abl tyrosine kinase krachtig remt zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als “verse” leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfatische leukemie (ALL)patiënten.

In vivo vertoont de verbinding als monotherapie anti-tumor activiteit bij diermodellen die Bcr Abl positieve tumorcellen gebruiken.

Imatinib is een inhibitor van de receptor tyroside kinase platelet-dericed growth factor (PDGF), PDGF-R, en remt PDGF-gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS / MPD, HES / CEL en DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.

Klinische onderzoeken bij chronische myeloïde leukemie

De effectiviteit van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van ziekte-gerelateerde symptomen of een verlengde overleving.

Een uitgebreid, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisis fase van de ziekte. Bovendien werden kinderen en volwassenen behandeld in twee fase I studies (bij patiënten met CML of Ph + acute leukemie) en een fase II studie.

In het klinisch onderzoek waren 38% van de patiënten ouder dan 60 jaar en 12% van de patiënten ouder dan 70 jaar.

Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden geïncludeerd in het onderzoek. 95 patiënten (37%) hadden eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de acceleratiefase of de blastaire crisis ("voorbehandelde patiënten"), terwijl 165 patiënten (63%) geen chemotherapie hadden gekregen ("onbehandelde patiënten"). De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten startten met 600 mg.

De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, (dit is klaring van blasten van het merg en het bloed, maar zonder een volledig perifeer bloedherstel zoals bij een complete respons), of terugkeer naar de chronische fase van CML. In deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% in onbehandelde patiënten en 22% bij voorbehandelde patiënten) (Tabel 2). De respons was ook hoger in de patiënten behandeld met 600 mg (33%) in vergelijking met de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p = 0,0220). De huidige schatting van de mediane overleving van onbehandelde en voorbehandelde patiënten was respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.

Lymfoïde blasten crisis: een beperkt aantal patiënten werd geïncludeerd in fase I studies (n = 10). De mate van hematologische respons was 70% bij een behandelingsduur van 2-3 maanden.

Tabel 2 Respons bij volwassen CML studie

Studie 0102

38-maanden gegevens Myeloïde blastaire crisis

(n=260)

% of patients (CI95%)

Hematologische respons1

31% (25.2–36.8)

Complete hematologische respons (CHR)

8%

Geen bewijs van leukemie (NEL)

5%

Terugkeer naar de chronische fase (RTC)

18%

Major cytogenetische respons2

15% (11.2–20.4)

Compleet

7%

(bevestigd3) [95% CI]

(2%) [0.6–4.4]

Gedeeltelijk

8%

 

 

1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na 4 weken):

CHR: In onderzoek 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/L, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]

NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥1 x 109/L en bloedplaatjes ≥ 20 x 109/L

RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.

BM = beenmerg, PB = perifeer bloed

2 Cytogenetische respons criteria:

Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+ metafases), partiële (1–35%)

3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie. Ten minste een maand na de initiële beenmergonderzoek.

Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML (n = 11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemie (n = 15) werd geïncludeerd in een dosis-oplopende fase I trial. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien 46% eerder BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie. Patiënten werden behandeld met doseringen van imatinib van 260 mg/ m2/dag (n = 5), 340 mg/ m2/dag (n = 9), 440 mg/ m2/dag (n = 7) en 570 mg/ m2/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, bereikten respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een complete en een partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.

In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicenter, eenarmige fase II onderzoek. Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/ m2/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosis beperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR gaat gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, vergelijkbaar met de resultaten bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons op basis van de Kaplan-Meier schatting van 5,6 maanden.

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia chromosoom (bcr abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische onderzoeken bij Ph+ ALL

Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL: In een gecontroleerde onderzoek (ADE10) van imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder, als imatinib als enig middel werd gebruikt leidde dit tot een significant hoger percentage van de complete hematologische respons dan chemotherapie (96.3% vs 50%, p=0.0001). Wanneer curatieve therapie met imatinib werd toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 patiënten (81.8%) van de 11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een hogere reductie van bcr-abl transcripten in de met imatinib behandelde patiënten dan in de chemotherapie groep na 2 weken behandeling (p=0.02). Alle patiënten kregen imatinib en consolidatie chemotherapie (zie tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren

gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van het onderzoeksopzet werd geen verschil waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte, hadden een beter resultaat in termen van zowel remissieduur (p=0.0.1) als in ziektevrije overleving (p=0.02).

De waargenomen resultaten in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL patiënten in vier ongecontroleerde klinische onderzoeken (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie tabel 3) resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijk cytogenetische respons van 90% (19 van de 21 evalueerbare patiënten). De complete moleculaire respons was 48% (49 van de 102 evalueerbare patiënten). Ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) was steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van de historische controlegroep (DFS p <0.001; OS p <0.0001) in twee studies (AJP01 en AUS01).

Tabel 3 Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib

Studie ADE10

Voorfase

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg intrathecale, dag 1

Remissie

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

Inductie

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 u), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 u) dag 1;

 

Ara- C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32

Consolidatie therapie

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 u), dag 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20

I, III, V

 

Consolidatie therapie

II, IV

 

 

 

Studie AAU02

 

 

 

Inductie therapie

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR 2 mg totale dose i.v.,

(de novo Ph+ ALL)

dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8; prednisone

 

60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;

 

MTX 15 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg intrathecale, dag 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg

Consolidatie

Ara-C 1,000 mg/m2 /12 u i.v.(3 u), dag 1-4; mitoxantrone 10 mg/m2 i.v.

(de novo P+ ALL)

dag 3-5; MTX 15 mg intrathecale, dag 1; methylprednisolone 40 mg

 

intrathecale, dag 1

 

 

Studie ADE04

 

 

 

Voorfase

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg

 

intrathecale, dag 1

Inductie therapie I

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; daunorubicin

 

45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14

Inductie therapie II

CP 1 g/m2 i.v. (1 u), dag 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 u), dag 28-31,

 

35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oraal, dag 26-46

Consolidatie therapie

DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., dag 1;

 

MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 u), dag 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 u) dag 4-5;

 

Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 5

Studie AJP01

 

 

 

Inductie therapie

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 u), dag 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 u), dag 1-3;

 

vincristine 1.3 mg/m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/m2/dag

 

oraal

Consolidatie therapie

Alternatieve chemotherapie traject: hoge dosis chemotherapie met:

 

MTX 1 g/m2 i.v. (24 u), dag 1, and Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 u), dag 2-3,

 

voor 4 rondes

 

 

Onderhoud

 

 

Studie AUS01

 

 

 

Inductie- consolidatie

Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 i.v. (3 u, q 12 u), dag 1-3;

therapie

vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 u), dag 4;

 

DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 u), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 u, q 12 u), dag 2-3 (totaal van 8)

Onderhoud

VCR 2 mg i.v. maandelijks voor 13 maanden; prednisolone 200 mg oraal,

 

5 dagen per maand voor 13 maanden

Alle behandelingen bevatten toediening van steroïden voor CNS profylaxe.

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate;

6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus

Recidiverende / refractaire Ph+ ALL: Wanneer amatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten, die evalueerbaar voor respons waren, een hematologische respons van 30% (9% voltooid) en een belangrijke cytogenetische respons van 23%. (Belangrijk, van de 411 patiënten, werden 353 behandeld in een expanded access programma zonder het verzamalen van de primaire response gegevens.) De mediane tijd tot progessie in de algehele populatie van 411 patiënten met recidiverende / refractaire Ph+ ALL varieerde 2.6-3.1 maanden, en de mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde 4.9-9 maanden. De gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van 55 jaar of ouder zijn.

Klinische onderzoeken bij MDS / MPD

Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving laten zien. Een open label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd, waarbij imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS / MPD, die werden behandeld met 400 mg imatinib. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een patiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse, hadden drie van de vier patiënten met een gedetecteerde PDGFR gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20-72 jaar.

Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met imatinib. De 23 patiënten die opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis imatinib van 264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten. Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).

Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS / MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten werden behandeld met imatinib 400 mg per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. In

elf patiënten werd PDGFR gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van 12 MDS / MPD patiënten met PDGFR gen herschikkingen (5 patiënten van onderzoek B2225) gerapporteerd. Deze patiënten kregen imatinib voor een mediaan van 47 maanden (bereik 24 dagen – 60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow up langer dan 4 jaar. Elf patiënten bereikten snel CHR; tien hadden volledige verdwijning van cytogenetische afwijkingen en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. Hematologische en cytogenetische responsen bleven respectievelijk gehandhaafd gedurende een mediaan van 49 maanden (range 19-60) en 47 maanden (range 16-59). De totale overleving is 65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234). Imatinib toediening aan patiënten zonder de genetische translocatie resulteert doorgaans in geen verbetering.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met MDS / MPD. Vijf (5) patiënten met MDS / MPD geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 4 publicaties. De leeftijd van de patiënten varieerde van 3 maanden tot 4 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses variërend dagelijks van 92.5-340 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een complete hematologische respons, cytogenetische respons en / of moleculair respons.

Klinische onderzoeken bij HES / CEL

Een open-label, multicenter, fase II klinisch onderzoek (B2225) werd uitgevoerd waarin imatinib werd getest in diverse populaties van patiënten die lijden aan levensbedreigende ziektes, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten met HES / CEL behandeld met 100 mg tot 1000 mg per dag imatinib. Verdere 162 patiënten met HES / CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case serie, kregen imatinib bij doses van 75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase geïdentificeerd. Nog eens vier HES patiënten bleken FIP1L1-PDGFRα-positief te zijn in andere 3 gepubliceerde rapporten. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage). Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van de 65 patiënten ook complete moleculaire remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van de patiënten varieerde van 25-72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere orgaandysfunctie afwijkingen gerapporteerd door de onderzoekers in de case reports. Verbeteringen werden gemeld in hart, zenuwstelsel, huid / onderhuid, ademhalings / borstkas / mediastinum, spier / bindweefsel / vasculair, gastro-intestinale en orgaansystemen.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met HES / CEL. Drie (3) patiënten met HES en CEL geassocieerd met PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 16 jaar en imatinib werd toegediend in dosis van 300mg/m2 per dag of doses van 200 tot 400 mg per dag. Alle patiënten bereikte complete hematologische respons, complete cytogenetische respons en / of complete moleculaire respons.

Klinische onderzoeken bij DFSP

Een fase II, open label, multicenter klinisch onderzoek (onderzoek B2225) werd uitgevoerd met 12 patiënten met DFSP die werden behandeld met imatinib 800 mg per dag. De leeftijd van de DFSP patiënten varieerde van 23-75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële resectieve chirurgie en niet voor verdere resectieve chirurgie overwogen op het moment van de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Van de 12 ingeschreven patiënten reageerde er 9, één compleet en acht gedeeltelijk. Drie van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De mediane behandelingsduur in onderzoek B2225 was 6.2 maanden, met een maximale duur van 24.3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten behandeld met imatinib werden gerapporteerd in 5 gepubliceerde case reports, hun leeftijd variërend van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen patiënten gemeld in de gepubliceerde literatuur waren dagelijks behandeld met imatinib 400 mg (4 gevallen) of 800 mg (1 geval) 5 patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en 2 gedeeltelijk. De mediane duur van de behandeling in de

gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en meer dan 20 maanden. De translocatie t (17:22) [q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in bijna alle responders van de imatinib behandeling.

Er zijn geen gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten met DFSP. Vijf (5) patiënten met DFSP en PDGFR gen herschikkingen werden gemeld bij 3 publicaties. De leeftijd van deze patiënten varieerde van pasgeboren tot 14 jaar en imatinib werd toegediend in doses van 50 mg per dag of doses variërend van 400-520 mg/m2. Alle patiënten vertoonden een partiële en / of volledige respons.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek van imatinib

De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg. Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28, wanneer de plasmaconcentraties een steady state bereikt hadden.

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge variabiliteit tussen patiënten in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%

verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine afname van de AUC (7,4%) in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Het effect van voorafgaande gastro-intestinale

chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet onderzocht.

Distributie

Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zuur-glycoproteïne, met slechts weinig binding aan lipoproteïne.

Biotransformatie

De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N- gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.

Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de circulerende radioactiviteit (AUC(0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een aantal minder belangrijke metabolieten.

De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erythromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erythromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een remming van het metabolisme van imatinib, dat klinische relevantie kan hebben.

Imatinib toonde in vitro aan een competitieve remmer te zijn van markersubstraten voor CYP2C9, CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in menselijke levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en 7,9 μmol/L. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2-4 μmol/L, bijgevolg is een inhibitie van het CYP2D6 en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen mogelijk. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil, maar het remde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van CYP2C8

(Ki - 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib bij patiënten, er is dan ook geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5- fluorouracil of paclitaxel en imatinib.

Eliminatie

Op basis van de recovery van de verbinding(en) na een orale dosis van met 14C-gelabelde imatinib, werd ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine (13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine, 20% faeces), de rest zijn metabolieten.

Plasma farmacokinetiek

Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers, was de t½ ongeveer 18 uur, wat erop wijst dat eenmaal daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25-1.000 mg imatinib na orale toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de accumulatie bedroeg 1,5 tot 2,5-maal bij steady state bij een eenmaal daagse dosering.

Farmacokinetiek bij GIST patiënten

Bij patiënten met GIST was de steady-state blootstelling 1,5 maal hoger dan deze waargenomen voor CML patiënten bij dezelfde dosis (400 mg per dag). Op basis van preliminaire populatie farmacokinetische analyse bij GIST-patiënten, waren er drie variabelen (albumine, WBC en bilirubine) waarvoor een statistisch significant verband werd gevonden met de farmacokinetiek van imatinib. Verlaagde albumine waarden veroorzaakten een verminderde klaring (CL/f) en hogere WBC concentraties leidden tot een vermindering van CL/f. Echter, deze verbanden zijn onvoldoende uitgesproken om een dosisaanpassing te rechtvaardigen. In deze patiëntenpopulatie, zou de aanwezigheid van levermetastasen mogelijk kunnen leiden tot leverinsufficiëntie en gereduceerd metabolisme.

Populatie farmacokinetiek

Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten ouder dan 65 jaar). Dit verschil wordt niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig dat voor een patiënt die 50 kg weegt de gemiddelde klaring naar verwachting 8,5 L/h is, terwijl voor een patiënt die 100 kg weegt de klaring zal stijgen tot 11,8 L/h. Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosisaanpassing op basis van kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen effect van het geslacht op de kinetiek van imatinib.

Farmacokinetiek bij kinderen en volwassenen

Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische patiënten in fase I en fase II studies. Met een dosering bij kinderen en volwassenen van 260 en 340 mg/m2/dag werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk doseringen van 400

mg en 600 mg bij volwassen patiënten. De vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij de 340 mg/m2/dag dosering bleek een 1,7-voudige accumulatie na herhaalde eenmaal daagse toediening.

Orgaan functie stoornissen

Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nieren uitgescheiden. Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5 tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5-voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De vrije geneesmiddel klaring van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke inter- individuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.

Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische veranderingen aan bij ratten, honden en apen, gepaard gaan met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.

De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Milde tot matige verhoging van transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en albumine niveaus werden bij beide diersoorten waargenomen. Er werden geen histopathologische veranderingen waargenomen in rattenlever. Ernstige levertoxiciteit werd waargenomen bij honden die gedurende 2 weken behandeld werden, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, galweg necrose, en galweg hyperplasie.

Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die gedurende 2 weken behandeld werden, met focale mineralisatie en dilatatie van de renale tubuli en tubulaire nefroseBij verschillende van deze dieren werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen.. Bij ratten werd hyperplasie van het transitionele epithelium in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij doseringen van ≥ 6 mg/kg in het 13 weken durende onderzoek, zonder veranderingen in serum- of urineparameters. Een verhoogd aantal opportunistische infecties werd waargenomen bij chronische imatinib behandeling.

In een 39-weken durende studie bij apen, werd geen NOAEL (“no observed adverse effect level”) vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer een-derde van de humane maximumdosis van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. De behandeling resulteerde in een verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties bij deze dieren.

Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële celtest(Ames-test), een in vitro bepaling in zoogdiercellen (muis lymfoom) en een in vivo rat micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdiercel assay (Chinese hamster eierstok) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Een van deze intermediaire producten was ook positief in de muislymfoomtest.

In een fertiliteitsonderzoek, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testiculs en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses ≥ 30 mg/kg. Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd vanaf 14 dagen voor de paring en verder tot dag 6 van de zwangerschap, was er geen effect op de paring of op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg, vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doseringen ≤ 20 mg/kg.

In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis, was het aantal doodgeboren pups en dat stierf tussen dag 0 en 4 postpartum verhoogd. In de F1 nakomelingen warenbij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf de geboorte tot ze werden gedood en het aantal jongen dat het criterium bereikte voor de preputiale scheiding was licht gedaald. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl een toename van het aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was 15 mg/kg/dag (een vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).

Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doseringen ≥ 100 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doseringen ≤ 30 mg/kg.

Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge ratten (dag 10 tot 70 postpartum) ten opzichte van de bekende doelorganen bij volwassen ratten. In de toxicologiestudie bij jonge ratten werden effecten op groei, vertraging in vaginale opening en preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer 0,3 tot 2 maal de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2. Verder werd mortaliteit waargenomen bij jonge ratten (omstreeks de periode van spenen) bij ongeveer 2 maal de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van 340 mg/m2.

In de 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde toediening van imatinib van 15, 30 en 60 mg/kg/dag in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en vrouwtjes bij ≥ 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie (beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes) en preputiale klierpapillomen zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.

Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag, wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen en volwassenen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De “No Observed Effect Level” (NOEL) was 15 mg/kg/dag. De nieradenomen/carcinomen, de urineblaas en urethra papillomen, de dunne darm adenocarcinomen, de bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en de niet-glandulaire maag papillomen/carcinomen werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling bedraagt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen en volwassenen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De No Observed Effect Level (NOEL) was 30 mg/kg/dag.

Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniteitsstudie bij ratten zijn nog niet opgehelderd voor de mens.

Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische onderzoeken, waren het cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie bij sommige dieren.

De werkzame stof imatinib vertoont een milieurisio voor sediment organismen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tablet kern

Microkristallijn cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natrium steryl fumaraat

Hydrofoob colloïdaal siliciumdioxide

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Tablet omhulling

Polyvinyl alcohol part. gehydrolyseerd

Talk

IJzeroxide geel (E172)

Titanium dioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

Lecithine (soja) (E322)

Xanthan gum (E415)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten 2 jaar.

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten 21 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaar beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking in order ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Al/PVC/Aclar blister. Een blister bevat 10 tabletten.

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten

Verpakkingen van 10, 20, 30, 60, 90, 120 en 180 filmomhulde tabletten

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten

Verpakkingen van 10, 30, 60 en 90 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

IJsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Imatinib Actavis 100 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/825/008

EU/1/13/825/009

EU/1/13/825/010

EU/1/13/825/011

EU/1/13/825/012

EU/1/13/825/013

EU/1/13/825/014

Imatinib Actavis 400 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/825/015

EU/1/13/825/016

EU/1/13/825/017

EU/1/13/825/018

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 April 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld