Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ipreziv (azilsartan medoxomil) – Samenvatting van de productkenmerken - C09CA09

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelIpreziv
ATC codeC09CA09
Werkzame stofazilsartan medoxomil
ProducentTakeda Pharma A/S

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ipreziv 20 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 20 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 6,0 mm diameter, aan één zijde b ukt met de letters “ASL”

en aan de andere zijde “20”.

geregistreerd

4.

KLINISCHE GEGEVENS

 

4.1

Therapeutische indicaties

langer

 

 

Ipreziv is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.

4.2

niet

 

Dosering en wijze van toediening

 

Dosering

GeneeDe aanbevolensmiddelaanvangsdosis b raagt 40 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle is met een lagere dosis kan de dosis verhoogd worden tot een maximum van

80 mg eenmaal daags.

Het bijna-maximaal antihypertensief effect is binnen de 2 weken aanwezig, waarbij maximale effecten ber ikt worden na 4 weken.

Als de blo ddruk met enkel Ipreziv onvoldoende onder controle is, kan de bloeddruk extra verlaagd

worden wa eer Ipreziv toegediend wordt in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder

diur tica (zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide) en calciumkanaalblokkers (zie rubrieken 4.3,

4.4, 4.5 5.1).

Speciale populaties

Oudere personen (65 jaar en ouder)

Een aanpassing van de aanvangsdosis van Ipreziv is niet nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2), hoewel een aanvangsdosis van 20 mg overwogen kan worden bij patiënten van 75 jaar of ouder die het risico lopen op hypotensie.

Verminderde nierfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een sterk verminderde nierfunctie of in de eindfase van een nierziekte, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Azilsartan wordt door hemodialyse niet verwijderd van de systemische circulatie. Patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie vereisen geen dosisaanpassing.

Verminderde leverfunctie

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van Ipreziv bij patiënten met een licht of matig

Negroïde populatie

geregistreerd

verminderde leverfunctie, is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubriek 5.2).

Intravasculaire volumedepletie

Bij patiënten met een mogelijke intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijv. pa iënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) dient Ipreziv onder strikt med ch oezicht gegeven te worden en kan een aanvangsdosis van 20 mg worden overwogen (zie rubr ek 4.4).

Hartfalen

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met congesti f ha tfalen, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubriek 4.4).

waargenomen werden in vergelijking met een niet-negroïde populatie (zie rubriek 5.1). Dit werd

De negroïde populatie vereist geen dosisaanpassing,langerhoew kl inere reducties van de bloeddruk

algemeen vastgesteld voor andere angiotensine II-receptor (AT1) antagonisten en angiotensine- converterend-enzymremmers. Bijgevolg kunnen een dosisverhoging van Ipreziv en een

combinatiebehandeling vaker nodig zijn om de b oeddruk bij negroïde patiënten onder controle te

houden.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ipreziv bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot

Geneesmiddel

niet

18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ipreziv is voor oraal gebru k en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

- Overg vo ligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

- H t g lijktijdig gebruik van Ipreziv met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie

rubrieken 4.5 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Bij patiënten wier vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bijv. patiënten met congestief hartfalen, ernstig verminderde nierfunctie of nierarteriestenose) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden, zoals angiotensine-converterende-enzymremmers en angiotensine-II- receptorantagonisten, geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten kan niet uitgesloten worden met Ipreziv.

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie, congestief hartfalen of nierarteriestenose, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met ischemische cardiomyopathie of ischemische cerebrovasculaire aandoeningen kan een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerdegeregistreerdgebruik van ACE- remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie

rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit all n onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloedd uk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Niertransplantatie

Er is momenteel geen ervaring met de toediening van Ipreziv bij patiënt n die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.

Verminderde leverfunctielanger

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Hypotensie bij patiënten met volumeniet- en/of zou dep etie

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) zou na de instelling van een behandeling met Ipreziv symptomatische hypotensie kunnen optreden. Hypovolemie moet worden gecorrigeerd voordat Ipreziv

Geneeswordt toegediendmiddelof behandeling moet o der nauwlettend toezicht worden gestart en men kan een aanvangsdosis van 20 mg in ov rw ging nemen.

Primair hyperaldosteronisme

Patiënten met primair hyperal osteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door rem ing van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van Ipreziv niet aanbevolen bij deze patiënten.

Hyperkaliëmie

Op grond van rvaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-a giotensine-aldosteronsysteem kan het gelijktijdig gebruik van Ipreziv met kaliumsparende diur tica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (bijv. heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium bij hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.5). Bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici en/of bij patiënten met onderliggende aandoeningen is het risico op hyperkaliëmie, wat fataal kan zijn, verhoogd. Kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose of aan hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve

Pas op bij gelijktijdig gebruik

antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Lithium

Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten is de combinatie van lithium met Ipreziv niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers. Een gelijkaardig effect kan optreden met angiotensine II-receptorantagonisten. Omwille van een gebrek aan ervaring met gelijktijdig gebruik van azilsartan medoxomil en lithium is deze combinatie niet aanbevolen. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspi ls nauwlettend te controleren.

Lithium

 

Reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn waargenomen ijdens

 

geregistreerd

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelenlanger(NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's

Wanneer angiotensine II-receptorantagonisten gelijktijdig toegediend worden met NSAID's (met name selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/d g) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensief effect verminderd worden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en NSAID's leidennietot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van serumkal um. Patiënten moeten daarom voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie bij aa vang van de behandeling is aanbevolen.

GeneesmidKaliumsparende diuretica,delkaliumsupp ementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen en andere bestanddelen die de kaliumspi gels kunnen verhogen

Het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. heparine) kan leiden tot een verhoging van de kaliumspiegels. Seru kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie

De gegev ns uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldostero systeem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- rec ptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 5.1).

Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen in studies over azilsartan medoxomil of over azilsartan gelijktijdig toegediend met amlodipine, antacida, chloortalidon, digoxine, fluconazol, glyburide, ketoconazol, metformine en warfarine.

Azilsartan medoxomil wordt snel gehydrolyseerd tot het actieve deel azilsartan door esterasen in het maagdarmkanaal en/of tijdens de absorptie van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). In-vitro-studies gaven aan dat interacties op basis van esterase-inhibitie onwaarschijnlijk zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ipreziv bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel

onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultatengeregistreerdvan epidemiologisch ond zoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan angiotensine-conv rt r nd - enzymremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in h t risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico van angiotensine II-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar z jn b j deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor bruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonist ntherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behand ling m angiotensine II- receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indi n nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine IIlanger-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfale , hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimestnietr van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de sch d l aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiote sine II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen Geneesnauwkeurig gecontroleerdmiddelte word n op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding

Omdat er geen informat e beschikbaar is over het gebruik van Ipreziv bij het geven van borstvoeding, wordt Ipreziv niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of prematuur geboren zuigelingen.

Vruchtbaarh id

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de impact van Ipreziv op de vruchtbaarheid bij de mens. Niet- klinische studies hebben aangetoond dat azilsartan geen effect bleek te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op grond van zijn farmacodynamische eigenschappen mag worden aangenomen dat azilsartan medoxomil een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter, bij inname van elk anihypertensivum dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Ipreziv in doses van 20, 40 of 80 mg is beoordeeld in klinische studies bij patiënten die tot 56 weken lang behandeld werden. In deze klinische studies waren de met de behandeling geassocieerde bijwerkingen van Ipreziv grotendeels licht of matig, met een totale incidentie vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerking was duizeligheid. De incidentie van bijwerkingen met Ipreziv werd niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of ras.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen op basis van samengevoegde gegevens (doses van 40 en 80 mg) worden hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeurstermen. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,

< 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), m inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep word n bijw rkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er werd in een placebogecontroleerde studie een ve gelijkbare frequentie van de bijwerkingen gemeld voor de Ipreziv 20 mg dosis en voor de 40 en 80 mg doses.

Systeem/orgaanklasse

 

Frequentie

 

 

Bijwerking

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

 

Duizeligheid

 

Bloedvataandoeningen

 

Soms

 

Hypotensie

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

 

Diarree

 

 

 

Soms

 

Misselijkheid

 

Huid- en

 

Soms

 

Huiduitslag, p u itus

onderhuidaandoeningen

 

Zelden

 

Angio-o d m

geregistreerd

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Soms

 

Spierspasmen

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Soms

 

Vermoeidheid

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Perifeer oedeem

 

 

 

 

 

langer

 

Onderzoeken

 

Vaak

 

Verhoogde bloedwaarden van creatinefosfokinase

 

 

Soms

 

Verhoogde bloedwaarden van creatinine

 

 

 

niet

 

Verhoogde bloedwaarden van urinezuur/hyperurikemie

Beschrijving van geselecteer

bijw rkingen

 

 

 

Wanneer Ipreziv toege end werd in combinatie met chloortalidon namen de frequenties van

creatininebloedwaarden toe

hypotensie trad niet meer soms, maar vaak op.

Geneesmiddel

 

 

 

 

Wanneer Ipreziv toegediend werd in combinatie met amlodipine nam de frequentie van het perifeer oedeem toe van oms naar vaak, maar was deze lager dan bij een behandeling met alleen amlodipine.

Onderzo k

S rumcr atinine

De incidentie van verhogingen in serumcreatinine na behandeling met Ipreziv was vergelijkbaar met placebo in gerandomiseerde placebogecontroleerde monotherapiestudies. Het gelijktijdig toedienen van Ipreziv met diuretica, zoals chloortalidon, resulteerde in een grotere incidentie van creatininestijgingen, hetgeen eveneens waargenomen wordt met andere angiotensine II- receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. De serumcreatininestijgingen die genoteerd werden bij een behandeling met Ipreziv gecombineerd met een diureticum werden geassocieerd met een grotere bloeddrukdaling, vergeleken met een behandeling met één enkel geneesmiddel. Vele van deze stijgingen waren kortstondig of niet-progressief bij voortgezet gebruik van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling waren de meeste stijgingen die niet waren verdwenen tijdens de behandeling reversibel, waarbij de creatininespiegels van de meeste personen terugkeerden naar de uitgangswaarden of bijna-uitgangswaarden.

Urinezuur

Kleine gemiddelde verhogingen van urinezuur in serum werden opgemerkt na behandeling met Ipreziv (10,8 μmol/l) tegenover placebo (4,3 μmol/l).

Hemoglobine en hematocriet

Er werden kleine dalingen waargenomen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 3 g/l en 1 volumeprocent) in placebogecontroleerde monotherapiestudies. Dit effect is ook waargenomen met andere remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend wo en gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijw rkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

geregistreerd

 

Op basis van farmacologische overwegingen zijn de meest waarschijnlijke symptomen van een

overdosering naar verwachting symptomatische hypotensie en duiz ligh id. Tijdens gecontroleerde

klinische onderzoeken bij gezonde personen werden eenmaaldaa se dos tot 320 mg Ipreziv

toegediend gedurende 7 dagen en goed verdragen.

Behandeling

langer

 

Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling ingesteld en vitale functies gecontroleerd worden.

Azilsartan wordt niet door dialyse verwijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische ig nschappenniet

Geneesmidreninesecretie, maar resulterendedeltoenames van plasmarenineactiviteit en angiotensine II circulerende spiegels overstijgen het antihypertensief effect van azilsartan niet.

Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig

ATC-code: C09CA09

Werkingsmechani e en farmacodynamische effecten

Azilsartan medoxomil is een oraal werkzame prodrug die snel omgezet wordt in de werkzame stof azilsartan. D ze stof werkt op een selectieve manier de effecten tegen van angiotensine II door binding aan de AT1-receptor in verschillende weefsels te blokkeren (zie rubriek 5.2). Angiotensine II is de voor aamste vasopressor van het renine-angiotensinesysteem met effecten zoals vasoconstrictie, stimul ring van synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.

Blokkade van AT1-receptor remt de negatieve regulerende feedback van angiotensine II op de

Essentiële hypertensie

In zeven dubbelblinde gecontroleerde studies werden in totaal 5941 patiënten (waarvan 3672 Ipreziv, 801 placebo en 1468 een actieve comparator toegediend kregen) beoordeeld. In totaal was 51% van de patiënten van het mannelijk geslacht en 26% was 65 jaar of ouder (5% ≥ 75 jaar); 67% was blank en 19% van het negroïde ras.

Ipreziv werd vergeleken met placebo en werkzame comparatoren in twee 6 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde studies. Bloeddrukdalingen in vergelijking met placebo, gebaseerd op 24-uurs-gemiddelde-bloeddruk gemeten door een ambulante bloeddrukmeting (ABPM) en dalbloeddrukmeting in de klinische praktijk (SBP) worden voor beide studies in onderstaande tabel getoond. Daarnaast leidde de 80 mg dosis van Ipreziv tot aanzienlijk grotere SBP-dalingen dan de hoogste goedgekeurde doses olmesartan medoxomil en valsartan.

 

Placebo

Ipreziv

Ipreziv

Ipreziv

OLM-M

Valsartan

 

 

 

20 mg

40 mg#

80 mg#

40 mg#

320 mg#

 

Primair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24-uurs-gemiddelde SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaarde (UW) tot

 

Week 6 (mm Hg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-0,3

-

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Belangrijkst secundair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

Klinische SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaa de (UW) tot Week 6

 

(mm Hg) (LOCF)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,8

-

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = “least squ res”, LOCF = “last observation carried

 

forward”

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Significant verschil vs. placebo (grenswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze analyse

† Significant verschil vs. comparator(en) (gr nswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

analyse

Geneesmiddel# Maximum bereikte dosis in studie 2. De doses werden geforceerd getitreerd in Week 2 van 20 tot 40 mg en van 40 tot 80 mg voor Ipreziv, en respectievelijk van 20 tot 40 mg en van 160 tot

320 mg voor olmesartan me oxomil en valsartan.

In deze twee studies behoor en duizeligheid, hoofdpijn en dyslipidemie tot de klinisch belangrijke en meest voorkomende bijwerkingen. Bij Ipreziv, olmesartan medoxomil en valsartan werd duizeligheid gezien met een incidentie van respectievelijk 3,0%, 3,3% en 1,8%, hoofdpijn met een incidentie van 4,8%, 5,5% 7,6% en dyslipidemie met een incidentie van 3,5%, 2,4% en 1,1%.

In studi s m t valsartan of ramipril als werkzame comparator bleef de bloeddrukdalende werking van Ipr ziv b houden tijdens langetermijnbehandeling. Ipreziv vertoonde een lagere incidentie voor hoest (1,2%) dan ramipril (8,2%).

Het antihypertensieve effect van Ipreziv trad op binnen de eerste 2 weken na inname en het maximale effect werd bereikt na 4 weken. Het bloeddrukverlagend effect van Ipreziv hield eveneens aan tijdens het 24 uurs-doseringsinterval. De placebogecorrigeerde dal/piek-verhoudingen voor SBP en DBP bedroegen ongeveer 80% of meer.

Er werd geen rebound hypertensie waargenomen na het na 6 maanden abrupt afbreken van de behandeling met Ipreziv.

Er werden geen algemene verschillen waargenomen in veiligheid en doeltreffendheid tussen oudere patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid voor bloeddrukverlagende effecten bij

sommige oudere patiënten kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 4.2). Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers was het antihypertensieve effect lager in negroïde patiënten (doorgaans een populatie met een laag reninegehalte).

De gelijktijdige toediening van Ipreziv 40 en 80 mg met een calciumkanaalblokker (amlodipine) of een diureticum van het thiazide-type (chloortalidon) resulteerde in extra dalingen van de bloeddruk vergeleken met toedieningen met alleen het andere antihypertensivum. Dosisafhankelijke bijwerkingen met inbegrip van duizeligheid, hypotensie en serumcreatininestijgingen kwamen vaker voor in een gecombineerde behandeling met diuretica dan in een behandeling met alleen Ipreziv,

terwijl hypokaliëmie minder vaak optrad in een behandeling met alleen een diureticum.

Momenteel zijn gunstige effecten van Ipreziv op de mortaliteit en degeregistreerdcardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Effect op hartrepolarisatie

Er werd een diepgaande QT/QTc-studie gevoerd ter evaluatie van het vermogen van Ipreziv om het QT/QTc-interval bij gezonde personen te verlengen. Er was geen bewijs van een QT/QTc-verlenging bij een dosis van 320 mg Ipreziv.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten tot uitstel van de v rplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ipreziv in één of meer subgroepen van pediatrische patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch geb uik).

Aanvullende informatie

langer

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tri ) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combin tie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.niet

ONTARGET was een studie bij patië ten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of Geneesmiddelcerebrovasculair lijden, of diabetes me litus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynami che eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-r c ptorantagonisten.

ACE-remmers angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ing nom n bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt azilsartan medoxomil snel gehydroliseerd tot de werkzame stof azilsartan in het maagdarmstelsel en/of tijdens de absorptie. Op basis van in-vitro-onderzoek wordt carboxymethylenebutenolidase betrokken bij de hydrolyse in de darm en lever. Daarnaast zijn plasma- esterasen betrokken bij de hydrolyse van azilsartan medoxomil tot azilsartan.

Absorptie

De geschatte absolute orale biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil op basis van de azilsartanconcentratie in plasma is ongeveer 60%. Na orale toediening van azilsartan medoxomil worden piekplasmaconcentraties (Cmax) van azilsartan binnen 1,5-3 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van azilsartan (zie rubriek 4.2).

Distributie

Het verdelingsvolume van azilsartan is ongeveer 16 liter. Azilsartan is sterk aan plasma- iwitt n gebonden (> 99%), voornamelijk aan serumalbumine. Eiwitbinding is constant bij azilsa an plasmaconcentraties die ver boven het bereik liggen dat verkregen wordt met de aanbevolen doses.

Biotransformatie

Azilsartan wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten. De belang ijkste metaboliet in plasma wordt gevormd door O-dealkylatie, eveneens metaboliet M-II no md, en de minder belangrijke metaboliet wordt gevormd door decarboxylatie, eveneens m taboliet M-I genoemd. Systemische blootstellingen aan de belangrijkste en minder belan rijke metabolieten bij de mens

bedroegen respectievelijk ongeveer 50% en minder dan 1% voor azilsartan. M-I en M-II dragen niet

 

 

geregistreerd

bij tot de farmacologische activiteit van Ipreziv. Het belangrijkst enzym dat voor het azilsartan

metabolisme verantwoordelijk is, is CYP2C9.

langer

 

 

 

Uitscheiding

Na een orale dosis van 14C-gelabeld azilsartan medoxomil werd ongeveer 55% radioactiviteit teruggevonden in de feces en ongeveerniet42% in de urine, met 15% van de dosis uitgescheiden in de

urine als azilsartan. De eliminatiehalfwaard tijd van azilsartan is ongeveer 11 uur en renale klaring is ongeveer 2,3 ml/min. Steady-state spiegels van azilsartan worden bereikt binnen 5 dagen en er is geen enkele accumulatie in het plasma met herhaalde eenmaaldaagse toediening.

GeneesmidLineariteit/niet-lineariteit del

Dosisproportionaliteit bij blootstelling werd voor azilsartan vastgesteld binnen het azilsartan medoxomil doseringsbere k van 20 mg tot 320 mg na enkelvoudige of meervoudige toediening.

Karakteristieken van pecifieke patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokin tiek van azilsartan werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Oud re p rsonen

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen jonge (tussen 18 en 45 jaar) en oudere patiënten (tussen 65 85 jaar).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht, matig en ernstig nierfunctieverlies was de volledige blootstelling aan azilsartan (AUC) verhoogd met 30%, 25% en 95%. Er werd geen verhoging (+5%) waargenomen bij patiënten in een eindfase van de nierziekte die gedialyseerd werden. Er werd echter geen klinische ervaring opgedaan bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte (zie rubriek 4.2). Hemodialyse verwijdert azilsartan niet uit de systemische circulatie.

Verminderde leverfunctie

Toediening van Ipreziv tot 5 dagen bij personen met een licht (Child-Pugh A) of matig (Child-Pugh B) verminderde leverfunctie resulteerde in een lichte verhoging van de blootstelling van azilsartan (AUC-verhoging van 1,3 tot 1,6-maal, zie rubriek 4.2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar Ipreziv bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Geslacht

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.

Ras

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen negroïde en blanke populaties. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het ras.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

de rode bloedcellen, veranderingen in de nieren en renale hemodynamiek,geregistreerdalsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. Deze effecten, die voo kómen werden door oraal extra zout

In preklinische veiligheidsonderzoeken werden azilsartan medoxomil en M-II, de belangrijkste

menselijke metaboliet, onderzocht op herhaalde dosistoxiciteit, reproductietoxic te t, mutageniciteit en carcinogeniciteit.

In de herhaalde dosistoxiciteitstudies veroorzaakten doses die blootstelling p oduceerden

vergelijkbaar met blootstelling in het klinisch therapeutische bereik, n afname in de parameters van

toe te dienen, hebben geen klinische betekenis in de behand ling van hypertensie.

In ratten en honden werden een toename van de plasmare ineactiviteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook een klasse-effect van

angiotensine-converterend-enzymremmers en andere ngiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen

klinische betekenis te hebben.

langer

Azilsartan en M-II passeerden de placenietta en werden teruggevonden in de foetussen van drachtige ratten en werden ook uitgescheiden in de melk van zogende ratten. In de reproductietoxiciteitstudies werd er geen effect waargenom n op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar i rstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, een lichte vertraging in de fysieke ontwikkeling (vertraagde snijtanderuptie, detachering van het oor, opening van de ogen) en hogere ortaliteit.

Geneesmiddel

Azilsartan

M-II hebben geen mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in in-vitro-studies

aangetoond

n g n aanwijzing voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421)

Fumaarzuur (E 297)

Natriumhydroxide

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose natrium

Microkristallijne cellulose (E 460)

Magnesiumstearaat (E 572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén blisterverpakking bevat of 14 tabletten of 15 tabletten. 14, 28, 30, 56, 90 of 98 tabletten.

Dozen met aluminium blisterverpakkingen met geïntegreerd droogmiddel.geregistreerd Verpakkingsgrootten:

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel geb acht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

langer

 

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalma eriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

niet

Geneesmiddel

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Denemarken

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/735/001 14 tabletten

EU/1/11/735/002 28 tabletten

EU/1/11/735/012 30 tabletten

EU/1/11/735/003 56 tabletten

EU/1/11/735/013 90 tabletten

EU/1/11/735/004 98 tabletten

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

7 december 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ipreziv 40 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 40 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 7,6 mm diameter, aan één zijde b ukt met de letters “ASL”

en aan de andere zijde “40”.

geregistreerd

4.

KLINISCHE GEGEVENS

 

4.1

Therapeutische indicaties

langer

 

 

Ipreziv is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.

4.2

niet

 

Dosering en wijze van toediening

 

Dosering

GeneeDe aanbevolensmiddelaanvangsdosis b raagt 40 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet voldoende onder controle is met een lagere dosis kan de dosis verhoogd worden tot een maximum van

80 mg eenmaal daags.

Het bijna-maximaal antihypertensief effect is binnen de 2 weken aanwezig, waarbij maximale effecten ber ikt worden na 4 weken.

Als de blo ddruk met enkel Ipreziv onvoldoende onder controle is, kan de bloeddruk extra verlaagd

worden wa eer Ipreziv toegediend wordt in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder

diur tica (zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide) en calciumkanaalblokkers (zie rubrieken 4.3,

4.4, 4.5 5.1).

Speciale populaties

Oudere personen (65 jaar en ouder)

Een aanpassing van de aanvangsdosis van Ipreziv is niet nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2), hoewel een aanvangsdosis van 20 mg overwogen kan worden bij patiënten van 75 jaar of ouder die het risico lopen op hypotensie.

Verminderde nierfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een sterk verminderde nierfunctie of in de eindfase van een nierziekte, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Azilsartan wordt door hemodialyse niet verwijderd van de systemische circulatie. Patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie vereisen geen dosisaanpassing.

Verminderde leverfunctie

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van Ipreziv bij patiënten met een licht of matig

Negroïde populatie

geregistreerd

verminderde leverfunctie, is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubriek 5.2).

Intravasculaire volumedepletie

Bij patiënten met een mogelijke intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijv. pa iënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) dient Ipreziv onder strikt med ch oezicht gegeven te worden en kan een aanvangsdosis van 20 mg worden overwogen (zie rubr ek 4.4).

Hartfalen

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met congesti f ha tfalen, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubriek 4.4).

waargenomen werden in vergelijking met een niet-negroïde populatie (zie rubriek 5.1). Dit werd

De negroïde populatie vereist geen dosisaanpassing,langerhoew kl inere reducties van de bloeddruk

algemeen vastgesteld voor andere angiotensine II-receptor (AT1) antagonisten en angiotensine- converterend-enzymremmers. Bijgevolg kunnen een dosisverhoging van Ipreziv en een

combinatiebehandeling vaker nodig zijn om de b oeddruk bij negroïde patiënten onder controle te

houden.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ipreziv bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot

Geneesmiddel

niet

18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ipreziv is voor oraal gebru k en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

- Overg vo ligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

- H t g lijktijdig gebruik van Ipreziv met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of een nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Bij patiënten wier vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bijv. patiënten met congestief hartfalen, ernstig verminderde nierfunctie of nierarteriestenose) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden, zoals angiotensine-converterende-enzymremmers en angiotensine II- receptorantagonisten, geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten kan niet uitgesloten worden met Ipreziv.

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie, congestief hartfalen of nierarteriestenose, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met ischemische cardiomyopathie of ischemische cerebrovasculaire aandoeningen kan een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerdegeregistreerdgebruik van ACE- remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie

rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit all n onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloedd uk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Niertransplantatie

Er is momenteel geen ervaring met de toediening van Ipreziv bij patiënt n die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.

Verminderde leverfunctielanger

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Hypotensie bij patiënten met volumeniet- en/of zou dep etie

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) zou na de instelling van een behandeling met Ipreziv symptomatische hypotensie kunnen optreden. Hypovolemie moet worden gecorrigeerd voordat Ipreziv

Geneeswordt toegediendmiddelof behandeling moet o der nauwlettend toezicht worden gestart en men kan een aanvangsdosis van 20 mg in ov rw ging nemen.

Primair hyperaldosteronisme

Patiënten met primair hyperal osteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door rem ing van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van Ipreziv niet aanbevolen bij deze patiënten.

Hyperkaliëmie

Op grond van rvaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-a giotensine-aldosteronsysteem kan het gelijktijdig gebruik van Ipreziv met kaliumsparende diur tica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (bijv. heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium bij hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.5). Bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici en/of bij patiënten met onderliggende aandoeningen is het risico op hyperkaliëmie, wat fataal kan zijn, verhoogd. Kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose of aan hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve

Pas op bij gelijktijdig gebruik

antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Lithium

Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten is de combinatie van lithium met Ipreziv niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers. Een gelijkaardig effect kan optreden met angiotensine II-receptorantagonisten. Omwille van een gebrek aan ervaring met gelijktijdig gebruik van azilsartan medoxomil en lithium is deze combinatie niet aanbevolen. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspi ls nauwlettend te controleren.

Lithium

 

Reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn waargenomen ijdens

 

geregistreerd

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelenlanger(NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's

Wanneer angiotensine II-receptorantagonisten gelijktijdig toegediend worden met NSAID's (met name selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/d g) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensief effect verminderd worden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en NSAID's leidennietot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van serumkal um. Patiënten moeten daarom voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie bij aa vang van de behandeling is aanbevolen.

GeneesmidKaliumsparende diuretica,delkaliumsupp ementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen en andere bestanddelen die de kaliumspi gels kunnen verhogen

Het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. heparine) kan leiden tot een verhoging van de kaliumspiegels. Seru kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie

De gegev ns uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldostero systeem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- rec ptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 5.1).

Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen in studies over azilsartan medoxomil of over azilsartan gelijktijdig toegediend met amlodipine, antacida, chloortalidon, digoxine, fluconazol, glyburide, ketoconazol, metformine en warfarine.

Azilsartan medoxomil wordt snel gehydrolyseerd tot het actieve deel azilsartan door esterasen in het maagdarmkanaal en/of tijdens de absorptie van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). In-vitro-studies gaven aan dat interacties op basis van esterase-inhibitie onwaarschijnlijk zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ipreziv bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel

onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultatengeregistreerdvan epidemiologisch ond zoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan angiotensine-conv rt r nd - enzymremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in h t risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico van angiotensine II-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar z jn b j deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor bruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonist ntherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behand ling m angiotensine II- receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indi n nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine IIlanger-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfale , hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimestnietr van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de sch d l aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiote sine II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen Geneesnauwkeurig gecontroleerdmiddelte word n op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding

Omdat er geen informat e beschikbaar is over het gebruik van Ipreziv bij het geven van borstvoeding, wordt Ipreziv niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of prematuur geboren zuigelingen.

Vruchtbaarh id

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de impact van Ipreziv op de vruchtbaarheid bij de mens. Niet- klinische studies hebben aangetoond dat azilsartan geen effect bleek te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op grond van zijn farmacodynamische eigenschappen mag worden aangenomen dat azilsartan medoxomil een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter, bij inname van elk anihypertensivum dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Ipreziv in doses van 20, 40 of 80 mg is beoordeeld in klinische studies bij patiënten die tot 56 weken lang behandeld werden. In deze klinische studies waren de met de behandeling geassocieerde bijwerkingen van Ipreziv grotendeels licht of matig, met een totale incidentie vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerking was duizeligheid. De incidentie van bijwerkingen met Ipreziv werd niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of ras.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen op basis van samengevoegde gegevens (doses van 40 en 80 mg) worden hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeurstermen. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,

< 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), m inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep word n bijw rkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er werd in een placebogecontroleerde studie een ve gelijkbare frequentie van de bijwerkingen gemeld voor de Ipreziv 20 mg dosis en voor de 40 en 80 mg doses.

Systeem/orgaanklasse

 

Frequentie

 

 

Bijwerking

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

 

Duizeligheid

 

Bloedvataandoeningen

 

Soms

 

Hypotensie

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

 

Diarree

 

 

 

Soms

 

Misselijkheid

 

Huid- en

 

Soms

 

Huiduitslag, p u itus

onderhuidaandoeningen

 

Zelden

 

Angio-o d m

geregistreerd

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Soms

 

Spierspasmen

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Soms

 

Vermoeidheid

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Perifeer oedeem

 

 

 

 

 

langer

 

Onderzoeken

 

Vaak

 

Verhoogde bloedwaarden van creatinefosfokinase

 

 

Soms

 

Verhoogde bloedwaarden van creatinine

 

 

 

niet

 

Verhoogde bloedwaarden van urinezuur/hyperurikemie

Beschrijving van geselecteer

bijw rkingen

 

 

 

Wanneer Ipreziv toege end werd in combinatie met chloortalidon namen de frequenties van

creatininebloedwaarden toe

hypotensie trad niet meer soms, maar vaak op.

Geneesmiddel

 

 

 

 

Wanneer Ipreziv toegediend werd in combinatie met amlodipine nam de frequentie van het perifeer oedeem toe van oms naar vaak, maar was deze lager dan bij een behandeling met alleen amlodipine.

Onderzo k

S rumcr atinine

De incidentie van verhogingen in serumcreatinine na behandeling met Ipreziv was vergelijkbaar met placebo in gerandomiseerde placebogecontroleerde monotherapiestudies. Het gelijktijdig toedienen van Ipreziv met diuretica, zoals chloortalidon, resulteerde in een grotere incidentie van creatininestijgingen, hetgeen eveneens waargenomen wordt met andere angiotensine II- receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. De serumcreatininestijgingen die genoteerd werden bij een behandeling met Ipreziv gecombineerd met een diureticum werden geassocieerd met een grotere bloeddrukdaling, vergeleken met een behandeling met één enkel geneesmiddel. Vele van deze stijgingen waren kortstondig of niet-progressief bij voortgezet gebruik van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling waren de meeste stijgingen die niet waren verdwenen tijdens de behandeling reversibel, waarbij de creatininespiegels van de meeste personen terugkeerden naar de uitgangswaarden of bijna-uitgangswaarden.

Urinezuur

Kleine gemiddelde verhogingen van urinezuur in serum werden opgemerkt na behandeling met Ipreziv (10,8 μmol/l) tegenover placebo (4,3 μmol/l).

Hemoglobine en hematocriet

Er werden kleine dalingen waargenomen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 3 g/l en 1 volumeprocent) in placebogecontroleerde monotherapiestudies. Dit effect is ook waargenomen met andere remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend wo en gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijw rkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

geregistreerd

 

Op basis van farmacologische overwegingen zijn de meest waarschijnlijke symptomen van een

overdosering naar verwachting symptomatische hypotensie en duiz ligh id. Tijdens gecontroleerde

klinische onderzoeken bij gezonde personen werden eenmaaldaa se dos tot 320 mg Ipreziv

toegediend gedurende 7 dagen en goed verdragen.

Behandeling

langer

 

Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling ingesteld en vitale functies gecontroleerd worden.

Azilsartan wordt niet door dialyse verwijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische ig nschappenniet

Geneesmidreninesecretie, maar resulterendedeltoenames van plasmarenineactiviteit en angiotensine II circulerende spiegels overstijgen het antihypertensief effect van azilsartan niet.

Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig

ATC-code: C09CA09

Werkingsmechani e en farmacodynamische effecten

Azilsartan medoxomil is een oraal werkzame prodrug die snel omgezet wordt in de werkzame stof azilsartan. D ze stof werkt op een selectieve manier de effecten tegen van angiotensine II door binding aan de AT1-receptor in verschillende weefsels te blokkeren (zie rubriek 5.2). Angiotensine II is de voor aamste vasopressor van het renine-angiotensinesysteem met effecten zoals vasoconstrictie, stimul ring van synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.

Blokkade van AT1-receptor remt de negatieve regulerende feedback van angiotensine II op de

Essentiële hypertensie

In zeven dubbelblinde gecontroleerde studies werden in totaal 5941 patiënten (waarvan 3672 Ipreziv, 801 placebo en 1468 een actieve comparator toegediend kregen) beoordeeld. In totaal was 51% van de patiënten van het mannelijk geslacht en 26% was 65 jaar of ouder (5% ≥ 75 jaar); 67% was blank en 19% van het negroïde ras.

Ipreziv werd vergeleken met placebo en werkzame comparatoren in twee 6 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde studies. Bloeddrukdalingen in vergelijking met placebo, gebaseerd op 24-uurs-gemiddelde-bloeddruk gemeten door een ambulante bloeddrukmeting (ABPM) en dalbloeddrukmeting in de klinische praktijk (SBP) worden voor beide studies in onderstaande tabel getoond. Daarnaast leidde de 80 mg dosis van Ipreziv tot aanzienlijk grotere SBP-dalingen dan de hoogste goedgekeurde doses olmesartan medoxomil en valsartan.

 

Placebo

Ipreziv

Ipreziv

Ipreziv

OLM-M

Valsartan

 

 

 

20 mg

40 mg#

80 mg#

40 mg#

320 mg#

 

Primair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24-uurs-gemiddelde SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaarde (UW) tot

 

Week 6 (mm Hg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-0,3

-

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Belangrijkst secundair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

Klinische SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaa de (UW) tot Week 6

 

(mm Hg) (LOCF)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,8

-

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = “least squ res”, LOCF = “last observation carried

 

forward”

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Significant verschil vs. placebo (grenswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze analyse

† Significant verschil vs. comparator(en) (gr nswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

analyse

Geneesmiddel# Maximum bereikte dosis in studie 2. De doses werden geforceerd getitreerd in Week 2 van 20 tot 40 mg en van 40 tot 80 mg voor Ipreziv, en respectievelijk van 20 tot 40 mg en van 160 tot

320 mg voor olmesartan me oxomil en valsartan.

In deze twee studies behoor en duizeligheid, hoofdpijn en dyslipidemie tot de klinisch belangrijke en meest voorkomende bijwerkingen. Bij Ipreziv, olmesartan medoxomil en valsartan werd duizeligheid gezie met een incidentie van respectievelijk 3,0%, 3,3% en 1,8%, hoofdpijn met een incidentie van 4,8%, 5,5% n 7,6% en dyslipidemie met een incidentie van 3,5%, 2,4% en 1,1%.

In studi s m t valsartan of ramipril als werkzame comparator bleef de bloeddrukdalende werking van Ipr ziv b houden tijdens langetermijnbehandeling. Ipreziv vertoonde een lagere incidentie voor hoest (1,2%) dan ramipril (8,2%).

Het antihypertensieve effect van Ipreziv trad op binnen de eerste 2 weken na inname en het maximale effect werd bereikt na 4 weken. Het bloeddrukverlagend effect van Ipreziv hield eveneens aan tijdens het 24 uurs-doseringsinterval. De placebogecorrigeerde dal/piek-verhoudingen voor SBP en DBP bedroegen ongeveer 80% of meer.

Er werd geen rebound hypertensie waargenomen na het na 6 maanden abrupt afbreken van de behandeling met Ipreziv.

Er werden geen algemene verschillen waargenomen in veiligheid en doeltreffendheid tussen oudere patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid voor bloeddrukverlagende effecten bij

sommige oudere patiënten kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 4.2). Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers was het antihypertensieve effect lager in negroïde patiënten (doorgaans een populatie met een laag reninegehalte).

De gelijktijdige toediening van Ipreziv 40 en 80 mg met een calciumkanaalblokker (amlodipine) of een diureticum van het thiazide-type (chloortalidon) resulteerde in extra dalingen van de bloeddruk vergeleken met toedieningen met alleen het andere antihypertensivum. Dosisafhankelijke bijwerkingen met inbegrip van duizeligheid, hypotensie en serumcreatininestijgingen kwamen vaker voor in een gecombineerde behandeling met diuretica dan in een behandeling met alleen Ipreziv,

terwijl hypokaliëmie minder vaak optrad in een behandeling met alleen een diureticum.

Momenteel zijn gunstige effecten van Ipreziv op de mortaliteit en degeregistreerdcardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Effect op hartrepolarisatie

Er werd een diepgaande QT/QTc-studie gevoerd ter evaluatie van het vermogen van Ipreziv om het QT/QTc-interval bij gezonde personen te verlengen. Er was geen bewijs van een QT/QTc-verlenging bij een dosis van 320 mg Ipreziv.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten tot uitstel van de v rplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ipreziv in één of meer subgroepen van pediatrische patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch geb uik).

Aanvullende informatie

langer

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tri ) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combin tie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.niet

ONTARGET was een studie bij patië ten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of Geneesmiddelcerebrovasculair lijden, of diabetes me litus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynami che eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-r c ptorantagonisten.

ACE-remmers angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ing nom n bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt azilsartan medoxomil snel gehydroliseerd tot de werkzame stof azilsartan in het maagdarmstelsel en/of tijdens de absorptie. Op basis van in-vitro-onderzoek wordt carboxymethylenebutenolidase betrokken bij de hydrolyse in de darm en lever. Daarnaast zijn plasma- esterasen betrokken bij de hydrolyse van azilsartan medoxomil tot azilsartan.

Absorptie

De geschatte absolute orale biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil op basis van de azilsartanconcentratie in plasma is ongeveer 60%. Na orale toediening van azilsartan medoxomil

Distributie

worden piekplasmaconcentraties (Cmax) van azilsartan binnen 1,5-3 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van azilsartan (zie rubriekgeregistreerd4.2).

Het verdelingsvolume van azilsartan is ongeveer 16 liter. Azilsartan is sterk aan plasma- iwitt n

gebonden (> 99%), voornamelijk aan serumalbumine. Eiwitbinding is constant bij azilsa an

plasmaconcentraties die ver boven het bereik liggen dat verkregen wordt met de aanbevolen doses.

Biotransformatie

Azilsartan wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten. De belang ijkste metaboliet in plasma wordt gevormd door O-dealkylatie, eveneens metaboliet M-II no md en de minder

bij tot de farmacologische activiteit van Ipreziv. Het belangrijkste enzym dat voor het azilsartan

metabolisme verantwoordelijk is, is CYP2C9. Uitscheiding

belangrijke metaboliet wordt gevormd door decarboxylatie, eveneens m taboliet M-I genoemd. Systemische blootstellingen aan de belangrijkste en minder belan rijke metabolieten bij de mens bedroegen respectievelijk ongeveer 50% en minderlangerdan 1% voor azilsartan. M-I en M-II dragen niet

Na een orale dosis van 14C-gelabeld azilsartan medoxomil werd ongeveer 55% radioactiviteit

teruggevonden in de feces en ongeveer 42% in de urine, met 15% van de dosis uitgescheiden in de urine als azilsartan. De eliminatiehalfwaardenietijd van azilsartan is ongeveer 11 uur en renale klaring is

ongeveer 2,3 ml/min. Steady-state spieg ls van azilsartan worden bereikt binnen 5 dagen en er is geen enkele accumulatie in het plasma met herhaalde eenmaaldaagse toediening.

GeneesmLineariteit/niet-lineariteitiddel

Dosisproportionaliteit bij blootst lling werd voor azilsartan vastgesteld binnen het azilsartan medoxomil doseringsbereik van 20 mg tot 320 mg na enkelvoudige of meervoudige toediening.

Karakteristieken van spec f eke patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokin ti k van azilsartan werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Oudere personen

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen jonge (tussen 18 en 45 jaar) en oudere patiënten (tussen 65 85 jaar).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht, matig en ernstig nierfunctieverlies was de volledige blootstelling aan azilsartan (AUC) verhoogd met 30%, 25% en 95%. Er werd geen verhoging (+5%) waargenomen bij patiënten in een eindfase van de nierziekte die gedialyseerd werden. Er werd echter geen klinische ervaring opgedaan bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte (zie rubriek 4.2). Hemodialyse verwijdert azilsartan niet uit de systemische circulatie.

Verminderde leverfunctie

Toediening van Ipreziv tot 5 dagen bij personen met een licht (Child-Pugh A) of matig (Child-Pugh B) verminderde leverfunctie resulteerde in een lichte verhoging van de blootstelling van azilsartan

(AUC-verhoging van 1,3 tot 1,6-maal, zie rubriek 4.2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar Ipreziv bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Geslacht

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.

Ras

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen negroïde en blanke populaties. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het ras.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

en carcinogeniciteit.

In preklinische veiligheidsonderzoeken werden azilsartan medoxomilgeregistreerden M-II, de belangrijkste menselijke metaboliet, onderzocht op herhaalde dosistoxiciteit, reproductietoxiciteit, mutag niciteit

In de herhaalde dosistoxiciteitstudies veroorzaakten doses die blootstelling produceerden vergelijkbaar met blootstelling in het klinisch therapeutische bereik, een afname in de parameters van de rode bloedcellen, veranderingen in de nieren en renale hemodynamiek, alsm de een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. Deze effecten, die voorkóm n w den door oraal extra zout toe te dienen, hebben geen klinische betekenis in de behandeling van hyp rtensie.

angiotensine-converterend-enzymremmers en anderelangeriotensine II-receptorantagonisten, lijken geen klinische betekenis te hebben.

In ratten en honden werden een toename van de plasmarenineactiviteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze verand ringen, ook een klasse-effect van

Azilsartan en M-II passeerden de placenta en werden teruggevonden in de foetussen van drachtige ratten en werden ook uitgescheiden in de melk van zogende ratten. In de reproductietoxiciteitstudies werd er geen effect waargenomen op de mann lijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is geen bewijs

voor een teratogeen effect, maar dierstud es hebben in beperkte mate schadelijke effecten op de

Geneesmiddel

 

postnatale ontwikkeling van nakome i gen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, een lichte

vertraging in fysieke ontwikk ing (vertraagdeniet

snijtanderuptie, detachering van het oor, opening

van de ogen) en hogere mortalit it.

Azilsartan en M-II hebben geen mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in in-vitro-studies aangetoond en geen aanw jzing voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421)

Fumaarzuur (E 297)

Natriumhydroxide

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose natrium

Microkristallijne cellulose (E 460)

Magnesiumstearaat (E 572)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

Takeda Pharma A/S
Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Denemarken
Geen bijzondere vereisten.
14, 28, 30, 56, 90 of 98 tabletten.
Eén blisterverpakking bevat of 14 tabletten of 15 tabletten.
Verpakkingsgrootten:

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Dozen met aluminium blisterverpakkingen met geïntegreerd droogmiddel.geregistreerd Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaallangerdient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNINGnietVOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GeneesmiddelEU/1/11/735/005 14 tabletten

EU/1/11/735/006 28 tabletten

EU/1/11/735/014 30 tabletten

EU/1/11/735/007 56 tabletten

EU/1/11/735/015 90 tabletten

EU/1/11/735/008 98 tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

7 december 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ipreziv 80 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 80 mg azilsartan medoxomil (als kalium).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

geregistreerd

Tablet.

 

Witte tot bijna witte ronde tabletten, van 9,6 mm diameter, aan één zijde b drukt met de letters “ASL” en aan de andere zijde “80”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Ipreziv is geïndiceerd voor de behandeling van ssentiëlelangerhypertensie bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toedie g

Dosering

 

niet

 

 

De aanbevolen aanvangs

osis be raagt 40 mg eenmaal daags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet

voldoende onder controle

s met een lagere dosis kan de dosis verhoogd worden tot een maximum van

80 mg eenmaal daags.

 

 

Geneesmiddel

 

Het bijna-maximaal antihypertensief effect is binnen de 2 weken aanwezig, waarbij maximale effecten b r ikt worden na 4 weken.

Als

bloeddruk met enkel Ipreziv onvoldoende onder controle is, kan de bloeddruk extra verlaagd

word

wanneer Ipreziv toegediend wordt in combinatie met andere antihypertensiva, waaronder

diuretica (zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide) en calciumkanaalblokkers (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Speciale populaties

Oudere personen (65 jaar en ouder)

Een aanpassing van de aanvangsdosis van Ipreziv is niet nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2), hoewel een aanvangsdosis van 20 mg overwogen kan worden bij patiënten van 75 jaar of ouder die het risico lopen op hypotensie.

Verminderde nierfunctie

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een sterk verminderde nierfunctie of in de eindfase van een nierziekte, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Azilsartan wordt door hemodialyse niet verwijderd van de systemische circulatie. Patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie vereisen geen dosisaanpassing.

Verminderde leverfunctie

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gezien de beperkte opgedane ervaring in het gebruik van Ipreziv bij patiënten met een licht of matig

Negroïde populatie

geregistreerd

verminderde leverfunctie, is nauwgezette controle aanbevolen en moet men een aanvangsdosis van 20 mg in overweging nemen (zie rubriek 5.2).

Intravasculaire volumedepletie

Bij patiënten met een mogelijke intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijv. pa iënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) dient Ipreziv onder strikt med ch oezicht gegeven te worden en kan een aanvangsdosis van 20 mg worden overwogen (zie rubr ek 4.4).

Hartfalen

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met congesti f ha tfalen, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubriek 4.4).

waargenomen werden in vergelijking met een niet-negroïde populatie (zie rubriek 5.1). Dit werd

De negroïde populatie vereist geen dosisaanpassing,langerhoew kl inere reducties van de bloeddruk

algemeen vastgesteld voor andere angiotensine II-receptor (AT1) antagonisten en angiotensine- converterend-enzymremmers. Bijgevolg kunnen een dosisverhoging van Ipreziv en een

combinatiebehandeling vaker nodig zijn om de b oeddruk bij negroïde patiënten onder controle te

houden.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Ipreziv bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot

Geneesmiddel

niet

18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Ipreziv is voor oraal gebru k en kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

- Overg vo ligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

- H t g lijktijdig gebruik van Ipreziv met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of een nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Bij patiënten wier vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het renine- angiotensine-aldosteronsysteem afhankelijk zijn (bijv. patiënten met congestief hartfalen, ernstig verminderde nierfunctie of nierarteriestenose) is de behandeling met geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers en angiotensine II-receptorantagonisten, geassocieerd met acute hypotensie, azotemie, oligurie of, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen. De mogelijkheid van dergelijke effecten kan niet uitgesloten worden met Ipreziv.

Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie, congestief hartfalen of nierarteriestenose, daar Ipreziv bij deze patiënten niet werd bestudeerd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Bij patiënten met ischemische cardiomyopathie of ischemische cerebrovasculaire aandoeningen kan een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerdegeregistreerdgebruik van ACE- remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie

rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit all n onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloedd uk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Niertransplantatie

Er is momenteel geen ervaring met de toediening van Ipreziv bij patiënt n die recent een niertransplantatie hebben ondergaan.

Verminderde leverfunctielanger

Ipreziv werd niet bestudeerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie en daarom is het gebruik ervan niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Hypotensie bij patiënten met volumeniet- en/of zou dep etie

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bijv. patiënten die braken, diarree hebben of hoge doses diuretica nemen) zou na de instelling van een behandeling met Ipreziv symptomatische hypotensie kunnen optreden. Hypovolemie moet worden gecorrigeerd voordat Ipreziv

Geneeswordt toegediendmiddelof behandeling moet o der nauwlettend toezicht worden gestart en men moet een aanvangsdosis van 20 mg in ov rw ging nemen.

Primair hyperaldosteronisme

Patiënten met primair hyperal osteronisme zullen in de regel niet reageren op antihypertensiva die werken door rem ing van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van Ipreziv niet aanbevolen bij deze patiënten.

Hyperkaliëmie

Op grond van rvaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-a giotensine-aldosteronsysteem kan het gelijktijdig gebruik van Ipreziv met kaliumsparende diur tica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het kaliumgehalte kunnen verhogen (bijv. heparine) leiden tot verhogingen van het serumkalium bij hypertensieve patiënten (zie rubriek 4.5). Bij ouderen, bij patiënten met nierinsufficiëntie, bij diabetici en/of bij patiënten met onderliggende aandoeningen is het risico op hyperkaliëmie, wat fataal kan zijn, verhoogd. Kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden.

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie

Extra voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose of aan hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens de zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve

Pas op bij gelijktijdig gebruik

antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Lithium

Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten is de combinatie van lithium met Ipreziv niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers. Een gelijkaardig effect kan optreden met angiotensine II-receptorantagonisten. Omwille van een gebrek aan ervaring met gelijktijdig gebruik van azilsartan medoxomil en lithium is deze combinatie niet aanbevolen. Indien de combinatie nodig geacht wordt, wordt aangeraden de serumlithiumspi ls nauwlettend te controleren.

Lithium

 

Reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn waargenomen ijdens

 

geregistreerd

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelenlanger(NSAID's), waaronder selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's

Wanneer angiotensine II-receptorantagonisten gelijktijdig toegediend worden met NSAID's (met name selectieve COX-2-remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/d g) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensief effect verminderd worden. Bovendien kan het gelijktijdig gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten en NSAID's leidennietot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie en een verhoging van serumkal um. Patiënten moeten daarom voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie bij aa vang van de behandeling is aanbevolen.

GeneesmidKaliumsparende diuretica,delkaliumsupp ementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen en andere bestanddelen die de kaliumspi gels kunnen verhogen

Het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen (bijv. heparine) kan leiden tot een verhoging van de kaliumspiegels. Seru kalium moet, indien nodig, gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie

De gegev ns uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldostero systeem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- rec ptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 5.1).

Er zijn geen klinisch significante interacties waargenomen in studies over azilsartan medoxomil of over azilsartan gelijktijdig toegediend met amlodipine, antacida, chloortalidon, digoxine, fluconazol, glyburide, ketoconazol, metformine en warfarine.

Azilsartan medoxomil wordt snel gehydrolyseerd tot het actieve deel azilsartan door esterasen in het maagdarmkanaal en/of tijdens de absorptie van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2). In-vitro-studies gaven aan dat interacties op basis van esterase-inhibitie onwaarschijnlijk zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ipreziv bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel

onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultatengeregistreerdvan epidemiologisch ond zoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan angiotensine-conv rt r nd - enzymremmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in h t risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico van angiotensine II-receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar z jn b j deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten overgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor bruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonist ntherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behand ling m angiotensine II- receptorantagonisten onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indi n nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine IIlanger-receptorantagonisten gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfale , hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimestnietr van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de sch d l aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiote sine II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen Geneesnauwkeurig gecontroleerdmiddelte word n op hypotensie (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4). Borstvoeding

Omdat er geen informat e beschikbaar is over het gebruik van Ipreziv bij het geven van borstvoeding, wordt Ipreziv niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of prematuur geboren zuigelingen.

Vruchtbaarh id

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de impact van Ipreziv op de vruchtbaarheid bij de mens. Niet- klinische studies hebben aangetoond dat azilsartan geen effectbleek te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op grond van zijn farmacodynamische eigenschappen mag worden aangenomen dat azilsartan medoxomil een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter, bij inname van elk anihypertensivum dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid af en toe kunnen optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Ipreziv in doses van 20, 40 of 80 mg is beoordeeld in klinische studies bij patiënten die tot 56 weken lang behandeld werden. In deze klinische studies waren de met de behandeling geassocieerde bijwerkingen van Ipreziv grotendeels licht of matig, met een totale incidentie vergelijkbaar met die van placebo. De meest voorkomende bijwerking was duizeligheid. De incidentie van bijwerkingen met Ipreziv werd niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of ras.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen op basis van samengevoegde gegevens (doses van 40 en 80 mg) worden hieronder vermeld volgens systeem/orgaanklasse en voorkeurstermen. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100,

< 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), m inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep word n bijw rkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Er werd in een placebogecontroleerde studie een ve gelijkbare frequentie van de bijwerkingen gemeld voor de Ipreziv 20 mg dosis en voor de 40 en 80 mg doses.

Systeem/orgaanklasse

 

Frequentie

 

 

Bijwerking

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

 

Duizeligheid

 

Bloedvataandoeningen

 

Soms

 

Hypotensie

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

 

Diarree

 

 

 

Soms

 

Misselijkheid

 

Huid- en

 

Soms

 

Huiduitslag, p u itus

onderhuidaandoeningen

 

Zelden

 

Angio-o d m

geregistreerd

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Soms

 

Spierspasmen

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Soms

 

Vermoeidheid

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Perifeer oedeem

 

 

 

 

langer

Onderzoeken

 

Vaak

 

Verhoogd bloedwaarden van creatinefosfokinase

 

 

Soms

 

Verhoogde bloedwaarden van creatinine

 

 

 

niet

 

Verhoogde bloedwaarden van urinezuur/hyperurikemie

Beschrijving van geselecteer

bijw rkingen

 

 

 

Wanneer Ipreziv toege end werd in combinatie met chloortalidon namen de frequenties van

creatininebloedwaarden toe

hypotensie trad niet meer soms, maar vaak op.

Geneesmiddel

 

 

 

 

Wanneer Ipreziv toegediend werd in combinatie met amlodipine nam de frequentie van het perifeer oedeem toe van oms naar vaak, maar was deze lager dan bij een behandeling met alleen amlodipine.

Onderzo k

S rumcr atinine

De incidentie van verhogingen in serumcreatinine na behandeling met Ipreziv was vergelijkbaar met placebo in gerandomiseerde placebogecontroleerde monotherapiestudies. Het gelijktijdig toedienen van Ipreziv met diuretica, zoals chloortalidon, resulteerde in een grotere incidentie van creatininestijgingen, hetgeen eveneens waargenomen wordt met andere angiotensine II- receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers. De serumcreatininestijgingen die genoteerd werden bij een behandeling met Ipreziv gecombineerd met een diureticum werden geassocieerd met een grotere bloeddrukdaling, vergeleken met een behandeling met één enkel geneesmiddel. Vele van deze stijgingen waren kortstondig of niet-progressief bij voortgezet gebruik van de behandeling. Na stopzetting van de behandeling waren de meeste stijgingen die niet waren verdwenen tijdens de behandeling reversibel, waarbij de creatininespiegels van de meeste personen terugkeerden naar de uitgangswaarden of bijna-uitgangswaarden.

Urinezuur

Kleine gemiddelde verhogingen van urinezuur in serum werden opgemerkt na behandeling met Ipreziv (10,8 μmol/l) tegenover placebo (4,3 μmol/l).

Hemoglobine en hematocriet

Er werden kleine dalingen waargenomen in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 3 g/l en 1 volumeprocent) in placebogecontroleerde monotherapiestudies. Dit effect is ook waargenomen met andere remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend wo en gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijw rkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

geregistreerd

 

Op basis van farmacologische overwegingen zijn de meest waarschijnlijke symptomen van een

overdosering naar verwachting symptomatische hypotensie en duiz ligh id. Tijdens gecontroleerde

klinische onderzoeken bij gezonde personen werden eenmaaldaa se dos tot 320 mg Ipreziv

toegediend gedurende 7 dagen en goed verdragen.

Behandeling

langer

 

Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling ingesteld en vitale functiesgecontroleerd worden.

Azilsartan wordt niet door dialyse verwijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische ig nschappenniet

Geneesmidreninesecretie, maar resulterendedeltoenames van plasmarenineactiviteit en angiotensine II circulerende spiegels overstijgen het antihypertensief effect van azilsartan niet.

Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig

ATC-code: C09CA09

Werkingsmechani e en farmacodynamische effecten

Azilsartan medoxomil is een oraal werkzame prodrug die snel omgezet wordt in de werkzame stof azilsartan. D ze stof werkt op een selectieve manier de effecten tegen van angiotensine II door binding aan de AT1-receptor in verschillende weefsels te blokkeren (zie rubriek 5.2). Angiotensine II is de voor aamste vasopressor van het renine-angiotensinesysteem met effecten zoals vasoconstrictie, stimul ring van synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.

Blokkade van AT1-receptor remt de negatieve regulerende feedback van angiotensine II op de

Essentiële hypertensie

In zeven dubbelblinde gecontroleerde studies werden in totaal 5941 patiënten (waarvan 3672 Ipreziv, 801 placebo en 1468 een actieve comparator toegediend kregen) beoordeeld. In totaal was 51% van de patiënten van het mannelijk geslacht en 26% was 65 jaar of ouder (5% ≥ 75 jaar); 67% was blank en 19% van het negroïde ras.

Ipreziv werd vergeleken met placebo en werkzame comparatoren in twee 6 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde studies. Bloeddrukdalingen in vergelijking met placebo, gebaseerd op 24-uurs-gemiddelde-bloeddruk gemeten door een ambulante bloeddrukmeting (ABPM) en dalbloeddrukmeting in de klinische praktijk (SBP) worden voor beide studies in onderstaande tabel getoond. Daarnaast leidde de 80 mg dosis van Ipreziv tot aanzienlijk grotere SBP-dalingen dan de hoogste goedgekeurde doses olmesartan medoxomil en valsartan.

 

Placebo

Ipreziv

Ipreziv

Ipreziv

OLM-M

Valsartan

 

 

 

20 mg

40 mg#

80 mg#

40 mg#

320 mg#

 

Primair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24-uurs-gemiddelde SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaarde (UW) tot

 

Week 6 (mm Hg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-0,3

-

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Belangrijkst secundair eindpunt:

 

 

 

 

 

 

 

Klinische SBP: LS gemiddelde verandering vanaf de Uitgangswaa de (UW) tot Week 6

 

(mm Hg) (LOCF)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

-

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

-1,8

-

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

 

t.o.v. UW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = “least squ res”, LOCF = “last observation carried

 

forward”

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Significant verschil vs. placebo (grenswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze analyse

† Significant verschil vs. comparator(en) (gr nswaarde 0,05) in het kader van de stapsgewijze

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

analyse

Geneesmiddel# Maximum bereikte dosis in studie 2. De doses werden geforceerd getitreerd in Week 2 van 20 tot 40 mg en van 40 tot 80 mg voor Ipreziv, en respectievelijk van 20 tot 40 mg en van 160 tot

320 mg voor olmesartan me oxomil en valsartan.

In deze twee studies behoor en duizeligheid, hoofdpijn en dyslipidemie tot de klinisch belangrijke en meest voorkomende bijwerkingen. Bij respectievelijk Ipreziv, olmesartan medoxomil en valsartan werd duizeligheid gezien et een incidentie van respectievelijk 3,0%, 3,3% en 1,8%, hoofdpijn met een incidentie van 4,8%, 5,5% en 7,6% en dyslipidemie met een incidentie van 3,5%, 2,4% en 1,1%.

In studi m t valsartan of ramipril als werkzame comparator bleef de bloeddrukdalende werking van Ipr ziv b houden tijdens langetermijnbehandeling. Ipreziv vertoonde een lagere incidentie voor hoest (1,2%) dan ramipril (8,2%).

Het antihypertensieve effect van Ipreziv trad op binnen de eerste 2 weken na inname en het maximale effect werd bereikt na 4 weken. Het bloeddrukverlagend effect van Ipreziv hield eveneens aan tijdens het 24 uurs-doseringsinterval. De placebogecorrigeerde dal/piek-verhoudingen voor SBP en DBP bedroegen ongeveer 80% of meer.

Er werd geen rebound hypertensie waargenomen na het na 6 maanden abrupt afbreken van de behandeling met Ipreziv.

Er werden geen algemene verschillen waargenomen in veiligheid en doeltreffendheid tussen oudere patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid voor bloeddrukverlagende effecten bij

sommige oudere patiënten kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 4.2). Zoals met andere angiotensine II-receptorantagonisten en angiotensine-converterend-enzymremmers was het antihypertensieve effect lager in negroïde patiënten (doorgaans een populatie met een laag reninegehalte).

De gelijktijdige toediening van Ipreziv 40 en 80 mg met een calciumkanaalblokker (amlodipine) of een diureticum van het thiazide-type (chloortalidon) resulteerde in extra dalingen van de bloeddruk vergeleken met toedieningen met alleen het andere antihypertensivum. Dosisafhankelijke bijwerkingen met inbegrip van duizeligheid, hypotensie en serumcreatininestijgingen kwamen vaker voor in een gecombineerde behandeling met diuretica dan in een behandeling met alleen Ipreziv,

terwijl hypokaliëmie minder vaak optrad in een behandeling met alleen een diureticum.

Momenteel zijn gunstige effecten van Ipreziv op de mortaliteit en degeregistreerdcardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Effect op hartrepolarisatie

Er werd een diepgaande QT/QTc-studie gevoerd ter evaluatie van het vermogen van Ipreziv om he

QT/QTc-interval bij gezonde personen te verlengen. Er was geen bewijs van een QT/QTc-verlenging bij een dosis van 320 mg Ipreziv.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelen Bureau heeft besloten tot uitstel van de v rplichting om de resultaten

in te dienen van onderzoek met Ipreziv in één of meer subgroepen van pediatrische patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie overlangerpediatrisch geb uik).

Aanvullende informatie

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tri ) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combin tie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.niet

ONTARGET was een studie bij patië ten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of Geneesmiddelcerebrovasculair lijden, of diabetes me litus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynami che eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-r c ptorantagonisten.

ACE-remmers angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ing nom n bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt azilsartan medoxomil snel gehydroliseerd tot de werkzame stof azilsartan in het maagdarmstelsel en/of tijdens de absorptie. Op basis van in-vitro-onderzoek wordt carboxymethylenebutenolidase betrokken bij de hydrolyse in de darm en lever. Daarnaast zijn plasma- esterasen betrokken bij de hydrolyse van azilsartan medoxomil tot azilsartan.

Absorptie

De geschatte absolute orale biologische beschikbaarheid van azilsartan medoxomil op basis van de azilsartanconcentratie in plasma is ongeveer 60%. Na orale toediening van azilsartan medoxomil worden piekplasmaconcentraties (Cmax) van azilsartan binnen 1,5-3 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van azilsartan (zie rubriek 4.2).

Distributie

Het verdelingsvolume van azilsartan is ongeveer 16 liter. Azilsartan is sterk aan plasma- iwitt n gebonden (> 99%), voornamelijk aan serumalbumine. Eiwitbinding is constant bij azilsa an plasmaconcentraties die ver boven het bereik liggen dat verkregen wordt met de aanbevolen doses.

Biotransformatie

Azilsartan wordt gemetaboliseerd tot twee primaire metabolieten. De belang ijkste metaboliet in plasma wordt gevormd door O-dealkylatie, eveneens metaboliet M-II no md, en de minder belangrijke metaboliet wordt gevormd door decarboxylatie, eveneens m taboliet M-I genoemd. Systemische blootstellingen aan de belangrijkste en minder belan rijke metabolieten bij de mens

bedroegen respectievelijk ongeveer 50% en minder dan 1% voor azilsartan. M-I en M-II dragen niet

 

 

geregistreerd

bij tot de farmacologische activiteit van Ipreziv. Het belangrijkste enzym dat voor het azilsartan

metabolisme verantwoordelijk is, is CYP2C9.

langer

 

 

 

Uitscheiding

Na een orale dosis van 14C-gelabeld azilsartan medoxomil werd ongeveer 55% radioactiviteit teruggevonden in de feces en ongeveerniet42% in de urine, met 15% van de dosis uitgescheiden in de

urine als azilsartan. De eliminatiehalfwaard tijd van azilsartan is ongeveer 11 uur en renale klaring is ongeveer 2,3 ml/min. Steady-state spiegels van azilsartan worden bereikt binnen 5 dagen en er is geen enkele accumulatie in het plasma met herhaalde eenmaaldaagse toediening.

GeneesmidLineariteit/niet-lineariteit del

Dosisproportionaliteit bij blootstelling werd voor azilsartan vastgesteld binnen het azilsartan medoxomil doseringsbere k van 20 mg tot 320 mg na enkelvoudige of meervoudige toediening.

Karakteristieken van pecifieke patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

De farmacokin tiek van azilsartan werd niet onderzocht bij kinderen jonger dan 18 jaar.

Oud re p rsonen

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen jonge (tussen 18 en 45 jaar) en oudere patiënten (tussen 65 85 jaar).

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht, matig en ernstig nierfunctieverlies was de volledige blootstelling aan azilsartan (AUC) verhoogd met 30%, 25% en 95%. Er werd geen verhoging (+5%) waargenomen bij patiënten in een eindfase van de nierziekte die gedialyseerd werden. Er werd echter geen klinische ervaring opgedaan bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of in een eindfase van de nierziekte (zie rubriek 4.2). Hemodialyse verwijdert azilsartan niet uit de systemische circulatie.

Verminderde leverfunctie

Toediening van Ipreziv tot 5 dagen bij personen met een licht (Child-Pugh A) of matig (Child-Pugh B) verminderde leverfunctie resulteerde in een lichte verhoging van de blootstelling van azilsartan (AUC-verhoging van 1,3 tot 1,6-maal, zie rubriek 4.2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar Ipreziv bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Geslacht

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen mannen en vrouwen. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.

Ras

De farmacokinetiek van azilsartan verschilt niet aanzienlijk tussen negroïde en blanke populaties. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het ras.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In preklinische veiligheidsonderzoeken werden azilsartan medoxomil en M-II, de belangrijkste

menselijke metaboliet, onderzocht op herhaalde dosistoxiciteit, reproductietoxic te t, mutageniciteit en carcinogeniciteit.

In de herhaalde dosistoxiciteitstudies veroorzaakten doses die blootst lling p oduceerden

de rode bloedcellen, veranderingen in de nieren en renale hemodynamiek,geregistreerdalsmede een toename van het serumkalium in normotensieve dieren. Deze effecten, die voo kómen werden door oraal extra zout

vergelijkbaar met blootstelling in het klinisch therapeutische bereik, n afname in de parameters van

toe te dienen, hebben geen klinische betekenis in de behand ling van hypertensie.

In ratten en honden werden een toename van de plasmare ineactiviteit en hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, ook een klasse-effect van

angiotensine-converterend-enzymremmers en andere ngiotensine II-receptorantagonisten, lijken geen

klinische betekenis te hebben.

langer

Azilsartan en M-II passeerden de placenietta en werden teruggevonden in de foetussen van drachtige ratten en werden ook uitgescheiden in de melk van zogende ratten. In de reproductietoxiciteitstudies werd er geen effect waargenom n op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Er is geen bewijs voor een teratogeen effect, maar i rstudies hebben in beperkte mate schadelijke effecten op de postnatale ontwikkeling van nakomelingen laten zien zoals verminderd lichaamsgewicht, een lichte vertraging in de fysieke ontwikkeling (vertraagde snijtanderuptie, detachering van het oor, opening van de ogen) en hogere ortaliteit.

Geneesmiddel

Azilsartan

M-II hebben geen mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in in-vitro-studies

aangetoond

n g n aanwijzing voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E 421)

Fumaarzuur (E 297)

Natriumhydroxide

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose natrium

Microkristallijne cellulose (E 460)

Magnesiumstearaat (E 572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Eén blisterverpakking bevat of 14 tabletten of 15 tabletten. 14, 28,30, 56, 90 of 98 tabletten.

Dozen met aluminium blisterverpakkingen met geïntegreerd droogmiddel.geregistreerd Verpakkingsgrootten:

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel geb acht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

langer

 

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalma eriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

niet

Geneesmiddel

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Denemarken

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/735/016 14 tabletten

EU/1/11/735/009 28 tabletten

EU/1/11/735/017 30 tabletten

EU/1/11/735/010 56 tabletten

EU/1/11/735/018 90 tabletten

EU/1/11/735/011 98 tabletten

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

7 december 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld