Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Imprida (amlodipine (as besylate) / valsartan) – Samenvatting van de productkenmerken - C09DB01

Updated on site: 07-Oct-2017

Naam van geneesmiddelImprida
ATC codeC09DB01
Werkzame stofamlodipine (as besylate) / valsartan
ProducentNovartis Europharm Ltd
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imprida 5 mg/80 mg filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 80 mg valsartan. Voor de volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

 

geregistreerd

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Donker gele, ronde filmomhulde tablet met schuin aflopende randen, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “NV” op de andere zijde.

Imprida is geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

langer

Dosering

 

 

 

De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.

 

niet

 

Imprida 5 mg/80 mg kan toeg di nd worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder

controle wordt gebracht met amlo ipine 5 mg of valsartan 80 mg alleen.

Geneesmiddel

 

 

Imprida kan met of zon er voe sel worden ingenomen.

Individuele do i titratie et de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overg schak ld op de vaste dosiscombinatie. Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.

Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabl tt n/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.

Wijze van toediening Oraal gebruik
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje

Leverinsufficiëntie

Imprida is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig leverfalen (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Er is geen doseringsaanbeveling voor amlodipine vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij overzetten van daarvoor in aanmerking komende hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) met leverinsufficiëntie op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monotherapie) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Ouderen (65 jaar of ouder)

Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis. Bij overzetten van

daarvoor in aanmerking komende oudere hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monoth rapi ) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Imprida bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

water in te nemen.

geregistreerd

4.3Contra-indicaties

 

 

 

langer

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de

 

in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

 

 

Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.

 

 

niet

 

Het gelijktijdig gebruik van Impr da m aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd

 

bij patiënten met diabetes mellitus of n rinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73m2) (zie rubrieken

 

4.5 en 5.1).

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

 

Ernstige hypotensie.

 

 

 

Shock (inclusief car iogene shock).

 

 

Obstructie van het u tstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. obstructieve hypertrofische

 

cardiomyopathie en ernstige aortastenose).

 

 

Hemodyna isch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

4.4

Bijzond re waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De veiligh id n werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld.

Zwang rschap

Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.

Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.

Hyperkaliëmie

geregistreerd

 

Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende midd l n die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparin , tc.) mo t voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.

Nierarteriestenose

Imprida moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzond rlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten.

Niertransplantatie

langer

 

Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imp ida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen

doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer

 

niet

Imprida wordt toegediend aan patiënten m lich e tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve

aandoeningen van de galwegen.

 

Geneesmiddel

Bij patiënten met lichte tot matige everi sufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.

Nierinsufficiëntie

Dosisaanpassing van Impr a is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.

Primair hyp raldosteronisme

Patiënten m t primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antago ist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.

Angio-o deem

Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Imprida moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend.

Hartfalen/post-myocardinfarct

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten.

In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische

oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen vangeregistreerdlongoedeem ondanks dat er geen

significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.

Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te word n bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte.

Stenose van de aorta en de mitralisklep

Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de ao ta.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctielanger(inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde ebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodz kelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvindennieten moe en de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-r mm rs en ARB’s dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische n fropathie.

GeneesmiddelImprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die vaak in comb natie voorkomen

Er werden geen genees idddeleninteractiestudies uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.

In acht te n m n bij gelijktijdig gebruik

Andere antihyp rt nsieve middelen

Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypot sieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de b hand ling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.

Interacties met amlodipine

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap

Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren

Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum)

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CYP3A4-inductoren op amlodipine. Het

gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, Hypericum perforatum) kan leiden geregistreerd

tot een lagere plasmaconcentratie van amlodipine. Amlodipine dient met voorzichtigheid te wor en gebruikt in combinatie met CYP3A4-inductoren.

Simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvas a ine

veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen

simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen.

Dantroleen (infuus)

Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. G zien het risico van

hyperkaliëmie wordt aanbevolen om de gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik

Andere

Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van

 

niet

atorvastatine, digoxine, warfarine of ciclosporine.langer

Interacties met valsartan

 

Geneesmiddel

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevo en

Lithium

Omkeerbare stijgingen in e s rum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief valsartan. Daarom is nauwlettende controle van de lithiumspiegel in het serum aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik. Als een diureticum ook wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd et Imprida.

Kaliumspar nde diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen

Als een ge eesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs

Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel. Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.

Uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir)

De resultaten van een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel duiden erop dat valsartan een substraat is van de hepatische uptaketransporter OATP1B1 en van de hepatische effluxtransporter MRP2. Gelijktijdige toediening van uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.

Dubbele blokkade van het RAAS met ARB’s, ACE-remmers of aliskiren

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB’s en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie

(inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het

RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

geregistreerd

 

Andere

Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waa g nomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indome acin , hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Amlodipine

De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In

trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Hetlangergebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwang rschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik

tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer

r g n veiliger alternatief beschikbaar is

en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moed

r n kind vormt.

Valsartan

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste

Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het

Geneesmiddel(AIIRA), kan een vergel jkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandel ng noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen,

risico op teratogeniciteit na blootst

ing aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de

 

niet

zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen

gecontroleerde epidemiologische

ata zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten

worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwanger chap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.

H t is b ke d dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trim st r humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3).

Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.

Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Imprida tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Imprida niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Imprida.

Valsartan

Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaalgeregistreerdde maximaal aanbevolen dosis

voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Amlodipine

Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn rever ibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevond n (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

4.8 Bijwerkingen

langer

Patiënten die Imprida innemen en die een voertuig besturen of een machine bedienen, dienen er rekening mee te houden dat duizeligheid en vermoeidheid af n toe kunnen optreden.

Amlodipine kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen licht tot matig beïnvloeden. Als patiënten die amlodipine gebruiken l st hebben van duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen verminderd zijn.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Imprida is beoordee d in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met

 

niet

5.175 patiënten, 2.613 van hen kr g n valsartan in combinatie met amlodipine. De volgende

bijwerkingen kwamen het me st fr quent voor, of waren het meest significant of ernstig:

Geneesmiddel

 

nasofaryngitis, influenza, overgevoeligheid, hoofdpijn, syncope, orthostatische hypotensie, oedeem,

pitting-oedeem, oedeem n het gezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, blozen, asthenie en opvliegers.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerking n zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventi : z r vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,

<1/1.000); z r zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

MedDRA

Bijwerkingen

 

Frequentie

 

Systeem/orgaan

 

Imprida

Amlodipine

Valsartan

klasse

 

 

 

 

Infecties en

Nasofaryngitis

Vaak

--

--

parasitaire

Griepachtige toestand

Vaak

--

--

aandoeningen

 

 

 

 

Bloed-en

Hemoglobine en hematocriet

--

--

Niet bekend

lymfestelselaan-

verlaagd

 

 

 

doeningen

Leukopenie

--

Zeer zelden

--

 

Neutropenie

--

--

Niet bekend

 

Trombocytopenie, soms met

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

purpura

 

 

 

Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

 

Zelden

Zeer zelden

Niet bekend

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexie

 

Soms

--

--

 

stofwisselings-

Hypercalciëmie

 

Soms

--

--

 

stoornissen

Hyperglykemie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Hyperlipidemie

 

Soms

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Soms

--

--

 

 

Hypokaliëmie

 

Vaak

--

--

 

 

Hyponatriëmie

 

Soms

--

--

 

Psychische

Depressie

 

--

Soms

--

 

stoornissen

Angst

 

Zelden

 

 

 

 

Perifere neuropathie,

--

geregistreerdZeer zelden --

 

 

Insomnia/slaapstoornissen

--

Soms

--

 

 

Veranderingen van

--

Soms

--

 

 

stemming

 

 

 

 

 

 

Verwardheid

 

--

Zelden

--

 

Zenuwstelsel-

Afwijkende coördinatie

Soms

--

--

 

aandoeningen

Duizeligheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Posturale duizeligheid

Soms

--

--

 

 

Smaakstoornissen

 

--

Soms

--

 

 

Extrapyramidaal syndroom

--

Niet b k nd

--

 

 

Hoofdpijn

 

Vaak

Vaak

--

 

 

Hypertonie

 

--

Z r z lden

--

 

 

Paresthesie

 

Soms

Soms

--

 

 

neuropathie

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slaperigheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Syncope

 

--

Soms

--

 

 

Tremor

 

--

Soms

--

 

 

Hypo-esthesie

 

--

Soms

--

 

Oog-

Visusstoornis

niet

Zelden

Soms

--

 

 

 

aandoeningen

Visusverslechtering

Soms

Soms

--

 

Evenwichts-

Tinnitus

 

Zelden

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

orgaan- en

Vertigo

 

Soms

--

Soms

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hart-

Palpitaties

 

Soms

Vaak

--

 

aandoeningen

Syncope

 

Zelden

--

--

 

 

Tachycar ie

 

Soms

--

--

 

 

Arit ieën (waaronder

--

Zeer zelden

--

 

 

bradycardie, ventriculaire

 

 

 

 

 

tachycardie en

 

 

 

 

 

 

atriumfibrilleren)

 

 

 

 

 

 

Myocardinfarct

 

--

Zeer zelden

--

 

Blo dvat-

Flushing

 

--

Vaak

--

 

aando ningen

Hypotensie

 

Zelden

Soms

--

 

 

Orthostatische hypotensie

Soms

--

--

 

 

Vasculitis

 

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

Ademhalings-

Hoest

 

 

Soms

Zeer zelden

Soms

 

stelsel-, borstkas-

Dyspneu

 

 

--

Soms

--

 

en mediastinum-

Faryngolaryngeale pijn

 

Soms

--

--

 

aandoeningen

Rhinitis

 

 

--

Soms

--

 

Maagdarmstel-

Abdominaal ongemak, pijn

 

Soms

Vaak

Soms

 

selaandoeningen

in de bovenbuik

 

 

 

 

 

 

 

Gewijzigde stoelgang

 

--

Soms

--

 

 

Constipatie

 

 

Soms

--

--

 

 

Diarree

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Droge mond

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Dyspepsie

 

 

--

Soms

--

 

onderhuid-

Angio-oedeem

 

 

--

geregistreerdZeer zelden Niet bekend

 

 

Gastritis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Gingivale hyperplasie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Nausea

 

 

Soms

Vaak

--

 

 

Pancreatitis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Braken

 

 

--

Soms

--

 

Lever- en

Leverfunctietest afwijkend,

 

--

Zeer

N et bekend

 

galaandoeningen

waaronder verhoging van

 

 

zelden*

 

 

 

bilirubine in het bloed

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

--

Zeer z ld n

--

 

 

Intrahepatische cholestase,

 

--

Z z lden

--

 

 

geelzucht

 

 

 

 

 

 

Huid- en

Alopecia

 

 

--

Soms

--

 

aandoeningen

Fotosensitiviteitsreactie

 

langer--

Soms

--

 

Bulleuze dermatitis

 

--

--

Niet bekend

 

 

Erythema

 

 

Soms

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Exantheem

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Hyperhidrose

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Pruritus

niet

 

Zelden

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

 

--

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Rash

 

 

Soms

Soms

Niet bekend

 

 

Verkleuring van de huid

 

--

Soms

--

 

 

Urticaria en andere vormen

 

--

Zeer zelden

--

 

 

van hu uitslag

 

 

 

 

 

 

 

Afsch lferende dermatitis

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Stevens-Johnson syndroom

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Quincke-oedeem

 

 

--

Zeer zelden

--

 

Skeletspierst l l

Artralgie

 

 

Soms

Soms

--

 

- en bindw fs l-

Rugpijn

 

 

Soms

Soms

--

 

aandoe i g

Gewrichtszwelling

 

Soms

--

--

 

 

Spierspasme

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Myalgie

 

 

--

Soms

Niet bekend

 

 

Enkelzwelling

 

 

--

Vaak

--

 

 

Zich zwaar voelen

 

Zelden

--

--

 

Nier- en

Creatinine in het bloed

 

--

--

Niet bekend

 

urineweg-

verhoogd

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

Mictiestoornis

 

 

--

Soms

--

 

 

Nycturie

 

 

--

Soms

--

 

 

Pollakisurie

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Polyurie

 

 

Zelden

--

--

 

 

Nierfalen en verminderde

 

--

--

Niet bekend

 

 

nierfunctie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantings-

Impotentie

--

Soms

--

 

stelsel- en borst-

Erectiele disfunctie

Zelden

--

--

 

aandoeningen

Gynecomastie

 

Soms

--

 

Algemene

Asthenie

Vaak

Soms

--

 

aandoeningen en

Ongemak, malaise

--

Soms

--

 

toedieningsplaats

Vermoeidheid

Vaak

Vaak

Soms

 

stoornissen

Oedeem in het gezicht

Vaak

--

--

 

 

Flushing, opvlieger

Vaak

--

--

 

 

Noncardiale pijn op de borst

--

Soms

--

 

 

Oedeem

Vaak

Vaak

--

 

 

Perifeer oedeem

Vaak

--

--

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

Pijn

--

Soms

--

 

 

Pitting-oedeem

Vaak

--

--

 

Onderzoeken

Kalium in het bloed

--

--

Niet b k nd

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

Gewichtstoename

--

Soms

--

 

 

Gewichtsverlies

--

Soms

--

 

*Meestal samenhangend met cholestase

Aanvullende informatie over de combinatie

 

 

 

 

 

 

Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in h t al

meen waargenomen met

een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

amlodipine alleen kregen. In dubbelblinde, gecontroleerde onde zoeken was de incidentie van perifeer

oedeem naar dosering als volgt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% patiënten met perifeer

 

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

 

Amlodipine

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

10,3

 

nvt

nvt

9,0

 

9,5

 

De gemiddelde incident e van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.

Valsartan Onbekend
Amlodipine Vaak
Soms
Zelden Zeer zelden

Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten

Bijwerkingen die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunnen eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in klinische onderzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.

Slaperigheid, duizeligheid, palpitaties, buikpijn, misselijkheid, zwelling van de enkel.

Slapeloosheid, stemmingswisselingen (waaronder angstgevoelens), depressie, tremor, dysgeusie, syncope, hypo-esthesie, visusstoornissen (waaronder diplopie),

gynaecomastie, pijn op de borst, malaise, gewichtstoename, gewichtsafname.

tinnitus, hypotensie, dyspneu, rhinitis, braken, dyspepsie, alopecie, purpura, huidverkleuring, hyperhidrose, pruritus, exantheem,geregistreerdmyalgie, spierkrampen, pijn, urinelozingsaandoening, toegenomen urinelozingsfrequentie, impotentie,

Verwardheid.

Leukocytopenie, trombocytopenie, allergische reacties, hyperglykemi , hyp rtonie, perifere neuropathie, myocardinfarct, aritmie (waaronder bradycardie, ventriculaire

tachycardie en atriumfibrillatie), vasculitis, pancreatitis, gastr t , g ngiva hyperplasie, hepatitis, geelzucht, leverenzymen verhoogd*, an io-oedeem, erythema multiforme, urticaria, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom, Quincke- oedeem, fotosensitiviteit.

*meestal samenhangend met cholestase

Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn ge appo teerd.

Daling van hemoglobine, daling van hematocriet, neutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhogi g van de leverfunctie waarden inclusief verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, verhoging van het

 

niet

serumcreatinine, angio-oedeem,langermyalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief

serumziekte.

 

Melding van vermoedelijke bijwerki gen

Geneesmiddel

 

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tuss n voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in

e gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden

via het nationale mel

systeem zoals vermeld in aanhangsel V

.

4.9 Overdosering

Symptomen

Er is ge n rvaring betreffende overdosering met Imprida. Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid. Overdosering met amlodipine kan exc ssi ve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie. Uitgesproken en pot nti l verlengde systemische hypotensie tot en met shock met fatale afloop zijn gemeld.

Behandeling

Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen. Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van de amlodipine-absorptie aangetoond. Klinisch significante hypotensie als gevolg van een overdosis Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output. Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken. Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.

Het is onwaarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementairegeregistreerdmechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met ess ntiële hypertensie. Amlodipine behoort

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen die werken op het renine-an iotensine systeem;

angiotensine II-antagonisten, combinaties; angiotensine II-antagonisten en calciumkanaalblokkers, ATC-code: C09DB01

tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten n valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten. De combinatie van deze stoffen heeft een additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.

Amlodipine/Valsartan

 

langer

 

 

Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsartan een

dosisgerelateerde additieve verlaging van de blo ddruk. Het bloeddrukverlagende effect van een

enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.

 

Placebogecontroleerde studies

niet

 

Geneesmiddel10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten

In twee placebogecontroleer on rzoeken kregen meer dan 1.400 hypertensieve patiënten Imprida eenmaal per dag toeged end. Volwassenen met lichte tot matige ongecompliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde astolische bloeddruk in zittende houding 95 en <110 mmHg) werden in de onderzoeken opgeno en. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte in h t afg lopen jaar – werden uitgesloten.

Actief-g co troleerde studies bij patiënten die niet-responders waren voor monotherapie

Een multice ter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

160 mg valsartan. Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan

opzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen. De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

10 mg amlodipine. Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen. De toevoeging van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.

Imprida werd ook bestudeerd in een actief-gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥110 mmHg en <120 mmHg. In dit onderzoek (bloeddruk bij baseline 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida

5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.

In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden. Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.

Leeftijd, geslacht, ras of body mass index (≥ 30kg/m2, <30 kg/m2) hadden g n invloed op de respons op Imprida.

Amlodipine

Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd. Valsartan werd

bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen. Amlodipine werd

 

 

geregistreerd

bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch

gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.

langer

 

 

 

De component amlodipine van Imprida remt de tr nsmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van denietbloedva en. Het mechanisme van de bloeddrukverlagende werking van amlodipine is te verklaren door h direct relaxerend effect op de gladde spieren van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van p rif re vasculaire weerstand en van de bloeddruk.

Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridinebindingsplaatsen als Geneesmiddelaan niet-dihydropyridinebindingsp aatsen bindt. De contractie van de hartspier en van de gladde

spieren van de bloedvaten is afhank lijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.

Bij patiënten met hypertens e resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in liggende en in staande houding. Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholaminespiegels.

Zowel bij jo ge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.

Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire weerstand en een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.

Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met amlodipine behandeld werden, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond, zonder significante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume. In hemodynamische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en mensen werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen werd toegediend.

Amlodipine wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte

dieren of mensen niet. In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan geregistreerd

patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op e elektrocardiografische parameters waargenomen.

Gebruik bij patiënten met hypertensie

Er is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar de morbiditeit en mortaliteit ui g vo rd met de

naam “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) ter

vergelijking van nieuwere therapieën: amlodipine 2,5-10 mg/dag (calciumkanaalblokker) of lisinopril

10-40 mg/dag (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandeling, met het thiazidediureticum, chloortalidon 12,5-25 mg/dag, bij lichte tot matige hypertensie.

Er werden in totaal 33.357 hypertensiepatiënten van 55 jaar of ouder g randomiseerd en deze werden gedurende gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden minstens één xtra risicofactor voor coronaire hartziekte, bijvoorbeeld een eerder myocardinfarctlangerof ce ebrovasculair accident

(>6 maanden voor opname in het onderzoek) of een geregistr de andere atherosclerotische

cardiovasculaire aandoening (totaal 51,5%), diabetes type 2 (36,1%), HDL-cholesterolgehalte <35 mg/dl of <0,906 mmol/l (11,6%), via elektrocardio rafie of echocardiografie vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (20,9%) of huidig sigaretten roken (21,9%).

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt bestaande uit fatale coronaire hartziekte of niet- fataal myocardinfarct. Wat betreft het nietprimaire indpunt bestond er geen significant verschil tussen

behandeling op basis van amlodipine en b hand ling op basis van chloortalidon: risk ratio (RR) 0,98, 95% BI (0,90-1,07) p=0,65. Met betrekki g tot de secundaire eindpunten was de incidentie van

hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) bij de Geneesmiddelamlodipinegroep significant hog r dan bij de chloortalidongroep (respectievelijk 10,2% versus 7,7%, RR 1,38, 95% BI [1,25-1,52] p <0,001). Wat betreft mortaliteit ongeacht de oorzaak bestond er echter

geen significant verschil tussen e behandeling op basis van amlodipine en de behandeling op basis van chloortalidon: RR 0,96, 95% BI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

Valsartan is n oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-receptorantagonist. Het werkt selectief in op h t AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II. De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als gevolg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van de AT1 r ceptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op de AT1 r ceptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1 receptor dan voor de AT2 receptor.

Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook bekend als kininase II, dat angiotensine I in angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt. Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken. In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (p <0,05) kleiner bij patiënten behandeld met valsartan in vergelijking met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%). In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest gedurende een behandeling met een ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten opzichte van 68,5% van degenen behandeld met een ACE-remmer (p <0,05). Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de

cardiovasculaire regulatie bekend is.

geregistreerd

 

Toediening van valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de blo dd uk zonder effect op de hartfrequentie.

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de bloeddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur. Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis ov r het algemeen bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie. Plots linge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ong wenste klinische voorvallen.

Overige: dubbele blokkade van het renine-angiotensinelanger-aldoste onsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET [ ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] n VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) is het gebruik van de combi atie van een ACE-remmer met een ARB onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiëntennietmet een voorgeschiedenis van cardiovasculair of

cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus ype 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij pat ënt n met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

GeneesmiddelIn deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl n verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische e genschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en

ARB’s.

ACE-remm rs n ARB’s dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische n fropathie (zie rubriek 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was n studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een ARB te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.

Amlodipine/Valsartan

Na orale toediening van Imprida worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt. De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.

Amlodipine

Absorptie: Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de

maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt. De absolute biologische

beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.

Distributie: Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. In vitro onderzoeken met amlod pine hebben

aangetoond dat ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.

Biotransformatie: Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever g m taboliseerd tot inactieve metabolieten.

Eliminatie: De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale

geregistreerd

Absorptie: Na orale toediening van uitsluitend valangersartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt. De gemidd lde absolute biologische beschikbaarheid is 23%.

eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur. Bij h haalde toediening worden steady-state

plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt. Tien procent onverand rd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.

Valsartan

Wanneer valsartan ingenomen wordt met vo ds l, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met o geveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met

ongeveer 50%, alhoewel de plasmaco ce tratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor

 

niet

 

zowel de niet-nuchtere als de nucht re groep. Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard

Geneesmiddel

½α

½ß

met een klinisch significante v rmind ring van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie: Het “steady-state” distributievolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer 17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerd naar weefsels. Valsartan is grotendeels g bonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformati : Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage concentraties vastg st ld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC). Deze metaboliet is farmacologisch inacti f.

Eliminatie: De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t <1 u en t ongeveer 9 u). Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de faeces (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis). Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar.

Ouderen (65 jaar of ouder)

De tijd om de maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten. Bij oudere patiënten kan de klaring van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd. De gemiddelde systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid vereist als de dosis wordt verhoogd.

Verminderde nierfunctie

geregistreerd

 

De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nie functie. Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootst lling aan valsartan.

Verminderde leverfunctie

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met verminderde leve functie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt. Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gem t n aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilli ers (gekoppeld aan leeftijd,

geslacht en gewicht). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie

rubriek 4.2).

langer

 

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Amlodipine/valsartan

In dieronderzoek werden de volgende mogelijk k inisch relevante bijwerkingen waargenomen: Histopathologische tekenen van ontstekingnietvan de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke

ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipi e. Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het

Geneesmiddelmaagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren. Vergelijkbare veranderingen werden ook

waargenomen in de groep die uitsluit nd valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

Een toegenomen incident e en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie, dilatatie en “casts”, en ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

In mbryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van verwijde

ur t rs, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpoten waargenomen na blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Verwijde ureters werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan). In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (matige afname van het lichaamsgewicht). Het no-observed-effect-level voor ontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (gebaseerd op de AUC).

Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.

Amlodipine

Reproductietoxicologie

Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doseringen van circa 50 keer de maximale aanbevolen dosering voor de mens op basis van mg/kg verlengde zwangerschapsduur, langere bevallingsduur en hogere jongensterfte gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die waren behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan het paren) in doses tot 10 mg/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij de mens van

10 mg/dag op basis van mg/m2). In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij e mens op een mg/kg-basis, werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testoste on in plasma gevonden en ook een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikk lde spermatiden en Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met concentraties die waren berekend om dagelijkse doseringswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en

2,5 mg/kg/dag, vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoo ste dosis (voor muizen

vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op

basis van mg/m2) lag bij muizen, maar niet bij ratten, dicht bij de maximaal verdraagbare dosis.

Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen-, noch op chromosoomniveau

geneesmiddelgerelateerde effecten.

 

geregistreerd

 

 

*Op basis van een patiënt met een gewicht van 50 kg

 

Valsartan

langer

 

 

 

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

 

niet

van conventioneel onderzoek op het gebi d van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering, genotoxiciteit, carcinogeen pot nt l, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

GeneesmiddelBij zijdeaapjes waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar ernstiger, met

Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van

zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere

gewichtstoename en een vertraag

ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het

oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze

oses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de

maximale aanbevolen humane osis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

In niet-klinische v iligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg lichaamsg wicht) bij ratten een verlaging van de rode-bloedcelparameters (erytrocyten, hemoglobine, hematocri t) n aanwijzingen voor veranderingen in de renale hemodynamiek (licht verhoogd bloedureumstikstof en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjes). Deze doses bij ratten (200 n 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

name in de nier, waar de veranderingen zich ontwikkelden tot nefropathie met onder meer verhoogde waarden voor bloedureumstikstof en creatinine.

Tevens werd bij beide diersoorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische werking van valsartan dat een verlengde hypotensie produceert, met name bij zijdeaapjes. Voor therapeutische doses van valsartan bij mensen lijkt de hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Kern van het tablet:

Microkristallijne cellulose

Crospovidon type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Omhulsel:

 

geregistreerd

 

 

Hypromellose

 

 

Titaniumdioxide (E171)

 

 

Geel ijzeroxide (E172)

 

 

Macrogol 4000

 

 

Talk

 

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

Niet van toepassing.

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

3 jaar.

 

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

 

Bewaren beneden 30°C.

niet

 

 

 

 

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking t r b scherminglangertegen vocht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakki g

 

Geneesmiddel

 

 

PVC/PVDC blisterverpakking n. Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 280 (4x70 of 20x14) filmomhul e tabletten.

PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten.

Verpakkingsgroott n: 56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.

Niet alle g no mde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Sp ciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies een bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/373/001

EU/1/06/373/002

EU/1/06/373/003

EU/1/06/373/004

EU/1/06/373/005

EU/1/06/373/006

EU/1/06/373/007

EU/1/06/373/008

EU/1/06/373/025

9.DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING// geregistreerdVERLENGING VAN DE VERGUNNING10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKSTDatum van eerste verlening van de vergunning: 17 januari 2007Datum van laatste verlenging: 17 januari 2012EU/1/06/373/026EU/1/06/373/027EU/1/06/373/034EU/1/06/373/037

 

 

langer

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Geneesmiddel

niet

 

 

 

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Imprida 5 mg/160 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan. Voor de volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

geregistreerd

 

Donker gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “ECE” op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Imprida is geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

langer

Dosering

 

 

 

De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.

 

niet

 

Imprida 5 mg/160 mg kan toeg di nd worden bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder

controle wordt gebracht met amlo ipine 5 mg of valsartan 160 mg alleen.

Geneesmiddel

 

 

Imprida kan met of zon er voe sel worden ingenomen.

Individuele do i titratie et de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overg schak ld op de vaste dosiscombinatie. Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.

Voor het gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabl tt n/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.

Wijze van toediening Oraal gebruik
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje

Leverinsufficiëntie

Imprida is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig leverfalen (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Er is geen doseringsaanbeveling voor amlodipine vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij overzetten van daarvoor in aanmerking komende hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) met leverinsufficiëntie op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monotherapie) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Ouderen (65 jaar of ouder)

Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis. Bij overzetten van

daarvoor in aanmerking komende oudere hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monoth rapi ) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Imprida bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

water in te nemen.

geregistreerd

4.3Contra-indicaties

 

 

 

langer

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de

 

in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

 

 

Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.

 

 

niet

 

Het gelijktijdig gebruik van Impr da m aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd

 

bij patiënten met diabetes mellitus of n rinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73m2) (zie rubrieken

 

4.5 en 5.1).

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

 

Ernstige hypotensie.

 

 

 

Shock (inclusief car iogene shock).

 

 

Obstructie van het u tstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. obstructieve hypertrofische

 

cardiomyopathie en ernstige aortastenose).

 

 

Hemodyna isch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

4.4

Bijzond re waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De veiligh id n werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld.

Zwang rschap

Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.

Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.

Hyperkaliëmie

geregistreerd

 

Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende midd l n die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparin , tc.) mo t voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.

Nierarteriestenose

Imprida moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzond rlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten.

Niertransplantatie

langer

 

Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imp ida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen

doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer

 

niet

Imprida wordt toegediend aan patiënten m lich e tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve

aandoeningen van de galwegen.

 

Geneesmiddel

Bij patiënten met lichte tot matige everi sufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.

Nierinsufficiëntie

Dosisaanpassing van Impr a is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.

Primair hyp raldosteronisme

Patiënten m t primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antago ist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.

Angio-o deem

Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Imprida moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend.

Hartfalen/post-myocardinfarct

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten.

In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische

oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van geregistreerdlongoedeem ondanks dat er geen

significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.

Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te word n bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte.

Stenose van de aorta en de mitralisklep

Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de ao ta.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctielanger(inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde ebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodz kelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvindennieten moe en de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-r mm rs en ARB’s dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische n fropathie.

GeneesmiddelImprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

4.5 Interacties met andere g n smiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die vaak in comb natie voorkomen

Er werden geen genees idddeleninteractiestudies uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.

In acht te n m n bij gelijktijdig gebruik

Andere antihyp rt nsieve middelen

Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypote sieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de b hand ling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.

Interacties met amlodipine

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap

Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren

Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum)

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CYP3A4-inductoren op amlodipine. Het

gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, Hypericum perforatum) kan leiden geregistreerd

tot een lagere plasmaconcentratie van amlodipine. Amlodipine dient met voorzichtigheid te wor en gebruikt in combinatie met CYP3A4-inductoren.

Simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvas a ine

veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen

simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen.

Dantroleen (infuus)

Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. G zien het risico van

hyperkaliëmie wordt aanbevolen om de gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik

Andere

Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van

 

niet

atorvastatine, digoxine, warfarine of ciclosporine.langer

Interacties met valsartan

 

Geneesmiddel

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevo en

Lithium

Omkeerbare stijgingen in e s rum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief valsartan. Daarom is nauwlettende controle van de lithiumspiegel in het serum aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik. Als een diureticum ook wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd et Imprida.

Kaliumspar nde diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen

Als een ge eesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs

Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel. Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.

Uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir)

De resultaten van een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel duiden erop dat valsartan een substraat is van de hepatische uptaketransporter OATP1B1 en van de hepatische effluxtransporter MRP2. Gelijktijdige toediening van uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.

Dubbele blokkade van het RAAS met ARB’s, ACE-remmers of aliskiren

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB’s en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie

(inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het

RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

geregistreerd

 

Andere

Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waa g nomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indome acin , hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Amlodipine

De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In

dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteitlangerwaargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik

tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer r g n veiliger alternatief beschikbaar is en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moed r n kind vormt.

Valsartan

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap (zie rubriekniet4.4). Het gebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwang rschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het Geneesmiddelrisico op teratogeniciteit na blootst ing aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de

zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische ata zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA), kan een vergel jkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandel ng noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwanger chap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.

H t is b ke d dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trim st r humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3).

Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.

Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Imprida tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Imprida niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Imprida.

Valsartan

Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaalgeregistreerdde maximaal aanbevolen dosis

voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Amlodipine

Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn rever ibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevond n (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

4.8 Bijwerkingen

langer

Patiënten die Imprida innemen en die een voertuig besturen of een machine bedienen, dienen er rekening mee te houden dat duizeligheid en vermoeidheid af n toe kunnen optreden.

Amlodipine kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen licht tot matig beïnvloeden. Als patiënten die amlodipine gebruiken l st hebben van duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen verminderd zijn.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Imprida is beoordee d in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met

 

niet

5.175 patiënten, 2.613 van hen kr g n valsartan in combinatie met amlodipine. De volgende

bijwerkingen kwamen het me st fr quent voor, of waren het meest significant of ernstig:

Geneesmiddel

 

nasofaryngitis, influenza, overgevoeligheid, hoofdpijn, syncope, orthostatische hypotensie, oedeem,

pitting-oedeem, oedeem n het gezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, blozen, asthenie en opvliegers.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerking n zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventi : z r vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,

<1/1.000); z r zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

MedDRA

Bijwerkingen

 

Frequentie

 

Systeem/orgaan

 

Imprida

Amlodipine

Valsartan

klasse

 

 

 

 

Infecties en

Nasofaryngitis

Vaak

--

--

parasitaire

Griepachtige toestand

Vaak

--

--

aandoeningen

 

 

 

 

Bloed-en

Hemoglobine en hematocriet

--

--

Niet bekend

lymfestelselaan-

verlaagd

 

 

 

doeningen

Leukopenie

--

Zeer zelden

--

 

Neutropenie

--

--

Niet bekend

 

Trombocytopenie, soms met

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

purpura

 

 

 

Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

 

Zelden

Zeer zelden

Niet bekend

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexie

 

Soms

--

--

 

stofwisselings-

Hypercalciëmie

 

Soms

--

--

 

stoornissen

Hyperglykemie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Hyperlipidemie

 

Soms

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Soms

--

--

 

 

Hypokaliëmie

 

Vaak

--

--

 

 

Hyponatriëmie

 

Soms

--

--

 

Psychische

Depressie

 

--

Soms

--

 

stoornissen

Angst

 

Zelden

 

 

 

 

Perifere neuropathie,

--

geregistreerdZeer zelden --

 

 

Insomnia/slaapstoornissen

--

Soms

--

 

 

Veranderingen van

--

Soms

--

 

 

stemming

 

 

 

 

 

 

Verwardheid

 

--

Zelden

--

 

Zenuwstelsel-

Afwijkende coördinatie

Soms

--

--

 

aandoeningen

Duizeligheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Posturale duizeligheid

Soms

--

--

 

 

Smaakstoornissen

 

--

Soms

--

 

 

Extrapyramidaal syndroom

--

Niet b k nd

--

 

 

Hoofdpijn

 

Vaak

Vaak

--

 

 

Hypertonie

 

--

Z r z lden

--

 

 

Paresthesie

 

Soms

Soms

--

 

 

neuropathie

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slaperigheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Syncope

 

--

Soms

--

 

 

Tremor

 

--

Soms

--

 

 

Hypo-esthesie

 

--

Soms

--

 

Oog-

Visusstoornis

niet

Zelden

Soms

--

 

 

 

aandoeningen

Visusverslechtering

Soms

Soms

--

 

Evenwichts-

Tinnitus

 

Zelden

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

orgaan- en

Vertigo

 

Soms

--

Soms

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hart-

Palpitaties

 

Soms

Vaak

--

 

aandoeningen

Syncope

 

Zelden

--

--

 

 

Tachycar ie

 

Soms

--

--

 

 

Arit ieën (waaronder

--

Zeer zelden

--

 

 

bradycardie, ventriculaire

 

 

 

 

 

tachycardie en

 

 

 

 

 

 

atriumfibrilleren)

 

 

 

 

 

 

Myocardinfarct

 

--

Zeer zelden

--

 

Blo dvat-

Flushing

 

--

Vaak

--

 

aando ningen

Hypotensie

 

Zelden

Soms

--

 

 

Orthostatische hypotensie

Soms

--

--

 

 

Vasculitis

 

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

Ademhalings-

Hoest

 

 

Soms

Zeer zelden

Soms

 

stelsel-, borstkas-

Dyspneu

 

 

--

Soms

--

 

en mediastinum-

Faryngolaryngeale pijn

 

Soms

--

--

 

aandoeningen

Rhinitis

 

 

--

Soms

--

 

Maagdarmstel-

Abdominaal ongemak, pijn

 

Soms

Vaak

Soms

 

selaandoeningen

in de bovenbuik

 

 

 

 

 

 

 

Gewijzigde stoelgang

 

--

Soms

--

 

 

Constipatie

 

 

Soms

--

--

 

 

Diarree

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Droge mond

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Dyspepsie

 

 

--

Soms

--

 

onderhuid-

Angio-oedeem

 

 

--

geregistreerdZeer zelden Niet bekend

 

 

Gastritis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Gingivale hyperplasie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Nausea

 

 

Soms

Vaak

--

 

 

Pancreatitis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Braken

 

 

--

Soms

--

 

Lever- en

Leverfunctietest afwijkend,

 

--

Zeer

N et bekend

 

galaandoeningen

waaronder verhoging van

 

 

zelden*

 

 

 

bilirubine in het bloed

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

--

Zeer z ld n

--

 

 

Intrahepatische cholestase,

 

--

Z z lden

--

 

 

geelzucht

 

 

 

 

 

 

Huid- en

Alopecia

 

 

--

Soms

--

 

aandoeningen

Fotosensitiviteitsreactie

 

langer--

Soms

--

 

Bulleuze dermatitis

 

--

--

Niet bekend

 

 

Erythema

 

 

Soms

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Exantheem

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Hyperhidrose

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Pruritus

niet

 

Zelden

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

 

--

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Rash

 

 

Soms

Soms

Niet bekend

 

 

Verkleuring van de huid

 

--

Soms

--

 

 

Urticaria en andere vormen

 

--

Zeer zelden

--

 

 

van hu uitslag

 

 

 

 

 

 

 

Afsch lferende dermatitis

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Stevens-Johnson syndroom

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Quincke-oedeem

 

 

--

Zeer zelden

--

 

Skeletspierst l l

Artralgie

 

 

Soms

Soms

--

 

- en bindw fs l-

Rugpijn

 

 

Soms

Soms

--

 

aandoe i g

Gewrichtszwelling

 

Soms

--

--

 

 

Spierspasme

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Myalgie

 

 

--

Soms

Niet bekend

 

 

Enkelzwelling

 

 

--

Vaak

--

 

 

Zich zwaar voelen

 

Zelden

--

--

 

Nier- en

Creatinine in het bloed

 

--

--

Niet bekend

 

urineweg-

verhoogd

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

Mictiestoornis

 

 

--

Soms

--

 

 

Nycturie

 

 

--

Soms

--

 

 

Pollakisurie

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Polyurie

 

 

Zelden

--

--

 

 

Nierfalen en verminderde

 

--

--

Niet bekend

 

 

nierfunctie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantings-

Impotentie

--

Soms

--

 

stelsel- en borst-

Erectiele disfunctie

Zelden

--

--

 

aandoeningen

Gynecomastie

 

Soms

--

 

Algemene

Asthenie

Vaak

Soms

--

 

aandoeningen en

Ongemak, malaise

--

Soms

--

 

toedieningsplaats

Vermoeidheid

Vaak

Vaak

Soms

 

stoornissen

Oedeem in het gezicht

Vaak

--

--

 

 

Flushing, opvlieger

Vaak

--

--

 

 

Noncardiale pijn op de borst

--

Soms

--

 

 

Oedeem

Vaak

Vaak

--

 

 

Perifeer oedeem

Vaak

--

--

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

Pijn

--

Soms

--

 

 

Pitting-oedeem

Vaak

--

--

 

Onderzoeken

Kalium in het bloed

--

--

Niet b k nd

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

Gewichtstoename

--

Soms

--

 

 

Gewichtsverlies

--

Soms

--

 

*Meestal samenhangend met cholestase

Aanvullende informatie over de combinatie

Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in h t al meen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen. In dubbelblinde, gecontroleerde onde zoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:

 

% patiënten met perifeer

 

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

 

5,5

 

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

 

2,5

 

 

8,0

 

 

2,3

 

5,4

 

2,4

 

3,9

 

 

Amlodipine

 

 

 

3,1

 

 

4,8

 

2,3

 

2,1

 

2,4

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niet

 

nvt

 

nvt

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De gemiddelde incident e van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.

Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten

Bijwerking n die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunn n eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in

klinische o

d rzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.

Amlodipine

 

Vaak

Slaperigheid, duizeligheid, palpitaties, buikpijn, misselijkheid, zwelling van de

 

enkel.

Soms

Slapeloosheid, stemmingswisselingen (waaronder angstgevoelens), depressie,

 

tremor, dysgeusie, syncope, hypo-esthesie, visusstoornissen (waaronder diplopie),

 

tinnitus, hypotensie, dyspneu, rhinitis, braken, dyspepsie, alopecie, purpura,

 

huidverkleuring, hyperhidrose, pruritus, exantheem, myalgie, spierkrampen, pijn,

 

urinelozingsaandoening, toegenomen urinelozingsfrequentie, impotentie,

 

gynaecomastie, pijn op de borst, malaise, gewichtstoename, gewichtsafname.

Zelden

Verwardheid.

Valsartan Onbekend

Zeer zelden Leukocytopenie, trombocytopenie, allergische reacties, hyperglykemie, hypertonie, perifere neuropathie, myocardinfarct, aritmie (waaronder bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrillatie), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasie, hepatitis, geelzucht, leverenzymen verhoogd*, angio-oedeem, erythema multiforme, urticaria, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom, Quincke- oedeem, fotosensitiviteit.

*meestal samenhangend met cholestase

Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn gerapporteerd.

Daling van hemoglobine, daling van hematocriet,geregistreerdneutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusi f

verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, ve hoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijw kingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het g n smiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle v rmoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhan sel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

langer

 

Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida. Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid. Overdosering met amlodipine kan

 

niet

excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie. Uitgesproken en

potentieel verlengde systemische hypotens ot n met shock met fatale afloop zijn gemeld.

Behandeling

 

Geneesmiddel

 

Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen. Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van e amlodipine-absorptie aangetoond. Klinisch significante hypotensie als gevolg van een over os s Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output. Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken. Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.

H t is o waarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen die werken op het renine-angiotensine systeem; angiotensine II-antagonisten, combinaties; angiotensine II-antagonisten en calciumkanaalblokkers, ATC-code: C09DB01

Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie. Amlodipine behoort

tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten. De combinatie van deze stoffen heeftgeregistreerdeen additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.

Amlodipine/Valsartan

Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsa an n dosisgerelateerde additieve verlaging van de bloeddruk. Het bloeddrukverlagende effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.

Placebogecontroleerde studies

In twee placebogecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hype t nsi ve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend. Volwassenen met lichte tot matige ong compliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en <110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen. Patiënten met een hooglangercardiovasculair isico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voo g schiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.

Actief-gecontroleerde studies bij patiënten die niet-respo ders waren voor monotherapie

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalb oeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bijnietw de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

160 mg valsartan. Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten

Geneesmiddelopzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen. De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met

respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.

Een multicenter, gerando iseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het ond rzo k) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

10 mg amlodipine. Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen. De toevoegi g van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.

Imprida werd ook bestudeerd in een actief-gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥110 mmHg en <120 mmHg. In dit onderzoek (bloeddruk bij baseline 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida

5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.

In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden. Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.

Leeftijd, geslacht, ras of body mass index (≥ 30kg/m2, <30 kg/m2) hadden geen invloed op de respons op Imprida.

Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd. Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen. Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.

Amlodipine

geregistreerd

 

De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten. Het mechanisme van de bloeddrukverlag nde werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spi n van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloedd uk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridineb nd ng plaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt. De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.

Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in

vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in li ende en in staande houding. Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruklangerniet gepaa d met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholamin spiegels.

Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.

filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.

Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire nietw rs and en een verhoging van de glomerulaire

GeneesmiddelZoals bij andere calciumkanaalblokk rs hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in

rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met

amlodipine behandeld wer en, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index

aangetoond, zonder sign f cante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume. In he odyna ische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en m n n werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen w rd to g diend.

Amlodipi e wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte di r n of mensen niet. In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan

patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.

Gebruik bij patiënten met hypertensie

Er is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar de morbiditeit en mortaliteit uitgevoerd met de naam “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) ter vergelijking van nieuwere therapieën: amlodipine 2,5-10 mg/dag (calciumkanaalblokker) of lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandeling, met het thiazidediureticum, chloortalidon 12,5-25 mg/dag, bij lichte tot matige hypertensie.

Er werden in totaal 33.357 hypertensiepatiënten van 55 jaar of ouder gerandomiseerd en deze werden gedurende gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden minstens één extra risicofactor voor coronaire hartziekte, bijvoorbeeld een eerder myocardinfarct of cerebrovasculair accident

(>6 maanden voor opname in het onderzoek) of een geregistreerde andere atherosclerotische cardiovasculaire aandoening (totaal 51,5%), diabetes type 2 (36,1%), HDL-cholesterolgehalte <35 mg/dl of <0,906 mmol/l (11,6%), via elektrocardiografie of echocardiografie vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (20,9%) of huidig sigaretten roken (21,9%).

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt bestaande uit fatale coronaire hartziekte of niet- fataal myocardinfarct. Wat betreft het primaire eindpunt bestond er geen significant verschil tussen behandeling op basis van amlodipine en behandeling op basis van chloortalidon: risk ratio (RR) 0,98, 95% BI (0,90-1,07) p=0,65. Met betrekking tot de secundaire eindpunten was de incidentie van hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) bij de amlodipinegroep significant hoger dan bij de chloortalidongroep (respectievelijk 10,2% versus 7,7%, RR 1,38, 95% BI [1,25-1,52] p <0,001). Wat betreft mortaliteit ongeacht de oorzaak bestond r chter geen significant verschil tussen de behandeling op basis van amlodipine en de behandeling op basis van chloortalidon: RR 0,96, 95% BI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-rec ptoranta onist. Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de b k nde werking van angiotensine II. De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als g volg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van

Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook beke d als kininase II, dat angiotensine I in

de AT1

receptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op

de AT1

 

 

geregistreerd

receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grot affiniteit voor de AT1 receptor dan

voor de AT2 receptor.

langer

 

 

 

 

angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt. A ngezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken. In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incident e van droge hoest significant (p <0,05) kleiner bij patiënten

behandeld met valsartan in vergelijki

g met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk

2,6% versus 7,9%). In een klinisch o

derzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest

gedurende een behandeling m t

 

niet

n ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die

valsartan kregen en 19,0% van

g n n die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten

Geneesmiddel

 

opzichte van 68,5% van egenen behandeld met een ACE-remmer (p <0,05). Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.

Toediening van val artan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.

Na toedie i g van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de

blo ddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging b r ikt binnen 4-6 uur. Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen

bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie. Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.

Overige: dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] en VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een ARB onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide.geregistreerdDe studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomst n. Cardiovasculaire mortaliteit en

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-r mm rs n

ARB’s.

ACE-remmers en ARB’s dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie (zie rubriek 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and R nal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een ARB te onderzo k n bij patiënten met diabetes

beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren ro p dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

langer

 

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.

Amlodipine/Valsartan

niet

Geneesmiddel

 

Na orale toediening van Impri a worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt. De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biolog sche beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.

Amlodipine

Absorptie: Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt ni t b ïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.

Distributie: Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.

Biotransformatie: Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.

Eliminatie: De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur. Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt. Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.

Valsartan

Absorptie: Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep. Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie: Het “steady-state” distributievolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer

Biotransformatie: Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage conc ntraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC). Deze metaboliet is farmacologisch inactief.

17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerdgeregistreerdnaar weefsels. Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.

Eliminatie: De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α <1 u n t½ß ongeveer 9 u). Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de fa c s (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis). Na intraveneuze to di ning is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (on v r 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.

De tijd om de maximale plasmaconcentrati s van langeramlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten. Bij oudere patiënten kan de klar ng van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegeve s beschikbaar.

Ouderen (65 jaar of ouder)

niet

 

toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd. De gemiddelde

systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid Geneesmiddelvereist als de dosis wordt verhoogd.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetiek van amlo ipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.

Vermind rde l verfunctie

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met verminderde leverfunctie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt. Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Amlodipine/valsartan

In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen: Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren. Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg

Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie,geregistreerddilatatie en “casts”, en

valsartan en 10 mg amlodipine. Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de g o p die

uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde inc dent e van verwijde

ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpot n waargenomen na

blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg

valsartan en 10 mg amlodipine. Verwijde ureters werden ook waarg nom n in de groep die uitsluitend

valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan). In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (mati e afname van het lichaamsgewicht). Het no-observed-effect-level voorlangerontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (g baseerd op de AUC).

Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevo den voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.

Amlodipineniet

Reproductietoxicologie

Uit reproductieonderzoeken bij ratten en mu zen zijn bij doseringen van circa 50 keer de maximale

aanbevolen dosering voor de mens op basis van mg/kg verlengde zwangerschapsduur, langere Geneesmiddelbevallingsduur en hogere jong nst rfte gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die waren behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan het paren) in doses tot 10 g/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij de mens van

10 mg/dag op ba is van mg/m2). In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen w rd n b handeld met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op n mg/kg-basis, werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma g vo d n en ook een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde sp rmatiden en Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met concentraties die waren berekend om dagelijkse doseringswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en

2,5 mg/kg/dag, vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op basis van mg/m2) lag bij muizen, maar niet bij ratten, dicht bij de maximaal verdraagbare dosis.

Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen-, noch op chromosoomniveau geneesmiddelgerelateerde effecten.

*Op basis van een patiënt met een gewicht van 50 kg

Valsartan

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de

maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis

van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

geregistreerd

 

In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg lichaamsgewicht) bij ratten een verlaging van de rode-bloedcelparameters (erytrocyten, h moglobine, hematocriet) en aanwijzingen voor veranderingen in de renale hemodynamiek (licht ve hoogd bloedureumstikstof en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjes). Deze do es bij ratten (200 en 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Bij zijdeaapjes waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar ernstiger, met name in de nier, waar de veranderingen zich ontwikkelen tot nefropathie m t onder meer verhoogde waarden voor bloedureumstikstof en creatinine.

 

 

 

langer

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

 

6.1

Lijst van hulpstoffen

niet

 

 

 

 

Kern van het tablet:

 

 

Microkristallijne cellulose

 

 

Crospovidon type A

 

 

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

 

 

Magnesiumstearaat

 

 

Omhuls l:

 

 

Hyprom llose

 

 

Titaniumdioxide (E171)

 

 

G

l ijz roxide (E172)

 

 

Geneesmiddel

 

 

Tevens werd bij beide diersoorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische werking van valsartan dat een verlengde hypotensie produceert, met name bij zijdeaapjes. Voor therapeutische doses van valsartan bij mensen lijkt de hypertrofie van de ren le juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.

Macrogol 4000

Talk

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

Geen bijzondere vereisten.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC blisterverpakkingen. Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 280 (4x70 of 20x14) filmomhulde tabletten.

PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhul e tabletten.

Verpakkingsgrootten: 56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

geregistreerd

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

langer

 

Frimley Business Park

 

Camberley GU16 7SR

 

Verenigd Koninkrijk

 

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/373/009

GeneesmiddelEU/1/06/373/010

EU/1/06/373/011

EU/1/06/373/012

EU/1/06/373/013

EU/1/06/373/014

EU/1/06/373/015

EU/1/06/373/016

EU/1/06/373/028

EU/1/06/373/029

EU/1/06/373/030

EU/1/06/373/035

EU/1/06/373/038

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 januari 2007

Datum van laatste verlenging: 17 januari 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het

EuropeeseGeneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

geregistreerd

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Imprida 10 mg/160 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat) en 160 mg valsartan. Voor de volledige lijst van de hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

geregistreerd

 

Licht gele, ovale filmomhulde tablet, bedrukt met “NVR” op de ene zijde en “UIC” op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Imprida is geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle wordt gebracht door amlodipine of valsartan monotherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

langer

Dosering

 

 

 

De aanbevolen dosis van Imprida is één tablet per dag.

 

niet

 

Imprida 10 mg/160 mg kan word n toegediend bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende

Geneesmiddelonder controle wordt gebracht m t amlodipine 10 mg of valsartan 160 mg alleen of met Imprida 5 mg/160 mg.

Imprida kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Individuele do i titratie met de componenten (b.v. amlodipine en valsartan) wordt aanbevolen voordat wordt overg schak ld op de vaste dosiscombinatie. Wanneer het klinisch verantwoord is, mag directe verandering van monotherapie naar vaste dosiscombinatie worden overwogen.

Voor h t gemak kunnen patiënten die valsartan en amlodipine krijgen in afzonderlijke tabl tt n/capsules, overgezet worden op Imprida dat dezelfde dosiscomponenten bevat.

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een aanpassing van de dosis is niet vereist voor patiënten met een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controle van kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij matige nierinsufficiëntie.

Wijze van toediening Oraal gebruik
Het wordt aanbevolen om Imprida met een beetje

Leverinsufficiëntie

Imprida is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig leverfalen (zie rubriek 4.3).

Voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer Imprida aan patiënten met leverinsufficiëntie of met obstructieve galaandoeningen wordt toegediend (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan. Er is geen doseringsaanbeveling voor amlodipine vastgesteld voor patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie. Bij overzetten van daarvoor in aanmerking komende hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) met leverinsufficiëntie op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monotherapie) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Ouderen (65 jaar of ouder)

Bij oudere patiënten is voorzichtigheid vereist bij het verhogen van de dosis. Bij overzetten van

daarvoor in aanmerking komende oudere hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.1) op amlodipine of Imprida, moet de laagste beschikbare dosis van respectievelijk amlodipine (als monoth rapi ) of van de amlodipinecomponent worden gebruikt.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Imprida bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

water in te nemen.

geregistreerd

4.3Contra-indicaties

 

 

 

langer

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor één van de

 

in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

 

 

Ernstige leverinsufficiëntie, levercirrose of cholestase.

 

 

niet

 

Het gelijktijdig gebruik van Impr da m aliskiren-bevattende producten is gecontra-indiceerd

 

bij patiënten met diabetes mellitus of n rinsufficiëntie (GFR <60 ml/min/1,73m2) (zie rubrieken

 

4.5 en 5.1).

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

 

Ernstige hypotensie.

 

 

 

Shock (inclusief car iogene shock).

 

 

Obstructie van het u tstroomkanaal van het linker ventrikel (bijv. obstructieve hypertrofische

 

cardiomyopathie en ernstige aortastenose).

 

 

Hemodyna isch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct.

4.4

Bijzond re waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De veiligh id n werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis zijn niet vastgesteld.

Zwang rschap

Tijdens de zwangerschap mag niet worden begonnen met het gebruik van angiotensine II- receptorantagonisten (AIIRA). Behalve wanneer continue behandeling met AIIRA noodzakelijk geacht wordt, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwangerschap bewezen is. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

Uitgesproken hypotensie werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten met ongecompliceerde hypertensie die behandeld werden met Imprida in placebogecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem (zoals patiënten met volume- en/of zoutdepletie die hoge doses diuretica krijgen) die angiotensine receptorblokkers krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden.Verbetering van deze toestand alvorens Imprida toe te dienen of nauwkeurig medisch toezicht bij het starten van de behandeling zijn aanbevolen.

Als hypotensie optreedt met Imprida moet de patiënt in een achteroverliggende positie worden geplaatst, en indien nodig, een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing worden toegediend. De behandeling kan worden vervolgd wanneer de bloeddruk stabiel geworden is.

Hyperkaliëmie

geregistreerd

 

Gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, zoutvervangende midd l n die kalium bevatten of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte verhogen (heparin , tc.) mo t voorzichtig worden uitgevoerd en met frequente controle van de kaliumspiegels.

Nierarteriestenose

Imprida moet met voorzichtigheid worden gebruikt om hypertensie te behandelen bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose bij een afzond rlijke nier omdat ureum in het bloed en serum creatinine kunnen toenemen bij deze patiënten.

Niertransplantatie

langer

 

Tot op heden is er geen ervaring met het veilige gebruik van Imp ida bij patiënten die recent een niertransplantatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

Valsartan wordt vooral onveranderd via de gal uitgescheiden. De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een verminderde leverfunctie; er is geen

doseringsaanbeveling vastgesteld. Uiterste voorzichtigheid moet in acht genomen worden wanneer

 

niet

Imprida wordt toegediend aan patiënten m lich e tot matige leverinsufficiëntie of met obstructieve

aandoeningen van de galwegen.

 

Geneesmiddel

Bij patiënten met lichte tot matige everi sufficiëntie zonder cholestasis is de maximum aanbevolen dosis 80 mg valsartan.

Nierinsufficiëntie

Dosisaanpassing van Impr a is niet vereist voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (GFR >30 ml/min/1,73m2). Controle van de kaliumspiegels en creatinine wordt aangeraden bij milde nierinsufficiëntie.

Primair hyp raldosteronisme

Patiënten m t primair hyperaldosteronisme mogen niet worden behandeld met de angiotensine II- antago ist valsartan omdat hun renine-angiotensinesysteem is aangetast door de onderliggende ziekte.

Angio-o deem

Angio-oedeem, inclusief zwelling van de larynx en glottis, die obstructie van de luchtweg en/of zwelling van het gelaat, de lippen, farynx en/of tong veroorzaakt, werd gemeld bij patiënten die met valsartan werden behandeld. Sommige van deze patiënten vertoonden voorafgaand angio-oedeem bij gebruik van andere geneesmiddelen, inclusief ACE-remmers. Imprida moet daarom onmiddellijk worden gestopt bij patiënten die angio-oedeem ontwikkelen en mag niet opnieuw worden toegediend.

Hartfalen/post-myocardinfarct

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie kan afhangen van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, werd de behandeling met ACE-remmers en angiotensine receptorantagonisten verbonden met oligurie en/of progressieve azotaemia en (zelden) acuut nierfalen en/of overlijden. Vergelijkbare resultaten zijn gemeld met valsartan. De evaluatie van patiënten met hartfalen of post-myocardinfarct moet altijd een bepaling van de nierfunctie omvatten.

In een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) met amlodipine bij patiënten met NYHA (New York Heart Association Classification) III en IV hartfalen van niet-ischemische

oorsprong, werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van geregistreerdlongoedeem ondanks dat er geen

significant verschil was in de incidentie van verslechtering van hartfalen in vergelijking met placebo.

Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, dienen met voorzichtigheid gebruikt te word n bij patiënten met congestief hartfalen vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire events en sterfte.

Stenose van de aorta en de mitralisklep

Zoals met alle andere vasodilatoren is speciale voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan stenose van de mitralisklep of significante niet ernstige stenose van de ao ta.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctielanger(inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde ebruik van ACE-remmers, ARB’s of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodz kelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvindennieten moe en de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-r mm rs en ARB’s dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische n fropathie.

Imprida is niet bestudeerd bij een andere patiëntenpopulatie dan met hypertensie.

Geneesmiddel4.5 Interacties met andere g n smiddelen en andere vormen van interactie

Interacties die vaak in comb natie voorkomen

Er werden geen genees idddeleninteractiestudies uitgevoerd met Imprida en andere geneesmiddelen.

In acht te n m n bij gelijktijdig gebruik

Andere antihyp rt nsieve middelen

Vaak gebruikte antihypertensieve middelen (bv. alfablokkers, diuretica) en andere geneesmiddelen die hypote sieve bijwerkingen kunnen veroorzaken (bv. tricyclische antidepressiva, alfablokkers voor de b hand ling van goedaardige prostaathyperplasie) kunnen het antihypertensieve effect van de combinatie verhogen.

Interacties met amlodipine

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

Pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap

Toediening van amlodipine met pompelmoes/grapefruit of pompelmoessap/grapefruitsap wordt niet aanbevolen omdat de biologische beschikbaarheid kan worden verhoogd bij bepaalde patiënten, met als resultaat toegenomen bloeddrukverlagende effecten.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik CYP3A4 inhibitoren

Bij gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers, azoolantimycotica, macroliden zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de blootstelling aan amlodipine significant verhogen. De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.

CYP3A4 inductoren (anticonvulsiemiddelen [b.v. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon], rifampicine, Hypericum perforatum)

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van CYP3A4-inductoren op amlodipine. Het

gelijktijdige gebruik van CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, Hypericum perforatum) kan leiden geregistreerd

tot een lagere plasmaconcentratie van amlodipine. Amlodipine dient met voorzichtigheid te wor en gebruikt in combinatie met CYP3A4-inductoren.

Simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvas a ine

veroorzaakte een toename van blootstelling aan simvastatine met 77% in vergelijking met alleen

simvastatine. Het wordt aanbevolen om de dosis van simvastatine te beperken tot 20 mg per dag bij patiënten die amlodipine nemen.

Dantroleen (infuus)

Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. G zien het risico van

hyperkaliëmie wordt aanbevolen om de gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers zoals amlodipine te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de behandeling van maligne hyperthermie.

In acht te nemen bij gelijktijdig gebruik

Andere

Bij klinische interactiestudies bleek amlodipine geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van

 

niet

atorvastatine, digoxine, warfarine of ciclosporine.langer

Interacties met valsartan

 

Geneesmiddel

Gelijktijdig gebruik is niet aanbevo en

Lithium

Omkeerbare stijgingen in e s rum lithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, inclusief valsartan. Daarom is nauwlettende controle van de lithiumspiegel in het serum aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik. Als een diureticum ook wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit vermoedelijk verder worden verhoogd et Imprida.

Kaliumspar nde diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten en andere stoffen die de kaliumspiegel kunnen verhogen

Als een ge eesmiddel dat de kaliumspiegels beïnvloedt, wordt voorgeschreven in combinatie met valsartan, wordt controle van de kaliumplasmaspiegels aangeraden.

Voorzichtigheid is vereist bij gelijktijdig gebruik

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), met inbegrip van selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (>3 g/dag), en niet-selectieve NSAIDs

Wanneer angiotensine II-antagonisten gelijktijdig met NSAIDs worden toegediend, kan een verzwakking van het antihypertensieve effect optreden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-antagonisten en NSAIDs leiden tot een verhoogd risico of verslechtering van de nierfunctie en een stijging van de kaliumspiegel. Daarom wordt controle van de nierfunctie aan het begin van de behandeling aanbevolen, evenals voldoende hydratatie van de patiënt.

Uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir)

De resultaten van een in-vitrostudie met menselijk leverweefsel duiden erop dat valsartan een substraat is van de hepatische uptaketransporter OATP1B1 en van de hepatische effluxtransporter MRP2. Gelijktijdige toediening van uptaketransportremmers (rifampicine, ciclosporine) of effluxtransportremmers (ritonavir) kan de systemische blootstelling aan valsartan verhogen.

Dubbele blokkade van het RAAS met ARB’s, ACE-remmers of aliskiren

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het RAAS bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, ARB’s en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie

(inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het

RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

geregistreerd

 

Andere

Tijdens monotherapie met valsartan werden geen interacties van klinische significantie waa g nomen met de volgende stoffen: cimetidine, warfarine, furosemide, digoxine, atenolol, indome acin , hydrochloorthiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Amlodipine

De veiligheid van amlodipine tijdens de zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. In

trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Hetlangergebruik van AIIRA is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwang rschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gebruik

tijdens de zwangerschap wordt alleen aanbevolen wanneer

r g n veiliger alternatief beschikbaar is

en wanneer de aandoening zelf een groter risico voor moed

r n kind vormt.

Valsartan

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten (AIIRA) wordt niet aanbevolen tijdens het eerste

Er kunnen geen conclusies getrokken worden uit epidemiologische gegevens met betrekking tot het

Geneesmiddel(AIIRA), kan een vergel jkbaar risico bestaan met deze klasse geneesmiddelen. Behalve wanneer een continue AIIRA-behandel ng noodzakelijk is, moeten patiënten die een zwangerschap plannen,

risico op teratogeniciteit na blootst

ing aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de

 

niet

zwangerschap. Een kleine toename van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen

gecontroleerde epidemiologische

ata zijn over het risico met angiotensine II-receptorantagonisten

worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve behandeling waarvan de veiligheid bij gebruik tijdens de zwanger chap is bewezen. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met AIIRA onmiddellijk worden gestopt, en indien nodig moet een alternatieve behandeling worden gestart.

H t is b ke d dat blootstelling aan een behandeling met AIIRA gedurende het tweede en derde trim st r humane foetotoxiciteit (verminderde renale functie, oligohydramnie, vertraging in de botvorming van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) veroorzaakt (zie rubriek 5.3).

Indien blootstelling aan AIIRA heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, wordt controle van de renale functie en de schedel door middel van echografie aangeraden.

Zuigelingen waarvan de moeders AIIRA hebben gebruikt, moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens beschikbaar over het gebruik van Imprida tijdens het geven van borstvoeding, daarom wordt Imprida niet aanbevolen en zijn alternatieve behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel te verkiezen, vooral bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of een te vroeg geboren zuigeling.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische onderzoeken over vruchtbaarheid met Imprida.

Valsartan

Valsartan vertoonde geen negatieve effecten op de reproductiviteit van mannetjes- en vrouwtjesratten bij orale doses van maximaal 200 mg/kg/dag. Deze dosis is zesmaalgeregistreerdde maximaal aanbevolen dosis

voor mensen, omgerekend naar mg/m2 (bij de berekening wordt uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Amlodipine

Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn rever ibele biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevond n (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

4.8 Bijwerkingen

langer

Patiënten die Imprida innemen en die een voertuig besturen of een machine bedienen, dienen er rekening mee te houden dat duizeligheid en vermoeidheid af n toe kunnen optreden.

Amlodipine kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen licht tot matig beïnvloeden. Als patiënten die amlodipine gebruiken l st hebben van duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid of misselijkheid, kan het reactievermogen verminderd zijn.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Imprida is beoordee d in vijf gecontroleerde klinische onderzoeken met

 

niet

5.175 patiënten, 2.613 van hen kr g n valsartan in combinatie met amlodipine. De volgende

bijwerkingen kwamen het me st fr quent voor, of waren het meest significant of ernstig:

Geneesmiddel

 

nasofaryngitis, influenza, overgevoeligheid, hoofdpijn, syncope, orthostatische hypotensie, oedeem,

pitting-oedeem, oedeem n het gezicht, perifeer oedeem, vermoeidheid, blozen, asthenie en opvliegers.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerking n zijn gerangschikt naar frequentiegroep met gebruikmaking van de volgende conventi : z r vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,

<1/1.000); z r zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

MedDRA

Bijwerkingen

 

Frequentie

 

Systeem/orgaan

 

Imprida

Amlodipine

Valsartan

klasse

 

 

 

 

Infecties en

Nasofaryngitis

Vaak

--

--

parasitaire

Griepachtige toestand

Vaak

--

--

aandoeningen

 

 

 

 

Bloed-en

Hemoglobine en hematocriet

--

--

Niet bekend

lymfestelselaan-

verlaagd

 

 

 

doeningen

Leukopenie

--

Zeer zelden

--

 

Neutropenie

--

--

Niet bekend

 

Trombocytopenie, soms met

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

purpura

 

 

 

Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

 

Zelden

Zeer zelden

Niet bekend

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

Anorexie

 

Soms

--

--

 

stofwisselings-

Hypercalciëmie

 

Soms

--

--

 

stoornissen

Hyperglykemie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Hyperlipidemie

 

Soms

--

--

 

 

Hyperurikemie

 

Soms

--

--

 

 

Hypokaliëmie

 

Vaak

--

--

 

 

Hyponatriëmie

 

Soms

--

--

 

Psychische

Depressie

 

--

Soms

--

 

stoornissen

Angst

 

Zelden

 

 

 

 

Perifere neuropathie,

--

geregistreerdZeer zelden --

 

 

Insomnia/slaapstoornissen

--

Soms

--

 

 

Veranderingen van

--

Soms

--

 

 

stemming

 

 

 

 

 

 

Verwardheid

 

--

Zelden

--

 

Zenuwstelsel-

Afwijkende coördinatie

Soms

--

--

 

aandoeningen

Duizeligheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Posturale duizeligheid

Soms

--

--

 

 

Smaakstoornissen

 

--

Soms

--

 

 

Extrapyramidaal syndroom

--

Niet b k nd

--

 

 

Hoofdpijn

 

Vaak

Vaak

--

 

 

Hypertonie

 

--

Z r z lden

--

 

 

Paresthesie

 

Soms

Soms

--

 

 

neuropathie

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slaperigheid

 

Soms

Vaak

--

 

 

Syncope

 

--

Soms

--

 

 

Tremor

 

--

Soms

--

 

 

Hypo-esthesie

 

--

Soms

--

 

Oog-

Visusstoornis

niet

Zelden

Soms

--

 

 

 

aandoeningen

Visusverslechtering

Soms

Soms

--

 

Evenwichts-

Tinnitus

 

Zelden

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

orgaan- en

Vertigo

 

Soms

--

Soms

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

Hart-

Palpitaties

 

Soms

Vaak

--

 

aandoeningen

Syncope

 

Zelden

--

--

 

 

Tachycar ie

 

Soms

--

--

 

 

Arit ieën (waaronder

--

Zeer zelden

--

 

 

bradycardie, ventriculaire

 

 

 

 

 

tachycardie en

 

 

 

 

 

 

atriumfibrilleren)

 

 

 

 

 

 

Myocardinfarct

 

--

Zeer zelden

--

 

Blo dvat-

Flushing

 

--

Vaak

--

 

aando ningen

Hypotensie

 

Zelden

Soms

--

 

 

Orthostatische hypotensie

Soms

--

--

 

 

Vasculitis

 

--

Zeer zelden

Niet bekend

 

Ademhalings-

Hoest

 

 

Soms

Zeer zelden

Soms

 

stelsel-, borstkas-

Dyspneu

 

 

--

Soms

--

 

en mediastinum-

Faryngolaryngeale pijn

 

Soms

--

--

 

aandoeningen

Rhinitis

 

 

--

Soms

--

 

Maagdarmstel-

Abdominaal ongemak, pijn

 

Soms

Vaak

Soms

 

selaandoeningen

in de bovenbuik

 

 

 

 

 

 

 

Gewijzigde stoelgang

 

--

Soms

--

 

 

Constipatie

 

 

Soms

--

--

 

 

Diarree

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Droge mond

 

 

Soms

Soms

--

 

 

Dyspepsie

 

 

--

Soms

--

 

onderhuid-

Angio-oedeem

 

 

--

geregistreerdZeer zelden Niet bekend

 

 

Gastritis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Gingivale hyperplasie

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Nausea

 

 

Soms

Vaak

--

 

 

Pancreatitis

 

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Braken

 

 

--

Soms

--

 

Lever- en

Leverfunctietest afwijkend,

 

--

Zeer

N et bekend

 

galaandoeningen

waaronder verhoging van

 

 

zelden*

 

 

 

bilirubine in het bloed

 

 

 

 

 

 

Hepatitis

 

 

--

Zeer z ld n

--

 

 

Intrahepatische cholestase,

 

--

Z z lden

--

 

 

geelzucht

 

 

 

 

 

 

Huid- en

Alopecia

 

 

--

Soms

--

 

aandoeningen

Fotosensitiviteitsreactie

 

langer--

Soms

--

 

Bulleuze dermatitis

 

--

--

Niet bekend

 

 

Erythema

 

 

Soms

--

--

 

 

Erythema multiforme

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Exantheem

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Hyperhidrose

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Pruritus

niet

 

Zelden

Soms

Niet bekend

 

 

 

 

 

 

Purpura

 

 

--

Soms

--

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Rash

 

 

Soms

Soms

Niet bekend

 

 

Verkleuring van de huid

 

--

Soms

--

 

 

Urticaria en andere vormen

 

--

Zeer zelden

--

 

 

van hu uitslag

 

 

 

 

 

 

 

Afsch lferende dermatitis

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Stevens-Johnson syndroom

 

--

Zeer zelden

--

 

 

Quincke-oedeem

 

 

--

Zeer zelden

--

 

Skeletspierst l l

Artralgie

 

 

Soms

Soms

--

 

- en bindw fs l-

Rugpijn

 

 

Soms

Soms

--

 

aandoe i g

Gewrichtszwelling

 

Soms

--

--

 

 

Spierspasme

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Myalgie

 

 

--

Soms

Niet bekend

 

 

Enkelzwelling

 

 

--

Vaak

--

 

 

Zich zwaar voelen

 

Zelden

--

--

 

Nier- en

Creatinine in het bloed

 

--

--

Niet bekend

 

urineweg-

verhoogd

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

Mictiestoornis

 

 

--

Soms

--

 

 

Nycturie

 

 

--

Soms

--

 

 

Pollakisurie

 

 

Zelden

Soms

--

 

 

Polyurie

 

 

Zelden

--

--

 

 

Nierfalen en verminderde

 

--

--

Niet bekend

 

 

nierfunctie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantings-

Impotentie

--

Soms

--

 

stelsel- en borst-

Erectiele disfunctie

Zelden

--

--

 

aandoeningen

Gynecomastie

 

Soms

--

 

Algemene

Asthenie

Vaak

Soms

--

 

aandoeningen en

Ongemak, malaise

--

Soms

--

 

toedieningsplaats

Vermoeidheid

Vaak

Vaak

Soms

 

stoornissen

Oedeem in het gezicht

Vaak

--

--

 

 

Flushing, opvlieger

Vaak

--

--

 

 

Noncardiale pijn op de borst

--

Soms

--

 

 

Oedeem

Vaak

Vaak

--

 

 

Perifeer oedeem

Vaak

--

--

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

Pijn

--

Soms

--

 

 

Pitting-oedeem

Vaak

--

--

 

Onderzoeken

Kalium in het bloed

--

--

Niet b k nd

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

Gewichtstoename

--

Soms

--

 

 

Gewichtsverlies

--

Soms

--

 

*Meestal samenhangend met cholestase

Aanvullende informatie over de combinatie

Perifeer oedeem, een bekende bijwerking van amlodipine, werd in h t al meen waargenomen met een lagere frequentie bij patiënten die de combinatie amlodipine/valsartan kregen dan bij hen die amlodipine alleen kregen. In dubbelblinde, gecontroleerde onde zoeken was de incidentie van perifeer oedeem naar dosering als volgt:

 

% patiënten met perifeer

 

Valsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

 

5,5

 

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

 

2,5

 

 

8,0

 

 

2,3

 

5,4

 

2,4

 

3,9

 

 

Amlodipine

 

 

 

3,1

 

 

4,8

 

2,3

 

2,1

 

2,4

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niet

 

nvt

 

nvt

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De gemiddelde incident e van perifeer oedeem, gelijkwaardig gewogen over alle doseringen, was 5,1% met de valsartan/amlodipine-combinatie.

Aanvullende informatie over de afzonderlijke componenten

Bijwerking n die voordien werden gemeld met één van de individuele componenten (amlodipine of valsartan) kunn n eveneens mogelijke bijwerkingen zijn bij gebruik van Imprida, zelfs als ze niet in

klinische o

d rzoeken of tijdens de post-marketing periode werden waargenomen.

Amlodipine

 

Vaak

Slaperigheid, duizeligheid, palpitaties, buikpijn, misselijkheid, zwelling van de

 

enkel.

Soms

Slapeloosheid, stemmingswisselingen (waaronder angstgevoelens), depressie,

 

tremor, dysgeusie, syncope, hypo-esthesie, visusstoornissen (waaronder diplopie),

 

tinnitus, hypotensie, dyspneu, rhinitis, braken, dyspepsie, alopecie, purpura,

 

huidverkleuring, hyperhidrose, pruritus, exantheem, myalgie, spierkrampen, pijn,

 

urinelozingsaandoening, toegenomen urinelozingsfrequentie, impotentie,

 

gynaecomastie, pijn op de borst, malaise, gewichtstoename, gewichtsafname.

Zelden

Verwardheid.

Valsartan Onbekend

Zeer zelden Leukocytopenie, trombocytopenie, allergische reacties, hyperglykemie, hypertonie, perifere neuropathie, myocardinfarct, aritmie (waaronder bradycardie, ventriculaire tachycardie en atriumfibrillatie), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasie, hepatitis, geelzucht, leverenzymen verhoogd*, angio-oedeem, erythema multiforme, urticaria, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson syndroom, Quincke- oedeem, fotosensitiviteit.

*meestal samenhangend met cholestase

Uitzonderlijke gevallen van extrapiramidaal syndroom zijn gerapporteerd.

Daling van hemoglobine, daling van hematocriet,geregistreerdneutropenie, trombocytopenie, verhoging van het serumkalium, verhoging van de leverfunctie waarden inclusi f

verhoging van het serumbilirubine, nierfalen en -functiestoornis, ve hoging van het serumcreatinine, angio-oedeem, myalgie, vasculitis, overgevoeligheid inclusief serumziekte.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijw kingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het g n smiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle v rmoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhan sel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

langer

 

Er is geen ervaring betreffende overdosering met Imprida. Het hoofdsymptoom van overdosering met valsartan is mogelijk uitgesproken hypotensie met duizeligheid. Overdosering met amlodipine kan

 

niet

excessieve perifere vasodilatatie als gevolg hebben en mogelijk reflextachycardie. Uitgesproken en

potentieel verlengde systemische hypotens ot n met shock met fatale afloop zijn gemeld.

Behandeling

 

Geneesmiddel

 

Als de inname recent is, kan inductie van braken of een maagspoeling worden overwogen. Toediening van geactiveerde kool bij gezonde vrijwilligers onmiddellijk of tot twee uur na inname van amlodipine heeft een significante daling van e amlodipine-absorptie aangetoond. Klinisch significante hypotensie als gevolg van een over os s Imprida vraagt om cardiovasculaire ondersteuning, inclusief herhaalde controle van de cardiale en respiratoire functie, in een verhoogde positie plaatsen van de extremiteiten en aandacht voor circulerend vochtvolume en urine-output. Een vasoconstrictor kan nuttig zijn om de vasculaire tonus en de bloeddruk te herstellen, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is om deze te gebruiken. Intraveneus calciumgluconaat kan voordelig zijn om het effect van calciumkanaalblokkering om te keren.

H t is o waarschijnlijk dat valsartan en amlodipine worden verwijderd door hemodialyse.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen die werken op het renine-angiotensine systeem; angiotensine II-antagonisten, combinaties; angiotensine II-antagonisten en calciumkanaalblokkers, ATC-code: C09DB01

Imprida combineert twee bloeddrukverlagende componenten met complementaire mechanismen om de bloeddruk onder controle te houden bij patiënten met essentiële hypertensie. Amlodipine behoort

tot de geneesmiddelenklasse van de calciumantagonisten en valsartan tot de geneesmiddelenklasse van de angiotensine II-antagonisten. De combinatie van deze stoffen heeftgeregistreerdeen additief bloeddrukverlagend effect, waardoor de bloeddruk sterker wordt verlaagd dan door elke component afzonderlijk.

Amlodipine/Valsartan

Binnen het therapeutisch dosisbereik veroorzaakt de combinatie van amlodipine en valsa an n dosisgerelateerde additieve verlaging van de bloeddruk. Het bloeddrukverlagende effect van een enkele dosis van de combinatie hield 24 uur aan.

Placebogecontroleerde studies

In twee placebogecontroleerde onderzoeken kregen meer dan 1.400 hype t nsi ve patiënten Imprida eenmaal per dag toegediend. Volwassenen met lichte tot matige ong compliceerde essentiële hypertensie (gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en <110 mmHg) werden in de onderzoeken opgenomen. Patiënten met een hooglangercardiovasculair isico – hartfalen, type I diabetes en type II diabetes die onvoldoende onder controle is en een voo g schiedenis van myocardinfarct of beroerte in het afgelopen jaar – werden uitgesloten.

Actief-gecontroleerde studies bij patiënten die niet-respo ders waren voor monotherapie

Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalb oeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het onderzoek) zien bij patiënten bijnietw de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

160 mg valsartan. Deze normalisatie trad op bij 75% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen en bij 62% van de patiënten die amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg kregen, ten

Geneesmiddelopzichte van 53% van de patiënten die 160 mg valsartan bleven nemen. De toevoeging van 10 mg en 5 mg amlodipine leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met

respectievelijk 6,0/4,8 mmHg en 3,9/2,9 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 160 mg valsartan bleven nemen.

Een multicenter, gerando iseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd parallelgroeponderzoek liet een normalisatie van de bloeddruk (diastolische dalbloeddruk in zittende houding <90 mmHg aan het eind van het ond rzo k) zien bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle was met

10 mg amlodipine. Deze normalisatie trad op bij 78% van de patiënten die amlodipine/valsartan

10 mg/160 mg kregen, ten opzichte van 67% van de patiënten die 10 mg amlodipine bleven nemen. De toevoegi g van 160 mg valsartan leidde tot een bijkomende verlaging van de systolische/diastolische bloeddruk met 2,9/2,1 mmHg, ten opzichte van patiënten die uitsluitend 10 mg amlodipine bleven nemen.

Imprida werd ook bestudeerd in een actief-gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met een gemiddelde diastolische bloeddruk in zittende houding ≥110 mmHg en <120 mmHg. In dit onderzoek (bloeddruk bij baseline 171/113 mmHg) veroorzaakte een behandeling met Imprida

5 mg/160 mg getitreerd naar 10 mg/160 mg een daling van de bloeddruk in zittende houding met 36/29 mmHg, in vergelijking met 32/28 mmHg voor een behandeling met lisinopril/hydrochloorthiazide 10 mg/12,5 mg getitreerd naar 20 mg/12,5 mg.

In twee langetermijn follow-up onderzoeken bleef het effect van Imprida meer dan één jaar behouden. Plotselinge stopzetting van Imprida ging niet gepaard met een snelle stijging van de bloeddruk.

Leeftijd, geslacht, ras of body mass index (≥ 30kg/m2, <30 kg/m2) hadden geen invloed op de respons op Imprida.

Tot nu toe werd Imprida uitsluitend bij patiënten met hypertensie bestudeerd. Valsartan werd bestudeerd bij patiënten na een myocardinfarct en bij patiënten met hartfalen. Amlodipine werd bestudeerd bij patiënten met chronisch stabiele angina, vasospastische angina en angiografisch gedocumenteerde coronaire vaataandoeningen.

Amlodipine

geregistreerd

 

De component amlodipine van Imprida remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spieren van de bloedvaten. Het mechanisme van de bloeddrukverlag nde werking van amlodipine is te verklaren door het direct relaxerend effect op de gladde spi n van de bloedvaten, wat leidt tot een verlaging van perifere vasculaire weerstand en van de bloedd uk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridineb nd ng plaatsen als aan niet-dihydropyridinebindingsplaatsen bindt. De contractie van de hartspier en van de gladde spieren van de bloedvaten is afhankelijk van de instroom van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen.

Bij patiënten met hypertensie resulteert de toediening van therapeutische doses amlodipine in

vasodilatatie, wat leidt tot een vermindering van de bloeddruk in li ende en in staande houding. Bij chronische toediening gaat deze daling van de bloeddruklangerniet gepaa d met een significante verandering van de hartfrequentie of van de plasmacatecholamin spiegels.

Zowel bij jonge als bij oudere patiënten bestaat er een correlatie tussen de plasmaconcentraties en het effect.

filtratiesnelheid en van de effectieve renale plasma flow, zonder verandering van de filtratiefractie of van de proteïnurie.

Bij hypertensiepatiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine in een verlaging van de renale vasculaire nietw rs and en een verhoging van de glomerulaire

GeneesmiddelZoals bij andere calciumkanaalblokk rs hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in

rusttoestand en tijdens inspanningen (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie die met

amlodipine behandeld wer en, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index

aangetoond, zonder sign f cante beïnvloeding van dP/dt of van de linkerventrikel einddiastolische druk of volume. In he odyna ische onderzoeken werd amlodipine niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect wanneer een dosis die binnen het therapeutisch dosisbereik ligt aan intacte dieren en m n n werd toegediend, zelfs niet wanneer amlodipine samen met bètablokkers aan mensen w rd to g diend.

Amlodipi e wijzigt de functie van de sinuatriale knoop of de atrioventriculaire geleiding bij intacte di r n of mensen niet. In klinische onderzoeken waarin amlodipine samen met bètablokkers aan

patiënten met hypertensie of angina pectoris werd toegediend, werden geen ongewenste effecten op de elektrocardiografische parameters waargenomen.

Gebruik bij patiënten met hypertensie

Er is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar de morbiditeit en mortaliteit uitgevoerd met de naam “Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) ter vergelijking van nieuwere therapieën: amlodipine 2,5-10 mg/dag (calciumkanaalblokker) of lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandeling, met het thiazidediureticum, chloortalidon 12,5-25 mg/dag, bij lichte tot matige hypertensie.

Er werden in totaal 33.357 hypertensiepatiënten van 55 jaar of ouder gerandomiseerd en deze werden gedurende gemiddeld 4,9 jaar gevolgd. De patiënten hadden minstens één extra risicofactor voor coronaire hartziekte, bijvoorbeeld een eerder myocardinfarct of cerebrovasculair accident

(>6 maanden voor opname in het onderzoek) of een geregistreerde andere atherosclerotische cardiovasculaire aandoening (totaal 51,5%), diabetes type 2 (36,1%), HDL-cholesterolgehalte <35 mg/dl of <0,906 mmol/l (11,6%), via elektrocardiografie of echocardiografie vastgestelde linkerventrikelhypertrofie (20,9%) of huidig sigaretten roken (21,9%).

Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt bestaande uit fatale coronaire hartziekte of niet- fataal myocardinfarct. Wat betreft het primaire eindpunt bestond er geen significant verschil tussen behandeling op basis van amlodipine en behandeling op basis van chloortalidon: risk ratio (RR) 0,98, 95% BI (0,90-1,07) p=0,65. Met betrekking tot de secundaire eindpunten was de incidentie van hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) bij de amlodipinegroep significant hoger dan bij de chloortalidongroep (respectievelijk 10,2% versus 7,7%, RR 1,38, 95% BI [1,25-1,52] p <0,001). Wat betreft mortaliteit ongeacht de oorzaak bestond r chter geen significant verschil tussen de behandeling op basis van amlodipine en de behandeling op basis van chloortalidon: RR 0,96, 95% BI (0,89-1,02) p=0,20.

Valsartan

Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II-rec ptoranta onist. Het werkt selectief in op het AT1 receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de b k nde werking van angiotensine II. De verhoogde plasmaspiegels van angiotensine II als g volg van AT1 receptor blokkade met valsartan kan het niet-geblokkeerde AT2 receptor subtype stimuleren, wat het effect van

Valsartan heeft geen remmend effect op ACE, ook beke d als kininase II, dat angiotensine I in

de AT1

receptor lijkt tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking op

de AT1

 

 

geregistreerd

receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grot affiniteit voor de AT1 receptor dan

voor de AT2 receptor.

langer

 

 

 

 

angiotensine II omzet en bradykinine afbreekt. A ngezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of “substance P” teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoest veroorzaken. In klinische onderzoeken waarin valsartan vergeleken werd met een ACE-remmer, was de incident e van droge hoest significant (p <0,05) kleiner bij patiënten

behandeld met valsartan in vergelijki

g met degenen behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk

2,6% versus 7,9%). In een klinisch o

derzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest

gedurende een behandeling m t

 

niet

n ACE-remmer, vertoonde 19,5% van de proefpersonen die

valsartan kregen en 19,0% van

g n n die een thiazidediureticum toegediend kregen een hoest, ten

Geneesmiddel

 

opzichte van 68,5% van egenen behandeld met een ACE-remmer (p <0,05). Valsartan bindt niet aan of blokkeert geen andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is.

Toediening van val artan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.

Na toedie i g van een enkelvoudige orale dosis, begint bij de meeste patiënten de

blo ddrukverlagende werking binnen 2 uur op te treden en wordt de grootste bloeddrukverlaging b r ikt binnen 4-6 uur. Het bloeddrukverlagend effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde toediening wordt de maximale bloeddrukverlaging bij iedere dosis over het algemeen

bereikt binnen 2-4 weken en blijft behouden tijdens langetermijntherapie. Plotselinge stopzetting van valsartan is niet geassocieerd met een rebound-hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.

Overige: dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] en VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een ARB onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide.geregistreerdDe studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomst n. Cardiovasculaire mortaliteit en

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-r mm rs n

ARB’s.

ACE-remmers en ARB’s dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie (zie rubriek 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and R nal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een ARB te onderzo k n bij patiënten met diabetes

beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren ro p dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

langer

 

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van amlodipine en valsartan is lineair.

Amlodipine/Valsartan

niet

Geneesmiddel

 

Na orale toediening van Impri a worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan en amlodipine respectievelijk binnen 3 en 6-8 uur bereikt. De snelheid en mate van absorptie van Imprida zijn gelijk aan de biolog sche beschikbaarheid van valsartan en amlodipine wanneer de tabletten afzonderlijk worden toegediend.

Amlodipine

Absorptie: Na orale toediening van therapeutische doses van uitsluitend amlodipine worden de maximale plasmaconcentraties van amlodipine binnen 6-12 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64% tot 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt ni t b ïnvloed door het gelijktijdig nuttigen van voedsel.

Distributie: Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. In vitro onderzoeken met amlodipine hebben aangetoond dat ongeveer 97,5% van het circulerende geneesmiddel aan plasma-eiwitten gebonden is.

Biotransformatie: Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten.

Eliminatie: De plasma-eliminatie van amlodipine verloopt bifasisch en de terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 30 tot 50 uur. Bij herhaalde toediening worden steady-state plasmaspiegels na 7-8 dagen bereikt. Tien procent onveranderd amlodipine en 60% van de metabolieten van amlodipine worden via de urine uitgescheiden.

Valsartan

Absorptie: Na orale toediening van uitsluitend valsartan worden de maximale plasmaconcentraties van valsartan binnen 2-4 uur bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Wanneer valsartan ingenomen wordt met voedsel, wordt de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan verminderd met ongeveer 40% en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de plasmaconcentratie van valsartan ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als de nuchtere groep. Deze vermindering van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch significante vermindering van het therapeutisch effect en daarom mag valsartan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie: Het “steady-state” distributievolume van valsartan na intraveneuze toediening is ongeveer

Biotransformatie: Valsartan ondergaat geen uitvoerige omzetting aangezien slechts 20% van de dosis in de vorm van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage conc ntraties vastgesteld in plasma (minder dan 10% van de valsartan AUC). Deze metaboliet is farmacologisch inactief.

17 liter, hetgeen erop wijst dat valsartan niet extensief wordt gedistribueerdgeregistreerdnaar weefsels. Valsartan is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.

Eliminatie: De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½α <1 u n t½ß ongeveer 9 u). Valsartan wordt voornamelijk geëlimineerd als onveranderde stof via de fa c s (ongeveer 83% van de dosis) en via de urine (ongeveer 13% van de dosis). Na intraveneuze to di ning is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u en bedraagt de renale klaring 0,62 l/u (on v r 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van valsartan bedraagt 6 uur.

De tijd om de maximale plasmaconcentrati s van langeramlodipine te bereiken, is gelijk bij jonge en oudere patiënten. Bij oudere patiënten kan de klar ng van amlodipine afnemen, wat kan leiden tot een

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

Voor deze populatie zijn geen farmacokinetische gegeve s beschikbaar.

Ouderen (65 jaar of ouder)

niet

 

toename van het oppervlak onder de curve (AUC) en van de eliminatiehalfwaardetijd. De gemiddelde

systemische AUC van valsartan is 70% hoger bij ouderen dan bij jongeren, daarom is voorzichtigheid Geneesmiddelvereist als de dosis wordt verhoogd.

Verminderde nierfunctie

De farmacokinetiek van amlo ipine wordt niet significant beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale plasmaklaring, was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische blootstelling aan valsartan.

Vermind rde l verfunctie

Er zijn zeer beperkte klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de toediening van amlodipine bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij patiënten met verminderde leverfunctie is de klaring van amlodipine verminderd, waardoor de AUC met ongeveer 40-60% toeneemt. Bij patiënten met een mild tot matig chronische leverfunctiestoornis is de blootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) aan valsartan gemiddeld tweemaal zo groot als bij gezonde vrijwilligers (gekoppeld aan leeftijd, geslacht en gewicht). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Amlodipine/valsartan

In dieronderzoek werden de volgende mogelijk klinisch relevante bijwerkingen waargenomen: Histopathologische tekenen van ontsteking van de kliermaag werden waargenomen bij mannelijke ratten na blootstelling aan ongeveer 1,9 (valsartan) en 2,6 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg valsartan en 10 mg amlodipine. Bij hogere blootstellingen traden ulceratie en erosie van het maagslijmvlies op bij vrouwelijke en mannelijke dieren. Vergelijkbare veranderingen werden ook waargenomen in de groep die uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

ook ontsteking met interstitiële lymfocyten en arteriolaire mediale hypertrofie werden waargenomen na een blootstelling aan 8-13 (valsartan) en 7-8 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg

Een toegenomen incidentie en ernst van renale tubulaire basofilie/hyalinisatie,geregistreerddilatatie en “casts”, en

valsartan en 10 mg amlodipine. Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen in de g o p die

uitsluitend valsartan kreeg (blootstelling aan 8,5-11,0 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan).

In een embryo/foetus-ontwikkelingsonderzoek bij ratten werd een verhoogde inc dent e van verwijde

ureters, misvormde sternebrae en niet-geossificeerde falangen van de voorpot n waargenomen na

blootstellingen aan ongeveer 12 (valsartan) en 10 (amlodipine) maal de klinische doses van 160 mg

valsartan en 10 mg amlodipine. Verwijde ureters werden ook waarg nom n in de groep die uitsluitend

valsartan kreeg (blootstelling aan 12 maal de klinische dosis van 160 mg valsartan). In dit onderzoek waren er uitsluitend geringe tekenen van maternale toxiciteit (mati e afname van het lichaamsgewicht). Het no-observed-effect-level voorlangerontwikkelingseffecten werd waargenomen bij 3 (valsartan) en 4 (amlodipine) maal de klinische blootstelling (g baseerd op de AUC).

Voor de afzonderlijke componenten is er geen bewijs gevo den voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniciteit.

Amlodipineniet

Reproductietoxicologie

Uit reproductieonderzoeken bij ratten en mu zen zijn bij doseringen van circa 50 keer de maximale

aanbevolen dosering voor de mens op basis van mg/kg verlengde zwangerschapsduur, langere Geneesmiddelbevallingsduur en hogere jong nst rfte gebleken.

Verminderde vruchtbaarheid

Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die waren behandeld met amlodipine (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan het paren) in doses tot 10 g/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij de mens van

10 mg/dag op ba is van mg/m2). In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen w rd n b handeld met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op n mg/kg-basis, werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma g vo d n en ook een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde sp rmatiden en Sertoli-cellen.

Carcinogenese, mutagenese

Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met concentraties die waren berekend om dagelijkse doseringswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en

2,5 mg/kg/dag, vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op basis van mg/m2) lag bij muizen, maar niet bij ratten, dicht bij de maximaal verdraagbare dosis.

Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen-, noch op chromosoomniveau geneesmiddelgerelateerde effecten.

*Op basis van een patiënt met een gewicht van 50 kg

Valsartan

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een lagere gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en opening van het oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 18 maal de

maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis

van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

geregistreerd

 

In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600 mg/kg lichaamsgewicht) bij ratten een verlaging van de rode-bloedcelparameters (erytrocyten, h moglobine, hematocriet) en aanwijzingen voor veranderingen in de renale hemodynamiek (licht ve hoogd bloedureumstikstof en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij mannetjes). Deze do es bij ratten (200 en 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg).

Bij zijdeaapjes waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel vergelijkbaar, maar ernstiger, met name in de nier, waar de veranderingen zich ontwikkelen tot nefropathie m t onder meer verhoogde waarden voor bloedureumstikstof en creatinine.

 

 

 

langer

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

 

6.1

Lijst van hulpstoffen

niet

 

 

 

 

Kern van het tablet:

 

 

Microkristallijne cellulose

 

 

Crospovidon type A

 

 

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

 

 

Magnesiumstearaat

 

 

Omhuls l:

 

 

Hyprom llose

 

 

Titaniumdioxide (E171)

 

 

G

l ijz roxide (E172)

 

 

GeneesmiddelTalk

 

 

Tevens werd bij beide diersoorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Alle veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de farmacologische werking van valsartan dat een verlengde hypotensie produceert, met name bij zijdeaapjes. Voor therapeutische doses van valsartan bij mensen lijkt de hypertrofie van de ren le juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.

Rood ijzeroxide (E172)

Macrogol 4000

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

Geen bijzondere vereisten.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC blisterverpakkingen. Eén blisterverpakking bevat 7, 10 of 14 filmomhulde tabletten. Verpakkingsgrootten: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 of 280 filmomhulde tabletten en multiverpakkingen met 280 (4x70 of 20x14) filmomhulde tabletten.

PVC/PVDC geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen. Eén blister bevat 7, 10 of 14 filmomhul e tabletten.

Verpakkingsgrootten: 56, 98 of 280 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

geregistreerd

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

langer

 

Frimley Business Park

 

Camberley GU16 7SR

 

Verenigd Koninkrijk

 

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/373/017

GeneesmiddelEU/1/06/373/018

EU/1/06/373/019

EU/1/06/373/020

EU/1/06/373/021

EU/1/06/373/022

EU/1/06/373/023

EU/1/06/373/024

EU/1/06/373/031

EU/1/06/373/032

EU/1/06/373/033

EU/1/06/373/036

EU/1/06/373/039

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 januari 2007

Datum van laatste verlenging: 17 januari 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

geregistreerd

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld