Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelIncivo
ATC codeJ05AE
Werkzame stoftelaprevir
ProducentJanssen-Cilag International N.V.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

INCIVO 375 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 375 mg telaprevir.

Hulpstof: 2,3 mg natrium per filmomhulde tablet.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

geregistreerd

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en rib virine, is geïndiceerd voor de behandeling van

genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte

(waaronder cirrose):

langer

-

die nooit eerder behandeld werd n (th rapienaïef);

-

die eerder behandeld werden met

terferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als

 

monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële

GeneesmiddelINCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel

 

responders en patiënt n zond rnietrespons (null responders) (zie de rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

 

Behandeling met INCIVO ient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C.

Dosering

INCIVO, 1.125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met vo ds l te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg).

I ame van INCIVO zonder voedsel of zonder het doseringsinterval in acht te nemen kan leiden tot v rlaagde plasmaconcentraties van telaprevir, wat het therapeutisch effect van INCIVO kan verminderen.

-2b. Raadpleeg de rubrieken 4.4 en 5.1 voor de keuze van peginterferon alfa-2a of -2b. Voor specifieke doseringsinstructies voor peginterferon alfa en ribavirine dient de Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen geraadpleegd te worden.

Behandelingsduur – Therapienaïeve volwassenen en patiënten met een recidief na een eerdere behandeling

De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

en gedurende 12 weken worden aangehouden (zie figuur 1).

 

-

Patiënten met ondetecteerbaar ribonucleïnezuur van het hepatitis C-virus (HCV-RNA) (doel niet

 

gedetecteerd) in week 4 en week 12 moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met

 

alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken.

-

Patiënten met detecteerbaar HCV-RNA in week 4 of week 12 moeten additioneel nog 36 weken

 

behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur

 

van 48 weken.

geregistreerd

 

 

-

Voor alle patiënten met cirrose, ongeacht ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in

 

week 4 of 12, wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen

 

peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 w k n (zie

 

rubriek 5.1).

 

Figuur 1: Behandelingsduur voor therapienaïeve patiënten en voor patiënten met een recidief na een eerdere behandeling

 

langer

De HCV-RNA-concentratie dient te worden gecontroleerd in week 4 en week 12 om de

behandelingsduur te bepalen. In fase 3-studies werd een gevoelige, real-time PCR assay, met een

niet

kwantificatielimiet van 25 IE/ml en een de ec ie imiet v n 10-15 IE/ml, gebruikt om te bepalen of de

HCV-RNA-concentraties ondetecteerbaar (doel niet gedetecteerd) waren (zie rubriek 5.1).

Detecteerbaar HCV-RNA lager dan de ond rste kwantificatielimiet van de gehaltebepaling mag niet

worden gebruikt als substituut voor ‘o

d t ct rbaar’ (doel niet gedetecteerd) bij het nemen van

beslissingen over de behandelduur, aa

gezien dit kan leiden tot een onvoldoende behandelduur en een

Geneesmiddel

 

hoger recidiefpercentage. Zie tabel 1 voor richtlijnen voor het stopzetten van een behandeling met INCIVO, peginterferon alfa n ribavirine.

Behandelingsduur – Volwassenen die reeds eerder behandeld werden en een partiële respons of null response vertoonden

Behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden, gevolgd door behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine (zonder INCIVO), voor een totale behandelingsduur van 48 weken (zie figuur 2).

Figuur 2: B handelingsduur voor patiënten die reeds eerder behandeld werden en een partiële respons of null response vertoonden

De HCV-RNA-concentratie dient te worden gecontroleerd in week 4 en week 12. Zie tabel 1 voor richtlijnen voor het stopzetten van een behandeling met INCIVO, peginterferon alfa en ribavirine.

Alle patiënten

Aangezien het zeer onwaarschijnlijk is dat patiënten met een onvoldoende virale respons een aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) zullen bereiken, wordt aanbevolen dat patiënten met HCV-RNA > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen (zie tabel 1).

Tabel 1: Richtlijnen voor het stoppen van de behandeling met INCIVO, peginterferon alfa en

 

ribavirine

 

 

 

Geneesmiddelen

HCV-RNA > 1.000 IE/ml in

HCV-RNA > 1.000 IE/ml in

 

 

 

week 4 van de behandelinga

week 12 van de behandelinga

 

INCIVO

Definitief stoppen

Behandeling met INCIVO

 

 

 

 

voltooid

 

Peginterferon alfa en

Definitief stoppen

 

ribavirine

 

 

 

 

a

behandeling met INCIVO, peginterferon alfa en ribavirine. Het kan zijn dat deze richtlijnen niet op dezelfde manier

 

 

toegepast kunnen worden als er voor het opstarten van de INCIVO-behandeling een ‘lead in’ behandel ng met

 

peginterferon alfa en ribavirine werd gegeven (zie rubriek 5.1).

geregistreerd

 

 

 

In de fase 3-studies bereikte geen van de patiënten met HCV-RNA > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 een SVR met een voortgezette behandeling met peginterferon alfa n ibavirine. Bij

therapienaïeve patiënten in de fase 3-studies, bereikten 4/16 (25%) patiënt n m t HCV-RNA-concentraties tussen 100 IE/ml en 1.000 IE/ml in week 4, SVR. Bij patiënten met HCV- RNA tussen 100 IE/ml en 1.000 IE/ml in week 12, bereikten 2/8 (25%) SVR.

Bij voormalige null responders moet overwogen worden e n xtra HCV-RNA-test uit te voeren tussen week 4 en week 12. Als de HCV-RNA-concentratie > 1.000 IE/ml is, dienen INCIVO, peginterferon alfa en ribavirine te worden gestopt.

Bij patiënten die in totaal 48 weken behandeling krijgen, moeten peginterferon alfa en ribavirine

worden gestopt als HCV-RNA in week 24 of week 36 detecteerbaar is.

 

 

langer

INCIVO moet worden gebruikt met peg t rf ron alfa en ribavirine om te voorkomen dat de

behandeling faalt.

niet

 

 

 

Om falen van de behandeling te voorkomen mag de dosering van INCIVO niet worden verlaagd of

onderbroken.

 

 

Geneesmiddel

 

 

Als de INCIVO-behan el ng wordt stopgezet wegens bijwerkingen of wegens onvoldoende virologische respons, mag de behandeling met INCIVO niet opnieuw worden gestart.

Raadpleeg de re pectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van peginterferon alfa en ribavirine voor de richtlijnen voor dosisaanpassingen, onderbrekingen, stopzetting of hervatting van deze g n smiddelen (zie rubriek 4.4).

I dien tweemaal daags (b.i.d.) toegediend, moeten patiënten instructie krijgen om, indien binnen 6 uur a h t gebruikelijke tijdstip van inname van INCIVO wordt opgemerkt dat een inname is

ov rgeslagen, de voorgeschreven dosis van INCIVO zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Als dit meer dan 6 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis worden overgeslagen en moet de patiënt doorgaan met het normale innameschema.

Indien iedere 8 uur (q8h) toegediend, moeten patiënten instructie krijgen om, indien binnen 4 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname van INCIVO wordt opgemerkt dat een inname is overgeslagen, de voorgeschreven dosis van INCIVO zo snel mogelijk met voedsel in te nemen. Als dit meer dan

4 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis worden overgeslagen en moet de patiënt doorgaan met het normale innameschema.

Speciale populaties

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van INCIVO bij HCV-patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≤ 50 ml/min) (zie rubriek 4.4). Bij HCV-negatieve patiënten met ernstige nierinsufficiëntie werd geen klinisch relevante verandering in de blootstelling aan telaprevir waargenomen (zie rubriek 5.2). Derhalve wordt er geen dosisaanpassing voor INCIVO aanbevolen bij HCV-patiënten met nierinsufficiëntie.

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van INCIVO bij hemodialysepatiënten. geregistreerd

Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine voor patiënten met CrCl < 50 ml/min.

Leverinsufficiëntie

INCIVO wordt niet aanbevolen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B

of C, score ≥ 7) of gedecompenseerde leverziekte (ascites, portale hypertensieve bloed ng, encefalopathie, en/of geelzucht anders dan het syndroom van Gilbert, zie rubriek 4.4). Aanpa sing van de dosis van INCIVO is niet nodig indien toegediend aan hepatitis C-patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh A, score 5-6).

Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van pegint rf ron alfa en ribavirine, die gecontra-indiceerd zijn bij Child-Pugh score ≥ 6.

HCV/humaan immunodeficiëntie virus type 1 (hiv-1) co-infectie

Patiënten met een HCV/hiv-1-co-infectie moeten op dezelfde mani r behandeld worden als patiënten

die geïnfecteerd zijn met alleen een HCV-infectie.

Geneesmiddelinteracties moeten zorgvuldig in acht ge omen worden, zie de rubrieken 4.4 en 4.5.

Patiënten die een behandelschema op basis van ef vire z hebben, moeten elke 8 uur INCIVO

1.125 mg krijgen. Voor resultaten verkregen bij p tiënten met een hiv-co-infectie, zie rubriek 5.1.

Levertransplantatiepatiënten zonder cirrose

langer

Een behandeling met INCIVO moet word n g start in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

en gedurende 12 weken worden toeged e d gevolgd door 36 weken alleen peginterferon alfa en

Geneesmiddel

 

 

ribavirine, resulterend in een tota e beha delingsduur van 48 weken. Er is geen dosisaanpassing van

INCIVO vereist bij stabiele levertransplantatiepatiëntenniet

(zie rubrieken 4.8 en 5.1). Een lagere dosis

ribavirine (600 mg/dag) bij h t opstarten van de INCIVO-behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 5.1). Bij het opstart n n stopzetten van de INCIVO-behandeling moeten de doses van

gelijktijdig toegedien e tacrolimus of ciclosporine A aanzienlijk worden aangepast (zie rubrieken 4.4 en 4.5, Immunosuppress va).

Ouderen

Er zijn beperkt klinische gegevens over het gebruik van INCIVO bij HCV-patiënten van 65 jaar of ouder.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van INCIVO bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Patiënten dienen de instructie te krijgen de tabletten in hun geheel door te slikken (d.w.z. de patiënt mag de tablet niet kauwen, breken of oplossen).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne (zie

rubriek 4.5).

geregistreerd

 

Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorb ld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital n dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en van r bavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinat e met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ernstige rash

Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties emeld bij de INCIVO-

In placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studieslangerwerd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsopperv ak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinanieti behandeling, tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa n ribavirine. Beschikbare gegevens suggereren dat

combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen (zie rubriek 4.8). Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij

patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïde tificeerd was.

peginterferon alfa, en misschien ook r bav r ne, kunnen bijdragen tot de frequentie en ernst van rash

geassocieerd met INCIVO-combi atiebehandeling.

Geneesmiddel5,8% van de patiënten stopte vanw ge rash met INCIVO alleen en 2,6% van de patiënten stopte met de INCIVO-combinatiebehan ling vanwege rash, tegenover geen enkele van degenen die behandeld

werden met peginterferon alfa en ribavirine.

In placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom (SJS). Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling.

DRESS is en rash met eosinofilie geassocieerd met één of meer van de volgende kenmerken: koorts, lymfadenopathie, gezichtsoedeem en betrokkenheid van inwendige organen (lever, nieren, longen). H t kan op elk moment na het begin van de behandeling verschijnen, hoewel de meeste gevallen

tuss n zes en tien weken na het begin van de behandeling met INCIVO verschenen.

Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Dit kan enkele weken duren. Andere geneesmiddelen die geassocieerd worden met ernstige huidreacties dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt tijdens toediening van de combinatietherapie met INCIVO, om mogelijke verwarring te vermijden over aan welk geneesmiddel een ernstige huidreactie moet worden toegeschreven. In het

7
Peginterferon alfa en ribavirine kunnen worden voortgezet. Als er binnen 7 dagen na het stoppen met INCIVO geen verbetering wordt waargenomen, dient achtereenvolgende of gelijktijdige onderbreking of stopzetting van ribavirine en/of peginterferon alfa overwogen te worden. Indien medisch geïndiceerd, kan het nodig zijn peginterferon alfa en ribavirine eerder te onderbreken of te stoppen.
Stop onmiddellijk definitief met INCIVO, peginterferon alfa en ribavirine. Consulteer een specialist dermatologie.
Milde rash: gelokaliseerde huideruptie en/of een huideruptie met een beperkte verspreiding (tot enkele geïsoleerde plaatsen op het lichaam)
Matige rash: diffuse rash ≤ 50% van het lichaamsoppervlak
Mate en kenmerken van huidreacties Aanbevelingen voor het opvolgen van huidreacties en het geregistreerdstoppen met INCIVO, ribavirine en peginterferon alfa wegens ernstige
rash
Controleer op progressie of systemische symptom n tot de rash is verdwenen.
Controleer op progressie of system che ymptomen tot de rash is verdwenen. Overweeg consultatie van een specialist dermatologie.
Bij matige rash die progr ssie vertoont, dient
overwogen te worden blijv nd met INCIVO te langerstoppen. Als de ash niet binnen 7 dagen na het stoppen m t INCIVO verbetert, dient ribavirine
onderbrok n te worden. Onderbreking van ribavirine kan eerder v r ist zijn als de rash verergert ondanks het stoppen met telaprevir. Peginterferon alfa kan worden voortgezet, tenzij onderbreking medisch
ngewezen is.
niet Bij matige rash die progressie vertoont tot ernstige rash (≥ 50% van het lichaamsoppervlak), stop blijvend met INCIVO (zie hieronder).
Ernstige rash: rash breidt zich uit over Stop onmiddellijk definitief met INCIVO. Geneesmiddel> 50% van het lichaamsopp rv ak of is Consultatie van een specialist dermatologie wordt
geassocieerd met vesicula , bulla ,aanbevolen.
ulceraties anders dan SJSControleer op progressie of op systemische symptomen tot de rash is verdwenen.
Ernstige huidreacties waaronder rash met systemische symptomen, progressieve ernstige rash, vermoeden of diagnose van gegeneraliseerde bulleuze eruptie, DRESS, SJS/TEN, acute gegeneraliseerde exantemateuze pustulose, erythema multiforme
geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden.
Voor meer informatie over milde tot matige rash, zie rubriek 4.8.
De aanbevelingen voor het opvolgen van huidreacties en voor het stoppen met INCIVO, ribavirine en peginterferon alfa staan in onderstaande tabel samengevat.

Als de behandeling met INCIVO wordt gestopt ten gevolge van een huidreactie, mag deze niet hervat worden. Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en van ribavirine voor ernstige huidreacties bij deze producten.

Anemie

In placebogecontroleerde klinische fase 2- en fase 3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobinewaarden van < 10 g/dl werden waargenomen bij 34%

< 8,5 g/dl werden waargenomen bij 8% van degenen die behandeld werden met INCIVO- combinatiebehandeling tegenover 2% van de patiënten die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Tijdens de eerste 4 weken van de behandeling treedt een daling van hemoglobineconcentraties op, waarbij de laagste waarden bereikt worden aan het eind van de INCIVO-toediening. De hemoglobinewaarden verbeteren geleidelijk na voltooiing van de oediening van INCIVO.

van de patiënten die behandeld werden met INCIVO-combinatiebehandeling en bij 14% van de patiënten die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobinewaardengeregistreerdvan

Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmati e tijdstippen gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4, Laboratoriumonderzoeken).

Dosisverlaging van ribavirine is de voorkeursstrategie voor de behand ling van anemie die tijdens de behandeling ontstaat. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenm rk n van ribavirine voor informatie over dosisverlaging en/of stopzetting van ribavirine. Als de behandeling met ribavirine definitief wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa n ribavirine. Behandeling met ribavirine kan worden hervat volgens de richtlijnen voor dosisaanpassingen voor ribavirine. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de beh deli g met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet.

 

niet

Zwangerschap en vereiste anticoncepti maa r g lenlanger

Aangezien INCIVO gebruikt moet word n n combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, zijn de

contra-indicaties en waarschuwingen d e voor die geneesmiddelen gelden ook van toepassing op de

combinatietherapie.

 

Geneesmiddel

 

Significante teratogene en/of mbryocide effecten zijn aangetoond in alle diersoorten die werden blootgesteld aan ribavirine. D rhalve moet uiterste zorg in acht genomen worden om te voorkomen dat vrouwelijke patiënten en e vrouwelijke partners van mannelijke patiënten zwanger raken.

Zowel vrouwelijke pat ënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de Productk nm rken van ribavirine en zoals hieronder beschreven.

Hormo ale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO (zie rubriek 4.5). Tijdens deze periode moeten vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden twee

ff ctieve niet-hormonale methoden voor anticonceptie gebruiken. Twee maanden na beëindiging van de behandeling met INCIVO zijn hormonale anticonceptiva weer geschikt als een van de twee vereiste effectieve geboorteregelingsmethoden.

Voor aanvullende informatie, zie rubrieken 4.5 en 4.6.

Cardiovasculair

Resultaten van een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers toonde een bescheiden effect aan van telaprevir in een dosis van 1.875 mg iedere 8 uur op het QTcF-interval, met een voor placebo gecorrigeerde maximale gemiddelde toename van 8,0 msec (90%-BI: 5,1-10,9) (zie rubriek 5.1).

Blootstelling aan deze dosis was vergelijkbaar met de blootstelling bij HCV-geïnfecteerde patiënten die iedere 8 uur een dosis van 750 mg INCIVO met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen. De mogelijke klinische significantie van deze bevindingen is onduidelijk.

INCIVO moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met de klasse-Ic-antiaritmica propafenon en flecaïnide, met onder andere gepaste klinische en ECG-monitoring.

Voorzichtigheid wordt aanbevolen wanneer INCIVO gelijktijdig met geneesmiddelen wordt voorgeschreven waarvan bekend is dat ze QT-verlenging induceren en die substraat zijn voor CYP3A, zoals erytromycine, claritromycine, telitromycine, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus, salmeterol (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van INCIVO met domperidon dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). INCIVO kan de concentraties van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhogen en dit kan leiden tot een verhoogd risico op de daarmee geassoci rde cardiale bijwerkingen. Als gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen met INCIVO strikt noodzakelijk wordt geacht, wordt klinische monitoring met onder andere beoordeling van het ECG aanbevolen. Zie ook rubriek 4.3 voor geneesmiddelen die bij INCIVO gecontra-ind ceerd zijn.

Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlen ing, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Als b handeling met INCIVO bij dergelijke patiënten strikt noodzakelijk wordt geacht, moeten d ze patiënten zorgvuldig worden gemonitord, met onder andere ECG-beoordelingen.

Gebruik INCIVO voorzichtig bij patiënten:

 

geregistreerd

-

met een voorgeschiedenis van verworven QT-verlenging;

-

 

 

met klinisch relevante bradycardie (hartslag voortdur nd < 50 slagen per minuut);

-

met een voorgeschiedenis van hartfalen met een vermind rde linkerventriculaire ejectiefractie;

-

die geneesmiddelen nodig hebben waarvan beke

d is dat ze het QT-interval verlengen, maar

 

waarvan het metabolisme niet voornamelijk fh

kelijk is van CYP3A4 (bijv. methadon, zie

 

rubriek 4.5).

 

 

Dergelijke patiënten moeten zorgvuldig worden gemonitord, met onder andere ECG-beoordelingen.

 

 

langer

Verstoring van elektrolyten (bijv. hypokal ëmi , hypomagnesiëmie en hypocalciëmie) moet

gemonitord en, indien nodig, gecorrigeerd worden voor het begin van en tijdens de INCIVO-

behandeling.

niet

 

 

 

Gebruik bij patiënten met g vord rde leverziekte

 

Hypoalbuminemie en een laag aantal bloedplaatjes zijn geïdentificeerd als voorspellers van ernstige

Geneesmiddel

 

 

complicaties van leverziekte evenals van een behandeling op basis van interferon (bijv. leverdecompensat e, ernstige bacteriële infecties). Bovendien werden hoge percentages van anemie waargenomen bij gebru k van INCIVO met peginterferon en ribavirine bij patiënten met deze kenmerken. INCIVO in combinatie met peginterferon en ribavirine wordt niet aanbevolen bij patiënten met bloedplaatjes < 90.000/mm3 en/of albumine < 3,3 g/dl. Wanneer INCIVO wordt gebruikt bij patiënten met gevorderde leverziekte wordt zeer nauwgezette controle en vroegtijdige behand ling van bijwerkingen aanbevolen.

Laboratoriumonderzoeken

HCV-RNA-concentraties moeten worden gecontroleerd in week 4 en week 12 en wanneer klinisch aangewezen (zie ook de richtlijnen voor het stoppen met INCIVO, rubriek 4.2).

De volgende laboratoriumonderzoeken (volledige bloedtelling met differentiële telling van de witte bloedcellen, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, TSH, urinezuur) moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd voordat de INCIVO-combinatiebehandeling wordt opgestart.

Dit zijn de aanbevolen uitgangswaarden voor het begin van de INCIVO-combinatiebehandeling:

-Hemoglobine: ≥ 12 g/dl (vrouwen); ≥ 13 g/dl (mannen)

-Plaatjesaantal ≥ 90.000/mm3

-Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3

-Voldoende gereguleerde schildklierfunctie (TSH)

-Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min

-Kalium ≥ 3,5 mmol/l

-Albumine > 3,3 g/dl

Hematologische waardebepalingen (waaronder differentiële telling van de witte bloedcellen) worden aanbevolen in week 2, 4, 8 en 12 en wanneer klinisch wenselijk.

Chemische waardebepalingen (elektrolyten, serumcreatinine, urinezuur, leverenzymen, bilirubine, geregistreerd

TSH) worden aanbevolen in dezelfde frequentie als de hematologische waardebepalingen of indien klinisch aangewezen (zie rubriek 4.8).

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en van ribavirin , m t daarin de vereisten om te testen op zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Het gebruik van INCIVO in combinatie met peginterferon alfa-2b

De fase 3-studies werden allemaal uitgevoerd met peginterferon alfa-2a in combinat e met INCIVO en ribavirine. Er zijn geen gegevens over het gebruik van INCIVO in combinatie met pe interferon

alfa-2b bij patiënten die eerder behandeld werden en beperkte gegevens bij th api naïeve patiënten. Bij naïeve patiënten die in een openlabelstudie werden behandeld met ofwel p gint rferon

alfa-2a/ribavirine (n = 80) ofwel peginterferon alfa-2b/ribavirine (n = 81) in combinatie met INCIVO,

waren de SVR-percentages vergelijkbaar. Patiënten behandeld met pe int rf ron alfa-2b hadden

echter vaker een virusdoorbraak en hadden minder kans te voldoen aan de criteria voor een verkorte

totale behandelduur (zie rubriek 5.1).

langer

 

Algemeen

INCIVO mag niet als monotherapie worden toegedie d en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als rib viri e. De Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en van ribavirine moeten d rom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart.

Er zijn geen klinische gegevens over h rb hand ling van patiënten bij wie een behandeling op basis van een HCV NS3-4A-proteaseremmer gefaald had (zie rubriek 5.1).

Onvoldoende virologische respons

niet

Geneesmiddel

Bij patiënten met een onvoldo nde virale respons, dient de behandeling te worden stopgezet (zie de rubrieken 4.2 en 4.4, Laboratoriumonderzoeken).

Gebruik van INCIVO voor e behandeling van andere HCV-genotypes

Er zijn onvoldoende kl n sche gegevens om de behandeling van patiënten met andere HCV-genotypes dan genotype 1 te ondersteunen. Daarom wordt het gebruik van INCIVO bij patiënten met non-genotype-1 HCV niet aanbevolen.

Ni rinsufficiëntie

De v iligh id en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met matige of ernstige ieri sufficiëntie (CrCl < 50 ml/min) of bij hemodialysepatiënten. Raadpleeg rubriek 4.4,

Laboratoriumonderzoeken. Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine voor patiënten met CrCl < 50 ml/min (zie ook de rubrieken 4.2 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

INCIVO werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C, score ≥ 10) of gedecompenseerde leverziekte (ascites, portale hypertensieve bloeding, encefalopathie, en/of geelzucht anders dan het sydroom van Gilbert) en wordt bij deze populaties niet aanbevolen.

INCIVO werd niet onderzocht bij patiënten met een HCV-infectie met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B, score 7-9). Bij HCV-negatieve patiënten met matige leverinsufficiëntie werd verminderde blootstelling aan telaprevir waargenomen. De juiste dosis van INCIVO bij

hepatitis C-patiënten met matige leverinsufficiëntie is niet vastgesteld. Daarom wordt INCIVO bij deze patiënten niet aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en van ribavirine, die gelijktijdig met INCIVO moeten worden toegediend.

Orgaantransplantatiepatiënten

INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine werd beoordeeld bij 74 patiënten met

HCV-1-infectie na levertransplantatie zonder cirrose, die ofwel tacrolimus of ciclosporine A kregen. Bij het opstarten van de INCIVO-behandeling moeten de doses van gelijktijdiggeregistreerdtoegediende tacrolimus

of ciclosporine A aanzienlijk worden verlaagd, waarbij ook het doseringsinterval voor tacrolimus moet worden verlengd om de therapeutische plasmaconcentraties van het immunosuppressivum op p il te houden. Na voltooiing van de INCIVO-behandeling dienen de doses tacrolimus en ciclosporine A te worden verhoogd en moet het doseringsinterval voor tacrolimus worden verkort. Sommige patiënt n hebben mogelijk hogere doses tacrolimus of ciclosporine A nodig dan bij de start van de behandeling. Deze wijzigingen moeten worden gebaseerd op frequente monitoring van de plasmaconcen ra ies van tacrolimus en ciclosporine A tijdens de INCIVO-behandeling. Zie rubrieken 4.2,

4.5, Immunosuppressiva, 4.8, en 5.1 voor informatie over het gebruik van INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine bij therapienaïeve en eerder behandelde patiënt n m t een HCV-1- infectie die een levertransplantatie hadden ondergaan en op een stabiel behand lsch ma stonden van de immunosuppressiva tacrolimus of ciclosporine A.

HCV/hiv-co-infectie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de behandeling met INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine bij patiënten voorlangerof rond de transplantatie van een lever of een ander orgaan.

Interacties tussen telaprevir en antiretrovirale hiv-middelen zijn frequent, en de aanbevelingen in tabel 2, rubriek 4.5, moeten zorgvuldig gevolgd worden.

Bij de hiv-behandelschema’s die gebruiktnietkunn n worden (niet beperkt tot degene die hieronder vermeld zijn), moet het volgende in acht g nom n worden:

Atazanavir/ritonavir: deze combinatie wordt geassocieerd met een hoge frequentie van Geneesmiddelhyperbilirubinemie/icterus. In studie HPC3008 (zie de rubrieken 4.8 en 5.1) werden voorbijgaande

graad 3- (2,5 tot ≤ 5 x ULN) n graad 4- (> 5 x ULN) bilirubineverhogingen gezien gedurende behandeling met INCIVO bij r sp ctievelijk 39% en 22% van de 59 patiënten op atazanavir/ritonavir.

Efavirenz: met deze combinatie moet de telaprevirdosis verhoogd worden tot 1.125 mg driemaal daags (q8h).

HCV/HBV (hepatitis B-virus) co-infectie

Er zijn g n g gevens over het gebruik van INCIVO bij patiënten met HCV/HBV-co-infectie.

Pediatrische patiënten

INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, omdat de v iligheid en de werkzaamheid bij deze populatie niet zijn vastgesteld.

Schildklierziekte

Tijdens de combinatiebehandeling met INCIVO kan een verhoging van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) optreden. Dit kan wijzen op verergering van reeds bestaande of terugkeer van eerdere hypothyreoïdie of op nieuw ontstane hypothyreoïdie (zie rubriek 4.8). Voor en tijdens de duur van de combinatiebehandeling met INCIVO dienen de TSH-concentraties te worden bepaald, en behandeld zoals klinisch aangewezen, waaronder een mogelijke aanpassing van de schildklierhormoonvervangende therapie bij patiënten met reeds bestaande hypothyreoïdie (zie rubriek 4.4, Laboratoriumonderzoeken).

Interacties met geneesmiddelen

Telaprevir is een sterke remmer van het belangrijke geneesmiddel-metaboliserend enzym CYP3A4. Verhoogde systemische blootstellingen worden verwacht wanneer telaprevir gebruikt wordt in combinatie met geneesmiddelen die sterk gemetaboliseerd worden door dit enzym. Zie rubriek 4.3 voor een lijst van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met INCIVO vanwege de mogelijk levensbedreigende bijwerkingen of mogelijk verlies van therapeutisch effect van INCIVO. Zie rubriek 4.5 voor vastgestelde en andere mogelijke significante geneesmiddelinteracties.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van INCIVO

geregistreerd

Dit geneesmiddel bevat 2,3 mg natrium per tablet, waarmee rekening moet worden gehouden bij

patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

 

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Telaprevir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd in de lever door CYP3A en is substraat voor P-glycoproteïne (P-gp). Andere enzymen zijn ook betrokken bij het metabolisme (z e rubr ek 5.2). Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir aanzienlijk verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van t laprevir verhogen.

INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 en remt P-gp ook aanzienlijk. De

tijdsafhankelijkheid geeft aan dat de remming van CYP3A4 sterker kan zijn tijdens de eerste 2 weken van de behandeling. Na beëindiging van de behandeling kan het on eveer één week duren voordat de

Telaprevir remt de organisch anion-transpor erendelangerpolypeptiden (OATP’s) OATP1B1 en OATP2B1. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige o diening van INCIVO en geneesmiddelen die worden getransporteerd door deze transporteiw tt n, zoals fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine,

remming volledig is verdwenen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhog n, wat het therapeutisch effect en

bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlen en. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies (bijv. escitalopram, zolpidem, ethinylestradiol) kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten.

pitavastatine, bosentan en repagli ide (z e tabel 2). Simvastatine is gecontra-indiceerd door de

voorspelde aanzienlijke verhoging in blootstelling veroorzaakt door meerdere mechanismen.

 

niet

Op basis van in-vitro-studi s kan t laprevir mogelijk de plasmaconcentraties verhogen van

geneesmiddelen waarvan

xcretie afhankelijk is van multidrug en toxine-extrusietransporteiwitten

(multidrug and toxin extrusion) (MATE)-1 en MATE2-K (zie tabel 2).

Onderzoek naar interact es is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

GeneesmiddelContra-indicaties voor gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.3)

INCIVO mag niet gelijktijdig worden toegediend met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhank lijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met

er stige n/of levensbedreigende voorvallen zoals hartaritmie (bij amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, pimozide, kinidine, terfenadine), perifeer vasospasme of ischemie (bij dihydro-ergotamine,

rgonovine, ergotamine, methylergonovine), of myopathie waaronder rabdomyolyse (bij lovastatine, simvastatine, atorvastatine), of verlengde of versterkte sedatie of ademhalingsdepressie (bij quetiapine, oraal toegediend midazolam of triazolam), of hypotensie of hartaritmie (bij alfuzosine en sildenafil voor pulmonale arteriële hypertensie).

INCIVO mag niet gelijktijdig worden toegediend met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, met uitzondering van intraveneus lidocaïne.

INCIVO moet met voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met de klasse-Ic-antiaritmica propafenon en flecaïnide, met onder andere gepaste klinische en ECG-monitoring (zie rubriek 4.4).

Rifampicine

Rifampicine verlaagt de plasma-AUC van telaprevir met ongeveer 92%. Daarom mag INCIVO niet gelijktijdig worden toegediend met rifampicine.

Sint-janskruid (Hypericum perforatum)

De plasmaconcentraties van telaprevir kunnen worden verlaagd door gelijktijdig gebruik van het kruidenpreparaat sint-janskruid (Hypericum perforatum). Daarom mogen kruidenpreparaten met sint- janskruid niet worden gebruikt in combinatie met INCIVO.

Carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital

geregistreerd

 

Gelijktijdige toediening van inductoren kan leiden tot lagere blootstelling aan telaprevir, met risico op lagere werkzaamheid. Krachtige inductoren van CYP3A, zoals carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital, zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Milde en matige CYP3A-inductoren

Milde en matige CYP3A-inductoren dienen te worden vermeden, in het bijzonder b j pa ën en die eerder non-responders waren (partiële responders of null responders op peginterferon alfa/ribavirine), tenzij er specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven (zie tabel 2).

Andere combinaties

Tabel 2 toont de doseringsaanbevelingen als gevolg van geneesmiddelint racti s met INCIVO. Deze aanbevelingen zijn ofwel gebaseerd op interactiestudies (aangeduid m t *) of op voorspelde interacties op basis van de verwachte mate van de interactie en de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen of verlies van werkzaamheid. De meeste geneesmiddelinteractiestudieslanger zijn uitgevoerd met een telaprevirdosis van 750 mg elke 8 uur (q8h). Gezien het feit dat h t schema van 1.125 mg tweemaal daags dezelfde dagdosis met vergelijkbare blootstelling aan t lapr vir oplevert, wordt verwacht dat de relatieve geneesmiddelinteracties vergelijkbaar zijn.

De richting van de pijlen (↑ = toename, ↓ = afn me, ↔ = geen verandering) van de afzonderlijke farmacokinetische parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de geometrische gemiddelden, zijnde ussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%.

 

Tabel 2: INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN

 

 

niet

 

 

Geneesmiddelen per

Effect op de concentratie

Klinische toelichting

 

therapeutisch gebied

van INCIVO of het

 

 

 

g lijktijdig toegediende

 

 

 

geneesmiddel en mogelijk

 

 

 

mechanisme

 

 

ANALGETICA

 

 

 

alfentanil

↑ alfentanil

Zorgvuldige opvolging van therapeutische

 

fentanyl

↑ fentanyl

effecten en bijwerkingen (waaronder

 

Geneesmiddel

 

respiratoire depressie) is aanbevolen bij

 

 

gelijktijdige toediening van telaprevir met

 

 

alfentanil of fentanyl, inclusief orale,

 

 

buccale, nasale en transdermale of

 

 

transmucosale bereidingen met vertraagde

 

 

afgifte van fentanyl, in het bijzonder bij het

 

 

opstarten van de behandeling. Een

 

 

aanpassing van de dosering van fentanyl of

 

 

alfentanil kan nodig zijn. De meest

 

 

uitgesproken effecten zijn te verwachten bij

 

 

de orale, nasale en buccale/sublinguale

 

 

 

 

 

 

fentanylformuleringen.

 

ANTIARITMICA

 

 

 

 

 

lidocaïne

↑ lidocaïne

Voorzichtigheid is geboden en klinische

 

 

(intraveneus)

remming van CYP3A

opvolging wordt aanbevolen wanneer

 

 

 

 

intraveneus lidocaïne wordt toegediend voor

 

 

 

 

de behandeling van acute ventriculaire

 

 

 

 

aritmie.

 

 

 

digoxine*

↑ digoxine

Bij aanvang dient de laagste dosis digoxine

 

 

 

AUC 1,85 (1,70-2,00)

te worden voorgeschreven. De

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36-1,65)

serumconcentraties van digoxine moeten

 

 

 

effect op P-gp-transport in

worden gevolgd en worden gebruikt voor de

 

 

 

de darm

titratie van de digoxinedosis om het

 

 

 

 

gewenste klinische effect te verkrijgen.

 

 

ANTIBIOTICA

 

 

 

 

 

claritromycine

↑ telaprevir

Voorzichtigheid is geboden en klinische

 

 

erytromycine

↑ antibiotica

opvolging wordt aanbevolen bij g lijktijdige

 

 

telitromycine

remming van CYP3A

toediening met INCIVO.

 

 

troleandomycine

 

Verlenging van het QT-interval en orsade

 

 

 

 

de pointes zijn gemeld b j clar tromycine en

 

 

 

 

erytromycine. Verlen

ing van het QT-

 

 

 

 

interval is gemeld bij t

litromycine (zie

 

 

 

 

rubriek 4.4).

 

 

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

 

 

 

warfarine

↑ of ↓ warfarine

Aanbevol n wordt de international

 

 

 

modulatie van metabole

normalised ratio (INR) te monitoren als

 

 

 

enzymen

wa fa ine elijktijdig wordt toegediend met

 

 

 

 

telap evir.

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

dabigatran

dabigatran

Voorzichtigheid is geboden; monitoring via

 

 

 

telaprevir

h t laboratorium en klinische opvolging

 

 

 

effect op P-gp-transport in

worden aanbevolen.

 

 

 

 

de darm

 

 

 

 

ANTICONVULSIVA

 

 

 

 

 

carbamazepine*

↓ telaprevir

Gelijktijdige toediening met carbamazepine

 

 

 

AUC 0,68 (0,58-langer0,79) is gecontra-indiceerd.

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70-0,90)

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44-0,65)

 

 

 

 

 

carbamazepine

 

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,99-1,23)

 

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98-1,21)

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

Cmin 1,10 (0,97-1,24)

 

 

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

 

carbamazepine en remming

 

 

 

 

 

van CYP3A door telaprevir

 

 

 

 

fenytoïne*

↓ telaprevir

Gelijktijdige toediening met fenytoïne is

 

 

 

AUC 0,53 (0,47-0,60)

gecontra-indiceerd.

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60-0,77)

 

 

 

 

 

Cmin 0,32 (0,25-0,42)

 

 

 

 

 

↑ fenytoïne

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,15-1,49)

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09-1,47)

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21-1,53)

 

 

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

 

fenytoïne en remming van

 

 

 

 

 

CYP3A door telaprevir

 

 

 

 

fenobarbital

↓ telaprevir

Gelijktijdige toediening met fenobarbital is

 

 

Geneesmiddel

↑ of ↓ fenobarbital

gecontra-indiceerd.

 

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

 

fenobarbital en remming

 

 

 

 

 

van CYP3A door telaprevir

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

escitalopram*

↔ telaprevir

 

Klinische relevantie onbekend.

 

 

 

↓ escitalopram

 

Het kan zijn dat de dosissen moeten worden

 

 

 

AUC 0,65 (0,60-0,70)

verhoogd bij combinatie met telaprevir.

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65-0,76)

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,64)

 

 

 

 

 

mechanisme onbekend

 

 

 

 

trazodon

↑ trazodon

 

Gelijktijdig gebruik kan leiden tot

 

 

 

remming van CYP3A

ongewenste voorvallen als nausea,

 

 

 

 

 

duizeligheid, hypotensie en syncope. Als

 

 

 

 

 

trazodon wordt gebruikt met telaprevir, moet

 

 

 

 

 

de combinatie met de nodige

 

 

 

 

 

voorzichtigheid gebruikt worden en di nt

 

 

 

 

 

een lagere dosis van trazodon in ov rw ging

 

 

 

 

 

te worden genomen.

 

 

ANTI-DIABETICA

 

 

 

 

 

 

metformine

↑ metformine

 

Zorgvuldige opvolging van de

 

 

 

remming van MATE-1 en

werkzaamheid en veilighe d van metformine

 

 

 

MATE2-K

 

is aanbevolen bij patiënten d e metformine

 

 

 

 

 

krijgen wanneer g start of estopt wordt met

 

 

 

 

 

INCIVO. Een dosisaanpassing van

 

 

 

 

 

metformine kan nodig zijn.

 

 

ANTI-EMETICA

 

 

 

 

 

 

domperidon

↑ domperidon

 

Gelijktijdi to di ning van domperidon

 

 

 

remming van CYP3A

met INCIVO moet worden vermeden (zie

 

 

 

 

 

rub iek 4.4).

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

ANTIMYCOTICA

 

 

 

 

 

 

ketoconazol*

↑ ketoconazol (200 mg)

Als g lijktijdige toediening vereist is,

 

 

itraconazol

AUC 2,25 (1,93-2,61)

worden hoge doses van itraconazol

 

 

posaconazol

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

(> 200 mg/dag) of ketoconazol

 

 

voriconazol

 

 

(> 200 mg/dag) niet aanbevolen.

 

 

 

↑ ketoconazol (400 mg)

Voorzichtigheid is geboden en klinische

 

 

 

AUC 1,46 (1,35-1,58)

monitoring wordt aanbevolen voor

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

itraconazol, posaconazol en voriconazol.

 

 

 

 

 

Verlenging van het QT-interval en torsade

 

 

 

↑ telaprev r (met

 

de pointes zijn gemeld met voriconazol en

 

 

 

ketoco azol 400 mg)

posaconazol. Verlenging van het QT-

 

 

 

AUC 1,62 (1,45-1,81)

interval is gemeld met ketoconazol (zie

 

 

 

niet

 

rubriek 4.4).

 

 

 

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

 

 

 

 

 

Voriconazol mag niet worden toegediend

 

 

 

↑ itraconazol

 

aan patiënten die telaprevir krijgen, tenzij

 

 

 

↑ posaconazol

 

een afweging van de voor- en nadelen het

 

 

 

↑ of ↓ voriconazol

gebruik rechtvaardigt.

 

 

 

Remming van CYP3A.

 

 

 

 

 

Doordat er meerdere

 

 

 

 

 

enzymen betrokken zijn bij

 

 

 

 

 

het metabolisme van

 

 

 

 

 

voriconazol, is het moeilijk

 

 

 

 

 

de interactie met telaprevir

 

 

 

 

 

te voorspellen.

 

 

 

 

 

ANTI-JICHTMIDDELEN

 

 

 

 

 

 

colchicine

↑ colchicine

 

Aan patiënten met nier- of

 

 

Geneesmiddel

remming van CYP3A

leverinsufficiëntie mag geen colchicine met

 

 

 

 

INCIVO worden gegeven, vanwege het

 

 

 

 

risico op colchicinetoxiciteit.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bij patiënten met normale nier- en

 

 

 

 

 

leverfunctie wordt onderbreking van de

 

 

 

 

 

behandeling met colchicine aanbevolen, of

 

 

 

 

 

dient colchicine slechts te worden gebruikt

 

 

 

 

 

in een verlaagde dosis en voor een beperkte

 

 

 

 

 

behandelduur.

 

 

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN

 

 

 

 

 

rifabutine

↓ telaprevir

 

Telaprevir kan door de verlaagde

 

 

 

↑ rifabutine

 

concentraties minder werkzaam zijn.

 

 

 

inductie van CYP3A door

Gelijktijdig gebruik van rifabutine en

 

 

 

rifabutine, remming van

telaprevir wordt niet aanbevolen.

 

 

 

CYP3A door telaprevir

 

 

 

 

rifampicin*

↓ telaprevir

 

Gelijktijdige toediening van rifampicine met

 

 

 

AUC 0,08 (0,07-0,11)

telaprevir is gecontra-indiceerd.

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

 

 

 

 

↑ rifampicine

 

 

geregistreerd

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rifampicine, remming van

 

 

 

 

 

CYP3A door telaprevir

 

 

 

 

ANTIPSYCHOTICA

 

 

 

 

 

 

 

quetiapine

Vanwege remming van

Gelijktijdige toediening van INCIVO n

 

 

 

CYP3A4 door telaprevir

quetiapine is gecontra-indiceerd aangezien

 

 

 

wordt verwacht dat de

het quetiapinegerelateerde tox c eit kan

 

 

 

concentraties van quetiapine

verhogen. Verhoogde concentraties van

 

 

 

zullen verhogen.

 

quetiapine kunnen tot coma le den.

 

 

BENZODIAZEPINES

 

 

 

 

 

 

 

alprazolam*

↑ alprazolam

 

Klinische relevantie onb kend.

 

 

 

AUC 1,35 (1,23-1,49)

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92-1,03)

 

 

 

 

parenteraal toegediend

↑ midazolam (intraveneus)

Gelijktijdi to di ning dient plaats te

 

 

midazolam*

AUC 3,40 (3,04-3,79)

vinden in een setting waarin klinische

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80-1,31)

monito ing en de gepaste medische

 

 

 

 

 

 

b hand ling in het geval van een

 

 

oraal midazolam*

↑ midazolam (p.o.)

ad mhalingsdepressie en/of langdurige

 

 

 

AUC 8,96 (7,75-10,35)

sedatie gegarandeerd zijn.

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

Dosisverlaging voor parenteraal toegediend

 

 

 

 

 

 

midazolam dient te worden overwogen, in

 

 

oraal triazolam

↑ triazolam

 

het bijzonder als er meer dan één dosis

 

 

 

 

niet

 

midazolam wordt toegediend.

 

 

 

remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van oraal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

midazolam of triazolam met telaprevir is

 

 

 

 

 

 

gecontra-indiceerd.

 

 

Geneesmiddel

↓ zo pidem

 

Klinische relevantie onbekend.

 

 

zolpidem (niet-benzodiazepine

 

 

 

sedativum)*

AUC 0,53 (0,45-0,64)

Verhoogde dosis van zolpidem kan nodig

 

 

 

Cmax 0,58 (0,52-0,66)

zijn om de werkzaamheid te behouden.

 

 

 

mechanisme onbekend

 

 

 

 

CALCIUMKANAALBLOKKERS

 

 

 

 

 

 

amlodipine*

↑ amlodipine

 

Voorzichtigheid is geboden en

 

 

 

AUC 2,79 (2,58-3,01)

dosisverlaging van amlodipine moet worden

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21-1,33)

overwogen. Klinische monitoring wordt

 

 

 

remming van CYP3A

aanbevolen.

 

 

diltiaz m

↑ calciumkanaalblokkers

Voorzichtigheid is geboden en klinische

 

 

f lodipine

remming van CYP3A en/of

monitoring van patiënten wordt aanbevolen.

 

 

icardipine

effect op P-gp-transport in

 

 

 

 

ifedipine

de darm

 

 

 

 

 

isoldipine

 

 

 

 

 

 

 

v rapamil

 

 

 

 

 

 

 

CCR5-ANTAGONISTEN

 

 

 

 

maraviroc*

↑ maraviroc

Maraviroc 150 mg tweemaal daags bij

 

 

 

AUC12 9,49 (7,94-11,34)

gelijktijdige toediening van telaprevir.

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92-10,32)

 

 

 

 

C12 10,17 (8,73-11,85)

 

 

 

 

Het is niet waarschijnlijk dat

 

 

 

 

de concentraties van

 

 

 

 

telaprevir beïnvloed worden

 

 

 

 

door gelijktijdige toediening

 

 

 

 

van maraviroc (gebaseerd

geregistreerd

 

 

 

op historische gegevens en

 

 

 

 

 

 

 

de eliminatieroute van

 

 

 

 

telaprevir).

 

 

 

CORTICOSTEROÏDEN

 

 

 

 

Systemisch

↓ telaprevir

Gelijktijdig gebruik kan leiden tot v li s

 

 

dexamethason

inductie van CYP3A

van therapeutisch effect van telap evir.

 

 

 

 

Daarom moet deze comb nat e met de

 

 

 

 

nodige voorzichtigheid worden gebruikt of

 

 

 

 

moeten alternatieven worden overwogen.

 

 

geïnhaleerd/nasaal

↑ fluticason

Gelijktijdige toedi ning van fluticason of

 

 

fluticason

↑ budesonide

budesonide en telap vir wordt niet

 

 

budesonide

remming van CYP3A

aanbevolen, t nzij het mogelijke voordeel

 

 

 

 

voor de patiënt opw egt tegen het risico van

 

 

 

 

systemische bijw rkingen van

 

 

 

 

co ticoste oïden.

 

 

ENDOTHELINERECEPTORANTAGONIST

 

 

 

bosentan

↑ bosentan

Voo zichtigheid is geboden en klinische

 

 

 

↓ telaprevir

monitoring wordt aanbevolen.

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

bosentan, remming van

 

 

 

 

CYP3A en organisch ion-

 

 

 

 

transporterende

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

polypeptiden (OATP’s)langer

 

 

 

door telapr vir

 

 

 

ANTI-HIV-MIDDELEN: HIV-PROTEASEREMMERS (PI’s)

 

 

atazanavir/ritonavir*

↓ telaprev r

Hyperbilirubinemie komt frequent voor met

 

 

Geneesmiddel

AUC 0,80 (0,76-0,85)

deze combinatie. Klinische opvolging en

 

 

Cmax 0,79 (0,74-0,84)

monitoring via het laboratorium op

 

 

 

Cmin 0,85 (0,75-0,98)

hyperbilirubinemie wordt aanbevolen (zie

 

 

 

↑ atazanavir

rubriek 4.4 en 4.8).

 

 

 

AUC 1,17 (0,97-1,43)

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73-0,98)

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40-2,44)

 

 

 

 

remming van CYP3A door

 

 

 

 

telaprevir

 

 

 

darunavir/ritonavir*

↓ telaprevir

Het wordt niet aanbevolen

 

 

 

AUC 0,65 (0,61-0,69)

darunavir/ritonavir en telaprevir gelijktijdig

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61-0,67)

toe te dienen (zie rubriek 4.4).

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63-0,74)

 

 

 

 

↓ darunavir

 

 

 

 

AUC 0,60 (0,57-0,63)

 

 

 

 

Cmax 0,60 (0,56-0,64)

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,63)

 

 

 

 

mechanisme onbekend

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Het wordt niet aanbevolen

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

fosamprenavir/ritonavir en telaprevir

 

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

gelijktijdig toe te dienen (zie rubriek 4.4).

 

 

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

 

 

 

 

↓ amprenavir

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

 

 

 

mechanisme onbekend

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir*

↓ telaprevir

 

Het wordt niet aanbevolen

 

 

 

 

AUC 0,46 (0,41-0,52)

lopinavir/ritonavir en telaprevir gelijktijdig

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41-0,52)

toe te dienen (zie rubriek 4.4).

 

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40-0,56)

 

 

 

 

 

 

↔ lopinavir

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,06 (0,96-1,17)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87-1,05)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96-1,36)

 

 

 

 

 

 

mechanisme onbekend

 

 

 

 

ANTI-HIV-MIDDELEN: REVERSETRANSCRIPTASEREMMERS

 

 

 

efavirenz*

↓ telaprevir 1.125 mg iedere

In geval van gelijktijdi toediening dient

 

 

 

 

8 uur

 

telaprevir 1.125 mg i d re 8 uur te worden

 

 

 

 

(ten opzichte van 750 mg

gebruikt (zie rub i k 4.4).

 

 

 

 

iedere 8 uur)

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,73-0,92)

 

 

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76-0,97)

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66-0,86)

 

 

 

 

 

↓ efavirenz (+ TVR

 

 

 

 

 

1.125 mg iedere 8 uur)

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,74-0,90)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68-0,85)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81-1,01)

 

 

 

 

 

 

inductie van CYP3A door

 

 

 

 

 

 

efavirenz.

langer

 

 

tenofovirdisoproxilfumaraat*

↔ telapr vir

Intensivering van klinische opvolging en

 

 

 

 

AUC 1,00 (0,94-1,07)

monitoring via het laboratorium is vereist

 

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96-1,05)

(zie rubriek 4.4).

 

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93-1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ tenofovir

 

 

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,30 (1,22-1,39)

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16-1,45)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29-1,54)

 

 

 

 

 

 

effect op P-gp-transport in

 

 

 

 

 

 

de darm

 

 

 

 

 

abacavir

 

Niet onderzocht.

 

Een effect van telaprevir op

 

 

zidovudine

 

 

 

UDP-glucuronyltransferases kan niet

 

 

 

 

 

 

worden uitgesloten en kan invloed hebben

 

 

 

 

 

 

op de plasmaconcentraties van abacavir of

 

 

 

 

 

 

zidovudine.

 

 

etravirin *

 

↓ telaprevir 750 mg iedere

In geval van gelijktijdige toediening is geen

 

 

Geneesmiddel

 

8 uur

 

dosisaanpassing vereist.

 

 

 

AUC 0,84 (0,71-0,98)

 

 

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

↔ etravirine (+ TVR

 

 

 

 

 

750 mg iedere 8 uur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

rilpivirine*

↓ telaprevir 750 mg iedere

In geval van gelijktijdige toediening is geen

 

 

 

8 uur

 

 

dosisaanpassing vereist.

 

 

 

AUC 0,95 (0,76-1,18)

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

 

↑ rilpivirine (+ TVR

 

 

 

 

 

750 mg iedere 8 uur)

 

 

 

 

 

AUC 1,78 (1,44-2,20)

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

INTEGRASEREMMERS

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

raltegravir*

↔ telaprevir

 

In geval van gelijktijdige toediening is geen

 

 

 

AUC 1,07 (1,00-1,15)

dosisaanpassing vereist.

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98-1,16)

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04-1,26)

 

 

 

 

 

↑ raltegravir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,03-1,67)

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97-1,62)

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26-2,53)

 

 

 

 

HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS

 

 

 

 

 

atorvastatine*

↑ atorvastatine

 

Gelijktijdige toedi ning van atorvastatine en

 

 

 

AUC 7,88 (6,82-9,07)

telaprevir is g cont a-indiceerd (zie

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74-12,85)

rubriek 4.3).

 

 

 

remming van CYP3A en

 

 

 

 

 

OATP’s door telaprevir

 

 

 

 

fluvastatine

↑ statine

langer

 

 

 

 

Voo zichtigheid is geboden en klinische

 

 

pitavastatine

remming van CYP3A en

monito ing wordt aanbevolen.

 

 

pravastatine

OATP's door telaprevir

 

 

 

 

rosuvastatine

 

 

 

Zie rubriek 4.3 voor HMG-CoA-

 

 

 

 

 

 

reductaseremmers die gecontra-indiceerd

 

 

 

 

 

 

zijn met INCIVO.

 

 

HORMONALE ANTICONCEPTIVA/OESTROGEEN

 

 

 

 

ethinylestradiol*

↓ ethinylestradiol

 

Aanvullende, niet-hormonale

 

 

norethindron*

 

niet

 

anticonceptiemethoden dienen te worden

 

 

AUC 0,72 (0,69-0,75)

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68-0,80)

gebruikt indien hormonale anticonceptiva

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63-0,71)

gelijktijdig worden toegediend met

 

 

Geneesmiddel

↔ orethi dron

 

telaprevir.

 

 

AUC 0,89 (0,86-0,93)

Patiënten die oestrogenen als hormonale

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81-0,89)

substitutietherapie gebruiken, moeten

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87-1,00)

klinisch worden gemonitord op tekenen van

 

 

 

mechanisme onbekend

oestrogeendeficiëntie.

 

 

 

 

 

 

Raadpleeg de rubrieken 4.4 en 4.6.

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

 

ciclosporine*

↑ ciclosporine

 

Aanzienlijke dosisverlagingen van de

 

 

tacrolimu *

AUC 4,64 (3,90-5,51)

immunosuppressiva met of zonder

 

 

sirolimus

Cmax 1,32 (1,08-1,60)

verlenging van de doseringsintervallen

 

 

 

 

 

 

zullen nodig zijn. Zorgvuldige opvolging

 

 

 

↑ tacrolimus

 

van de bloedspiegels van het

 

 

 

AUC 70,3 (52,9-93,4)**

immunosuppressivum, van de nierfunctie en

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73-13,0)**

bijwerkingen gerelateerd aan het

 

 

 

 

 

 

immunosuppressivum, worden aanbevolen

 

 

 

↑ sirolimus

 

bij gelijktijdige toediening met telaprevir.

 

 

 

 

 

 

Tacrolimus kan het QT-interval verlengen

 

 

 

↑ telaprevir

 

(zie rubriek 4.4).

 

 

 

**berekend op basis van

 

 

 

 

 

gegevens verkregen met een

 

 

 

 

 

verlaagde dosis

 

 

 

 

 

 

remming van CYP3A,

 

 

 

 

 

remming van

 

 

 

 

 

 

transporteiwitten

 

 

 

 

GEÏNHALEERDE BÈTA-AGONIST

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salmeterol

 

↑ salmeterol

 

Gelijktijdige toediening van salmeterol en

 

 

 

 

remming van CYP3A

telaprevir wordt niet aanbevolen. De

 

 

 

 

 

 

 

combinatie kan leiden tot een verhoogd

 

 

 

 

 

 

 

risico op cardiovasculaire ongewenste

 

 

 

 

 

 

 

voorvallen geassocieerd met salmeterol,

 

 

 

 

 

 

 

waaronder QT-verlenging, palpitaties en

 

 

 

 

 

 

 

sinustachycardie (zie rubriek 4.4).

 

 

INSULINESECRETAGOGEN

 

 

 

 

 

 

 

repaglinide

↑ repaglinide

 

Voorzichtigheid is geboden en klinische

 

 

 

 

remming van OATP's door

monitoring wordt aanbevolen.

 

 

 

 

telaprevir

 

 

 

 

NARCOTISCHE ANALGETICA

 

 

 

 

 

methadon*

 

R-methadon

 

Er is geen aanpassing van de dosis m thadon

 

 

 

 

AUC 0,71 (0,66-0,76)

vereist wanneer gelijktijdige toedi ning van

 

 

 

 

Cmax 0,71 (0,66-0,76)

telaprevir wordt opgestart. Klinische

 

 

 

 

Cmin 0,69 (0,64-0,75)

monitoring wordt echter aanbevolen,

 

 

 

 

 

 

 

aangezien het bij sommige pat ënten nodig

 

 

 

 

Geen effect op ongebonden

kan zijn de dosis van methadon tijdens de

 

 

 

 

R-methadon-concentraties.

onderhoudstherapie aan te passen.

 

 

 

 

 

 

 

Verlenging van h t QT-interval en torsade

 

 

 

 

Verdringing van methadon

de pointes zijn m t methadon gemeld (zie

 

 

 

 

van plasma-eiwitten.

rubriek 4.4). H t ECG dient bij aanvang en

 

 

 

 

 

 

 

regelmatig tijd ns behandeling met

 

 

 

 

 

 

 

telap evir te worden gemonitord.

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

buprenorfine*

 

buprenorfine

 

Er is g en aanpassing van de

 

 

 

AUC 0,96 (0,84-1,10)

bupr norfinedosis nodig bij gelijktijdige

 

 

 

 

Cmax 0,80 (0,69-0,93)

to di ning met telaprevir.

 

 

 

 

Cmin 1,06 (0,87-1,30)

 

 

 

FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS

 

 

 

sildenafil

 

PDE-5-remmers

Het wordt niet aanbevolen sildenafil of

 

 

tadalafil

 

remming van CYP3A

vardenafil en telaprevir gelijktijdig toe te

 

 

vardenafil

 

 

 

langerdienen. Tadalafil kan met voorzichtigheid

 

 

 

 

 

niet

worden gebruikt in een eenmalige dosis, niet

 

 

 

 

 

hoger dan 10 mg per 72 uur, voor de

 

 

 

 

 

behandeling van erectiestoornissen, waarbij

 

 

 

 

 

in verhoogde mate moet worden

 

 

 

 

 

gecontroleerd op ongewenste voorvallen

 

 

 

 

 

geassocieerd met tadalafil. Gelijktijdige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toediening van sildenafil of tadalafil en

 

 

 

 

 

 

 

telaprevir voor de behandeling van

 

 

 

 

 

 

 

pulmonale arteriële hypertensie is gecontra-

 

 

 

 

 

 

 

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

 

PROTONPOMPREMMERS

 

 

 

 

 

 

esomeprazol*

 

↔ telaprevir

 

Protonpompremmers kunnen zonder

 

 

Geneesmiddel

 

AUC 0,98 (0,91-1,05)

dosisaanpassing worden gebruikt.

 

 

 

Cmax 0,95 (0,86-1,06)

 

 

 

 

 

 

 

 

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van INCIVO bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit voor de mens (zie rubriek 5.3). INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Aangezien INCIVO moet worden gebruikt in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, zijn de contra-indicaties en waarschuwingen die op die geneesmiddelen van toepassing zijn, ook van toepassing op de combinatietherapie.

Vanwege de combinatiebehandeling met peginterferon alfa en ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, evenals mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners, tijdens behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden toepassen. Na beëindiging van de behandeling met INCIVO dienen de aanbevelingen voor anticonceptie te worden gevolgd die staan in de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine, en de aanbevelingen zoals hieronder beschreven.

Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en tot maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO (zie rubriek 4.5). Tijdens deze periode moeten vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden twee effectieve niet-hormonale methoden voor anticonceptie gebruiken. Twee maanden na beëindiging van de behandeling met INCIVO zijn hormonale anticonceptiva weer geschikt als een van de twee v r iste effectieve geboorteregelingsmethoden.

Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine en peginterferon alfa voor additionele informatie.

Borstvoeding

Telaprevir en zijn belangrijkste metaboliet worden bij ratten uitgescheiden in de m lk (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of telaprevir bij de mens in de moederm lk wordt uitgescheiden.

Vruchtbaarheid

Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen bij zuigelingen die borstvo ding krijgen, door de

combinatiebehandeling van INCIVO met peginterferon alfa en ibavi ine, moet voor het begin van de

behandeling met borstvoeding worden gestopt. Zie ook de Samenvatting van de Productkenmerken

van ribavirine.

geregistreerd

langer

 

INCIVO had geen effecten op de vruchtbaarheid of het a tal nakomelingen bij ratten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

INCIVO heeft geen of een verwaarloosbarenietnvloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen. Er zijn geen o derzoeken uitgevoerd naar de effecten van INCIVO op de

rijvaardigheid en het vermogen om machi es te bedienen. Syncope en retinopathie zijn bij enkele Geneesmiddelpatiënten die INCIVO gebruikten gemeld en hiermee dient rekening te worden gehouden bij het

beoordelen van de rijvaardigh id van een patiënt en zijn vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en ribavirine voor verdere informatie.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het totale v iligheidsprofiel van INCIVO is gebaseerd op gegevens uit fase 2- en fase 3-studies (zowel m t als zond r controlegroep) met 3.441 patiënten die behandeld werden met INCIVO-combinatiebehandeling en op spontane postmarketingmeldingen.

INCIVO moet worden toegediend met peginterferon alfa en ribavirine. Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor de bijwerkingen van die producten.

De incidentie van bijwerkingen van minstens matige ernst (≥ graad 2) was in de INCIVO-groep hoger dan in de placebogroep.

Tijdens de behandelingsfase met INCIVO of placebo waren de meest frequent gemelde bijwerkingen met een ernst van minstens graad 2 in de INCIVO-groep (incidentie ≥ 5,0%) anemie, rash, pruritus, nausea en diarree.

Tijdens de behandelingsfase met INCIVO of placebo waren de meest frequent gemelde bijwerkingen met een ernst van minstens graad 3 in de INCIVO-groep (incidentie ≥ 1,0%) anemie, rash, trombocytopenie, lymfopenie, pruritus en nausea.

Samenvattende tabel van bijwerkingen

Bijwerkingen van INCIVO worden weergegeven in tabel 3.

De bijwerkingen zijn ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) en zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

 

 

Tabel 3: Bijwerkingen van INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa n

 

 

 

ribavirine) bij patiënten met een HCV-infectie in klinische studiesa en postmark ting

 

 

Systeem/orgaanklasse

 

Frequentie-

 

Bijwerkingen combinatietherapie

 

 

 

 

 

categorie

 

INCIVO, peginterferon alfa en ibavirine

 

 

Infecties en parasitaire

 

vaak

 

orale candidiasis

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

zeer vaak

 

anemie

 

 

 

lymfestelselaandoeningen

 

vaak

 

trombocytopenieb, lymfop nieb

 

 

Endocriene aandoeningen

 

vaak

 

hypothyreoïdie

 

 

Voedings- en

 

vaak

 

hyperurikemieb, hypokaliëmieb

 

 

stofwisselingsstoornissen

 

soms

 

jicht

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

vaak

 

dysgeusie, syncope

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

Oogaandoeningen

 

soms

 

r tinopathie

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

zeer vaak

 

naus a, diarree, braken, hemorroïden,

 

 

 

 

 

 

 

proctalgie

 

 

 

 

 

 

vaak

 

a ale pruritus, rectale hemorragie, anale

 

 

 

 

 

 

 

fissuur

 

 

 

 

 

 

soms

 

proctitis, pancreatitis

 

 

Lever- en galaandoeningen

 

vaak

 

hyperbilirubinemieb

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

Huid- en

 

zeer vaak

 

pruritus, rash

 

 

onderhuidaandoeningen

 

vaak

 

eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve

 

 

 

 

 

 

 

uitslag

 

 

 

 

 

 

soms

 

geneesmiddelrash met eosinofilie en

 

 

 

 

 

niet

 

systemische symptomen (DRESS), urticaria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

z lden

 

SJS, TEN, erythema multiforme

 

 

Nier- en

 

soms

 

creatinine in bloed verhoogdb, pre-renale

 

 

urinewegaandoen ngen

 

 

 

azotemie met of zonder acuut renaal falen

 

 

Algemene aandoen ngen en

 

vaak

 

perifeer oedeem, productsmaak abnormaal

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

a

aan de placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies (samengevoegde gegevens) namen 1.346 HCV-geïnfecteerde

 

 

 

b

patiënt n d l

 

 

 

 

 

 

incid nti p rcentages zijn gebaseerd op meldingspercentages van ongewenste voorvallen (zie ook

 

 

 

 

Laboratoriumafwijkingen hieronder)

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Bij de a alyse van een additionele studie, Studie C211, was het veiligheidsprofiel van combinatietherapie met INCIVO 1.125 mg tweemaal daags vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel voor patiënten die combinatietherapie kregen met INCIVO 750 mg elke 8 uur. Er zijn geen nieuwe veiligheidsgegevens geïdentificeerd.

Laboratoriumafwijkingen

Specifieke laboratoriumafwijkingen van minstens matige ernst (≥ graad 2) die een verergering vanaf baseline weergeven en die worden beschouwd als bijwerkingen, waargenomen bij patiënten met een HCV-infectie die werden behandeld met de INCIVO-combinatiebehandeling, uit de samengevoegde gegevens uit de placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies, zijn weergegeven in onderstaande tabel.

Tabel 4: Enkele laboratoriumafwijkingen (DAIDSa graad ≥ 2) die een verergering vanaf baseline weergeven en die worden beschouwd als bijwerkingen, waargenomen bij patiënten met een HCV-infectie die werden behandeld met de INCIVO-combinatiebehandeling, uit de samengevoegde gegevens uit de placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies

 

 

 

 

 

Graad 2

 

Graad 3

Graad 4

 

 

Verhoogdb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinezuur

 

17,9%

 

4,6%

1,1%

 

 

 

 

 

 

(10,1-12,0 mg/dl)

(12,1-15,0 mg/dl)

(> 15,0 mg/dl)

 

 

 

bilirubine

 

13,6%

 

3,6%

0,3%

 

 

 

 

 

 

(1,6-2,5 x ULN)

(2,6-5,0 x ULN)

(> 5,0 x ULN)

 

 

 

totaal cholesterol

15,4%

 

2,0%

nvt

 

 

 

 

 

 

(6,20-7,77 mmol/l

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

240-300 mg/dl)

> 300 mg/dl)

 

 

 

 

 

low-density

 

 

6,9%

 

2,5%

nvt

 

 

 

 

lipoproteïne

 

(4,13-4,90 mmol/l

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

160-190 mg/dl)

≥ 191 mg/dl)

 

 

 

 

 

creatinine

 

 

0,9%

 

0,2%

0%

 

 

 

 

 

 

(1,4-1,8 x ULN)

(1,9-3,4 x ULN)

(> 3,4 x ULN)

 

Verlaagdb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobine

 

27,0%

 

51,1%

1,1%

 

 

 

 

 

 

(9,0-9,9 g/dl

(7,0-8,9 /dl

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

 

 

of elke daling van

of elke daling van

 

 

 

 

 

 

 

3,5-4,4 g/dl)

≥ 4,5geregistreerdg/dl)

 

 

 

plaatjesaantal

 

24,4%

 

2,8%

0,2%

 

 

 

 

 

 

(50.000-

(25.000-

(< 25.000/mm3

 

 

 

 

 

99.999/mm3)

49.999/mm3)

 

 

 

 

 

absoluut aantal

 

13,1%

 

11,8%

4,8%

 

 

 

 

lymfocyten

 

(500-599/mm3)

(350-499/mm3)

(< 350/mm3)

 

 

 

kalium

 

 

1,6%

 

0%

0%

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

(< 2,0 mEq/l)

 

 

 

 

 

(2,5-2,9 mEq/l)

(2,0-2,4 mEq/l)

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

nvt = niet van toepassing, ULN = upper limit of normal

 

 

 

 

 

 

a

The Division of AIDS Table for Gradi

g the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events (DAIDS, versie 1.0,

 

 

 

 

december 2004) werd bij de samengevoegde laboratoriumgegevens gebruikt.

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

b

De incidentie werd berekend op basis van het aantal patiënten voor elke parameter.

 

 

De meeste laboratoriumwaar en keerden in week 24 terug naar het niveau zoals waargenomen met peginterferon alfa en r bavirine, met uitzondering van het aantal plaatjes, dat tot week 48 op een lager niveau bleef dan waargenomen met peginterferon alfa en ribavirine (zie rubriek 4.4).

Verhogingen van het urinezuur in serum kwamen zeer vaak voor tijdens behandeling met INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. Na het eind van de INCIVO-behandeling dalen de urinezuurwaarden gewoonlijk in de loop van de volgende 8 weken en zijn dan vergelijkbaar met die waarg nom n bij patiënten die alleen behandeld worden met peginterferon alfa en ribavirine.

B schrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Rash

Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO- combinatiebehandeling, waaronder DRESS, SJS en TEN (zie rubriek 4.4). In placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies was de totale incidentie en ernst van rash verhoogd wanneer INCIVO gelijktijdig met peginterferon alfa en ribavirine werd toegediend. Tijdens de INCIVO-behandeling werden gevallen van rash (alle graden) gemeld bij 55% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling en bij 33% van de patiënten die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine.

Meer dan 90% van de gevallen van rash was mild of matig van ernst. De rash die tijdens INCIVO-combinatiebehandeling werd gemeld, werd beoordeeld als typisch pruritische, eczemateuze rash en besloeg minder dan 30% van het lichaamsoppervlak. De helft van de gevallen van rash begon tijdens de eerste 4 weken, maar rash kan op elk moment tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling optreden. Voor milde en matige rash is het niet nodig met de INCIVO-combinatiebehandeling te stoppen.

Zie rubriek 4.4 voor aanbevelingen voor het opvolgen van rash en het stoppen met INCIVO, ribavirine

en peginterferon alfa. Patiënten met milde tot matige rash dienen te worden gemonitord op tekenen van progressie. Progressie kwam echter niet vaak voor (minder dan 10%). In klinische studies kregen

middelen (ESA’s) waren over het algemeen niet toegestaan en werdengeregistreerdsl chts bij 1% van de patiënten in de fase 2 en fase 3 klinische studies gebruikt. In de placebogecont oleerde fase 2- en fase 3-studies,

de meeste patiënten antihistaminica en topicale corticosteroïden toegediend. De rash verbetert na het

beëindigen (voltooien of voortijdig stoppen) van de INCIVO-toediening. Het kan echter enkele w k n duren voordat de rash verdwijnt.

Anemie

In placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies werd anemie (alle graden) gemeld b j 32,1% van de patiënten die de INCIVO-combinatiebehandeling kregen en bij 14,8% van de patiënten d e met peginterferon alfa en ribavirine behandeld werden. Voor de behandeling van de anemie werd de

ribavirinedosis verlaagd. Verlaging van de ribavirinedosis voor de anemie was nodig bij 21,6% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling, teg nov r 9,4% van de

patiënten die behandeld werden met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Erytropoësestimulerende

werden transfusies tijdens de fase van behandeling met INCIVO/placebo gemeld bij 2,5% van de patiënten die de INCIVO-combinatiebehandeling kregen en bij 0,7% van de patiënten die alleen

peginterferon alfa en ribavirine kregen. De transfusiepercenta s over de hele studieperiode waren respectievelijk 4,6% en 1,6%. In placebogecontroleerde fase 2- en fase 3-studies stopte 1,9% van de patiënten vanwege anemie met INCIVO alleen en 0,9% van de patiënten stopte met de

In klinische studies was de meerderhe d van deze voorvallen (bijv. hemorroïden, anorectaal ongemak,

INCIVO-combinatiebehandeling vanwege anemie, tegenover 0,5% van degenen die behandeld werden

met peginterferon alfa en ribavirine (zie rubriek 4.4).

 

langer

Anorectale tekenen en symptomen

niet

 

anale pruritus en rectaal brandend gevoel) mild tot matig en verdwenen ze na het voltooien van de Geneesmiddelbehandeling met INCIVO, zeer weinig voorvallen leidden tot het stoppen met de behandeling.

Patiënten met een hiv-1-co-inf ctie

Het totale veiligheidsprofiel van INCIVO bij patiënten met een HCV/hiv-1-co-infectie (ofwel niet onder behandeling met antiretrovirale therapie ofwel onder behandeling met antiretrovirale therapie) was vergelijkbaar et het veiligheidsprofiel van patiënten met alleen een HCV-infectie, behalve voor patiënten die atazanavir/ritonavir kregen en frequent een voorbijgaande verhoging van de indirecte bilirubinewaardes (inclusief graden 3 tot 4) hadden tot en met week 2, die terugkeerden tot bijna de baselinewaard op week 12 (zie rubriek 4.4).

Lev rtransplantatiepatiënten zonder cirrose

Het algehele veiligheidsprofiel van INCIVO bij therapienaïeve en eerder behandelde patiënten met een HCV-1-infectie, die een levertransplantatie hadden ondergaan en op een stabiel behandelschema stonden van de immunosuppressiva tacrolimus of ciclosporine A, was over het algemeen vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van INCIVO bij patiënten zonder voorgeschiedenis van levertransplantatie, hoewel anemie vaker gemeld werd (55,4% tegenover 32,1% in de veiligheidspooling van fase 2-3- studies) tijdens de behandelingsfase met INCIVO. Om anemie te behandelen werd bij het opstarten van de behandeling met INCIVO een lagere startdosis ribavirine (600 mg/dag) gebruikt; tijdens de algehele behandelingsfase werd de dosis ribavirine verder verminderd bij 36,5% van de patiënten, 41,9% kreeg ESA’s en 21,6% kreeg bloedtransfusies (zie rubrieken 4.4 en 4.5, Immunosuppressiva).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van INCIVO bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

geregistreerd

De hoogste gedocumenteerde toegediende INCIVO-dosis is 1.875 mg elke 8 uur gedurende 4 dagen bij gezonde vrijwilligers. In die studie werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen vak r gemeld met het schema van 1.875 mg elke 8 uur dan met het schema van 750 mg elke 8 uur: naus a, hoofdpijn, diarree, verminderde eetlust, dysgeusie en braken.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met INCIVO. Behandel ng van overdosering met INCIVO bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder de monitoring van vitale functies en observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aan ewezen kan eliminatie van niet-geresorbeerde actieve stof worden bereikt door braken of maagspoeling. Maagspoeling dient alleen te worden toegepast als dit gedaan kan worden binn n n uur na inname. Toediening van actieve kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij h t v rwijderen van niet- geresorbeerde actieve stof.

Het is niet bekend of telaprevir dialyseerbaar is via peritoneale of hemodialyse.

Werkingsmechanisme

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Direct w rk ndelangerantivirale middelen, ATC-code: J05AE11.

het virus.

niet

Telaprevir is een remmer van het HCV NS3-4A serineprotease, dat essentieel is voor de replicatie van

GeneesmiddelIn-vitro-studies

Activiteit van telaprevir tegen HCV

In een HCV-subtype 1b replicontest, was de telaprevir IC50-waarde tegen wild-type HCV 0,354 µM, vergelijkbaar et de IC50 van 0,28 µM verkregen in een test op subtype 1a infectieus virus.

Resistentie

HCV-variant n geassocieerd met virologisch falen tijdens de behandeling of een recidief werden in de repliconb paling geëvalueerd met site-directed mutagenese. De varianten V36A/M, T54A/S, R155K/T en A156S vertoonden in vitro lagere niveaus van resistentie tegen telaprevir (3- tot 25-voudige verhogi g van de IC50 van telaprevir) en de varianten A156V/T en V36M+R155K vertoonden in vitro hog re niveaus van resistentie tegen telaprevir (> 25-voudige verhoging van de IC50 van telaprevir).

R pliconvarianten afkomstig uit sequenties uit patiënten lieten dezelfde resultaten zien.

De replicatiecapaciteit in vitro van telaprevir-resistente varianten was lager dan die van het wild-type virus.

Kruisresistentie

Telaprevir-resistente varianten werden in het HCV-repliconsysteem getest op kruisresistentie tegen representatieve proteaseremmers. Replicons met enkelvoudige substituties op positie 155 of 156 en dubbele varianten met substituties op residuen 36 en 155 vertoonden kruisresistentie tegen alle geteste proteaseremmers met een grote spreiding van gevoeligheden. Alle onderzochte telaprevir-resistente

varianten behielden in het repliconsysteem volledige gevoeligheid voor interferon-alfa, ribavirine en representatieve HCV-nucleoside en non-nucleoside polymeraseremmers. Er zijn geen klinische gegevens over herbehandeling van patiënten bij wie een behandeling op basis van een

HCV NS3-4A-proteaseremmer, zoals telaprevir, gefaald had. Ook zijn er geen gegevens over herhaalde behandelingen met telaprevir.

Klinisch virologisch onderzoek

In klinische fase 2- en fase 3-studies met telaprevir waren therapienaïeve patiënten en patiënten bij wie

een eerdere behandeling had gefaald met overheersend telaprevir-resistente varianten bij aanvang (voor de behandeling) zeldzaam (V36M, T54A en R155K < 1% en T54Sgeregistreerd2,7%). Overheersende

resistentie tegen telaprevir op baseline staat een succesvolle behandeling met telaprevir, peginterfe on alfa en ribavirine niet in de weg. De impact van de belangrijkste telaprevir-resistente varianten op baseline is waarschijnlijk het grootst bij patiënten met een slechte respons op interferon, zoals rd re null responders.

In totaal was er bij 215 van de 1.169 patiënten die in een klinische fase 3-studie waren behandeld met een T12/PR-schema tijdens de behandeling sprake van virologisch falen (n = 125) of een recidief

(n = 90). Op basis van populatiesequentieanalyses van HCV bij deze 215 patiënten, werd het verschijnen van telaprevir-resistente HCV-varianten gedetecteerd bij 105 (84%) van de gevallen van virologisch falen en bij 55 (61%) van de patiënten die een recidief doormaakt n. Wild-type virus werd bij 15 (12%) van de gevallen van virologisch falen en bij 24 (27%) van de patiënten die een recidief doormaakten gedetecteerd. Voor 16 patiënten (7%) waren er geen HCV-s qu ntiegegevens beschikbaar. Met sequentieanalyses van de telaprevirlanger-resistente va ianten werden substituties opgespoord op 4 posities in het NS3-4A proteasegebied, consistent met het werkingsmechanisme van telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T en A156S/T/V). In de klinische fase 3-studie C211 was er geen verschil in het soort optredende varianten tussen patiënt n die telaprevir 1.125 mg tweemaal daags (b.i.d.) kregen en patiënten die telaprevir 750 mg elke 8 uur (q8h) kregen. In beide behandelgroepen had een vergelijkbaar aantal p tië ten telaprevir-resistente varianten op het moment van falen. Virologisch falen tijdens behandeling met tel previr was voornamelijk geassocieerd met varianten met een hoger resistentieniveau en een recidief was voornamelijk geassocieerd met varianten met een lager resistentieniveau of metnieth t wild- ype virus.

Patiënten met HCV-genotype 1a hadden overheersend V36M en R155K enkelvoudige en

combinatievarianten, terwijl patië ten met HCV-genotype 1b overheersend de varianten V36A, GeneesmiddelT54A/S en A156S/T/V hadden. Dit verschil komt waarschijnlijk voort uit de hogere genetische

barrière voor de V36M- en R155K-substituties bij genotype 1b dan bij genotype 1a. Onder patiënten behandeld met telaprevir kwam virologisch falen tijdens de behandeling vaker voor bij degenen met genotype 1a dan met genotype 1b en vaker bij patiënten die eerder geen respons (null responders) vertoonden dan bij an ere populaties (therapienaïeve patiënten, patiënten met een eerder recidief, patiënten die reeds eerder partiële responder waren; zie rubriek 5.1, Klinische ervaring, Werkzaamheid bij reeds eerder behandelde volwassenen).

Het resist nti profiel dat waargenomen werd in studie HPC3008 bij patiënten met een HCV/hiv-1-co- inf ctie was v rgelijkbaar met het resistentieprofiel bij patiënten die geïnfecteerd waren met alleen HCV.

H t resistentieprofiel dat in studie HPC3006 werd waargenomen bij therapienaïeve en eerder

b handelde levertransplantatiepatiënten met een HCV-1-infectie die op een stabiel behandelschema stonden van de immunosuppressiva tacrolimus of ciclosporine A, was vergelijkbaar met het resistentieprofiel bij patiënten met een HCV-infectie zonder levertransplantatie.

Follow-up-analyse van patiënten behandeld met INCIVO die geen SVR bereikten, toonde aan dat de wild-type viruspopulatie groter werd en de populatie van telaprevir-resistente varianten in de loop van de tijd na het eind van de telaprevirbehandeling ondetecteerbaar werd. Van de combinatie van

255 therapienaïeve patiënten en reeds eerder behandelde patiënten uit fase 3-studies 108, 111 en C216 die tijdens de behandeling telaprevir-resistente varianten vertoonden, werden er bij 152 patiënten (60%) niet langer resistente varianten gedetecteerd met populatiesequentiestudies (mediane follow-up

van 10 maanden). Van de 393 resistente varianten die bij die 255 patiënten werden gedetecteerd, werd 68% van de NS3-36, 84% van de NS3-54, 59% van de NS3-155, 86% van de NS3-156 en 52% van de NS3-36M+NS3-155K-varianten niet langer gedetecteerd.

In een follow-up-studie met 98 therapienaïeve patiënten en patiënten bij wie reeds een eerdere behandeling had gefaald, die werden behandeld met een INCIVO-schema in een fase 2- of een fase 3-studie en die geen SVR bereikten, werden telaprevir-resistente varianten niet langer gedetecteerd bij 85% (83/98) van de patiënten (mediane follow-up van 27,5 maand). Klonale sequentieanalyse van een

werd vergeleken, toonde aan dat de populatie HCV-varianten bij alle patiënten weer op het niveau was van voor de behandeling. De mediane tijd waarin telaprevir-resistente varianten ondetecteerbaar werden via populatiesequentieanalyse was langer voor de varianten NS3-36 (6 maanden), NS3-155

subgroep van patiënten met wild-type HCV volgens populatiesequentieanalyse (n = 20), waarbij de frequentie van resistente varianten voor het begin van de behandelinggeregistreerdmet telaprevir en bij follow-up

(9 maanden) en NS3-36M+NS3-155K (12 maanden), voornamelijk waargenomen bij patiënt n m t genotype 1a, dan voor de varianten NS3-54 (2 maanden) en NS3-156 (3 maanden), voornamelijk waargenomen bij patiënten met genotype 1b.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van INCIVO bij patiënten met genotype-1-ch onische hepatitis C werden onderzocht in vier fase 3-studies: 3 bij therapienaïeve patiënten en 1 bij ds eerder

behandelde patiënten (patiënten met een recidief, partiële responders n null r sponders). De

deelnemers aan deze studies, 108, 111 and C216, hadden gecompense rde l v rziekte, detecteerbaar HCV-RNA en histopathologie van de lever consistent met chronische hepatitis C. Tenzij anders

gewicht < 75 kg) of 1.200 mg/dag (patiënten met langereen gewicht ≥ 75 kg). De hoeveelheden HCV-RNA in het plasma werden gemeten met de COBAS® TaqMan® HCV-test (versie 2.0), voor gebruik met het

aangegeven, werd INCIVO toegediend in een dosis van 750 mg elke 8 uur (q8h); de dosis peginterferon alfa-2a was 180 µg/week en de dosis ribavirine was 1.000 mg/dag (patiënten met een

High Pure System. De onderste kwantificatielimiet v de gehaltebepaling was 25 IE/ml.

In de beschrijving van de fase 3-resultaten van de studies 108, 111 en C216 werd SVR, beschouwd als virologische genezing, gedefinieerd opnietbasis van de laatste beoordeling van HCV-RNA in de periode van studieweek 72, gebruik makend van de laatste meting in die periode. In het geval dat er gegevens

ontbraken in die periode van week 72 werd de laatste HCV-RNA-meting vanaf week 12 of later in de

follow-up-periode gebruikt. Daarnaast werd een kwantificatielimiet van 25 IE/ml gebruikt voor de Geneesmiddelbepaling van SVR.

Bij de beschrijving van e r sultat n van de fase 3-studie C211, HPC3008 en HPC3006 werd SVR12, beschouwd als virologische genezing, gedefinieerd op basis van een HCV-RNA onder de kwantificatielimiet (25 IU/ml), gebruikmakend van de laatste meting in het visit window van 12 weken na het geplande eind van de behandeling.

Werkzaamheid bij therapienaïeve volwassenen

Studie C211

Studie C211 was een gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie, uitgevoerd bij therapienaïeve

patië t n die gerandomiseerd waren naar een van twee behandelgroepen: INCIVO 750 mg elke 8 uur [T12(q8h)/PR] of INCIVO 1.125 mg tweemaal daags [T12(b.i.d.)/PR] in combinatie met

p ginterferon alfa-2a en ribavirine. Het primaire doel was om de non-inferioriteit van T12(b.i.d.)/PR

t n opzichte van T12(q8h)/PR aan te tonen. Alle patiënten kregen 12 weken behandeling met INCIVO in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine. Op week 12 werd de toediening van INCIVO beëindigd en gingen de patiënten door met behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine. De totale behandelduur werd bepaald op basis van de individuele virale respons van de patiënt tijdens de behandeling. Als bij een patiënt op week 4 ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) werd bereikt, dan was de totale behandelduur 24 weken. Zo niet, dan was de totale behandelduur 48 weken.

De 740 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (range: 18 tot 70); 60% van de patiënten was man; 21% had een body mass index ≥ 30 kg/m2; 5% was zwart; 2% was Aziatisch;

85% had op baseline een HCV-RNA-niveau van ≥ 800.000 IE/ml; 15% had fibrose met brugvorming (bridging fibrosis); 14% had cirrose; 57% had HCV-genotype 1a en 43% had HCV-genotype 1b.

Het percentage SVR12 was voor de T12(b.i.d.)/PR-groep 74% (274/369), tegenover 73% (270/371) bij de T12(q8h)/PR-groep, met als 95%-betrouwbaarheidsinterval van het verschil: -4,9%, 12,0%. De ondergrens van het 95%-BI (-4,9%) was hoger dan de vooraf bepaalde marge voor non-inferioriteit van -11% en derhalve werd de non-inferioriteit van T12(b.i.d.)/PR ten opzichte van T12(q8h)/PR aangetoond. In tabel 5 staan de responspercentages voor de T12(b.i.d.)/PR-groep en de T12(q8h)/PR- groep.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 5:

Responspercentages: Studie C211

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR

 

T12(q8h)/PR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 369

 

 

N = 371

 

 

 

Behandelresultaat

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

SVR12

 

 

 

 

 

74% (274/369)

 

73% (270/371)

 

 

 

Ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gedetecteerd) op week 4a

 

 

 

 

69% (256/369)

 

67% (250/371)

 

 

 

Ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gedetecteerd) op week 4 en week 12

 

 

66% (244/369)

 

63% (234/371)

 

 

 

SVR bij patiënten met ondetecteerbaar HCV-

 

 

89% (218/244)

 

89% (209/234)

 

 

 

RNA (doel niet gedetecteerd) op week 4 en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

week 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR bij patiënten zonder ondetecteerbaar

 

 

45% (56/125)

 

45% (61/137)

 

 

 

HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) op week 4

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en week 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten zonder SVR

 

 

 

 

26% (95/369)

 

27% (101/371)

 

 

 

Virologisch falen tijdens behandelingb

 

 

10% (38/369)

 

10% (36/371)

 

 

 

Recidiefc

 

 

 

 

 

8% (23/300)

 

6% (19/293)

 

 

 

Overigd

 

 

 

 

 

9% (34/369)

 

12% (46/371)

 

 

 

c

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg tweemaal daags gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende

 

24 of 48 weken; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg lke 8 uur gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine

 

gedurende 24 of 48 weken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Patiënten met een geplande totale beha delduur van 24 weken.

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b

Virologisch falen tijdens behande ing omvat patiënten die voldeden aan de virologische stopregel die in het protocol

 

 

was vastgelegd en/of een virusdoorbraak hadden.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidief was gedefinieerd als HCV-RNA lager dan 25 IE/ml bij het geplande eind van de behandeling, gevolgd door

 

 

een HCV-RNA ≥ 25 IE/ml bij laatste observatie binnen de periode voor de SVR follow-up. De noemer (van de

 

 

deling) bij het berekenen van het recidiefpercentage vertegenwoordigt het aantal patiënten met een respons op het

 

d

einde van de behan el ng (HCV-RNA < 25 IE/ml).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overig omvat pat ënten met etecteerbaar HCV-RNA bij het geplande eind van de behandeling, maar die geen

 

 

virusdoorbraak hadden, en patiënten bij wie een SVR-meting tijdens de geplande follow-up ontbrak.

 

Tabel 6 toont de SVR-percentages naar IL28B-genotype en het stadium van leverfibrose bij aanvang

 

van de studie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tab l 6:

SVR-percentages voor subgroepen van patiënten: Studie C211

 

 

 

 

Subgroep

 

 

 

 

 

T12(b.i.d.)/PR

 

 

T12(q8h)/PR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 369

 

 

N = 371

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

IL28B-genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

 

 

 

 

92% (97/105)

 

 

87% (92/106)

 

 

 

 

CT

 

 

 

 

 

67% (139/206)

 

 

68% (141/208)

 

 

 

 

TT

 

 

 

 

 

66% (38/58)

 

 

65% (37/57)

 

 

 

Leverfibrose op baseline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geen fibrose of minimale fibrose

 

 

 

80% (138/172)

 

 

79% (140/177)

 

 

 

 

Portaalfibrose

 

 

 

 

79% (75/95)

 

 

80% (68/85)

 

 

 

 

Fibrose met brugvorming

 

 

 

 

67% (32/48)

 

 

64% (38/59)

 

 

Cirrose

54% (29/54)

49% (24/49)

T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg tweemaal daags gedurende 12 weken, met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 of 48 weken;

T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg elke 8 uur gedurende 12 weken, met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 of 48 weken

Studie 108 (ADVANCE)

Studie 108 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 3-studie met parallelle groepen, uitgevoerd bij therapienaïeve patiënten. INCIVO werd de eerste 8 weken van de

24 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine en patiënten zonder ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 kregen een behandeling van 48 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine. Het controleschema (Pbo/PR) had een vaste behandelingsduur van 48 weken, met een placebo voor telaprevir gedurende de eerste 12 weken en peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken.

behandeling (T8/PR-schema) of de eerste 12 weken van de behandeling gegeven (T12/PR-schema) in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende ofwel 24geregistreerdofwel 48 weken. Patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 kregen een behandeling van

De 1.088 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 49 jaar (spr iding 18 tot 69); 58% van de patiënten was man; 23% had een body mass index ≥ 30 kg/m2; 9% was zwart, 11% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; 77% had een HCV-RNA-conc nt atie van

≥ 800.000 IE/ml op baseline; 15% had fibrose met brugvorming; 6% had cirrose; 59% had HCV genotype 1a en 40% had HCV genotype 1b.

Het percentage SVR in de T8/PR-groep was 72% (261/364) (P < 0,0001 t.o.v. de Pbo/PR48-groep). Tabel 7 toont de responspercentages voor de T12/PR-groep (h t aanbevolen schema) en de Pbo/PR48-groep.

 

 

Tabel 7: Responspercentages: Studie 108

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR

Pbo/PR48

 

 

 

 

 

N = 363

N = 361

 

 

Behandelingsresultaat

 

 

langer

n/N (%)

 

 

 

 

n/N (%)

 

 

a

 

 

79%

(285/363)

46%

(166/361)

 

 

SVR

 

 

(74%, 83%)b

(41%, 51%)b

 

 

Ondetecteerbaar HCV-RNA (doel

iet

 

 

 

 

 

 

 

gedetecteerd) in week 4 n we k 12niet

 

58%

(212/363)

8%

(29/361)

 

 

(eRVR)

 

 

 

 

SVR bij eRVR-patiënten

 

 

92%

(195/212)

93% (27/29)

 

 

Geen eRVR

 

 

42%

(151/363)

92%

(332/361)

 

 

SVR bij patiënten zonder eRVR

 

 

60% (90/151)

42%

(139/332)

 

 

HCV-RNA < 25 IE/ l aan het eind van

 

82%

(299/363)

62%

(225/361)

 

 

de behandeling

 

 

 

 

Recidi f

 

 

4%

(13/299)

26% (58/225)

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 of 48 weken;

Pbo/PR: placebo gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken

a

P < 0,0001; T12/PR t.o.v. Pbo/PR48. Het verschil in percentage SVR (95%-betrouwbaarheidsinterval) tussen de

 

b

T12/PR-groep en de Pbo/PR-groep was 33 (26, 39).

95%-betrouwbaarheidsinterval

 

De SVR-percentages waren hoger (absoluut verschil minstens 28%) in de T12/PR-groep dan in de Pbo/PR48-groep door de verschillende subgroepen heen: geslacht, leeftijd, ras, etniciteit, body mass index, subtype van het HCV-genotype, HCV-RNA op baseline (< 800.000, ≥ 800.000 IE/ml) en de graad van leverfibrose. Tabel 8 toont de SVR-percentages voor de subgroepen van de patiënten.

Tabel 8:

SVR-percentages voor subgroepen van patiënten: Studie 108

Subgroep

 

T12/PR

Pbo/PR

Mannen

 

78% (166/214)

46% (97/211)

30

Leeftijd 45 tot ≤ 65 jaar

73% (157/214)

39% (85/216)

 

 

Zwart

62% (16/26)

29% (8/28)

 

 

Spaanse of Latijns-Amerikaanse

 

 

 

 

afkomst

77% (27/35)

39% (15/38)

 

 

BMI ≥ 30 kg/m2

73% (56/77)

44% (38/87)

 

 

HCV-RNA op baseline

 

 

 

 

≥ 800.000 IE/ml

77% (215/281)

39% (109/279)

 

 

HCV-genotype 1a

75% (162/217)

43% (90/210)

 

 

HCV-genotype 1b

84% (119/142)

51% (76/149)

 

 

Leverfibrose op baseline

 

 

 

 

Geen fibrose, minimale fibrose,

82% (237/290)

49% (140/288)

 

 

of portale fibrose

 

 

 

 

Fibrose met brugvorming

63% (33/52)

35% (18/52)

 

 

Cirrose

71% (15/21)

38% (8/21)

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

T12/PR: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 of 48 weken; Pbo/PR: placebo gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken

Studie 111 (ILLUMINATE)

Studie 111 was een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie, uitgevoerd bij th apienaïeve patiënten. De studie was ontworpen om bij patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (do l niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 een vergelijking te maken tussen SVR-percenta es bij b handeling met INCIVO gedurende 12 weken in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine edurende 24 weken

 

langer2

(T12/PR24-schema) of 48 weken (T12/PR48-schema). Patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA

(doel niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 werden gerandomis d in week 20 om ofwel 24 weken

ofwel 48 weken te worden behandeld met peginterferon alfa-2a n ribavirine. De primaire parameter

was een beoordeling van non-inferioriteit, met een mar

e van -10,5%, van het 24-weken-schema ten

opzichte van het 48-weken-schema, bij patiënten met o

detecteerbaar HCV-RNA (doel niet

gedetecteerd) in week 4 en week 12.

 

 

niet In totaal hadden 352 patiënt n (65%) ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in week 4

De 540 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 19 tot 70); 60% van de patiënten was man; 32% had een body mass index ≥ 30 kg/m ; 14% was zwart, 10% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; 82% had een HCV-RNA-concentratie op baseline

> 800.000 IE/ml; 16% had fibrose met brugvorming; 11% had cirrose; 72% had HCV genotype 1a; en 27% had HCV genotype 1b.

en week 12. Tabel 9 toont e responspercentages. Bij patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) n week 4 en week 12 was er geen extra voordeel om de behandeling met peginterferon alfa-2a en r bavirine voort te zetten tot 48 weken (verschil in SVR-percentages van 2%; 95%-betrouwbaarheidsinterval: -4%, 8%).

 

Tab l 9: Re ponspercentages: Studie 111

 

 

 

 

 

Patiënten met ondetecteerbaar

 

 

 

 

HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in

 

 

 

 

 

week 4 en week 12

T12/PR

 

 

T12/PR24

T12/PR48

Alle patiëntena

 

B handelingsresultaat

N = 162

N = 160

N = 540

 

SVR

92%

(149/162)

90% (144/160)

74%

(398/540)

 

Geneesmiddel

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

HCV-RNA < 25 IE/ml aan het

98%

(159/162)

93% (149/160)

79%

(424/540)

 

eind van de behandeling

 

 

 

 

 

 

Recidief

6%

(10/159)

1% (2/149)

4%

(19/424)

T12/PR24: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 weken;

T12/PR48: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken

aAlle patiënten omvat de 322 patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 en de 218 overige patiënten die in deze studie waren behandeld (118 die geen ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in week 4 en week 12 hadden en 100 die voor week 20 (wanneer randomisatie plaatsvond) met de studie stopten).

b95%-betrouwbaarheidsinterval.

Het SVR-percentage voor patiënten van het zwarte ras was 62% (45/73). Tabel 10 toont de SVR- percentages naar graad van leverfibrose op baseline.

Tabel 10: SVR-percentages naar graad van leverfibrose op baseline: Studie 111

 

 

 

Patiënten met ondetecteerbaar

 

 

 

 

HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) in

 

 

 

 

week 4 en week 12

 

T12/PR

 

Subgroep

T12/PR24

T12/PR48

Alle pa iëntena

 

Geen fibrose, minimale fibrose,

96% (119/124)

91% (115/127)

77% (302/391)

 

of portale fibrose

 

 

 

 

 

Fibrose met brugvorming

95% (19/20)

86% (18/21)

74% (65/88)

 

Cirrose

61% (11/18)

92% (11/12)

51% (31/61)

 

T12/PR24: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedur nde 24 weken;

T12/PR48: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine

edur nde 48 weken

a

Alle patiënten omvat de 322 patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet edetecteerd) in week 4 en week 12

 

 

en de 218 overige patiënten die in deze studie waren behandeld (118 die geen ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet

 

gedetecteerd) in week 4 en week 12 hadden en 100 die voor week 20 (wann

geregistreerdandomisatie plaatsvond) met de studie

Werkzaamheid bij reeds eerder behandelde volwasse en

Studie C216 (REALIZE)

Studie C216 was een gerandomiseerde, dubbe b inde, pl cebogecontroleerde fase 3-studie uitgevoerd bij patiënten die met een eerdere behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine of peginterferon

alfa-2b en ribavirine geen SVR bereikt n. De s udie includeerde patiënten met een recidief na een

stopten).langer

een schema op basis van gepegyleerdnietterferon, maar met detecteerbaar HCV-RNA binnen 24 weken van de follow-up van de behande i g) en eerdere non-responders (patiënten die geen niet- detecteerbare HCV-RNA-conc ntraties hadden tijdens of aan het eind van een eerdere behandeling van ten minste 12 weken). De populatie non-responders bestond uit 2 subgroepen: voormalige partiële

eerdere behandeling (patiënten met ond t ct rbaar HCV-RNA aan het eind van een behandeling met

GeneesmiddelDe 662 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (spreiding: 21 tot 70); 70% van de patiënten was man; 26% had een body mass index ≥ 30 kg/m2; 5% was zwart; 11% was

responders (afname in HCV-RNA in week 12 groter dan of gelijk aan 2 log10, maar zonder dat ze aan het eind van de behan eling met een peginterferon en ribavirine ondetecteerbaar HCV-RNA hadden) en voormalige null respon ers (minder dan 2 log10 afname in HCV-RNA in week 12 van de eerdere

behandeling

et peg nterferon en ribavirine).

Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 naar een van de drie behandelgroepen:

gelijktijdige

tart (T12/PR48): INCIVO van dag 1 tot en met week 12; vertraagde start

(T12(DS)/PR48): INCIVO van week 5 tot en met week 16; Pbo/PR48: placebo tot en met week 16. Bij

alle b hand lingschema’s duurde de behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine 48 weken.

van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; 89% had een HCV-RNA-concentratie op baseline

> 800.000 IE/ml; 22% had fibrose met brugvorming; 26% had cirrose; 54% had HCV genotype 1a en 46% had HCV genotype 1b.

In de T12(DS)/PR-groep waren de SVR-percentages 88% (124/141) voor mensen met een recidief na een eerdere behandeling, 56% (27/48) voor voormalige partiële responders en 33% (25/75) voor voormalige null responders. Tabel 11 toont de responspercentages voor de armen ‘gelijktijdige start’(T12/PR48; het aanbevolen schema) en Pbo/PR48.

Tabel 11: Responspercentages: Studie C216

 

 

 

 

 

T12/PR48

Pbo/PR48

 

Behandelingsresultaat

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR

 

 

 

Patiënten met een recidief na een eerdere

84% (122/145)

22% (15/68)

 

behandelinga

(77%, 90%)b

(13%, 34%)b

 

Voormalige partiële respondersa

61% (30/49)

15% (4/27)

 

 

(46%, 75%)b

(4%, 34%)b

 

Voormalige null respondersa

31% (22/72)

5% (2/37)

 

 

(20%, 43%)b

(1%, 18%)b

 

HCV-RNA < 25 IE/ml aan het eind van

 

 

 

de behandeling

 

 

 

Patiënten met een recidief na een eerdere

87% (126/145)

63% (43/68)

 

behandeling

 

 

 

Voormalige partiële responders

73% (36/49)

15% (4/27)

 

Voormalige null responders

39% (28/72)

11% (4/37)

 

Recidief

 

 

 

Patiënten met een recidief na een eerdere

3% (4/126)

63% (27/43)

 

behandeling

 

 

 

Voormalige partiële responders

17% (6/36)

0% (0/4)

 

Voormalige null responders

21% (6/28)

50% (2/4)

 

 

 

geregistreerd

 

T12/PR48: INCIVO gedurende 12 weken, gevolgd door placebo gedurende 4 weken, in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken;

 

Pbo/PR48: placebo gedurende 16 weken in combinatie met peginterferon alfa-2a

n ribavirine gedurende 48 weken

 

a

P < 0,001, T12/PR t.o.v. Pbo/PR48. Het verschil in SVR-perce ta es (95%-betrouwbaarheidsinterval) tussen de

 

 

 

 

T12/PR-groep en de Pbo/PR-groep was 63 (51, 74) voor me sen met een recidief na een eerdere behandeling, 46 (27,

 

b

66) voor voormalige partiële responders en 26 (13, 39) voor voormalige null responders.

 

95%-betrouwbaarheidsinterval

nlangerrecidief na een eerdere behandeling, voormalige

 

 

 

Voor alle populaties in de studie (mens n m

 

partiële responders en voormalige null r spond rs), waren de SVR-percentages hoger voor de

 

T12/PR-groep dan voor de Pbo/PR48-groep door de verschillende subgroepen heen: geslacht, ras,

 

etniciteit, body mass index, subtype van het HCV-genotype, HCV-RNA op baseline en de graad van

 

leverfibrose. Tabel 12 toont de SVR-nietpercentages uitgesplitst naar de graad van leverfibrose.

 

Tabel 12: SVR-percentages naar graad van leverfibrose bij aanvang: Studie C216

 

Graad van leverf brose

 

T12/PR

 

Pbo/PR48

 

Patiënten met een rec ief na een eerdere

 

 

 

 

 

behandeling

 

 

 

 

 

Geen of mini ale fibrose of portale fibrose

 

84% (68/81)

 

32% (12/38)

 

Fibrose m t brugvorming

 

86% (31/36)

 

13% (2/15)

 

Cirrose

 

82% (23/28)

 

7% (1/15)

 

Voormalige partiële responders

 

 

 

 

 

G

of minimale fibrose of portale fibrose

 

79% (19/24)

 

18% (3/17)

 

Fibrose met brugvorming

 

71% (5/7)

 

0 (0/5)

 

Cirrose

 

33% (6/18)

 

20% (1/5)

 

Voormalige null responders

 

 

 

 

 

Geen of minimale fibrose of portale fibrose

 

31% (9/29)

 

6% (1/18)

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Fibrose met brugvorming

 

47% (8/17)

 

0 (0/9)

 

Cirrose

 

19% (5/26)

 

10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO gedurende 12 weken, gevolgd door placebo gedurende 4 weken, in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken;

Pbo/PR48: placebo gedurende 16 weken in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken

Tabel 13 toont de SVR-percentages voor voormalige partiële responders en voormalige null responders op basis van de respons in week 4 (afname in HCV-RNA < 1 log10 of ≥ 1 log10) in de T12(DS)/PR-groep.

Tabel 13: SVR-percentages op basis van de respons in week 4 (afname < 1 log10 of ≥ 1 log10) in de T12(DS)/PR48-groep: Studie C216

 

 

T12(DS)/PR

 

Eerdere behandelrespons

 

% (n/N)a

 

< 1 log10 afname in

 

≥ 1 log10 afname in

 

 

 

 

 

HCV-RNA in week 4

 

HCV-RNA in week 4

Voormalige partiële responders

56% (10/18)

 

63% (17/27)

 

Voormalige null responders

15% (6/41)

 

54% (15/28)

 

a

bevat alleen gegevens van patiënten met beschikbare gegevens over HCV-RNA in week 4

studie geen SVR bereikten. Van degenen met een recidief na

n deregeregistreerdbehandeling in de T12/PR24

Studie 106 en studie 107

Studie 106 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 2-stud e waarin patiënten werden geïncludeerd bij wie een eerdere behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine

of peginterferon alfa-2b en ribavirine faalde. Van degenen met een recidief na

n

rdere behandeling

in de T12/PR24-behandelgroep die ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet g d t ct

rd) hadden in

week 4 en week 12 van de behandeling, had 89% een SVR (25/28) en 7% n

ecidief.

Studie 107 was een open-label, rollover-studie voor patiënten die in de controlegroep van een fase

2-studie met telaprevir waren behandeld (placebo, peginterferon alfa-2a, en ribavirine) en die in die langer

behandelgroep die ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet g d t ct rd) hadden in week 4 en 12 van de behandeling, had 100% SVR (24/24).

Gebruik van peginterferon alfa 2a of 2b

In de gerandomiseerde, open-label fase 2a-studie C208 bij therapienaïeve patiënten werden twee types peginterferon alfa bestudeerd (2a en 2b).

Alle patiënten werden 12 weken behand ld m INCIVO in combinatie met de peginterferon alfa/ribavirine standaardbehandeling. De pat ënt n werden gerandomiseerd naar 1 van de

4 behandelgroepen:

-

INCIVO 750 mg elke 8 uur met peginterferon alfa-2a 180 g/week en ribavirine 1.000 of

GeneesmiddelTabel 14: Samengevoegde responspercentages: studie C208

 

1.200 mg/dag

niet

-

INCIVO 750 mg elke 8 uur met peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg/week en ribavirine 800 of

 

1.200 mg/dag

12 uur met peginterferon alfa-2a 180 g/week en ribavirine 1.000 of

-

INCIVO 1.125 mg elke

 

1.200 mg/dag

12 uur met peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg/week en ribavirine 800 of

-

INCIVO 1.125 g elke

 

1.200 g/dag

 

Pegint rf ron alfa-2a/peginterferon alfa-2b en ribavirine werden gebruikt volgens de desbetreffende Samenvatting van de Productkenmerken. In week 12 eindigde de toediening van INCIVO en werden de d ln m rs verder behandeld met enkel de standaardbehandeling. 73,8% (59/80) van de patiënten in de sam ngevoegde peginterferon alfa-2a-groep voldeed aan de criteria (ondetecteerbaar HCV-RNA (do l iet gedetecteerd) van week 4 tot en met week 20) voor de verkorte behandelduur met

p ginterferon/ribavirine van 24 weken, tegen 61,7% (50/81) van de patiënten in de samengevoegde peginterferon alfa-2b-groep.

 

 

 

 

T12P(2a)R48

T12P(2b)R48

 

N = 80

N = 81

Behandelresultaat

(%) n/N

(%) n/N

SVRa

83,8 (67/80)

81,5 (66/81)

Virusdoorbraak

5 (4/80)

12,3 (10/81)

Recidief

8,1 (6/74b)

4,2 (3/71b)

T12/P(2a)R48: INCIVO gedurende 12 weken in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 24 of 48 weken

T12/P(2b)R48: INCIVO gedurende 12 weken in combinatie met peginterferon alfa-2b en ribavirine gedurende 24 of 48 weken

a95%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil was (-10,8, 12,1)

bDe noemer (van de deling) was het aantal patiënten met ondetecteerbaar HCV-RNA (doel niet gedetecteerd) aan het eind van de behandeling

Gegevens over de werkzaamheid op lange termijn

Studie 112 (EXTEND)

gerandomiseerd naar ofwel 12 weken INCIVO (750 mg elke 8 uur indigeregistreerdn ing nomen in combinatie met atazanavir/ritonavir, tenofovirdisoproxilfumaraat, en emtricitabine of lamivudine OF 1.125 mg

Een drie jaar durende follow-up-studie bij patiënten die SVR bereikten met een schema op basis van INCIVO toonde aan dat > 99% (122/123) van de patiënten de SVR-status gedurende de beschikba e follow-up-periode behield (mediane duur 22 maanden).

Werkzaamheid bij volwassenen met HCV/hiv-1-co-infectie

Studie 110

Studie 110 was een fase 2-, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde tud e, uitgevoerd

bij patiënten met chronische genotype 1 HCV/hiv-co-infectie, die geen eerdere behandel ng hadden gehad voor hepatitis C. De patiënten kregen ofwel geen antiretrovirale therapie (CD4-aantal van

≥ 500 cellen/mm3), of ze werden behandeld met efavirenz of atazanavir/ritonavir in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine of lamivudine, waarbij hun hiv-inf ctie stabiel onder

controle was (hiv-RNA < 50 kopieën/ml, CD4-aantal ≥ 300 cellen/mm3). De patiënten werden

elke 8 uur indien ingenomen in combinatie met efavirenz, t nofovi disoproxilfumaraat en emtricitabine), ofwel placebo. Alle patiënten kregen pegint rf ron alfa-2a en ribavirine gedurende

48 weken. Van de 60 patiënten kregen er 55 ribavirine in een vaste dosis van 800 mg/dag en de overige 5 patiënten kregen een dosis ribavirine gebaseerd op het lichaamsgewicht. Op baseline hadden 3 (8%) patiënten fibrose met brugvorming en 2 (5%) p tië ten hadden cirrose in de T12/PR48-arm. In

 

de Pbo/PR-arm hadden 2 (9%) patiënten op base ine fibrose met brugvorming en geen enkele patiënt

 

had op baseline cirrose. Tabel 15 laat de responspercentages zien voor de T12/PR48-arm en de

 

 

 

 

langer

 

 

Pbo/PR48-arm. Het responspercentage lag hog r in de Pbo/PR-arm dan dat gezien in andere klinische

 

studies met peginterferon bitherapie (h stor sche SVR-percentages < 36%).

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 15: Responspercentages: Studie 110

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

 

Behandelresultaat

 

 

T12/PR48

 

Pbo/PR

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

 

Algehele SVR12-percentagea

 

 

74% (28/38)

 

45% (10/22)

 

Patiënten met een behan elschema op

 

69% (11/16)

 

50% (4/8)

 

basis van efavirenz

 

 

 

 

 

 

Patiënten met een behandelschema op

 

80% (12/15)

 

50% (4/8)

 

basis van atazanavir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

Patiënt n zonder antiretrovirale therapie

 

71% (5/7)

 

33% (2/6)

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO gedurende 12 weken met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken; Pbo/PR: placebo g dur nde 12 w ken, met peginterferon alfa-2a en ribavirine gedurende 48 weken

a

HCV-RNA< 25 IE/ml op het follow-up-tijdstip behorende bij week 12

 

Studie HPC3008

Studie HPC3008 was een open-label, fase 3b-studie uitgevoerd bij patiënten met chronische genotype 1 HCV/hiv-1-co-infectie die geen eerdere behandeling hadden gehad voor hepatitis C of die geen SVR hadden bereikt met eerdere behandeling met peginterferon alfa (2a of 2b) en ribavirine (waaronder patiënten met een eerder recidief, voormalige partiële responders en voormalige null responders). Patiënten moesten een hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml en een CD4-aantal > 300 cellen/mm3 hebben bij screening. Patiënten kregen INCIVO in een dosering van 750 mg elke 8 uur, behalve patiënten op een behandelschema op basis van efavirenz die INCIVO in een dosering van 1.125 mg elke 8 uur kregen.Therapienaïeve patiënten of patiënten met een eerder recidief die niet-cirrotisch

waren en een ‘extended rapid virologic respons’ (eRVR) bereikten, kregen 12 weken behandeling met

INCIVO plus peginterferon alfa-2a en ribavirine gevolgd door 12 weken behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine (totale behandelduur van 24 weken). Therapienaïeve patiënten en patiënten met een eerder recidief die geen eRVR bereikten, voormalige partiële responders, voormalige null responders en alle cirrotische patiënten kregen 12 weken behandeling met INCIVO plus peginterferon alfa-2a en ribavirine gevolgd door 36 weken behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine (totale behandelduur van 48 weken). Alle patiënten kregen een vaste ribavirine-dosis van 800 mg/dag. Antiretrovirale behandelschema’s bestonden uit efavirenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir, etravirine, of darunavir/ritonavir in combinatie met tenofovir of abacavir en ofwel lamivudine of emtricitabine.

Het primaire doel van de studie was om de antiretrovirale werkzaamheid van INCIVO, peginterferon alfa-2a, en ribavirine te evalueren zoals gemeten door SVR12 bij patiënten met een HCV/hiv-1-co- infectie.

De 162 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 46 jaar (range: 20 tot 67 jaa ); 78,4% van de patiënten was man; 6,8% had een body mass index ≥ 30 kg/m2; 4,3% was zwart; 1,9% was Aziatisch; 87,0% had op baseline een HCV RNA-niveau ≥ 800.000 IE/ml; 17,3% had f bro e met brugvorming; 13,0% had cirrose; 65,6% had HCV-genotype 1a; 33,8% had HCV- enotype 1b; 39,5%

(n = 64) was HCV-therapienaïef; 17,9% (n = 29) waren patiënten met een e

d r cidief; 11,1%

(n = 18) waren voormalige partiële responders; 31,5% (n = 51) waren eerde

null r sponders.

Mediaan (range) CD4-aantal cellen op baseline was 651 (277 tot 1.551 c ll n/mm3).

geregistreerd

Tabel 16 toont de responspercentages bij therapienaïeve patiënten en bij patiënten die eerder behandeld werden per subgroep (therapienaïeve patiënten, patiënten met een eerder recidief en voormalige non-responders).

 

Tabel 16:

Behandelresultaat bij volwassen patië ten met genotype 1 HCV/hiv-1-co-infectie

 

in studie HPC3008

 

 

 

 

 

 

 

P tiënten die eerder behandeld werden per

 

 

 

 

subgroep

 

 

 

 

langer

 

 

Behandelresultaat

Therapi naï ve

Patiënten met een eerder

Voormalige

 

 

 

pat ënt n

recidief

non-respondersa

 

 

 

N = 64

N = 29

N = 69

 

 

 

% ( /N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

niet

 

 

 

SVR12

 

64,1% (41/64)

62,1% (18/29)

49,3% (34/69)

 

Ondetecteerbaar HCV-

57,8% (37/64)

48,3% (14/29)

42,0% (29/69)

 

RNA (doel niet

 

 

 

 

gedetecteerd) op weken 4

 

 

 

 

en 12

 

 

 

 

 

SVR bij patiënten et

83,8% (31/37)

92,9% (13/14)

89,7% (26/29)

 

ondetecteerbaar HCV-

 

 

 

 

RNA (doel niet

 

 

 

 

gedet ct

rd) op weken 4

 

 

 

 

en 12

 

 

 

 

 

SVR bij patiënten zonder

37,0% (10/27)

33,3% (5/15)

20,0% (8/40)

 

o detecteerbaar HCV-

 

 

 

 

RNA (doel niet

 

 

 

 

gedetecteerd) op weken 4

 

 

 

 

en 12

 

 

 

 

 

SVR-percentages voor patiënten met of zonder cirrose

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Patiënten zonder cirrose

65,5% (38/58)

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

 

Patiënten met cirrose

50,0% (3/6)

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

 

Resultaten voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

Virologisch falen tijdens

21,9% (14/64)

3,4% (1/29)

37,7% (26/69)

 

behandelingb

 

 

 

 

Recidiefc

 

8,9% (4/45)

5,3% (1/19)

8,1% (3/37)

Overigd

7,8% (5/64)

31,0% (9/29)

8,7% (6/69)

aVoormalige non-responders omvat voormalige partiële responders en voormalige null responders.

bVirologisch falen tijdens de behandeling was gedefinieerd als het bereiken van een virologische stopregel en/of het hebben van een virusdoorbraak.

cRecidief was gedefinieerd als HCV-RNA ≥ 25 IE/ml gedurende de follow-upperiode na eerdere HCV- RNA < 25 IE/ml bij het geplande eind van de behandeling en het niet bereiken van SVR12.

dOverig omvat patiënten met detecteerbaar HCV-RNA bij het werkelijke eind van de behandeling maar die geen virusdoorbraak hadden, en patiënten bij wie een HCV-RNA beoordeling ontbrak tijdens de geplande follow-up.

Levertransplantatiepatiënten

Studie HPC3006 was een open-label, fase 3b-studie bij therapienaïeve en eerder behandelde patiënten

met een chronische HCV-genotype 1-infectie die voor de eerste keer een levertransplantatie hadd n ondergaan en op een stabiel behandelschema stonden met de immunosuppressiva tacrolimus of

ciclosporine A. Er waren geen patiënten met cirrose van de donorlever. Patiënten werden m t INCIVO behandeld in een dosering van 750 mg elke 8 uur. Alle patiënten begonnen met een dosis van

600 mg/dag ribavirine en 180 µg/week peginterferon alfa-2a. Alle patiënten werden 12 weken behandeld met INCIVO plus peginterferon alfa-2a en ribavirine, gevolgd door 36 weken behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine (totale behandelingsduur van 48 weken).

De primaire doelstelling van de studie was het beoordelen van de antivirale w kzaamheid van INCIVO, peginterferon alfa-2a en ribavirine bij levertransplantatiepatiënt n m t een HCV-infectie, zoals gemeten door SVR12.

geregistreerd2

De 74 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 56 jaar (spreiding: 43 tot 68 jaar): 91,9% van de patiënten was man; 24,3% had een body mass ind x van ≥ 30 kg/m ; 1,4% was zwart;

95,9% had HCV-RNA-concentraties bij baseline van ≥ 800.000 IE/ml; 10,8% had fibrose met brugvorming; er waren geen patiënten met cirrose; 38,9% had HCV-genotype 1a; 58,3% had HCV- genotype 1b; 2,8% had HCV-genotype 1d; 21,6% had IL28B-genotype CC; 54,1% had IL28B-

 

genotype CT; 24,3% had IL28B-genotype TT; 28,4% (n = 21) was HCV-therapienaïef; 71,6% (n = 53)

 

was eerder behandeld [14,9% (n = 11) waren patiënten met een eerder recidief; 40,5% (n = 30) waren

 

 

niet

 

 

 

eerdere non-responders; 16,2% (n = 12) kon nietlangerworden gecategoriseerd]; mediane periode sinds de

 

levertransplantatie was 2,5 jaar (spreid ng: 0,6 ot 9,5 jaar); 67,6% (n = 50) kreeg tacrolimus; 32,4%

 

(n = 24) met ciclosporine A.

 

 

 

 

 

In tabel 17 worden de algehele respo spercentages weergegeven voor therapienaïeve en eerder

Geneesmiddelc

 

 

 

 

behandelde levertransplantati patiënten met een chronische HCV-genotype 1-infectie en per subgroep

 

(patiënten behandeld met tacrolimus of ciclosporine A).

 

 

 

Tabel 17: Behandelresultaat bij levertransplantatiepatiënten met een HCV-genotype 1-infectie

 

(studie HPC3006)

 

 

 

 

 

Behandelresultaat

Patiënten behandeld

Patiënten behandeld

Alle patiënten

 

 

 

met tacrolimus

met ciclosporine A

N = 74

 

 

 

N = 50

N = 24

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

SVR12

 

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

 

Resultaten voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

Alle patiënten

 

 

 

 

 

Virologisch falen tijdens

 

12% (6/50)

8% (2/24)

11% (8/74)

 

behandelinga

 

 

 

 

 

Recidiefb

 

11% (4/37)

7% (4/56)

 

Overige

 

14% (7/50)

8% (2/24)

12% (9/74)

a

Virologisch falen tijdens de behandeling werd gedefinieerd als een virologische stopregel of het hebben van een

 

 

 

virusdoorbraak. NB: de virologische stopregels die in deze analyse van de behandelresultaten worden aangehouden,

 

zijn feitelijke stopregels, d.w.z. dat ze zijn afgeleid van dispositie- en blootstellingsgegevens. Er werden dus geen

b

wiskundige stopregels gebruikt, d.w.z. afgeleid van de HCV-RNA-gegevens.

Recidief werd gedefinieerd als het hebben van detecteerbaar HCV-RNA in plasma vanaf het geplande einde van de

 

 

behandeling en verder nadat HCV-RNA eerder < 25 IE/ml was bij het geplande einde van de HCV-behandeling, en

 

het niet bereiken van SVR12. De noemer (van de deling) is het aantal patiënten met HCV-RNA < 25 IU/ml bij het

 

geplande einde van de behandeling of een ontbrekende HCV-RNA-beoordeling bij het geplande einde van de

c

behandeling en HCV-RNA < 25 IE/ml tijdens de follow-up vanaf het geplande einde van de behandeling en verder.

Overige omvat patiënten met detecteerbaar HCV-RNA bij het feitelijke einde van de behandeling, maar die niet

 

 

geregistreerd

 

voldeden aan de definitie van virologisch falen tijdens de behandeling, en patiënten bij wie een HCV-RNA-

beoordeling ontbrak tijdens de geplande follow-up.

Klinisch onderzoek naar het QT-interval

In twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo- en actief gecontroleerde studies, uitgevoe d om h t effect op het QT-interval na te gaan, was telaprevir monotherapie in een dosis van 750 mg elke 8 uur niet geassocieerd met een klinisch relevant effect op het QTcF-interval. In een van deze udies werd een telaprevirschema onderzocht van 1.875 mg elke 8 uur en was de voor placebo gecorr geerde maximale gemiddelde verlenging van de QTcF 8,0 msec (90%-BI: 5,1-10,9). De plasmaconcentraties in deze studie met de dosis telaprevir van 1.875 mg elke 8 uur, waren vergelijkbaar met die in studies bij patiënten met een HCV-infectie die telaprevir 750 mg elke 8 uur kregen in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft beslotenlangertot uitst l van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met INCIVO in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met chronische hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappenniet

De farmacokinetische eigenschappen van t lapr vir zijn onderzocht bij gezonde volwassen

vrijwilligers en bij personen met een chro sche HCV-infectie. Telaprevir kan oraal worden Geneesmiddeltoegediend met voedsel als tab etten van 375 mg, 1.125 mg tweemaal daags (b.i.d.) gedurende

12 weken, in combinatie m t p gint rferon alfa en ribavirine. Als alternatief kan telaprevir oraal worden toegediend met vo s l als tabletten van 375 mg, 750 mg iedere 8 uur (q8h) gedurende 12 weken, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. De blootstelling aan telaprevir is bij gelijktijdige toedien ng met peginterferon alfa en ribavirine hoger dan na toediening van alleen telaprevir.

De blootstelling aan telaprevir tijdens gelijktijdige toediening met ofwel peginterferon alfa-2a en ribavirine ofw l peginterferon alfa-2b en ribavirine is vergelijkbaar.

Absorptie

Telapr vir is oraal beschikbaar en wordt naar alle waarschijnlijkheid geabsorbeerd in de dunne darm. Er is geen bewijs voor absorptie in het colon. De maximale plasmaconcentraties na een eenmalige dosis telaprevir worden in het algemeen bereikt na 4 – 5 uur. In-vitro-studies uitgevoerd met menselijke Caco-2-cellen gaven aanwijzingen dat telaprevir een substraat is van P-glycoproteïne (P-gp).

De blootstelling aan telaprevir was vergelijkbaar, ongeacht of de totale dagelijkse dosis van 2.250 mg werd toegediend als 750 mg elke 8 uur (q8h) of als 1.125 mg tweemaal daags (b.i.d.). Op basis van populatiefarmacokinetische modellen van de steady-state-blootstelling aan telaprevir waren de Geometric Mean Least Square Ratios (90%-BI) van 1.125 mg tweemaal daags (b.i.d.) ten opzichte van

750 mg elke 8 uur (q8h) 1,08 (1,02; 1,13) voor AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) voor Cdal,ss, en 1,18 (1,12;1,24) for Cmax,ss.

Als telaprevir werd ingenomen na een maaltijd met veel vet en veel calorieën (56 g vet, 928 kcal) was de blootstelling aan telaprevir met 20% verhoogd ten opzichte van inname na een standaardmaaltijd met een normale hoeveelheid calorieën (21 g vet, 533 kcal). In vergelijking met toediening na een standaardmaaltijd met een normale hoeveelheid calorieën was de blootstelling (AUC) met 73% verlaagd wanneer telaprevir op een lege maag werd ingenomen, met 26% na een maaltijd met weinig calorieën en veel eiwit (9 g vet, 260 kcal) en met 39% na een maaltijd met weinig calorieën en weinig vet (3,6 g vet, 249 kcal). Derhalve moet telaprevir met voedsel worden ingenomen.

Distributie

geregistreerd

 

Telaprevir wordt voor ongeveer 59% tot 76% gebonden aan plasma-eiwitten. Telaprevir is voornamelijk gebonden aan alfa 1-zuur glycoproteïne en aan albumine.

Na orale toediening werd het schijnbare verdelingsvolume (Vd) geschat op 252 l, met een interindividuele variabiliteit van 72,2%.

Biotransformatie

Telaprevir wordt in sterke mate in de lever gemetaboliseerd via hydrolyse, oxidatie en reductie. In feces, plasma en urine werden diverse metabolieten gedetecteerd. Na herhaalde o ale toediening bleken de R-diastereomeer van telaprevir (30 maal minder actief), pyrazinezuur n n metaboliet die reductie onderging op de α-ketoamide-binding van telaprevir (niet acti f) de b langrijkste metabolieten van telaprevir te zijn.

CYP3A4 is gedeeltelijk verantwoordelijk voor hetlangermetabolisme van telaprevir. Andere enzymen zijn ook bij het metabolisme betrokken, zoals aldo-ketoreductas s n andere proteolytische enzymen. Studies met recombinante humane CYP-supersomes toond n aan dat telaprevir CYP3A4 remt. In menselijke levermicrosomen werd een tijd- en conce tratieafhankelijke remming van CYP3A4 door telaprevir waargenomen. In vitro werd geen relev nte remming door telaprevir waargenomen van de iso-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, en CYP2E1. In vitro werd geen relevante inductie door telaprevir waargenomen van de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C en CYP3A iso-enzymen. Op basis vannietde r sul a en van klinische geneesmiddelinteractiestudies (bijv. escitalopram, zolpidem, ethinylestrad ol), kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten.

GeneesmiddelIn-vitro-studies toonden aan dat te aprevir UGT1A9 of UGT2B7 niet remt. In-vitro-studies met recombinant UGT1A3 sugg r r n dat telaprevir dit enzym mogelijk remt. De klinische relevantie

hiervan is onduidelijk aang zi n to diening van telaprevir samen met een enkelvoudige dosis buprenorfine, een partieel UGT1A3-substraat, aan gezonde volwassen personen niet leidde tot verhogingen in de blootstelling aan buprenorfine. Er werd geen relevante remming door telaprevir van alcohol dehydrogenase waargenomen in vitro. Voldoende hoge concentraties werden echter niet getest om intestinale inhibitie te kunnen uitsluiten.

Suppr ssie door telaprevir en VRT-127394 van CYP-enzymen gereguleerd via CAR, PXR en Ah nucl aire r c ptoren werd waargenomen in vitro in humane hepatocyten. Klinische

ge smiddelinteractiestudies met substraten van CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 en UGT1A1, UGT2B7 en UGT1A3 tonen geen klinisch relevante impact aan van de suppressie waargenomen in vitro. Voor andere enzymen en transporteiwitten (bijv. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP’s) die gereguleerd worden door dezelfde nucleaire receptoren, is de mogelijke klinische impact onbekend.

Transporteiwitten

In-vitro-studies toonden aan dat telaprevir OATP1B1 en OATP2B1 remt.

In vitro werd geen relevante remming waargenomen door telaprevir van het organische kationtransporteiwit (OCT) OCT2.

Telaprevir is in vitro een zwakke remmer van de multidrug en toxine-extrusietransporteiwitten (MATE) MATE1 en MATE2-K met een IC50 van respectievelijk 28,3 μM en 32,5 μM. De klinische implicaties van deze bevinding zijn momenteel onbekend.

Eliminatie

Na toediening van een eenmalige orale dosis van 750 mg 14C-telaprevir aan gezonde personen werd 90% van de totale radioactiviteit binnen 96 uur na toediening teruggevonden in de feces, de urine en de uitgeademde lucht. De mediane teruggevonden hoeveelheden van de toegediende dosis

radioactiviteit waren ongeveer 82% in de feces, 9% in uitgeademde lucht en 1% in urine. De bijdrage geregistreerd

van onveranderd 14C-telaprevir aan de totale teruggevonden hoeveelheid radioactiviteit in de feces was 31,8% en die van VRT-127394 was 18,7%.

Na orale toediening werd de schijnbare totale klaring (Cl/F) geschat op 32,4 l/uur met een interindividuele variabiliteit van 27,2%. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na een eenmalige orale toediening van telaprevir 750 mg varieerde typisch van ongeveer 4,0 tot 4,7 uur. Bij s eady-state is de effectieve halfwaardetijd ongeveer 9-11 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

De blootstelling (AUC) aan telaprevir steeg iets meer dan dosisproportione l na nmalig toediening van een dosis van 375 tot 1.875 mg met voedsel, mogelijk als gevolg van v zadiging van de afbraakroutes of efflux-transporteiwitten.

Verhoging van de dosering van 750 mg elke 8 uur tot 1.875 mg elke 8 uur in een onderzoek met herhaalde toediening leidde tot een minder dan proportionele stijging in de blootstelling aan telaprevir (namelijk ongeveer 40%).

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Momenteel zijn er geen gegevens beschikbaar bij pedi trische patiënten.

Nierinsufficiëntie

niet

langer

De farmacokinetiek van telaprevir werd g m t n na toediening van een eenmalige dosis van 750 mg

aan HCV-negatieve personen met er st ge

erinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min). De gemiddelde Cmax

en AUC van telaprevir waren respectievelijk 10% en 21% hoger dan bij gezonde personen (zie

Geneesmiddel

 

 

 

rubriek 4.2).

 

 

 

Leverinsufficiëntie

Telaprevir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever. In steady state was de blootstelling aan telaprevir bij personen met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A, score 5-6) 15% lager dan bij gezonde personen. B j personen met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B, score 7-9) was de blootstelling aan telaprevir in steady state 46% lager dan bij gezonde personen. Het effect op de ongebonden telaprevirconcentraties is onbekend (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).

Geslacht

Het ff ct van het geslacht op de farmacokinetiek van telaprevir werd onderzocht met populatiefarmacokinetische gegevens van fase 2- en fase 3-studies met INCIVO. Er is geen relevant

ff ct van het geslacht vastgesteld.

Ras

Populatiefarmacokinetische analyse van INCIVO bij personen met een HCV-infectie gaf aanwijzingen dat de blootstelling aan telaprevir gelijkaardig was bij zwarten/Afro-Amerikanen en blanken.

Ouderen

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens over het gebruik van INCIVO bij HCV-patiënten met een leeftijd ≥ 65 jaar en geen gegevens bij personen > 70 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Diertoxicologie en/of farmacologie

Bij ratten en honden was telaprevir geassocieerd met een reversibele vermindering van parameters voor rode bloedcellen gepaard met een regeneratieve respons. Bij zowel ratten als honden werden in de meeste studies verhogingen van AST/ALT waargenomen. Bij de ratten was de verhoging in ALT na herstel niet genormaliseerd. Histopathologische bevindingen in de lever waren gelijkaardig in ratten- en hondenonderzoeken, deze waren na herstel niet allemaal verdwenen. Bij ratten (maar niet bij

honden) veroorzaakte telaprevir degeneratieve veranderingen aan de testes. Deze waren reversibel en hadden geen negatieve invloed op de vruchtbaarheid. In het algemeen waren de blootstellingsniveaus bij dierfarmacologische en toxicologische studies laag in verhouding tot de waarden bij de mens.

Telaprevir passeert de placenta gemakkelijk bij zowel ratten als muizen.geregistreerdDit r sulteert in een blootstellingsverhouding foetus: moeder van 19 - 50%. Telaprevir had een enkel teratogeen effect bij

Carcinogenese en mutagenese

Het carcinogene vermogen van telaprevir is niet onderzocht. Noch telaprevir noch de belang ijkste metaboliet brachten schade toe aan DNA bij onderzoek in een standaard reeks van mutageniteitsbepalingen, in aan- en afwezigheid van metabole activatie.

Verminderde vruchtbaarheid

Telaprevir had in onderzoek bij ratten geen effecten op de vruchtbaarheid of h t aantal nakomelingen.

Embryo-fœtale ontwikkeling

ratten of muizen. In een onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten, werd een toename gezien van niet-levensvatbare foetussen. De dos ring bij de dieren resulteerde niet in een blootstellingsmarge ten opzichte van de blootstelling bij de mens.

Uitscheiding in de melk

 

Wanneer toegediend aan lacterende ratten, waren de niveaus van telaprevir en zijn belangrijkste

metaboliet in de melk hoger dan in plasma. De nakomelingen van de ratten die in utero waren

 

langer

blootgesteld aan telaprevir, vertoonden bij de g boorte normale lichaamsgewichten. Wanneer ze

echter werden gevoed met melk van mo d rdi ren die met telaprevir waren behandeld, was de

toename van het lichaamsgewicht van de rattenjongen lager dan normaal (waarschijnlijk als gevolg

van een vieze smaak). Na het spenen werd het gewicht van de rattenjongen weer normaal.

 

 

niet

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

Geneesmiddel

 

Tabletkern

hypromello e-acetaat-succinaat calciumwat r toffosfaat (watervrij) microkristallijne cellulose colloïdaal watervrij siliciumdioxide

atriumlaurylsulfaat croscarmellosenatrium natriumstearylfumaraat

Filmomhulling van de tablet polyvinylalcohol

macrogol talk

titaniumdioxide (E171) geel ijzeroxide (E172)

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse België

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke fles. De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. Droogmiddel niet verwijderen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Hogedensiteitpolyethyleen (HDPE) fles met 42 filmomhulde tabletten en voorzien van een polypropyleen (PP) kindveilige dop en afdichtingsfolie. Droogmiddel (één of twee zakje ) is toegevoegd.

INCIVO is beschikbaar in verpakkingen met 1 fles (in totaal 42 filmomhulde tabl tt n) of 4 flessen (in totaal 168 filmomhulde tabletten).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijder n

geregistreerd

Geen bijzondere vereisten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten wordenlangerin de handel geb acht.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateri l die t te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNINGBRENGENVOOR HET IN DE HANDEL

niet

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/720/001 verpakking met 4 flessen

EU/1/11/720/002 verpakking met 1 fles

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

GeneesmiddelDatum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2011

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld