Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelKaletra
ATC codeJ05AR10
Werkzame stoflopinavir / ritonavir
ProducentAbbVie Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kaletra (80 mg + 20 mg) /ml drank

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke 1 ml Kaletra drank bevat 80 mg lopinavir gecoformuleerd met 20 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.

Hulpstoffen met bekend effect:

Iedere 1 ml bevat 356,3 mg alcohol (42,4% v/v), 168,6 mg stroop met hoog fructosegehalte, 152,7 mg propyleenglycol (15,3 % w/v) (zie rubriek 4.3), 10,2 mg polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie en 4,1 mg kalium acesulfaam (zie rubriek 4.4).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Drank

De oplossing is lichtgeel tot goud van kleur

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar.

De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Kaletra dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv- infectie.

Dosering

Volwassenen en adolescenten

De aanbevolen dosering Kaletra is 5 ml drank (400/100 mg) tweemaal daags in te nemen met voedsel.

Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)

De aanbevolen dosering Kaletra is 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags in te nemen met voedsel, tot een maximale dosis van 400/100 mg tweemaal daags. De 230/57,5 mg/m2 zou onvoldoende kunnen zijn bij kinderen die ook neviparine en efavirenz gebruiken. Bij deze patiënten zou een dosis van 300/75 mg/m2 overwogen kunnen worden. Als het de voorkeur heeft dat de dosering gebaseerd is op gewicht, is de dosering voor patiënten die 15 kg tot 40 kg wegen 10/2,5 mg/kg tweemaal daags wanneer Kaletra niet

gelijktijdig wordt toegediend met nevirapine of efavirenz. De dosis dient te worden toegediend met gebruikmaking van een gekalibreerde orale doseerspuit.

Omdat de meest accurate dosering, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, berekend kan worden voor de drank van Kaletra wordt deze aanbevolen voor gebruik bij kinderen. Mocht het echter voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen 0,5 en 1,4 m2 hebben en die tabletten kunnen slikken, nodig geacht worden over te stappen op een vaste orale dosering dan kunnen Kaletra 100 mg/25 mg tabletten gebruikt worden. De volwassen dosis van Kaletra tabletten (400 mg/100 mg tweemaal daags) kan gebruikt worden bij kinderen van 40 kg of meer of met een LO groter dan 1,4 m2. Kaletra tabletten worden oraal toegediend en moeten in hun geheel worden doorgeslikt en niet worden gekauwd, gebroken of verpulverd. Gelieve hierbij de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten te raadplegen.

De volgende tabellen bevatten doseerrichtlijnen voor Kaletra drank die gebaseerd zijn op lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.

 

Pediatrische doseerrichtlijnen gebaseerd op lichaamsgewicht*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lichaamsgewicht (kg)

Tweemaal daagse orale oplossing dosis

 

 

 

 

 

(dosering in mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 tot 40 kg

10/2,5 mg/kg

data

 

*aanbevolen doseringen op basis

van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid

 

 

 

 

 

Doseringsrichtlijnen voor gebruik bij kinderen voor de dosis 230/57,5 mg/m2

 

 

 

 

 

Lichaamsoppervlak*

 

Tweemaal daagse orale oplossing dosis

 

 

 

 

 

(m2)

 

(230/57,5 mg/m

)

 

 

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking

LO (m2) = √ (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Kinderen jonger dan 2 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet worden gedaan. Er dient rekening gehouden te worden met de totale hoeveelheid alcohol en propyleenglycol van alle medicatie die aan kinderen wordt gegeven, inclusief Kaletra drank, teneinde vergiftiging door deze bestanddelen te voorkomen (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra magniet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.

Wijze van toediening

Kaletra moet oraal en altijd samen met voedsel worden toegediend (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Ernstige leverinsufficiëntie

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra dient niet gelijktijdig te worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

Geneesmiddelenklasse

Geneesmiddelen

Rationale

 

binnen de klasse

 

 

Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel

 

 

 

Alpha1-adrenoceptor

Alfuzosine

Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine,

antagonist

 

wat kan leiden tot ernstige hypotensie.

 

 

Gelijktijdige toediening van alfuzosine is

 

 

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Anti-angineus

Ranolazine

Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine

 

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

 

 

 

Anti-aritmica

Amiodaron,

Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron

 

dronedarone

en dronedarone. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

aritmieën of andere ernstige bijwerkingen.

Antibiotica

Fusidinezuur

Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur.

 

 

Gelijktijdige toediening met fusidinezuur is bij

 

 

dermatologische infecties gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.5).

Anti-jicht

Colchicine

Verhoogde plasmaconcentraties van colchicine.

 

 

Kans op ernstige en/of levensbedreigende reacties

 

 

bij patiënten met een nier- en/of

 

 

leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Antihistaminica

Astemizol, terfenadine

Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en

 

 

 

terfenadine. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

 

aritmieën door deze middelen.

Antipsychotica/

Lurasidon

Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon

Neuroleptica

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

 

 

 

 

 

 

Pimozide

Verhoogde plasmaconcentraties van pimozide.

 

 

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

 

hematologische afwijkingen of andere ernstige

 

 

 

bijwerkingen van dit middel.

 

 

 

 

 

 

Quetiapine

Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,

 

 

 

welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige

 

 

 

toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd

 

 

 

(zie rubriek 4.5).

Ergot-alkaloïden

Dihydroergotamine,

Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-

 

 

ergonovine,

derivaten die leiden tot een acute ergot-

 

 

ergotamine,

intoxicatie, inclusief vaatspasme en ischemie.

 

 

methylergonovine

 

Motiliteitsbevorderende

Cisapride

Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.

middelen

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

 

aritmieën door dit middel.

HMG Co-A

Lovastatine,

Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine

Reductaseremmers

simvastatine

en simvastatine; daardoor verhoogt het risico op

 

 

 

myopathie inclusief rabdomyolyse (zie rubriek

 

 

 

4.5).

Fosfodiesterase (PDE5)

Avanafil

Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil (zie

remmers

 

rubrieken 4.4 en 4.5).

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt voor

 

 

 

pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

 

 

 

Verhoogde plasmaconcentraties van sildenafil.

 

 

 

Daardoor verhoogde mogelijkheid van met

 

 

 

sildenafil geassocieerde bijwerkingen (waaronder

 

 

 

hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4 en 4.5

 

 

 

voor gelijktijdige toediening aan patiënten met

 

 

 

erectiele disfunctie.

 

 

Vardenafil

Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil

 

 

 

(zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Sedativa/hypnotica

Oraal midazolam,

Verhoogde plasmaconcentraties van oraal

 

 

triazolam

midazolam en triazolam. Daardoor verhoogt het

 

 

 

risico op extreme sedatie en ademhalings-

 

 

 

depressie door deze middelen. Zie rubriek 4.5

 

 

 

voor voorzorgen bij parenterale toediening van

 

 

 

midazolam.

Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Kruidengeneesmiddelen

Sint-Janskruid

Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum

 

 

 

perforatum) bevatten, vanwege een risico op

verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).

De drank van Kaletra wordt gecontaïndiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar, zwangere vrouwen, patiënten met lever of nierdisfunctie, patiënten die behandeld worden met disulfiram of metronidazol door mogelijke toxiciteitsrisico’s van de hulpstof propyleenglycol (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met reeds bestaande afwijkingen

Verminderde leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1 mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7 dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.

Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht in patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.

Hemofilie

Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.

Pancreatitis

Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceride-verhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.

Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylase waarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of

symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn gerapporteerd bij het ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

PR-interval verlenging

Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Interacties met geneesmiddelen

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden

worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van bedaquiline).

Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).

Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.

Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

De combinatie van Kaletra met:

-tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5 remmers

Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.

Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8 en 5.).

Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten, waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Anders

Patiënten die de drank gebruiken, met name degene die een nierinsufficiëntie hebben of een verlaagde capaciteit hebben propyleenglycol te metaboliseren (b.v. Aziatische afkomst), dienen gecontroleerd te worden op bijwerkingen die mogelijk gerelateerd zijn aan propyleenglycol-toxiciteit (b.v. convulsies, stupor, tachycardie, hyperosmolariteit, melkzuuracidose, niertoxiciteit, hemolyse). (Zie rubriek 4.3).

Kaletra geneest hiv infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.

Naast propyleenglycol (zoals hierboven beschreven) bevat de drank van Kaletra ook alcohol (42 % v/v). Dit kan mogelijk schadelijk zijn voor patiënten die leverziekte, alcoholisme, epilepsie, hersenbeschadiging/-aandoening hebben en voor zwangere vrouwen en kinderen. Het zou de effecten van andere medicijnen kunnen veranderen of versterken. De drank bevat tot 0,8 g fructose per dosis, wanneer ingenomen wordt volgens de aanbevolen dosering. Dit zou niet geschikt kunnen zijn bij aangeboren fructose-intolerantie. De oplossing bevat tot 0,3 g glycerol per dosis. Alleen bij per ongeluk ingenomen hoge doses kan dit hoofdpijn en maagdarmklachten opleveren. Verder kunnen polyoxol 40 gehydrogeneerde ricinusolie en het in de Kaletra drank aanwezige kalium bij per ongeluk ingenomen hoge doses maagdarmklachten veroorzaken. Patiënten op een laag kalium dieet dienen hiervoor te worden gewaarschuwd.

Bijzonder risico op toxiciteit in verband met de hoeveelheid alcohol en propyleenglycol die in Kaletra drank zit

Zorgverleners dienen zich er bewust van te zijn dat Kaletra drank sterk geconcentreerd is en 42,4 % alcohol (v/v) en 15,3% propyleenglycol (w/v) bevat. Elke 1 ml Kaletra drank bevat 356,3 mg alcohol en 152,7 mg propyleenglycol.

Er dient speciale aandacht geschonken te worden aan de accurate berekening van de dosis Kaletra, de transcriptie van de medicatieopdracht, de afleveringsinformatie en de doseringsinstructie om het risico op medicatiefouten en overdosering te minimaliseren. Dit is in het bijzonder belangrijk voor peuters en jonge kinderen.

Er dient rekening gehouden te worden met de totale hoeveelheid alcohol en propyleenglycol van alle medicatie die aan peuters wordt gegeven teneinde vergiftiging door deze bestanddelen te voorkomen. Peuters dienen nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit gerelateerd aan Kaletra drank, waaronder: hyperosmolalitiet, met of zonder lactaatacidose, niervergiftiging, depressie van het centraal zenuwstelsel (CNS) (waaronder stupor, coma en apneu), toevallen, hypotonie, hartaritmieën en veranderingen van het ECG en hemolyse. Postmarketing zijn, met name bij prematuren die Kaletra drank kregen, levensbedreigende gevallen gemeld van cardiale toxiciteit (inclusief volledig atrioventriculair (AV) blok, bradycardie en cardiomyopathie), lactaatacidose, acuut nierfalen, depressie van het centraal zenuwstelsel en ademhalingscomplicaties leidend tot overlijden (zie rubrieken 4.3 en 4.9).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A in vitro. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).

In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.

Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder.

Interactietabel

Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als “QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).

Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).

Gelijktijdig toegediend

Effecten op geneesmiddel-

Klinische aanbeveling

geneesmiddel per

concentratie

aangaande gelijktijdige

therapeutisch gebied

Meetkundig gemiddelde

toediening met Kaletra

 

 

 

verandering (%) in AUC, Cmax,

 

 

Cmin

 

 

Mechanisme van interactie

 

Antiretrovirale middelen

Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)

Stavudine, lamivudine

Lopinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

 

 

Abacavir, zidovudine

Abacavir, zidovudine:

De klinische significantie van

 

Concentraties kunnen afnemen

afgenomen abacavir- en

 

vanwege toegenomen

zidovudineconcentraties is

 

glucuronidering door Kaletra.

onbekend.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↑ 32 %

Hogere tenofovirconcentraties

 

Cmax: ↔

zouden bijwerkingen die

 

Cmin: ↑ 51 %

geassocieerd worden met

 

 

tenofovir, waaronder

 

Lopinavir: ↔

nieraandoeningen, kunnen

 

 

verergeren.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

De dosering van de

 

AUC: ↓ 20 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 13 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 42 %

tweemaal daags wanneer deze

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

gelijktijdig worden toegediend

 

(In vergelijking met 400/100 mg

met efavirenz.

(lopinavir/ritonavir

BID alleen toegediend)

 

500/125 mg BID)

 

 

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

De dosering van de

BID

AUC: ↓ 27 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 19 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 51 %

tweemaal daags wanneer deze

 

 

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met nevirapine.

Etravirine

Etravirine:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↓ 45 %

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmin: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 20 %

 

 

Cmin: ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine:

Gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

met rilpivirine veroorzaakt een

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

toename in de

capsule 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plasmaconcentraties van

BID)

 

rilpivirine, maar het is niet nodig

 

Lopinavir:

de dosis aan te passen.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(remming van CYP3A enzymen)

 

HIV CCR5-antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

De dosering van maraviroc dient

 

AUC: ↑ 295 %

te worden verlaagd naar 150 mg

 

Cmax: ↑ 97 %

tweemaal daags wanneer deze

 

Vanwege remming van CYP3A

gelijktijdig wordt toegediend met

 

door lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg tweemaal

 

 

daags.

Integraseremmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)

Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over het algemeen niet aanbevolen.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Gelijktijdige toediening van een

ritonavir (700/100 mg

Amprenavirconcentraties nemen

verhoogde dosis fosamprenavir

BID)

significant af.

(1400 mg BID) met

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(lopinavir/ritonavir

 

BID) aan patiënten die

400/100 mg BID)

 

voorbehandeld zijn met

 

 

proteaseremmers, resulteerde in

of

 

een hogere incidentie

 

 

gastrointestinale bijwerkingen en

Fosamprenavir

 

verhogingen van de triglyceriden

(1400 mg BID)

 

met het combinatieregime zonder

 

 

verhoging van virologische

(lopinavir/ritonavir

 

effectiviteit, vergeleken met de

533/133 mg BID)

 

standaarddosering

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Gelijktijdige toediening van deze

 

 

geneesmiddelen wordt niet

 

 

aanbevolen.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Geschikte doseringen voor deze

 

AUC: ↔

combinatie, met betrekking tot

 

Cmin: ↑ 3,5-voudig

effectiviteit en veiligheid, zijn

 

Cmax: ↓

nog niet vastgesteld.

 

(in vergelijking met indinavir

 

 

800 mg TID alleen)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(in vergelijking met historische

 

 

vergelijking)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van deze

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

geneesmiddelen wordt niet

 

Cmin: ↓ 70 %

aanbevolen.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Maagzuurremmende middelen

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

enkele dosis)

 

 

Alpha1-adrenoceptor antagonist:

 

Alfuzosine

Alfuzosine:

Gelijktijdige toediening van

 

Naar verwachting zullen

Kaletra en alfuzosine is gecontra-

 

concentraties van alfuzosine

indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat

 

toenemen vanwege remming van

de alfuzosine-gerelateerde

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

toxiciteit, waaronder hypotensie,

 

 

kan toenemen.

Analgetica

Fentanyl

Fentanyl:

Nauwlettende controle op

 

Verhoogd risico op bijwerkingen

bijwerkingen (met name

 

(ademhalingsdepressie, sedatie)

ademhalingsdepressie maar ook

 

door verhoogde

sedatie) wordt aanbevolen

 

plasmaconcentraties, vanwege

wanneer fentanyl gelijktijdig

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

wordt toegediend met Kaletra.

Anti-angineus

 

 

Ranolazine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en ranolazine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

ranolazine toeneemt.

 

Anti-aritmica

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedarone:

Gelijktijdige toediening van

dronedarone

Concentraties kunnen worden

Kaletra met amiodaron of

 

verhoogd vanwege remming van

dronedarone is gecontra-indiceerd

 

CYP3A4 door Kaletra.

(zie rubriek 4.3) omdat het risico

 

 

op aritmieën of andere ernstige

 

 

bijwerkingen verhoogd kan zijn.

Digoxine

Digoxine:

Voorzichtigheid is geboden en

 

Plasmaconcentraties kunnen

controle van de therapeutische

 

toenemen vanwege P-

digoxineconcentraties, indien

 

glycoproteïneremming door

beschikbaar, wordt aanbevolen in

 

Kaletra. De toegenomen

geval van gelijktijdige toediening

 

digoxinespiegel kan na verloop

van Kaletra en digoxine. Extra

 

van tijd dalen, doordat Pgp-

voorzichtigheid dient te worden

 

inductie zich ontwikkelt.

toegepast bij het voorschrijven

 

 

van Kaletra bij patiënten die

 

 

digoxine gebruiken, omdat het

 

 

acute remmende effect van

 

 

ritonavir op Pgp naar verwachting

 

 

de digoxinespiegels significant

 

 

doet toenemen. Starten van

 

 

digoxine bij patiënten die reeds

 

 

Kaletra gebruiken leidt naar

 

 

verwachting tot een beperktere

 

 

toename van

 

 

digoxineconcentraties.

Bepridil, systemisch

Bepridil, systemisch lidocaïne,

Voorzichtigheid is geboden en

lidocaïne en kinidine

kinidine:

controle van de therapeutische

 

Concentraties kunnen toenemen

geneesmiddelconcentratie wordt

 

bij gelijktijdige toediening met

aanbevolen, indien beschikbaar.

 

Kaletra.

 

Antibiotica

 

 

Claritromycine

Claritromycine:

Bij patiënten met verminderde

 

Matige toenames in de AUC van

nierfunctie (CrCL <30 ml/min)

 

claritromycine worden verwacht

dient doseringsverlaging van

 

vanwege CYP3A-remming door

claritromycine te worden

 

Kaletra.

overwogen (zie rubriek 4.4).

 

 

Voorzichtigheid moet worden

 

 

betracht bij gelijktijdige

 

 

toediening van claritromycine met

 

 

Kaletra aan patiënten met

 

 

verminderde lever- of nierfunctie.

Cytostatica

Afatinib

Afatinib:

Voorzichtigheid is geboden bij

 

AUC: ↑

het gelijktijdig toedienen van

(ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

afatinib met Kaletra. Raadpleeg

tweemaal daags)

 

voor dosisaanpassingen de SmPC

 

De mate van de toename is

van afatinib. Controleer

 

afhankelijk van het

nauwlettend op afatinib-

 

innamemoment van ritonavir.

gerelateerde bijwerkingen.

 

Vanwege BCRP (breast cancer

 

 

resistance protein/ABCG2) en

 

 

acute P-gp remming door Kaletra.

 

Ceritinib

Serumconcentraties kunnen

Voorzichtigheid is geboden bij

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

het gelijktijdig toedienen van

 

gp remming door Kaletra.

ceritinib met Kaletra. Raadpleeg

 

 

voor dosisaanpassingen de SmPC

 

 

van ceritinib. Controleer

 

 

nauwlettend op ceritinib-

 

 

gerelateerde bijwerkingen.

De meeste

De meeste tyrosinekinaseremmers

Nauwlettende controle op de

tyrosinekinaseremmers

zoals dasatinib en nilotinib maar

verdraagbaarheid van deze

zoals dasatinib en

ook vincristine en vinblastine:

cytostatica.

nilotinib,vincristine,

Verhoogd risico op bijwerkingen

 

vinblastine

door verhoogde

 

 

serumconcentraties, vanwege

 

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

 

Anticoagulantia

 

 

Warfarine

Warfarine:

Het wordt aanbevolen de INR

 

Concentraties kunnen worden

(international normalised ratio) te

 

beïnvloed bij gelijktijdige

controleren.

 

toediening met Kaletra door

 

 

CYP2C9-inductie.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Gelijktijdige toediening van

 

AUC: ↑ 153 %

rivaroxaban en Kaletra kan de

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

blootstelling aan rivaroxaban

tweemaal daags)

Vanwege remming van CYP3A

verhogen wat het risico op

 

en P-gp door lopinavir/ritonavir.

bloeding kan verhogen. Het

 

 

gebruik van rivaroxaban wordt

 

 

niet aanbevolen bij patiënten die

 

 

gelijktijdig worden behandeld

 

 

met Kaletra (zie rubriek 4.4).

Vorapaxar

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A

vorapaxar met Kaletra wordt niet

 

remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van

 

 

vorapaxar).

Anticonvulsiva

Fenytoïne

Fenytoïne:

Voorzichtigheid dient te worden

 

De steady-stateconcentraties

betracht bij het gelijktijdig

 

namen matig af vanwege

toedienen van fenytoïne met

 

CYP2C9- en CYP2C19-inductie

Kaletra.

 

door Kaletra.

Fenytoïnespiegels moeten

 

 

 

Lopinavir:

gecontroleerd worden bij

 

Concentraties nemen af vanwege

gelijktijdig gebruik met

 

CYP3A-inductie door fenytoïne.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

fenytoïne, kan een verhoging van

 

 

de Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

Carbamazepine en

Carbamazepine:

Voorzichtigheid dient te worden

fenobarbital

Serumconcentraties kunnen

betracht bij gelijktijdige

 

toenemen vanwege CYP3A-

toediening van carbamazepine of

 

remming door Kaletra.

fenobarbital met Kaletra.

 

Lopinavir:

Carbamazepine- en

 

Concentraties kunnen afnemen

fenobarbitalspiegels moeten

 

vanwege CYP3A-inductie door

gecontroleerd worden bij

 

carbamazepine en fenobarbital.

gelijktijdig gebruik met

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

carbamazepine of fenobarbital,

 

 

kan een verhoging van de

 

 

Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

Lamotrigine en

Lamotrigine:

Wanneer Kaletra en

valproaat

AUC: ↓ 50 %

valproïnezuur of valproaat

 

Cmax: ↓ 46 %

gelijktijdig worden gegeven, moet

 

Cmin: ↓ 56 %

de patiënt nauwlettend

 

 

gecontroleerd worden op een

 

Door inductie van

verminderd VPA-effect.

 

lamotrigineglucuronidatie

Bij patiënten die op het moment

 

Valproaat: ↓

 

dat ze starten of stoppen met

 

 

Kaletra de onderhoudsdosering

 

 

van lamotrigine nemen:

 

 

het kan nodig zijn de dosis

 

 

lamotrigine te verhogen wanneer

 

 

Kaletra wordt toegevoegd, of te

 

 

verlagen wanneer met Kaletra

 

 

wordt gestopt; daarom moet het

 

 

plasmalamotrigine gecontroleerd

 

 

worden, voornamelijk voor en

 

 

gedurende 2 weken na het starten

 

 

 

 

of stoppen met Kaletra om te zien

 

 

of een dosisaanpassing van

 

 

lamotrigine nodig is.

 

 

Bij patiënten die momenteel

 

 

Kaletra nemen en starten met

 

 

lamotrigine:

 

 

aanpassing van de aanbevolen

 

 

dosisverhoging van lamotrigine

 

 

zou niet nodig moeten zijn.

Antidepressiva en Anxiolytica

 

Trazodon enkele dosis

Trazodon:

Het is onbekend of de combinatie

 

AUC: ↑ 2,4-voudig

van lopinavir/ritonavir een

(ritonavir, 200 mg BID)

 

vergelijkbare toename van de

 

De bijwerkingen misselijkheid,

blootstelling aan trazodon

 

duizeligheid, hypotensie en

veroorzaakt. De combinatie dient

 

syncope werden waargenomen na

met voorzichtigheid te worden

 

gelijktijdige toediening van

toegepast en een lagere dosering

 

trazodon en ritonavir.

van trazodon dient te worden

 

 

overwogen.

Antischimmelmiddelen

 

 

Ketoconazol en

Ketoconazol, itraconazol:

Hoge doses van ketoconazol en

itraconazol

Serumconcentraties kunnen

itraconazol (> 200 mg/dag)

 

toenemen vanwege CYP3A-

worden niet aanbevolen.

 

remming door Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen afnemen.

voriconazol en ritonavir in lage

 

 

dosering (100 mg BID) zoals

 

 

Kaletra bevat dient te worden

 

 

vermeden, tenzij een afweging

 

 

van de voordelen tegen de risico’s

 

 

voor de patiënt het gebruik van

 

 

voriconazol rechtvaardigt.

Anti-jichtmiddelen

 

 

Colchicine

Colchicine:

Gelijktijdige toediening van

enkelvoudige dosis

AUC: ↑ 3-voudig

Kaletra en colchicine is gecontra-

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-voudig

indiceerd bij patiënten met een

vanwege remming van P-gp en/of

nier- en/of leverfunctiestoornis

tweemaal daags)

CYP3A4 door ritonavir.

vanwege een mogelijke verhoging

 

 

van colchicine-gerelateerde

 

 

ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties zoals neuromusculaire

 

 

toxiciteit (waaronder

 

 

rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3

 

 

en 4.4). Bij patiënten met een

 

 

normale nier- of leverfunctie

 

 

wordt aanbevolen om de dosering

 

 

van colchicine te verlagen of de

 

 

behandeling met colchicine te

 

 

onderbreken wanneer de

 

 

behandeling met Kaletra

 

 

noodzakelijk wordt geacht. Zie de

 

 

voorschrijfinformatie van

 

 

colchicine.

 

 

Anti-infectiva

Fusidinezuur

Fusidinezuur:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen worden

Kaletra met fusidinezuur is

 

verhoogd vanwege remming van

gecontra-indiceerd bij

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

dermatologische indicaties

 

 

vanwege een verhoogd risico op

 

 

bijwerkingen gerelateerd aan

 

 

fusidinezuur, in het bijzonder

 

 

rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

 

 

Indien gebruikt voor

 

 

osteoarticulaire infecties waarbij

 

 

gelijktijdige toediening

 

 

onvermijdelijk is, wordt sterk

 

 

aanbevolen nauwkeurig klinisch

 

 

te monitoren op spier-

 

 

bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Antimycobacteriële middelen

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Vanwege het risico op

(enkelvoudige dosis)

AUC: ↑ 22%

bedaquilinegerelateerde

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bijwerkingen, dient de combinatie

 

van bedaquiline met

400/100 mg BID,

Een duidelijker effect op de

lopinavir/ritonavir vermeden te

meervoudige doses)

bedaquiline plasmawaarden kan

worden. Als het voordeel

 

worden waargenomen bij lange

opweegt tegen het risico, dient de

 

gelijktijdig toediening met

gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir.

bedaquiline met

 

 

lopinavir/ritonavir met

 

CYP3A4 remming is

voorzichtigheid te gebeuren.

 

waarschijnlijk te wijten aan

Frequentere ECG-monitoring en

 

lopinavir/ritonavir.

controle van de

 

 

transaminasewaarden worden

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de Samenvatting van de

 

 

Productkenmerken van

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Als co-administratie van

BID)

AUC: ↑ 22%

delamanid met lopinavir/ritonavir

 

 

noodzakelijk wordt geacht, dan

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid actieve

wordt vanwege het risico op QTc-

400/100 mg BID)

metaboliet):

verlenging welke door DM-6705

 

AUC: ↑ 30%

kan optreden, zeer regelmatige

 

 

ECG-monitoring gedurende de

 

Een meer uitgesproken effect op

volledige behandelperiode met

 

DM-6705 blootstelling kan

delamanid aanbevolen (zie

 

worden waargenomen tijdens

rubriek 4.4 en zie de

 

langdurige co-administratie met

Samenvatting van de

 

lopinavir/ritonavir.

Productkenmerken van

 

 

delamanid).

Rifabutine, 150 mg QD

Rifabutine (moederstof en actieve

Bij gelijktijdige toediening met

 

metaboliet 25-O-desacetyl):

Kaletra is de aanbevolen dosis

 

AUC: ↑ 5,7-voudig

rifabutine 150 mg drie keer per

 

Cmax: ↑ 3,5-voudig

week op vaste dagen

 

 

(bijvoorbeeld maandag-

 

 

woensdag-vrijdag). Extra controle

 

 

op bijwerkingen geassocieerd met

 

 

rifabutine, waaronder neutropenie

 

 

en uveïtis, wordt aanbevolen

 

 

vanwege een verwachte

 

 

verhoogde blootstelling aan

 

 

rifabutine. Verdere dosisverlaging

 

 

van rifabutine naar 150 mg twee

 

 

keer per week op vaste dagen

 

 

wordt aanbevolen voor patiënten

 

 

die de dosis van 150 mg drie keer

 

 

per week niet verdragen. Men

 

 

moet in het achterhoofd houden

 

 

dat de dosis van 150 mg twee

 

 

keer per week mogelijk niet de

 

 

optimale blootstelling aan

 

 

rifabutine zou kunnen leveren,

 

 

wat kan leiden tot het risico van

 

 

rifamycine-resistentie en een

 

 

falende behandeling. Er is geen

 

 

dosisaanpassing van Kaletra

 

 

nodig.

Rifampicine

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van

 

Grote afnames in lopinavir-

Kaletra met rifampicine wordt

 

concentraties kunnen worden

niet aanbevolen, omdat de afname

 

waargenomen vanwege CYP3A-

in de lopinavirconcentratie op zijn

 

inductie door rifampicine.

beurt het therapeutisch effect van

 

 

lopinavir significant kan

 

 

verminderen. Een

 

 

dosisaanpassing van Kaletra naar

 

 

400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

tweemaal daags zorgt voor

 

 

compensatie van het CYP3A4-

 

 

inducerende effect van

 

 

rifampicine. Een dergelijke

 

 

dosisaanpassing kan echter

 

 

zorgen voor ALAT/ASAT-

 

 

verhogingen en toename van

 

 

gastrointestinale aandoeningen.

 

 

Daarom dient deze gelijktijdige

 

 

toediening vermeden te worden,

 

 

tenzij dit strikt noodzakelijk

 

 

geacht wordt. Als deze

 

 

gelijktijdige toediening als

 

 

onvermijdelijk wordt beoordeeld,

 

 

moet de verhoogde dosering van

 

 

Kaletra van 400 mg/400 mg

 

 

tweemaal daags met rifampicine

 

 

 

 

toegediend worden onder scherpe

 

 

controle van veiligheid en

 

 

therapeutische concentratie van

 

 

de geneesmiddelen. De dosering

 

 

Kaletra dient pas opgetitreerd te

 

 

worden nadat rifampicine

 

 

geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).

Antipsychotica

 

 

Lurasidon

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening met

 

door lopinavir/ritonavir wordt

lurasidon is gecontra-indiceerd

 

verwacht dat de concentratie van

(zie rubriek 4.3).

 

lurasidon toeneemt.

 

Quetiapine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en quetiapine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd omdat het quetiapine-

 

quetiapine toeneemt.

gerelateerde toxiciteit kan

 

 

verhogen.

Benzodiazepines

 

 

Midazolam

Oraal midazolam:

Kaletra dient niet gelijktijdig met

 

AUC: ↑ 13-voudig

midazolam oraal te worden

 

Parenteraal midazolam:

toegediend (zie rubriek 4.3),

 

AUC: ↑ 4-voudig

terwijl voorzichtigheid moet

 

Vanwege CYP3A-remming door

worden betracht bij gelijktijdige

 

Kaletra.

toediening van Kaletra met

 

 

parenteraal midazolam. Als

 

 

Kaletra gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met parenteraal

 

 

midazolam, dient dit op een

 

 

Intensive Care afdeling (IC) te

 

 

gebeuren of in een vergelijkbare

 

 

opstelling met de verzekering van

 

 

nauwgezette klinische controle en

 

 

geschikte medische behandeling

 

 

in het geval van

 

 

ademhalingsdepressie en/of

 

 

langdurige sedatie. Met name als

 

 

meer dan een enkelvoudige dosis

 

 

midazolam wordt toegediend,

 

 

dient dosisaanpassing van

 

 

midazolam in overweging te

 

 

worden genomen.

Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)

 

Salmeterol

Salmeterol:

De combinatie kan resulteren in

 

Verwacht wordt dat concentraties

een verhoogd risico op

 

toenemen vanwege CYP3A-

cardiovasculaire bijwerkingen

 

remming door lopinavir/ritonavir

geassocieerd met salmeterol,

 

 

waaronder QT-verlenging,

 

 

hartkloppingen en sinus-

 

 

tachycardie. Daarom wordt

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Kaletra met salmeterol niet

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Calciumkanaalblokkers

Felodipine, nifedipine

Felodipine, nifedipine,

Klinische controle van

en nicardipine

nicardipine:

therapeutische effecten en

 

Concentraties kunnen toenemen

bijwerkingen wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-remming door

wanneer deze geneesmiddelen

 

Kaletra.

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met Kaletra.

Corticosteroïden

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinische controle van antivirale

 

Concentraties kunnen afnemen

werkzaamheid wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-inductie door

wanneer deze geneesmiddelen

 

dexamethason.

gelijktijdig met Kaletra worden

 

 

toegediend.

Geïnhaleerde,

Fluticasonpropionaat, 50 µg

Wanneer fluticasonpropionaat

injecteerbare of

intranasaal 4 keer per dag:

geïnhaleerd wordt, kunnen

intranasale

Plasmaconcentraties ↑

versterkte effecten verwacht

fluticasonpropionaat,

Cortisolniveaus ↓ 86 %

worden. Bij patiënten die

budesonide,

 

ritonavir gebruikten en

triamcinolon

 

geïnhaleerd of intranasaal

 

 

fluticasonpropionaat toegediend

 

 

kregen, zijn systemische

 

 

corticosteroïdeffecten waaronder

 

 

Cushing-syndroom en suppressie

 

 

van de bijnier gemeld; dit kan ook

 

 

optreden na gebruik van andere

 

 

corticosteroïden die

 

 

gemetaboliseerd worden via P450

 

 

3A, zoals bijv. budesonide en

 

 

triamcinolon. Daarom wordt

 

 

gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

 

met deze glucocorticoïden niet

 

 

aanbevolen, tenzij het potentiële

 

 

voordeel van de behandeling

 

 

zwaarder weegt dan het risico op

 

 

systemische corticosteroïd-

 

 

effecten (zie rubriek 4.4). Een

 

 

reductie van de dosis van het

 

 

glucocorticoïd met nauwgezette

 

 

controle van lokale en

 

 

systemische effecten, of de

 

 

overstap naar een glucocorticoïd

 

 

welke niet gemetaboliseerd wordt

 

 

door CYP3A4 (bijv.

 

 

beclomethason) dient in

 

 

overweging genomen te worden.

 

 

Daarnaast kan het noodzakelijk

 

 

zijn om de dosering over een

 

 

langere periode geleidelijk af te

 

 

bouwen wanneer de behandeling

 

 

met glucocorticoïden gestaakt

 

 

wordt.

Fosfodiësterase(PDE5)-remmers

Avanafil

Avanafil:

Het gebruik van avanafil met

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-voudig

Kaletra is gecontra-indiceerd (zie

 

Wegens CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Voor de behandeling van

 

AUC: ↑ 2-voudig

pulmonale arteriële hypertensie:

 

Vanwege CYP3A4-remming door

Gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir

Kaletra met sildenafil is gecontra-

Sildenafil

Sildenafil: AUC: ↑ 11-voudig

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

Vanwege CYP3A-remming door

Gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir

Kaletra met tadalafil wordt niet

 

 

aanbevolen.

 

 

Voor erectiele disfunctie:

 

 

Extra voorzichtigheid dient te

 

 

worden betracht bij het

 

 

voorschrijven van sildenafil of

 

 

tadalafil aan patiënten die Kaletra

 

 

gebruiken en er dient in

 

 

toegenomen mate op

 

 

bijwerkingen te worden gelet

 

 

waaronder hypotensie, syncope,

 

 

visusveranderingen en langdurige

 

 

erectie (zie rubriek 4.4).

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

Kaletra mogen de sildenafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 25 mg per 48

 

 

uur en mogen de tadalafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 10 mg per

 

 

72 uur.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Het gebruik van vardenafil met

 

AUC: ↑ 49-voudig

Kaletra is gecontraïndiceerd (zie

 

Vanwege CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

Kaletra.

 

HCV-proteaseremmers

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 45 %

Kaletra en boceprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 50 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Gelijktijdige toediening van

eenmaal daags (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-voudig

Kaletra en simeprevir wordt niet

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen.

 

Cmin: ↑ 14,4-voudig

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 54 %

Kaletra en telaprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 53 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Kruidenpreparaten

 

 

Sint Janskruid

Lopinavir:

Kruidenpreparaten met sint-

(Hypericum perforatum)

Concentraties kunnen afnemen

Janskruid dienen niet met

 

vanwege CYP3A-inductie door

lopinavir en ritonavir te worden

 

het kruidenpreparaat sint-

gecombineerd. Als een patiënt al

 

Janskruid.

sint-Janskruid gebruikt, staak het

 

 

gebruik van sint-Janskruid en

 

 

controleer zo mogelijk de

 

 

virusconcentratie. Bij beëindiging

 

 

van de behandeling met sint-

 

 

Janskruid kunnen de lopinavir- en

 

 

ritonavirspiegels stijgen.

 

 

Mogelijk moet de dosis Kaletra

 

 

worden aangepast. Het

 

 

inducerende effect van sint-

 

 

Janskruid kan tot tenminste 2

 

 

weken na beëindiging van de

 

 

behandeling aanhouden (zie

 

 

rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken

 

 

na beëindiging van de

 

 

behandeling met sint-Janskruid

 

 

veilig worden gestart met Kaletra.

Immunosuppressiva

 

 

Ciclosporine, sirolimus

Ciclosporine, sirolimus

Het wordt aanbevolen de

(rapamycine) en

(rapamycine), tacrolimus:

therapeutische concentratie vaker

tacrolimus

Concentraties kunnen toenemen

te controleren, totdat de

 

vanwege CYP3A-remming door

plasmaconcentraties van deze

 

Kaletra.

producten zijn gestabiliseerd.

Lipidenverlagende middelen

 

Lovastatine en

Lovastatine, simvastatine:

Aangezien toegenomen

simvastatine

Aanzienlijk verhoogde

concentraties van HMG-CoA

 

plasmaconcentraties vanwege

reductaseremmers myopathie,

 

CYP3A-remming door Kaletra.

inclusief rabdomyolyse, kunnen

 

 

veroorzaken, is de combinatie van

 

 

deze geneesmiddelen met Kaletra

 

 

gecontraïndiceerd (zie rubriek

 

 

4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine:

De combinatie van Kaletra met

 

AUC: ↑ 5,9-voudig

atorvastatine wordt niet

 

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen. Als het gebruik van

 

Vanwege CYP3A-remming door

atorvastatine strikt noodzakelijk

 

Kaletra.

wordt geacht, dient de laagst

 

 

mogelijke dosis atorvastatine te

 

 

worden toegediend onder

 

 

nauwkeurige veiligheidsbewaking

 

 

(zie rubriek 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg

Rosuvastatine:

Voorzichtigheid moet worden

QD

AUC: ↑ 2-voudig

betracht en verminderde

 

Cmax: ↑ 5-voudig

doseringen moeten worden

 

Hoewel rosuvastatine matig

overwogen wanneer Kaletra

 

gemetaboliseerd wordt door

gelijktijdig wordt gebruikt met

 

CYP3A4, is er een toename van

rosuvastatine (zie rubriek 4.4).

 

de plasmaconcentraties

 

 

waargenomen. Het mechanisme

 

 

van deze interactie kan

 

 

voortkomen uit een remming van

 

 

de transporteiwitten.

 

Fluvastatine of

Fluvastatine, pravastatine:

Indien behandeling met een

pravastatine

Geen klinisch relevante interactie

HMG-CoA reductaseremmer is

 

verwacht.

geïndiceerd, wordt pravastatine of

 

Pravastatine wordt niet

fluvastatine aanbevolen.

 

 

 

gemetaboliseerd door CYP450.

 

 

Fluvastatine wordt gedeeltelijk

 

 

gemetaboliseerd door CYP2C9.

 

Opioïden

 

 

Buprenorfine, 16 mg

Buprenorfine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

QD

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Het wordt aanbevolen de

 

 

plasmaconcentraties van

 

 

methadon te controleren.

Orale Anticonceptiemiddelen

 

Ethinyloestradiol

Ethinyloestradiol: ↓

In geval van gelijktijdige

 

 

toediening van Kaletra met

 

 

anticonceptiva die

 

 

ethinyloestradiol bevatten (in

 

 

welke anticonceptieve

 

 

formulering dan ook, bijv. oraal

 

 

of pleister), dienen alternatieve

 

 

methoden van anticonceptie te

 

 

worden toegepast.

Hulpmiddelen om te stoppen met roken

 

Bupropion

Bupropion en zijn actieve

Wanneer de toediening van

 

metaboliet, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir met bupropion

 

AUC en Cmax ↓ ~50 %

onvermijdelijk wordt geacht,

 

 

dient deze toediening onder

 

Dit effect kan worden veroorzaakt

nauwkeurige klinische

 

door inductie van het

regelmatige controle van de

 

bupropionmetabolisme.

bupropioneffectiviteit plaats te

 

 

vinden, zonder de aanbevolen

 

 

dosis te overschrijden, ondanks

 

 

de waargenomen inductie.

Vasodilatatoren

Bosentan

Lopinavir-ritonavir:

Voorzichtigheid moet worden

 

Lopinavir/ritonavir

betracht bij gelijktijdige

 

plasmaconcentraties kunnen

toediening van Kaletra en

 

verlaagd worden vanwege

bosentan.

 

CYP3A4-inductie door bosentan.

Als Kaletra gelijktijdig met

 

 

bosentan wordt toegediend, dient

 

Bosentan:

de effectiviteit van de hiv-

 

AUC: ↑ 5-voudig

behandeling gemonitord te

 

Cmax: ↑ 6-voudig

worden en patiënten moeten goed

 

In het begin, bosentan Cmin

geobserveerd worden op

 

ongeveer 48-voudig vanwege

bosentan-toxiciteit, in het

 

CYP3A4-remming door

bijzonder gedurende de eerste

 

lopinavir/ritonavir.

week van de gelijktijdige

 

 

toediening.

Riociguat

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

riociguat met Kaletra wordt niet

 

gp remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van

 

 

riociguat).

Overige geneesmiddelen

 

 

Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.

Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het eerste trimester van de zwangerschap waren.

Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989, toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke etiologie gezien. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk. Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te vermijden.

Vruchtbaarheid

Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).

De drank van Kaletra bevat ongeveer 42 % v/v alcohol.

4.8Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies, waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.

De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Diarree, misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV studies leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.

Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:

De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen met frequentie “Niet bekend” werden geïdentificeerd tijdens postmarketing surveillance.

Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

zeer vaak

 

Bovenste luchtweginfectie

aandoeningen

vaak

 

Onderste luchtweginfectie, huidinfecties

 

 

 

 

 

waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel

 

 

Bloed- en

vaak

 

Anemie, leukopenie, neutropenie,

lymfestelselaandoeningen

 

 

lymfadenopathie

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

vaak

 

Overgevoeligheid waaronder urticaria en

 

 

 

angio-oedeem

 

soms

 

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

 

 

 

 

Endocriene aandoeningen

soms

 

Hypogonadisme

 

 

 

 

Voedings- en

vaak

 

Bloedglucose-aandoeningen waaronder

stofwisselingsstoornissen

 

 

diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,

 

 

 

hypercholesterolemie, gewichtsverlies,

 

 

 

afgenomen eetlust

 

soms

 

Gewichtstoename, toegenomen eetlust

 

 

 

 

Psychische stoornissen

vaak

 

Angst

 

soms

 

Abnormale dromen, verminderd libido

Zenuwstelselaandoeningen

vaak

 

Hoofdpijn (waaronder migraine),

 

 

 

neuropathie (waaronder perifere

 

 

 

neuropathie), duizeligheid, slapeloosheid

 

soms

 

Cerebrovasculair accident, convulsie,

 

 

 

verlies of verandering van smaak, tremor

Oogaandoeningen

soms

 

Verslechtering van het gezichtsvermogen

Evenwichtsorgaan- en

soms

 

Tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

 

Hartaandoeningen

soms

 

Atherosclerose zoals myocardinfarct,

 

 

 

atrioventriculair blok,

 

 

 

tricuspidalisklepinsufficiëntie

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

vaak

 

Hypertensie

 

soms

 

Diepe veneuze trombose

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

 

Diarree, misselijkheid

 

vaak

 

Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale

 

 

 

refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,

 

 

 

buikpijn (boven en onder), opgezette buik,

 

 

 

dyspepsie, aambeien, flatulentie

 

soms

 

Gastro-intestinale bloedingen waaronder

 

 

 

gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis

 

 

 

en rectale bloeding, stomatitis en orale

 

 

 

ulcers, faecale incontinentie, obstipatie,

 

 

 

droge mond

Lever- en galaandoeningen

vaak

 

Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en

 

 

 

GGT-toename

 

soms

 

Hepatische steatose, hepatomegalie,

 

 

 

cholangitis, hyperbilirubinemie

 

niet bekend

 

Geelzucht

 

 

Huid- en

vaak

Uitslag waaronder maculo-papulaire

onderhuidaandoeningen

 

uitslag, dermatitis/uitslag waaronder

 

 

eczeem en seborroïsche dermatitis,

 

 

nachtzweten, pruritus

 

soms

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

Stevens-johnsonsyndroom, erythema

 

 

 

niet bekend

multiforme

Skeletspierstelsel- en

vaak

Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel

bindweefselaandoeningen

 

waaronder artralgie en rugpijn,

 

 

spieraandoeningen zoals zwakte en

 

 

spasmen

 

soms

Rabdomyolyse, osteonecrose

Nier- en urinewegaandoeningen

soms

Verminderde creatinineklaring, nefritis,

 

 

hematurie

Voortplantingsstelsel- en

vaak

Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -

borstaandoeningen

 

amenorroe, menorragie

Algemene aandoeningen en

vaak

Vermoeidheid waaronder asthenie

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

d. Pediatrische patiënten

Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel in rubriek b).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.

Er zijn overdoseringen met Kaletra drank gerapporteerd (inclusief met fatale afloop). De volgende gebeurtenissen zijn gerapporteerd in verband met onbedoelde overdoseringen bij prematuren: volledig atrioventriculair blok, cardiomyopathie, lactaatacidose en acuut nierfalen.

De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.

In geval van overdosering met Kaletra drank kan dialyse echter zowel alcohol als propyleenglycol verwijderen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10

Werkingsmechanisme

Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2- proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.

Effecten op het elektrocardiogram

Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een

verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.

Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Antivirale activiteit in vitro

De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1

laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de

gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1

klinische isolaten.

Resistentie

In vitro selectie van resistentie

In vitro zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die de range van plasmaconcentratieratio’s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.

Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.

Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten

In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer informatie.

Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten

De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar <40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).

Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5,

6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.

Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.

Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde

De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27), 73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40- voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0- 5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.

Kruisresistentie

Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound- isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir- activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente hiv-1 infectie.

Klinische resultaten

De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra met een duur van 48 tot 360 weken.

Gebruik bij volwassenen

Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie

Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen mm3) en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ml).

Tabel 1

Resultaten in week 48: studie M98-863

 

Kaletra (n=326)

Nelfinavir (n=327)

hiv RNA < 400 kopieën/ml*

75 %

63 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml*†

67 %

52 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

* intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

† p<0,001

Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.

Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39 %) stopten voortijdig met de studie, waarvan 16 (16 %) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen

400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).

Tabel 2

Resultaten in week 360: studie M97-720

 

Kaletra (n=100)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

61 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml

59 %

Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.

Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie

M97-765 is een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, waarbij Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 400/200 mg beide tweemaal daags) plus nevirapine (200 mg tweemaal daags) en twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 70 patiënten die ervaring hebben met één proteaseremmer, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Het gemiddelde aantal CD4+-cellen in de uitgangssituatie was 349 cellen/mm3 (range 72 tot 807 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,0 log10 kopieën/ml (range 2,9 tot 5,8 log10 kopieën/ml).

Tabel 3

Resultaten in week 24: studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(n=36)

hiv RNA < 400 kopieën/ml (ITT)*

75 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml (ITT)*

58 %

Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

* intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

M98-957 is een gerandomiseerde, “open-label” studie waarbij de behandeling met Kaletra onderzocht wordt bij twee doseringsniveaus (400/100 mg en 533/133 mg, beide tweemaal daags) plus efavirenz (600 mg eenmaal daags) en nucleoside reverse transcriptase inhibitors bij 57 patiënten, die ervaring hebben met verscheidene proteaseremmers, maar nog niet met een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Tussen 24 en 48 weken werden patiënten die gerandomiseerd waren tot een dosis van 400/100 mg, op een dosis van 533/133 mg gezet. Het gemiddelde aantal CD4+-cellen in de uitgangssituatie was 220 cellen/mm3 (range 13 to 1030 cells/mm3).

Tabel 4

Resultaten in week 48: studie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(n=57)

hiv RNA < 400 kopieën/ml*

65 %

Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

* intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

Gebruik bij kinderen

M98-940 was een “open-label” studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en

farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.

Tabel 5

Resultaten in week 48: studie M98-940

 

Antiretroviraal naïef

Antiretroviraal

 

(n=44)

ervaren (n=56)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

84 %

75 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags gemiddelde “steady-state” plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.

Absorptie

Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 12,3 ± 5,4

g/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde “steady-state”-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur

durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5 g u/ml. De absolute biobeschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.

Effecten van voedsel op orale absorptie

Het is aangetoond dat Kaletra zachte capsules en oplossing bioequivalent zijn onder niet-vastende omstandigheden (matig vette maaltijd). Toediening van een enkele 400/100 mg dosis van Kaletra zachte capsules met een matig vette maaltijd (500-682 kcal, waarvan 22,7 - 25,1 % vet) leidde tot een gemiddelde stijging van 48 % en 23 % ten opzichte van vasten in respectievelijk de AUC en Cmax van lopinavir. Voor Kaletra-drank zijn de overeenkomstige stijgingen van de AUC en Cmax van lopinavir respectievelijk 80 % en 54 %. Toediening van Kaletra met een maaltijd met hoog vetgehalte (872 kcal, waarvan 55,8 % vet) verhoogde AUC en Cmax van lopinavir met respectievelijk 96 en 43 % voor zachte capsules en respectievelijk 130 en 56 % voor drank. Om de biobeschikbaarheid te verhogen en de variabiliteit te minimaliseren dient Kaletra ingenomen te worden met voedsel.

Distributie

In “steady-state” is lopinavir voor ongeveer 98-99 % gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In “steady-state” blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en hiv-positieve patiënten.

Biotransformatie

In vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C- lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89- % van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4- hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavirmetabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.

Eliminatie

Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer

10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces werden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de lopinavirdosis onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.

Speciale populaties

KinderenEr zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra 300/75 mg/m2 tweemaal daags en 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en Cmin

in “steady-state” waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 g•u/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml en 3,4 ± 2,1 g/ml na Kaletra 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8 ±36,9

g•u/ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 g/ml na 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/57,5 mg/m2 tweemaal daagse zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.

Geslacht, ras en leeftijd De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.

Renale insufficiëntieDe farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.

LeverinsufficiëntieDe "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.

Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7- voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50% van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.

Bij honden werden in het oog springende U curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengde PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.

De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8)

Bij ratten werden embryofoetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skelet variaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.

De lange-termijn carcinogeniteitsstudies van lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien.

Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Kaletra drank bevat: alcohol (42,4 % v/v),

stroop met hoog fructosegehalte, propyleenglycol (15,3 % w/v), gezuiverd water,

glycerol,

povidon,

magnasweet-110 smaakstof (mengsel van monoammoniumglycyrrhizinaat en glycerol), vanille-smaakstof (bevattende p-hydroxybenzoëzuur, p-hydroxybenzaldehyde, vanillinezuur, vanilline, heliotropine, ethylvanilline),

polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie,

suikerspin-smaakstof (bevattende ethylmaltol, ethylvanilline, acetoïne, dihydrocoumarine, propyleenglycol),

kalium-acesulfaam, natriumsaccharine, natriumchloride, pepermuntolie, natriumcitraat, citroenzuur, levomenthol.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

Opslag tijdens gebruik: Indien buiten de koelkast gehouden, niet bewaren boven 25°C en alle ongebruikte inhoud weggooien na 42 dagen (6 weken). Het wordt aanbevolen de datum op de verpakking te schrijven wanneer het middel uit de koelkast wordt gehaald.

Vermijd blootstelling aan overmatige hitte.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige polyethyleenterephtalaat (PET) flessen van 60 ml voor meerdere doses. Multipacks bevatten 300 ml (5 flessen van 60 ml) drank. De verpakking bevat ook 5 x 5 ml doseerspuiten van 0,1 ml met een schaalverdeling van 0-5 ml (400/100 mg).

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER van de vergunning voor het in de handel brengen

EU/1/01/172/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kaletra 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lopinavir gecoformuleerd met 50 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tabletten

De filmomhulde tabletten zijn geel met een reliëf van [Abbott logo] en “KA”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen bestemd voor de behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen boven de leeftijd van 2 jaar.

De keuze om met hiv-1 geïnfecteerde patiënten, die reeds ervaring hebben met protease-remmers, met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentie-testen en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv- infectie.

Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen.

Dosering

Volwassenen en adolescenten

De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal daagse dosering noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als 800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal daagse regime mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig protease-remmer (PI) geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met klinische onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men moet hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische suppressie (zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de aanbevolen standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies.

Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)

Bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m2 kunnen de volwassendoseringen van Kaletra tabletten (400/100 mg tweemaal daags) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of die een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 hebben en tabletten kunnen slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra 100 mg/25 mg tabletten. Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank. Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, dient Kaletra niet eenmaal daags te worden toegediend aan pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1).

* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:

LO (m2) = √ (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Kinderen jonger dan 2 jaar

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet worden gedaan.

Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine

De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra tabletten, gebaseerd op het lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenzornevirapine bij kinderen.

Richtlijnen voor dosering bij kinderen,

bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine

Lichaamsoppervlak (m2)

Aanbevolen lopinavir/ritonavir

 

dosering (mg) tweemaal daags.

 

Adequate dosering kan worden bereikt

 

met de twee beschikbare sterktes van

 

Kaletra tabletten: 100/25 mg en

 

200/50 mg*

≥ 0,5 tot < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 tot < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 tot < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tabletten dienen niet te worden gekauwd, gebroken of fijngemalen.

Verminderde leverfunctie

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling geobserveerd. Deze verhoging is waarschijnlijk niet klinisch relevant (zie rubriek 5.2). Er zijn geen data beschikbaar over het gebruik van Kaletra in patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.

Zwangerschap en postpartum

Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en na de bevalling.

Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken van farmacokinetische en klinische data.

Wijze van toediening

Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Ernstige leverinsufficiëntie.

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

Geneesmiddelenklasse

Geneesmiddelen

Rationale

 

binnen de klasse

 

 

Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel

 

 

 

Alpha1-adrenoceptor

Alfuzosine

Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine,

antagonist

 

wat kan leiden tot ernstige hypotensie.

 

 

Gelijktijdige toediening van alfuzosine is

 

 

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Anti-angineus

Ranolazine

Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine

 

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Anti-aritmica

Amiodaron,

Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron

 

dronedarone

en dronedarone. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

aritmieën of andere ernstige bijwerkingen.

Antibiotica

Fusidinezuur

Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur.

 

 

Gelijktijdige toediening met fusidinezuur is bij

 

 

dermatologische infecties gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.5).

Anti-jicht

Colchicine

Verhoogde plasmaconcentraties van colchicine.

 

 

Kans op ernstige en/of levensbedreigende reacties

 

 

bij patiënten met een nier- en/of leverstoornis (zie

 

 

rubrieken 4.4 en 4.5).

Antihistaminica

Astemizol, terfenadine

Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en

 

 

terfenadine. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

aritmieën door deze middelen.

Antipsychotica/

Lurasidon

Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon

Neuroleptica

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

 

Pimozide

Verhoogde plasmaconcentraties van pimozide.

 

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

hematologische afwijkingen of andere ernstige

 

 

bijwerkingen van dit middel.

 

Quetiapine

Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,

 

 

welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige

 

 

toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd

 

 

(zie rubriek 4.5).

Ergot-alkaloïden

Dihydroergotamine,

Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-

 

ergonovine,

derivaten die leiden tot een acute ergot-

 

ergotamine,

intoxicatie, inclusief vaatspasme en ischemie.

 

methylergonovine

 

Motiliteitsbevorderende

Cisapride

Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.

middelen

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

aritmieën door dit middel.

HMG Co-A

Lovastatine,

Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine

Reductaseremmers

simvastatine

en simvastatine; daardoor verhoogt het risico op

 

 

myopathie inclusief rabdomyolyse (zie rubriek

 

 

4.5).

Fosfodiesterase (PDE5)

Avanafil

Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil (zie

remmers

 

rubrieken 4.4 en 4.5).

 

Sildenafil

Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt voor

 

 

pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

 

 

Verhoogde plasmaconcentraties van sildenafil.

 

 

Daardoor verhoogde mogelijkheid van met

 

 

sildenafil geassocieerde bijwerkingen (waaronder

 

 

hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4 en 4.5

 

 

voor gelijktijdige toediening aan patiënten met

 

 

erectiele disfunctie.

 

Vardenafil

Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil

 

 

(zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Sedativa/hypnotica

Oraal midazolam,

Verhoogde plasmaconcentraties van oraal

 

triazolam

midazolam en triazolam. Daardoor verhoogt het

 

 

risico op extreme sedatie en ademhalings-

 

 

depressie door deze middelen. Zie rubriek 4.5

 

 

voor voorzorgen bij parenterale toediening van

 

 

midazolam.

Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

Kruidengeneesmiddelen

Sint-Janskruid

Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum

 

 

perforatum) bevatten, vanwege een risico op

verlaagde plasmaconcentraties en verminderd klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met reeds bestaande afwijkingen

Verminderde leverfunctie:

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontra-indiceerd in patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C en die worden behandeld met antiretrovirale therapie hebben een hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Bij

gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, zie ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1 mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7 dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.

Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.

Hemofilie

Er zijn meldingen geweest van verergerde bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of geherintroduceerd wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gesteld van de mogelijkheid op verergerde bloeding.

Pancreatitis

Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hebben deze patiënten een voorgeschiedenis gehad van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten met vergevorderde hiv lopen het risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.

Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, abdominale pijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien een diagnose van pancreatitis is gesteld (zie rubriek 4.8).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn gerapporteerd bij het ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

PR-interval verlenging

Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Interacties met geneesmiddelen

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties verhoogt van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van bedaquiline).

Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).

Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.

Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

De combinatie van Kaletra met:

-tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5 remmers

Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT interval induceren zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine.

Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen doen verhogen en dit kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. Cardiale bijwerkingen zijn gerapporteerd bij Kaletra in preklinische studies; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).

Gelijktijdige toediening van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet deze gelijktijdige toediening vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten, waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Anders

Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdige toediening van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).

In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen, gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en glucuronidering, verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de mogelijkheid voor ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.

Tenzij het anders wordt vermeld, zijn alle interactiestudies uitgevoerd met Kaletra capsules, die een lagere beschikbaarheid van ongeveer 20% van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.

Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder.

Interactietabel

Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als

“QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).

Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).

Gelijktijdig toegediend

Effecten op geneesmiddel-

Klinische aanbeveling

geneesmiddel per

concentratie

aangaande gelijktijdige

therapeutisch gebied

Meetkundig gemiddelde

toediening met Kaletra

 

 

 

verandering ( %) in AUC, Cmax,

 

 

Cmin

 

 

Mechanisme van interactie

 

Antiretrovirale middelen

Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)

Stavudine, lamivudine

Lopinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

 

 

Abacavir, zidovudine

Abacavir, zidovudine:

De klinische significantie van

 

Concentraties kunnen afnemen

afgenomen abacavir- en

 

vanwege toegenomen

zidovudineconcentraties is

 

glucuronidering door Kaletra.

onbekend.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↑ 32 %

Hogere tenofovirconcentraties

 

Cmax: ↔

zouden bijwerkingen die

 

Cmin: ↑ 51 %

geassocieerd worden met

 

 

tenofovir, waaronder

 

Lopinavir: ↔

nieraandoeningen, kunnen

 

 

verergeren.

 

 

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

De dosering van de

 

AUC: ↓ 20 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 13 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 42 %

tweemaal daags wanneer deze

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

gelijktijdig worden toegediend

 

(In vergelijking met 400/100 mg

met efavirenz.

(lopinavir/ritonavir

BID alleen toegediend)

Kaletra mag niet eenmaal daags

500/125 mg BID)

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met efavirenz.

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

De dosering van de

BID

AUC: ↓ 27 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 19 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 51 %

tweemaal daags wanneer deze

 

 

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met nevirapine.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met nevirapine.

Etravirine

Etravirine:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↓ 45 %

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmin: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 20 %

 

 

Cmin: ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine:

Gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

met rilpivirine veroorzaakt een

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

toename in de plasmaconcentraties

capsule 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

van rilpivirine, maar het is niet

BID)

Lopinavir:

nodig de dosis aan te passen.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(remming van CYP3A enzymen)

 

HIV CCR5-antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

De dosering van maraviroc dient

 

AUC: ↑ 295%

te worden verlaagd naar 150 mg

 

Cmax: ↑ 97%

tweemaal daags wanneer deze

 

Vanwege remming van CYP3A

gelijktijdig wordt toegediend met

 

door lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg tweemaal

 

 

daags.

Integraseremmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)

Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over het algemeen niet aanbevolen.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Gelijktijdige toediening van een

ritonavir (700/100 mg

Amprenavirconcentraties nemen

verhoogde dosis fosamprenavir

BID)

significant af.

(1400 mg BID) met

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(lopinavir/ritonavir

 

BID) aan patiënten die

400/100 mg BID)

 

voorbehandeld zijn met

 

 

proteaseremmers, resulteerde in

of

 

een hogere incidentie

 

 

gastrointestinale bijwerkingen en

Fosamprenavir

 

verhogingen van de triglyceriden

(1400 mg BID)

 

met het combinatieregime zonder

 

 

verhoging van virologische

(lopinavir/ritonavir

 

effectiviteit, vergeleken met de

533/133 mg BID)

 

standaarddosering

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Gelijktijdige toediening van deze

 

 

geneesmiddelen wordt niet

 

 

aanbevolen.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Geschikte doseringen voor deze

 

AUC: ↔

combinatie, met betrekking tot

 

Cmin: ↑ 3,5-voudig

effectiviteit en veiligheid, zijn nog

 

Cmax: ↓

niet vastgesteld.

 

(in vergelijking met indinavir

 

 

800 mg TID alleen)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(in vergelijking met historische

 

 

vergelijking)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van deze

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

geneesmiddelen wordt niet

 

Cmin: ↓ 70 %

aanbevolen.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Maagzuurremmende middelen

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

enkele dosis)

 

 

Alpha1-adrenoceptor antagonist:

 

Alfuzosine

Alfuzosine:

Gelijktijdige toediening van

 

Naar verwachting zullen

Kaletra en alfuzosine is gecontra-

 

concentraties van alfuzosine

indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat

 

toenemen vanwege remming van

de alfuzosine-gerelateerde

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

toxiciteit, waaronder hypotensie,

 

 

kan toenemen.

Analgetica

Anti-angineus

Ranolazine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en ranolazine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

ranolazine toeneemt.

 

Fentanyl

Fentanyl:

Nauwlettende controle op

 

Verhoogd risico op bijwerkingen

bijwerkingen (met name

 

(ademhalingsdepressie, sedatie)

ademhalingsdepressie maar ook

 

door verhoogde

sedatie) wordt aanbevolen

 

plasmaconcentraties, vanwege

wanneer fentanyl gelijktijdig

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

wordt toegediend met Kaletra.

Anti-aritmica

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedarone:

Gelijktijdige toediening van

dronedarone

Concentraties kunnen worden

Kaletra met amiodaron of

 

verhoogd vanwege remming van

dronedarone is gecontra-indiceerd

 

CYP3A4 door Kaletra.

 

(zie rubriek 4.3) omdat het risico

 

 

 

 

op aritmieën of andere ernstige

 

 

bijwerkingen verhoogd kan zijn.

 

 

 

Digoxine

Digoxine:

Voorzichtigheid is geboden en

 

Plasmaconcentraties kunnen

controle van de therapeutische

 

toenemen vanwege P-

digoxineconcentraties, indien

 

glycoproteïneremming door

beschikbaar, wordt aanbevolen in

 

Kaletra. De toegenomen

geval van gelijktijdige toediening

 

digoxinespiegel kan na verloop

van Kaletra en digoxine. Extra

 

van tijd dalen, doordat Pgp-

voorzichtigheid dient te worden

 

inductie zich ontwikkelt.

toegepast bij het voorschrijven

 

 

van Kaletra bij patiënten die

 

 

digoxine gebruiken, omdat het

 

 

acute remmende effect van

 

 

ritonavir op Pgp naar verwachting

 

 

de digoxinespiegels significant

 

 

doet toenemen. Starten van

 

 

digoxine bij patiënten die reeds

 

 

Kaletra gebruiken leidt naar

 

 

verwachting tot een beperktere

 

 

toename van

 

 

digoxineconcentraties.

Bepridil, systemisch

Bepridil, systemisch lidocaïne,

Voorzichtigheid is geboden en

lidocaïne en kinidine

kinidine:

controle van de therapeutische

 

Concentraties kunnen toenemen

geneesmiddelconcentratie wordt

 

bij gelijktijdige toediening met

aanbevolen, indien beschikbaar.

 

Kaletra.

 

Antibiotica

 

 

Claritromycine

Claritromycine:

Bij patiënten met verminderde

 

Matige toenames in de AUC van

nierfunctie (CrCL <30 ml/min)

 

claritromycine worden verwacht

dient doseringsverlaging van

 

vanwege CYP3A-remming door

claritromycine te worden

 

Kaletra.

overwogen (zie rubriek 4.4).

 

 

Voorzichtigheid moet worden

 

 

betracht bij gelijktijdige

 

 

toediening van claritromycine met

 

 

Kaletra aan patiënten met

 

 

verminderde lever- of nierfunctie.

Cytostatica

Afatinib

Afatinib:

Voorzichtigheid is geboden bij het

 

AUC: ↑

gelijktijdig toedienen van afatinib

(ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

met Kaletra. Raadpleeg voor

tweemaal daags)

 

dosisaanpassingen de SmPC van

 

De mate van de toename is

afatinib. Controleer nauwlettend

 

afhankelijk van het

op afatinib-gerelateerde

 

innamemoment van ritonavir.

bijwerkingen.

 

Vanwege BCRP (breast cancer

 

 

resistance protein/ABCG2) en

 

 

acute P-gp remming door Kaletra.

 

Ceritinib

Serumconcentraties kunnen

Voorzichtigheid is geboden bij het

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

gelijktijdig toedienen van ceritinib

 

gp remming door Kaletra.

met Kaletra. Raadpleeg voor

 

 

dosisaanpassingen de SmPC van

 

 

ceritinib. Controleer nauwlettend

 

 

op ceritinib-gerelateerde

 

 

bijwerkingen.

De meeste

De meeste tyrosinekinaseremmers

Nauwlettende controle op de

tyrosinekinaseremmers

zoals dasatinib en nilotinib maar

verdraagbaarheid van deze

zoals dasatinib en

ook vincristine en vinblastine:

cytostatica.

nilotinib,vincristine,

Verhoogd risico op bijwerkingen

 

vinblastine

door verhoogde

 

 

serumconcentraties, vanwege

 

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

 

Anticoagulantia

 

 

Warfarine

Warfarine:

Het wordt aanbevolen de INR

 

Concentraties kunnen worden

(international normalised ratio) te

 

beïnvloed bij gelijktijdige

controleren.

 

toediening met Kaletra door

 

 

CYP2C9-inductie.

 

 

 

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Gelijktijdige toediening van

 

AUC: ↑ 153 %

rivaroxaban en Kaletra kan de

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

blootstelling aan rivaroxaban

tweemaal daags)

Vanwege remming van CYP3A

verhogen wat het risico op

 

en P-gp door lopinavir/ritonavir.

bloeding kan verhogen. Het

 

 

gebruik van rivaroxaban wordt

 

 

niet aanbevolen bij patiënten die

 

 

gelijktijdig worden behandeld met

 

 

Kaletra (zie rubriek 4.4).

Vorapaxar

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A

vorapaxar met Kaletra wordt niet

 

remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van

 

 

vorapaxar).

Anticonvulsiva

Fenytoïne

Fenytoïne:

Voorzichtigheid dient te worden

 

De steady-stateconcentraties

betracht bij het gelijktijdig

 

namen matig af vanwege

toedienen van fenytoïne met

 

CYP2C9- en CYP2C19-inductie

Kaletra.Fenytoïnespiegels moeten

 

door Kaletra.

gecontroleerd worden bij

 

 

gelijktijdig gebruik met

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

Concentraties nemen af vanwege

Bij gelijktijdige toediening met

 

CYP3A-inductie door fenytoïne.

fenytoïne, kan een verhoging van

 

 

de Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met fenytoïne.

Carbamazepine en

Carbamazepine:

Voorzichtigheid dient te worden

fenobarbital

Serumconcentraties kunnen

betracht bij gelijktijdige

 

toenemen vanwege CYP3A-

toediening van carbamazepine of

 

remming door Kaletra.

fenobarbital met Kaletra.

 

 

Carbamazepine- en

 

Lopinavir:

fenobarbitalspiegels moeten

 

Concentraties kunnen afnemen

gecontroleerd worden bij

 

vanwege CYP3A-inductie door

gelijktijdig gebruik met

 

carbamazepine en fenobarbital.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

carbamazepine of fenobarbital,

 

 

kan een verhoging van de

 

 

Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met carbamazepine en

 

 

fenobarbital.

 

 

 

Lamotrigine en

Lamotrigine:

Wanneer Kaletra en valproïnezuur

valproaat

AUC: ↓ 50 %

of valproaat gelijktijdig worden

 

Cmax: ↓ 46 %

gegeven, moet de patiënt

 

Cmin: ↓ 56 %

nauwlettend gecontroleerd worden

 

Door inductie van

op een verminderd VPA-effect.

 

Bij patiënten die op het moment

 

lamotrigineglucuronidatie

 

Valproaat: ↓

dat ze starten of stoppen met

 

Kaletra de onderhoudsdosering

 

 

van lamotrigine nemen:

 

 

het kan nodig zijn de dosis

 

 

lamotrigine te verhogen wanneer

 

 

Kaletra wordt toegevoegd, of te

 

 

verlagen wanneer met Kaletra

 

 

wordt gestopt; daarom moet het

 

 

plasmalamotrigine gecontroleerd

 

 

worden, voornamelijk voor en

 

 

gedurende 2 weken na het starten

 

 

of stoppen met Kaletra om te zien

 

 

of een dosisaanpassing van

 

 

lamotrigine nodig is.

 

 

Bij patiënten die momenteel

 

 

Kaletra nemen en starten met

 

 

lamotrigine:

 

 

aanpassing van de aanbevolen

 

 

dosisverhoging van lamotrigine

 

 

zou niet nodig moeten zijn.

Antidepressiva en Anxiolytica

 

Trazodon enkele dosis

Trazodon:

Het is onbekend of de combinatie

 

AUC: ↑ 2,4-voudig

van lopinavir/ritonavir een

(ritonavir, 200 mg BID)

 

vergelijkbare toename van de

 

De bijwerkingen misselijkheid,

blootstelling aan trazodon

 

duizeligheid, hypotensie en

veroorzaakt. De combinatie dient

 

syncope werden waargenomen na

met voorzichtigheid te worden

 

gelijktijdige toediening van

toegepast en een lagere dosering

 

trazodon en ritonavir.

van trazodon dient te worden

 

 

overwogen.

Antischimmelmiddelen

 

 

Ketoconazol en

Ketoconazol, itraconazol:

Hoge doses van ketoconazol en

itraconazol

Serumconcentraties kunnen

itraconazol (> 200 mg/dag)

 

toenemen vanwege CYP3A-

worden niet aanbevolen.

 

remming door Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen afnemen.

voriconazol en ritonavir in lage

 

 

dosering (100 mg BID) zoals

 

 

Kaletra bevat dient te worden

 

 

vermeden, tenzij een afweging van

 

 

de voordelen tegen de risico’s

 

 

voor de patiënt het gebruik van

 

 

voriconazol rechtvaardigt.

Anti-jichtmiddelen

Colchicine

Colchicine:

Gelijktijdige toediening van

enkelvoudige dosis

AUC: ↑ 3-voudig

Kaletra en colchicine is gecontra-

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-voudig

indiceerd bij patiënten met een

vanwege remming van P-gp en/of

nier- en/of leverfunctiestoornis

tweemaal daags)

CYP3A4 door ritonavir.

vanwege een mogelijke verhoging

 

 

 

 

van colchicine-gerelateerde

 

 

ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties zoals neuromusculaire

 

 

toxiciteit (waaronder

 

 

rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3

 

 

en 4.4). Bij patiënten met een

 

 

normale nier- of leverfunctie

 

 

wordt aanbevolen om de dosering

 

 

van colchicine te verlagen of de

 

 

behandeling met colchicine te

 

 

onderbreken wanneer de

 

 

behandeling met Kaletra

 

 

noodzakelijk wordt geacht. Zie de

 

 

voorschrijfinformatie van

 

 

colchicine.

 

 

 

Anti-infectiva

 

 

Fusidinezuur

Fusidinezuur:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen worden

Kaletra met fusidinezuur is

 

verhoogd vanwege remming van

gecontra-indiceerd bij

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

dermatologische indicaties

 

 

vanwege een verhoogd risico op

 

 

bijwerkingen gerelateerd aan

 

 

fusidinezuur, in het bijzonder

 

 

rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

 

 

Indien gebruikt voor

 

 

osteoarticulaire infecties waarbij

 

 

gelijktijdige toediening

 

 

onvermijdelijk is, wordt sterk

 

 

aanbevolen nauwkeurig klinisch te

 

 

monitoren op spier-bijwerkingen

 

 

(zie rubriek 4.4).

Antimycobacteriële middelen

Bedaquiline

Bedaquiline:

Vanwege het risico op

(enkelvoudige dosis)

AUC: ↑ 22%

bedaquilinegerelateerde

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bijwerkingen, dient de combinatie

 

van bedaquiline met

400/100 mg BID,

Een duidelijker effect op de

lopinavir/ritonavir vermeden te

meervoudige doses)

bedaquiline plasmawaarden kan

worden. Als het voordeel opweegt

 

worden waargenomen bij lange

tegen het risico, dient de

 

gelijktijdig toediening met

gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir.

bedaquiline met

 

 

lopinavir/ritonavir met

 

CYP3A4 remming is

voorzichtigheid te gebeuren.

 

waarschijnlijk te wijten aan

Frequentere ECG-monitoring en

 

lopinavir/ritonavir.

controle van de

 

 

transaminasewaarden worden

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de Samenvatting van de

 

 

Productkenmerken van

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Als co-administratie van

BID)

AUC: ↑ 22%

delamanid met lopinavir/ritonavir

 

 

noodzakelijk wordt geacht, dan

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid actieve

wordt vanwege het risico op QTc-

400/100 mg BID)

metaboliet):

verlenging welke door DM-6705

 

AUC: ↑ 30%

kan optreden, zeer regelmatige

 

 

ECG monitoring gedurende de

 

Een meer uitgesproken effect op

volledige behandelperiode

 

DM-6705 blootstelling kan

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie

 

worden waargenomen tijdens

de delamanid Samenvatting van

 

langdurige co-administratie met

de Productkenmerken ).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutine, 150 mg QD

Rifabutine (moederstof en actieve

Bij gelijktijdige toediening met

 

metaboliet 25-O-desacetyl ):

Kaletra is de aanbevolen dosis

 

AUC: ↑ 5,7-voudig

rifabutine 150 mg drie keer per

 

Cmax: ↑ 3,5-voudig

week op vaste dagen (bijvoorbeeld

 

 

maandag-woensdag-vrijdag).

 

 

Extra controle op bijwerkingen

 

 

geassocieerd met rifabutine,

 

 

waaronder neutropenie en uveïtis,

 

 

wordt aanbevolen vanwege een

 

 

verwachte verhoogde blootstelling

 

 

aan rifabutine. Verdere

 

 

dosisverlaging van rifabutine naar

 

 

150 mg twee keer per week op

 

 

vaste dagen wordt aanbevolen

 

 

voor patiënten die de dosis van

 

 

150 mg drie keer per week niet

 

 

verdragen. Men moet in het

 

 

achterhoofd houden dat de dosis

 

 

van 150 mg twee keer per week

 

 

mogelijk niet de optimale

 

 

blootstelling aan rifabutine zou

 

 

kunnen leveren, wat kan leiden tot

 

 

het risico van rifamycine-

 

 

 

 

resistentie en een falende

 

 

behandeling. Er is geen

 

 

dosisaanpassing van Kaletra

 

 

nodig.

Rifampicine

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van

 

Grote afnames in lopinavir-

Kaletra met rifampicine wordt niet

 

concentraties kunnen worden

aanbevolen, omdat de afname in

 

waargenomen vanwege CYP3A-

de lopinavirconcentratie op zijn

 

inductie door rifampicine.

beurt het therapeutisch effect van

 

 

lopinavir significant kan

 

 

verminderen. Een dosisaanpassing

 

 

van Kaletra naar 400 mg/400 mg

 

 

(d.w.z. Kaletra 400/100 mg +

 

 

ritonavir 300 mg) tweemaal daags

 

 

zorgt voor compensatie van het

 

 

CYP3A4-inducerende effect van

 

 

rifampicine. Een dergelijke

 

 

dosisaanpassing kan echter zorgen

 

 

voor ALAT/ASAT-verhogingen

 

 

en toename van gastrointestinale

 

 

aandoeningen. Daarom dient deze

 

 

gelijktijdige toediening vermeden

 

 

te worden, tenzij dit strikt

 

 

noodzakelijk geacht wordt. Als

 

 

deze gelijktijdige toediening als

 

 

onvermijdelijk wordt beoordeeld,

 

 

moet de verhoogde dosering van

 

 

Kaletra van 400 mg/400 mg

 

 

tweemaal daags met rifampicine

 

 

toegediend worden onder scherpe

 

 

controle van veiligheid en

 

 

therapeutische concentratie van de

 

 

geneesmiddelen. De dosering

 

 

Kaletra dient pas opgetitreerd te

 

 

worden nadat rifampicine

 

 

geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).

Antipsychotica

 

 

Lurasidon

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening met

 

door lopinavir/ritonavir wordt

lurasidon is gecontra-indiceerd

 

verwacht dat de concentratie van

(zie rubriek 4.3).

 

lurasidon toeneemt.

 

Quetiapine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en quetiapine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd omdat het quetiapine-

 

quetiapine toeneemt.

gerelateerde toxiciteit kan

 

 

verhogen.

Benzodiazepines

 

 

Midazolam

Oraal midazolam:

Kaletra dient niet gelijktijdig met

 

AUC: ↑ 13-voudig

midazolam oraal te worden

 

Parenteraal midazolam:

toegediend (zie rubriek 4.3),

 

AUC: ↑ 4-voudig

terwijl voorzichtigheid moet

 

Vanwege CYP3A-remming door

worden betracht bij gelijktijdige

 

Kaletra.

toediening van Kaletra met

 

 

parenteraal midazolam. Als

 

 

 

 

Kaletra gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met parenteraal

 

 

midazolam, dient dit op een

 

 

Intensive Care afdeling (IC) te

 

 

gebeuren of in een vergelijkbare

 

 

opstelling met de verzekering van

 

 

nauwgezette klinische controle en

 

 

geschikte medische behandeling in

 

 

het geval van

 

 

ademhalingsdepressie en/of

 

 

langdurige sedatie. Met name als

 

 

meer dan een enkelvoudige dosis

 

 

midazolam wordt toegediend,

 

 

dient dosisaanpassing van

 

 

midazolam in overweging te

 

 

worden genomen.

Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)

 

Salmeterol

Salmeterol:

De combinatie kan resulteren in

 

Verwacht wordt dat concentraties

een verhoogd risico op

 

toenemen vanwege CYP3A-

cardiovasculaire bijwerkingen

 

remming door lopinavir/ritonavir

geassocieerd met salmeterol,

 

 

waaronder QT-verlenging,

 

 

hartkloppingen en sinus-

 

 

tachycardie. Daarom wordt

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Kaletra met salmeterol niet

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Calciumkanaalblokkers

 

 

Felodipine, nifedipine

Felodipine, nifedipine,

Klinische controle van

en nicardipine

nicardipine:

therapeutische effecten en

 

Concentraties kunnen toenemen

bijwerkingen wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-remming door

wanneer deze geneesmiddelen

 

Kaletra.

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met Kaletra.

Corticosteroïden

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinische controle van antivirale

 

Concentraties kunnen afnemen

werkzaamheid wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-inductie door

wanneer deze geneesmiddelen

 

dexamethason.

gelijktijdig met Kaletra worden

 

 

toegediend.

Geïnhaleerde,

Fluticasonpropionaat, 50 µg

Wanneer fluticasonpropionaat

injecteerbare of

intranasaal 4 keer per dag:

geïnhaleerd wordt, kunnen

intranasale

Plasmaconcentraties ↑

versterkte effecten verwacht

fluticasonpropionaat,

Cortisolniveaus ↓ 86 %

worden. Bij patiënten die ritonavir

budesonide,

 

gebruikten en geïnhaleerd of

triamcinolon

 

intranasaal fluticasonpropionaat

 

 

toegediend kregen, zijn

 

 

systemische corticosteroïdeffecten

 

 

waaronder Cushing-syndroom en

 

 

suppressie van de bijnier gemeld;

 

 

dit kan ook optreden na gebruik

 

 

van andere corticosteroïden die

 

 

gemetaboliseerd worden via P450

 

 

3A, zoals bijv. budesonide en

 

 

 

 

triamcinolon. Daarom wordt

 

 

gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

 

met deze glucocorticoïden niet

 

 

aanbevolen, tenzij het potentiële

 

 

voordeel van de behandeling

 

 

zwaarder weegt dan het risico op

 

 

systemische corticosteroïd-

 

 

effecten (zie rubriek 4.4). Een

 

 

reductie van de dosis van het

 

 

glucocorticoïd met nauwgezette

 

 

controle van lokale en systemische

 

 

effecten, of de overstap naar een

 

 

glucocorticoïd welke niet

 

 

gemetaboliseerd wordt door

 

 

CYP3A4 (bijv. beclomethason)

 

 

dient in overweging genomen te

 

 

worden. Daarnaast kan het

 

 

noodzakelijk zijn om de dosering

 

 

over een langere periode

 

 

geleidelijk af te bouwen wanneer

 

 

de behandeling met

 

 

glucocorticoïden gestaakt wordt.

Fosfodiësterase(PDE5)-remmers

 

Avanafil

Avanafil:

Het gebruik van avanafil met

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-voudig

Kaletra is gecontra-indiceerd (zie

 

Wegens CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Voor de behandeling van

 

AUC: ↑ 2-voudig

pulmonale arteriële hypertensie:

 

Vanwege CYP3A4-remming door

Gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir.

Kaletra met sildenafil is gecontra-

 

 

indiceerd (zie rubriek 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

Gelijktijdige toediening van

 

AUC: ↑ 11-voudig

Kaletra met tadalafil wordt niet

 

Vanwege CYP3A-remming door

aanbevolen.

 

lopinavir/ritonavir.

Voor erectiele disfunctie:

 

 

 

 

extra voorzichtigheid dient te

 

 

worden betracht bij het

 

 

voorschrijven van sildenafil of

 

 

tadalafil aan patiënten die Kaletra

 

 

gebruiken en er dient in

 

 

toegenomen mate op bijwerkingen

 

 

te worden gelet waaronder

 

 

hypotensie, syncope,

 

 

visusveranderingen en langdurige

 

 

erectie (zie rubriek 4.4).

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

Kaletra mogen de sildenafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 25 mg per 48

 

 

uur en mogen de tadalafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 10 mg per 72

 

 

uur.

 

 

 

Vardenafil

Vardenafil:

Het gebruik van vardenafil met

 

AUC: ↑ 49-voudig

Kaletra is gecontraïndiceerd (zie

 

Vanwege CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

Kaletra.

 

 

 

 

HCV-proteaseremmers

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 45 %

Kaletra en boceprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 50 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Gelijktijdige toediening van

eenmaal daags (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-voudig

Kaletra en simeprevir wordt niet

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen.

 

Cmin: ↑ 14,4-voudig

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 54 %

Kaletra en telaprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 53 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Kruidenpreparaten

 

 

Sint Janskruid

Lopinavir:

Kruidenpreparaten met sint-

(Hypericum perforatum)

Concentraties kunnen afnemen

Janskruid dienen niet met

 

vanwege CYP3A-inductie door

lopinavir en ritonavir te worden

 

het kruidenpreparaat sint-

gecombineerd. Als een patiënt al

 

Janskruid.

sint-Janskruid gebruikt, staak het

 

 

gebruik van sint-Janskruid en

 

 

 

 

controleer zo mogelijk de

 

 

virusconcentratie. Bij beëindiging

 

 

van de behandeling met sint-

 

 

Janskruid kunnen de lopinavir- en

 

 

ritonavirspiegels stijgen. Mogelijk

 

 

moet de dosis Kaletra worden

 

 

aangepast. Het inducerende effect

 

 

van sint-Janskruid kan tot

 

 

tenminste 2 weken na beëindiging

 

 

van de behandeling aanhouden

 

 

(zie rubriek 4.3). Daarom kan 2

 

 

weken na beëindiging van de

 

 

behandeling met sint-Janskruid

 

 

veilig worden gestart met Kaletra.

Immunosuppressiva

 

 

Ciclosporine, sirolimus

Ciclosporine, sirolimus

Het wordt aanbevolen de

(rapamycine) en

(rapamycine), tacrolimus:

therapeutische concentratie vaker

tacrolimus

Concentraties kunnen toenemen

te controleren, totdat de

 

vanwege CYP3A-remming door

plasmaconcentraties van deze

 

Kaletra.

producten zijn gestabiliseerd.

Lipidenverlagende middelen

 

Lovastatine en

Lovastatine, simvastatine:

Aangezien toegenomen

simvastatine

Aanzienlijk verhoogde

concentraties van HMG-CoA

 

plasmaconcentraties vanwege

reductaseremmers myopathie,

 

CYP3A-remming door Kaletra.

inclusief rabdomyolyse, kunnen

 

 

veroorzaken, is de combinatie van

 

 

deze geneesmiddelen met Kaletra

 

 

gecontraïndiceerd (zie rubriek

 

 

4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine:

De combinatie van Kaletra met

 

AUC: ↑ 5,9-voudig

atorvastatine wordt niet

 

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen. Als het gebruik van

 

Vanwege CYP3A-remming door

atorvastatine strikt noodzakelijk

 

Kaletra.

wordt geacht, dient de laagst

 

 

mogelijke dosis atorvastatine te

 

 

worden toegediend onder

 

 

nauwkeurige veiligheidsbewaking

 

 

(zie rubriek 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg

Rosuvastatine:

Voorzichtigheid moet worden

QD

AUC: ↑ 2-voudig

betracht en verminderde

 

Cmax: ↑ 5-voudig

doseringen moeten worden

 

Hoewel rosuvastatine matig

overwogen wanneer Kaletra

 

gemetaboliseerd wordt door

gelijktijdig wordt gebruikt met

 

CYP3A4, is er een toename van

rosuvastatine (zie rubriek 4.4).

 

de plasmaconcentraties

 

 

waargenomen. Het mechanisme

 

 

van deze interactie kan

 

 

voortkomen uit een remming van

 

 

de transporteiwitten.

 

Fluvastatine of

Fluvastatine, pravastatine:

Indien behandeling met een

pravastatine

Geen klinisch relevante interactie

HMG-CoA reductaseremmer is

 

verwacht.

geïndiceerd, wordt pravastatine of

 

Pravastatine wordt niet

fluvastatine aanbevolen.

 

 

 

 

gemetaboliseerd door CYP450.

Fluvastatine wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP2C9.

Opioïden

Buprenorfine, 16 mg

Buprenorfine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

QD

 

 

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Het wordt aanbevolen de

 

 

plasmaconcentraties van

 

 

methadon te controleren.

Orale Anticonceptiemiddelen

 

Ethinyloestradiol

Ethinyloestradiol: ↓

In geval van gelijktijdige

 

 

toediening van Kaletra met

 

 

anticonceptiva die

 

 

ethinyloestradiol bevatten (in

 

 

welke anticonceptieve formulering

 

 

dan ook, bijv. oraal of pleister),

 

 

dienen alternatieve methoden van

 

 

anticonceptie te worden toegepast.

 

 

 

Hulpmiddelen om te stoppen met roken

 

Bupropion

Bupropion en zijn actieve

Wanneer de toediening van

 

metaboliet, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir met bupropion

 

AUC en Cmax ↓ ~50 %

onvermijdelijk wordt geacht, dient

 

 

deze toediening onder

 

Dit effect kan worden veroorzaakt

nauwkeurige klinische

 

door inductie van het

regelmatige controle van de

 

bupropionmetabolisme.

bupropioneffectiviteit plaats te

 

 

vinden, zonder de aanbevolen

 

 

dosis te overschrijden, ondanks de

 

 

waargenomen inductie.

Vasodilatatoren

 

 

Bosentan

Lopinavir-ritonavir:

Voorzichtigheid moet worden

 

Lopinavir/ritonavir

betracht bij gelijktijdige

 

plasmaconcentraties kunnen

toediening van Kaletra en

 

verlaagd worden vanwege

bosentan.

 

CYP3A4-inductie door bosentan.

Als Kaletra gelijktijdig met

 

 

bosentan wordt toegediend, dient

 

Bosentan:

de effectiviteit van de hiv-

 

AUC: ↑ 5-voudig

behandeling gemonitord te worden

 

Cmax: ↑ 6-voudig

en patiënten moeten goed

 

In het begin, bosentan Cmin

geobserveerd worden op bosentan-

 

ongeveer 48-voudig vanwege

toxiciteit, in het bijzonder

 

CYP3A4-remming door

gedurende de eerste week van de

 

lopinavir/ritonavir.

gelijktijdige toediening.

 

 

 

Riociguat

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

riociguat met Kaletra wordt niet

 

gp remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van riociguat).

Overige geneesmiddelen

 

 

Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties

 

 

verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.

Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het eerste trimester van de zwangerschap waren.

Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989, toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdierstudies werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk. Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Studies met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te vermijden.

Vruchtbaarheid

Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid is gemeld tijdens behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische studies waarvan er meer dan 700 een dosis kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In sommige studies werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.

De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische studies waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het risico op diarree kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later

voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV studies leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.

Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gerapporteerd zijn bij patiënten die Kaletra kregen, inclusief diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gerapporteerd (zie rubriek 4.4).

b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische studies en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:

De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen met frequentie “Niet bekend” werden geïdentificeerd tijdens postmarketing surveillance.

Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

zeer vaak

 

Bovenste luchtweginfectie

aandoeningen

vaak

 

Onderste luchtweginfectie, huidinfecties

 

 

 

 

 

waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel

Bloed- en

vaak

 

Anemie, leukopenie, neutropenie,

lymfestelselaandoeningen

 

 

lymfadenopathie

Immuunsysteemaandoeningen

vaak

 

Overgevoeligheid waaronder urticaria en

 

 

 

angio-oedeem

 

soms

 

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Endocriene aandoeningen

soms

 

Hypogonadisme

 

 

 

 

Voedings- en

vaak

 

Bloedglucose-aandoeningen waaronder

stofwisselingsstoornissen

 

 

diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,

 

 

 

hypercholesterolemie, gewichtsverlies,

 

 

 

afgenomen eetlust

 

soms

 

Gewichtstoename, toegenomen eetlust

Psychische stoornissen

vaak

 

Angst,

 

soms

 

Abnormale dromen, verminderd libido

Zenuwstelselaandoeningen

vaak

 

Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie

 

 

 

(waaronder perifere neuropathie),

 

 

 

duizeligheid, slapeloosheid

 

soms

 

Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies

 

 

 

of verandering van smaak, tremor

Oogaandoeningen

soms

 

Verslechtering van het gezichtsvermogen

Evenwichtsorgaan- en

soms

 

Tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

soms

Atherosclerose zoals myocardinfarct,

 

 

atrioventriculair blok,

 

 

tricuspidalisklepinsufficiëntie

Bloedvataandoeningen

vaak

Hypertensie

 

soms

Diepe veneuze trombose

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

Diarree, misselijkheid

 

vaak

Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale

 

 

refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,

 

 

buikpijn (boven en onder), opgezette buik,

 

 

dyspepsie, aambeien, flatulentie

 

soms

Gastro-intestinale bloedingen waaronder

 

 

gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis

 

 

en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,

 

 

faecale incontinentie, obstipatie, droge mond

Lever- en galaandoeningen

vaak

Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en

 

 

GGT-toename

 

soms

Hepatische steatose, hepatomegalie,

 

 

cholangitis, hyperbilirubinemie

 

niet bekend

Geelzucht

Huid- en

vaak

Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,

onderhuidaandoeningen

 

dermatitis/uitslag waaronder eczeem en

 

 

seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus

 

 

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

soms

Stevens-johnsonsyndroom, erythema

 

niet bekend

multiforme

 

 

Skeletspierstelsel- en

vaak

Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel

bindweefselaandoeningen

 

waaronder artralgie en rugpijn,

 

 

spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen

 

soms

Rabdomyolyse, osteonecrose

Nier- en urinewegaandoeningen

soms

Verminderde creatinineklaring, nefritis,

 

 

hematurie

Voortplantingsstelsel- en

vaak

Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -

borstaandoeningen

 

amenorroe, menorragie

Algemene aandoeningen en

vaak

Vermoeidheid waaronder asthenie

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

d. Pediatrische patiënten

Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel in rubriek b).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.

De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremor.

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen wordt bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10

Werkingsmechanisme

Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2- proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de afsplitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.

Effecten op het elektrocardiogram

Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een

verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.

Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Antivirale activiteit in vitro

De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de

gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende hiv-1

klinische isolaten.

Resistentie

In vitro selectie van resistentie

In vitro zijn hiv-1 isolaten geselecteerd met gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir. Hiv-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die de range van plasmaconcentratieratio’s representeren, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.

Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid met amprenavir, saquinavir en nelfinavir.

Analyse van resistentie in ARV-naïeve patiënten

In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer informatie.

Analyse van resistentie bij PI-ervaren patiënten

De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 proteaseremmer-ervaren patiënten in twee fase II studies en één fase III studie bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en rebound-waarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar <40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).

Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir werd in vitro bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De gemiddelde EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8, 2,7, 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze een gemiddelde van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van proteaseremmer-ervaren patiënten die behandeld werden met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.

Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.

Antivirale activiteit van Kaletra in patiënten bij wie proteaseremmer-therapie faalde

De klinische relevantie van gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletra-therapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten in de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptase inhibitors, werd plasma hiv RNA < 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27), 73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40- voudige gereduceerde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Bovendien werd een virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0- 5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met gereduceerde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale aktiviteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. De studie bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra ontvingen.

Kruisresistentie

Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij proteaseremmer-ervaren patiënten: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound-isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III studies van

Kaletra bij proteaseremmer-ervaren patiënten. De mediane fold IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9 en 63 in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound- isolaten kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenavir- activiteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound-isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Aptivis voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir-resistente hiv-1 infectie.

Klinische resultaten

De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde studies met Kaletra met een duur van 48 tot 360 weken.

Gebruik bij volwassenen

Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie

Studie M98-863 was een gerandomiseerde dubbelblinde studie met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (75 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ml).

Tabel 1

Resultaten in week 48: studie M98-863

 

Kaletra (n=326)

Nelfinavir (n=327)

hiv RNA < 400 kopieën/ml*

75 %

63 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml*†

67 %

52 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

* intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

† p<0,001

Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.

Studie M05-730 was een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie waarin een behandeling met eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd met een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de farmacokinetische interactie tussen Kaletra en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze

studie wellicht niet strict te extrapoleren indien er andere “backbone” regimes worden gebruikt samen met Kaletra. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om hetzij eenmaal daags 800/200 mg Kaletra te ontvangen (n=333) hetzij tweemaal daags 400/100 mg Kaletra te ontvangen (n=331). Verdere stratificatie binnen iedere groep was 1:1 (tablet versus zachte capsule). De patiënten kregen of de tablet of de zachte capsuleformulering toegediend gedurende 8 weken, waarna alle patiënten de tabletformulering eenmaal daags of tweemaal daags kregen toegediend gedurende de rest van de studie. De patiënten kregen eenmaal daags 200 mg emtricitabine en eenmaal daags 300 mg tenofovir DF toegediend. In het protocol gedefinieerde non-inferioriteit van eenmaal daagse dosering in vergelijking met tweemaal daagse dosering werd aangetoond als in de ondergrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in gedeelte van patiënten dat reageerde (eenmaal daags min tweemaal daags) de -12 % van week 48 werd uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die meededen was 39 jaar (range: 19 tot 71); 75 % was Kaukasisch en 78 % was man. De gemiddelde uitgangssituatie van het aantal CD4+ T-cellen was 216 cellen/mm3 (range: 20 tot 775 cellen mm3) en de gemiddelde uitgangssituatie voor plasma hiv-1 RNA was 5,0 log10 kopieën/ml (range: 1,7 tot 7,0 log10 kopieën/ml).

Tabel 2

Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96

 

 

Week 48

 

 

Week 96

 

 

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

 

daags

daags

[95 % BI]

daags

daags

[95 % BI]

NC= falen

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Geobserveerde

257/295

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

waarden

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4 ; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

 

 

toename in

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-cellen

 

 

 

 

 

 

t.o.v. de

 

 

 

 

 

 

uitgangssituatie

 

 

 

 

 

 

(cellen/mm3)

 

 

 

 

 

 

Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.

Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een kleine Fase II studie (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. Honderd patiënten werden aanvankelijk behandeld met Kaletra in het onderzoek (waaronder 51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39%) stopten voortijdig met de studie, waarvan 16 (16%) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen

400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).

Tabel 3

Resultaten in week 360: studie M97-720

 

Kaletra (n=100)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

61 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml

59 %

Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.

Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie

M06-802 was een gerandomiseerd, “open-label”onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten. Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend. De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI- behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI- mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73); 51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 254 cellen/mm3 (variërend van 4 tot 952 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv- 1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log10 kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log10 kopieën/ml). Ongeveer 85 % van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.

Tabel 4

Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802

 

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

 

daags

daags

[95 % BI]

NC= falen

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Geobserveerde

171/225

161/223

3,8 %

waarden

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Gemiddelde

 

toename in CD4+

 

 

 

T-cellen t.o.v. de

 

 

 

uitgangssituatie

 

 

 

(cellen/mm3)

 

 

 

Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Gebruik bij kinderen

M98-940 was een "open-label" studie met de vloeibare vorm van Kaletra in 100 patiënten die nog geen (44 %) en wel ervaring (56 %) hebben met antiretrovirale therapie. Alle patiënten hadden nog geen ervaring met non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De patiënten werden gerandomiseerd naar oftewel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptase inhibitors. De ervaren patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken van therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten onder de 1 jaar. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.

Tabel 5

Resultaten in week 48: study M98-940

 

Antiretroviraal naïef

Antiretroviraal

 

(n=44)

ervaren (n=56)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

84 %

75 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART) van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor deelname als ze <18 jaar waren, ≥15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24 weken lang <50 kopieën/ml hiv-1 ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. Op week 48 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde ‘viral rebound’ van >50 kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving (8%, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten. De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt door een significant verschil in de farmacokinetische parameters die gunstiger is voor het tweemaaldaagse regime (zie rubriek 5.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. De studies als geheel lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij met hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn lager dan 7 % van die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is

ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.

Absorptie

Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van 12,3 ± 5,4g/ml, optredend ongeveer 4 uur na toediening. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ±5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur

durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ±60,5 g·u/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir samen met ritonavir is niet vastgesteld in mensen.

Effecten van voedsel op orale absorptie

Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten met een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking tot toediening op een lege maag werd gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kan Kaletra zowel met als zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking tot Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.

Distributie

In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-acid glycoprotein (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is overeenkomstig bij gezonde en hiv-positieve patiënten.

Biotransformatie

In vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C- lopinavir-studie bij mensen liet zien dat 89% van de radioactiviteit in het plasma na een enkele

400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd voor de mens. Het 4-oxo- en 4- hydroxymetaboliet epimere paar zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabole enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en zeer waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende veelvoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.

Eliminatie

Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer

10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en faeces worden teruggevonden. In urine en faeces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na veelvoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.

Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv- geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piekplasmaconcentratie (Cmax) voor

lopinavir van 14,8 ± 3,5 g/ml, welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state

diepte concentratie voor de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4 g/ml. De AUC van lopinavir gedurende een 24 uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een reductie in de Cmin/Cdiepte waardes van ongeveer 50 %.

Speciale populaties

Kinderen

Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra drank 300/75 mg/m2 tweemaal daags en 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags is bestudeerd bij in totaal 53 kinderen, variërend in leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar. De lopinavir gemiddelde AUC, Cmax en

Cmin in "steady-state" waren respectievelijk 72,6 ± 31,1 g•u/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml en 3,4 ± 2,1 g/ml na Kaletra drank 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags zonder nevirapine (n=12) en waren respectievelijk 85,8

±36,9 g•u/ml, 10,0 ±3,3 en 3,6 ± 3,5 g/ml na 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine (n=12). De therapie met 230/57,5 mg/m2 tweemaal daags zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m2 tweemaal daag met nevirapine gaf plasmaconcentraties van lopinavir die gelijk zijn aan die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.

Geslacht, ras en leeftijd

De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.

Zwangerschap en postpartum:

In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg) totdat de patiënten 2 weken postpartum waren. Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier perioden van 12 uur gedurende het tweede trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de zwangerschap), het derde trimester na de dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken postpartum. De dosisverhoging resulteerde niet in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van ritonavir.

In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6 weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).

De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).

Tabel 6

Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen

Farmacokinetische

2de Trimester

3de Trimester

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μguur/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredosis μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 voor Cmax

** n = 16 voor Cpredosis

Renale insufficiëntie

De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met renale insufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met renale insufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

De "steady-state" farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde patiënten met mild tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis studie met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitstudies met herhaalde doses in knaagdieren en honden identificeerden de belangrijkste doelorganen zoals lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd in knaagdieren maar niet in honden, terwijl triglycerides alleen waren verhoogd in muizen.

Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30 % geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7- voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van canine cardiale Purkinje vezels. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Studies naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereren geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel, na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer 50 % van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.

Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolyten verstoring.

De klinische relevantie van deze preklinische data is niet bekend, echter de potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie ook rubriek 4.4 en 4.8)

Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetale lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling waren lager dan de bedoelde therapeutische blootstelling bij mensen.

De lange-termijn carcinogeniteitsstudies lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico. Carcinogeniteitsstudies bij ratten lieten geen tumorgene bevindingen zien. Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tablet-inhoud:

Copovidon

Sorbitanlauraat

Colloïdaal silica (anhydraat)

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling:

Hypromellose, titaandioxide (E171),

Macrogol type 400 (Polyethyleenglycol 400) Hydroxypropylcellulose

Talk

Colloïdaal silica (anhydraat)

Macrogol type 3350 (Polyethyleenglycol 3350) Geel ijzeroxide (E172)

Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Elke fles bevat 120 tabletten.

Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:

1 fles met 120 tabletten

Multipack met 360 (3 flessen met 120) filmomhulde tabletten

Doordrukstripverpakkingen- polyvinylchloride (PVC) blisters met een achterkant van fluoropolymeerfolie.

Er zijn twee verpakkingsgrootten verkrijgbaar:

doos met 120 filmomhulde tabletten.

multipack met 120 (3 doosjes van 40) filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen speciale vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kaletra 100 mg/25 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lopinavir gecoformuleerd met 25 mg ritonavir als een farmacokinetische versterker.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Lichtgeel met een reliëf van [Abbott logo] en “KC”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Kaletra is in combinatie met andere antiretrovirale middelen geïndiceerd voor de behandeling van met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1) geïnfecteerde kinderen ouder dan 2 jaar, adolescenten en volwassenen.

De keuze om hiv-1 geïnfecteerde patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers met Kaletra te behandelen dient te worden gebaseerd op individuele virale resistentietesten en de behandelingsgeschiedenis van patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Kaletra moet worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-infectie.

Kaletra tabletten moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, breken of fijn te malen.

Dosering

Gebruik bij volwassenen en adolescenten

De standaard aanbevolen dosering Kaletra tabletten is 400/100 mg (twee 200/50 mg tabletten) tweemaal daags in te nemen met of zonder voedsel. Bij volwassen patiënten kan Kaletra, in gevallen waar eenmaal daagse toediening noodzakelijk wordt geacht voor de behandeling van de patiënt, worden toegediend als eenmaal daags 800/200 mg (vier 200/50 mg tabletten) eenmaal daags met of zonder voedsel. Dit eenmaal daagse regime mag echter alleen worden toegepast bij volwassen patiënten met zeer weinig protease- remmer (PI) geassocieerde mutaties (d.w.z. minder dan 3 PI-mutaties, in overeenstemming met klinische onderzoeksresultaten, zie rubriek 5.1 voor de volledige beschrijving van de populatie) en men moet hierbij rekening houden met het risico van een verminderde duurzaamheid van de virologische suppressie (zie rubriek 5.1) en een hoger risico op diarree (zie rubriek 4.8) in vergelijking met de aanbevolen standaard tweemaal daagse dosering. Er is een drank beschikbaar voor patiënten die moeite hebben met slikken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank voor doseringsinstructies.

Pediatrische patiënten (2 jaar en ouder)

Bij kinderen van 40 kg of zwaarder of bij kinderen met een lichaamsoppervlak (LO)* groter dan 1,4 m2 kunnen de doseringen (toegepast bij volwassenen) van Kaletra tabletten (400/100 mg tweemaal daags) gebruikt worden. Voor kinderen die minder dan 40 kg wegen of kinderen met een LO tussen de 0,5 en 1,4 m2 die tabletten kunnen slikken, raadpleeg de tabellen met doseringsrichtlijnen hieronder. Voor kinderen die niet in staat zijn om tabletten te slikken, raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Kaletra drank. Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, dient Kaletra niet eenmaal daags te worden toegediend aan pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1).

Voordat Kaletra 100/25 mg tabletten worden voorgeschreven, dient bij jonge kinderen te worden nagegaan of zij in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken. Als een kind niet in staat is om een Kaletra tablet door te slikken, dient Kaletra drank te worden voorgeschreven.

De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op het lichaamsgewicht en lichaamsoppervlak.

Richtlijnen voor dosering bij kinderen zonder gelijktijdig gebruik van efavirenz of nevirapine*

Gewicht (kg)

Lichaamsoppervlak (m2)

Aanbevolen aantal 100/25 mg

 

 

tabletten tweemaal daags

15 tot 25

≥ 0,5 tot < 0,9

2 tabletten (200/50 mg)

> 25 tot 35

≥ 0,9 tot < 1,4

3 tabletten (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletten (400/100 mg)

*aanbevolen doseringen op basis van gewicht zijn gebaseerd op beperkte hoeveelheid data

Waneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de Kaletra 200/50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.

* Het lichaamsoppervlak (LO) kan worden berekend met behulp van de volgende vergelijking:

LO (m2) = √ (Hoogte (cm) X Gewicht (kg) / 3600)

Kinderen jonger dan 2 jaar oud

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra in kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De huidige beschikbare data wordt beschreven in rubriek 5.2 maar een aanbeveling over de dosering kan niet worden gedaan.

Gelijktijdige therapie: efavirenz of nevirapine

De volgende tabel bevat doseringsrichtlijnen voor de Kaletra 100/25 mg tabletten, gebaseerd op lichaamsoppervlak, wanneer deze gebruikt worden in combinatie met efavirenz of nevirapine bij kinderen.

Richtlijnen voor dosering bij kinderen, bij gelijktijdig gebruik met efavirenz of nevirapine

Lichaamsoppervlak (m2)

Aanbevolen aantal 100/25 mg

 

tabletten tweemaal daags

≥ 0,5 tot <0,8

2 tabletten (200/50 mg)

≥ 0,8 tot < 1,2

3 tabletten (300/75 mg)

≥ 1,2 tot < 1,4

4 tabletten (400/100 mg)

≥ 1,4

5 tabletten (500/125 mg)

Waneer het gemakkelijker is voor patiënten, kunnen de Kaletra 200/50 mg tabletten ook alleen of in combinatie met de 100/25 mg tabletten worden gebruikt om de aanbevolen dosering te bereiken.

Verminderde leverfunctie

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig-ernstig verminderde leverfunctie is een verhoging van ongeveer 30 % van de lopinavir blootstelling waargenomen, welke waarschijnlijk niet klinisch relevant is (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Kaletra bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Kaletra mag niet worden voorgeschreven aan deze patiënten (zie rubriek 4.3).

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd door middel van hemodialyse of peritoneaaldialyse.

Zwangerschap en postpartum

Er is geen dosisaanpassing nodig voor het gebruik van lopinavir/ritonavir tijdens de zwangerschap en na de bevalling.

Eenmaal daags lopinavir/ritonavir wordt niet aanbevolen bij zwangere vrouwen door het ontbreken van farmacokinetische en klinische data.

Wijze van toediening

Kaletra tabletten moeten oraal worden toegediend en moeten heel worden doorgeslikt zonder te kauwen, te breken of fijn te malen. Kaletra tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Ernstige leverinsufficiëntie.

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isovorm CYP3A. Kaletra mag niet gelijktijdig worden ingenomen met geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A voor de klaring en waarbij verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

Geneesmiddelenklasse

Geneesmiddelen

Rationale

 

binnen de klasse

 

 

Verhoogde spiegels van gelijktijdig toegediend geneesmiddel

 

 

 

Alpha1-adrenoceptor

Alfuzosine

Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine,

antagonist

 

wat kan leiden tot ernstige hypotensie.

 

 

Gelijktijdige toediening van alfuzosine is

 

 

gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Anti-angineus

Ranolazine

Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine

 

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Anti-aritmica

Amiodaron,

Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron

 

dronedarone

en dronedarone. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

aritmieën of andere ernstige bijwerkingen.

 

 

Antibiotica

Fusidinezuur

Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur.

 

 

Gelijktijdige toediening met fusidinezuur is bij

 

 

dermatologische infecties gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.5).

Anti-jicht

Colchicine

Verhoogde plasmaconcentraties van colchicine.

 

 

Kans op ernstige en/of levensbedreigende reacties

 

 

bij patiënten met een nier- en/of leverstoornis (zie

 

 

rubrieken 4.4 en 4.5).

Antihistaminica

Astemizol, terfenadine

Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en

 

 

terfenadine. Daardoor verhoogt het risico op

 

 

aritmieën door deze middelen.

Antipsychotica/

Lurasidon

Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon

Neuroleptica

 

wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

 

Pimozide

Verhoogde plasmaconcentraties van pimozide.

 

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

hematologische afwijkingen of andere ernstige

 

 

bijwerkingen van dit middel.

 

Quetiapine

Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine,

 

 

welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige

 

 

toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd

 

 

(zie rubriek 4.5).

Ergot-alkaloïden

Dihydroergotamine,

Verhoogde plasmaconcentraties van ergot-

 

ergonovine,

derivaten die leiden tot een acute ergot-

 

ergotamine,

intoxicatie, inclusief vaatspasme en ischemie.

 

methylergonovine

 

Motiliteitsbevorderende

Cisapride

Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride.

middelen

 

Daardoor verhoogt het risico op ernstige

 

 

aritmieën door dit middel.

HMG Co-A

Lovastatine,

Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine

Reductaseremmers

simvastatine

en simvastatine; daardoor verhoogt het risico op

 

 

myopathie inclusief rabdomyolyse (zie rubriek

 

 

4.5).

Fosfodiesterase (PDE5)

Avanafil

Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil (zie

remmers

 

rubrieken 4.4 en 4.5).

 

Sildenafil

Alleen gecontra-indiceerd indien gebruikt voor

 

 

pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

 

 

Verhoogde plasmaconcentraties van sildenafil.

 

 

Daardoor verhoogde mogelijkheid van met

 

 

sildenafil geassocieerde bijwerkingen (waaronder

 

 

hypotensie en syncope). Zie rubrieken 4.4 en 4.5

 

 

voor gelijktijdige toediening aan patiënten met

 

 

erectiele disfunctie.

 

Vardenafil

Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil

 

 

(zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Sedativa/hypnotica

Oraal midazolam,

Verhoogde plasmaconcentraties van oraal

 

triazolam

midazolam en triazolam. Daardoor verhoogt het

 

 

risico op extreme sedatie en ademhalings-

 

 

depressie door deze middelen. Zie rubriek 4.5

 

 

voor voorzorgen bij parenterale toediening van

 

 

midazolam.

Verlaagde spiegels van lopinavir/ritonavir

Kruidengeneesmiddelen Sint-Janskruid

Kruidenpreparaten die Sint-Janskruid (Hypericum

 

perforatum) bevatten, vanwege een risico op

 

verlaagde plasmaconcentraties en verminderd

 

klinisch effect van lopinavir en ritonavir (zie

 

rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met comorbiditeiten

Verminderde leverfunctie

De veiligheid en werkzaamheid van Kaletra zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Kaletra is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). Patiënten met chronische hepatitis B of C die kan worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen.

Patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische hepatitis, hebben een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten volgens de gangbare praktijk worden gecontroleerd. Als de leveraandoening bij dergelijke patiënten erger blijkt te worden, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Verhoogde transaminasen met of zonder verhoogde bilirubinegehaltes zijn gerapporteerd bij met hiv-1 mono-geïnfecteerde patiënten en bij individuen behandeld voor post-exposure profylaxe reeds vanaf 7 dagen na de start van lopinavir/ritonavir in combinatie met andere antiretrovirale middelen. In sommige gevallen was de leverfunctiestoornis ernstig.

Gepaste laboratoriumtests dienen te worden uitgevoerd alvorens de therapie met lopinavir/ritonavir te starten en tijdens de behandeling dient nauwkeurige controle plaats te vinden.

Verminderde nierfunctie

Aangezien de renale klaring van lopinavir en ritonavir te verwaarlozen is, worden toegenomen plasmaconcentraties niet verwacht bij patiënten met verminderde nierfunctie. Omdat lopinavir en ritonavir in hoge mate aan eiwit gebonden zijn, is het onwaarschijnlijk dat ze significant worden verwijderd via hemodialyse of peritoneale dialyse.

Hemofilie

Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, inclusief spontane huidhematomen en haemarthrosen bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met proteaseremmers. Sommige patiënten kregen daarnaast factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw gestart wanneer de behandeling was gestopt. Een causaal verband is gesuggereerd, alhoewel het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie dienen daarom op de hoogte te worden gebracht van de mogelijkheid van toegenomen bloeding.

Pancreatitis

Er zijn gevallen van pancreatitis gerapporteerd bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. In de meeste gevallen hadden deze patiënten een voorgeschiedenis van pancreatitis en/of gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen geassocieerd met pancreatitis. Opvallende triglyceridenverhoging is een risicofactor voor de ontwikkeling van pancreatitis. Patiënten met vergevorderde hiv lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis.

Pancreatitis dient te worden overwogen indien klinische symptomen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of afwijkingen in laboratoriumwaarden (zoals toegenomen serumlipase- of amylasewaarden) worden waargenomen die pancreatitis doen vermoeden. Patiënten die deze tekenen of symptomen vertonen dienen te worden geëvalueerd en behandeling met Kaletra dient te worden onderbroken indien de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8).

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn gerapporteerd bij het ontstaan van een immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

PR-interval verlenging

Van lopinavir/ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassen vrijwilligers een geringe asymptomatische verlenging van het PR-interval veroorzaakt. Bij patiënten die lopinavir/ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR-interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Kaletra dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1).

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Interacties met geneesmiddelen

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide remmers zijn van de P450 isoform CYP3A. Het is waarschijnlijk dat Kaletra de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A verhoogt. Deze toenames in plasmaconcentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kunnen hun therapeutisch effect en bijwerkingen doen versterken of verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met lopinavir/ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met lopinavir/ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van bedaquiline).

Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (zoals lopinavir/ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de Samenvatting van de Productkenmerken van delamanid).

Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir.

Gelijktijdige toediening met colchicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een nier- en/of leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

De combinatie van Kaletra met:

-tadalafil, geïndiceerd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-riociguat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-vorapaxar wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-fusidinezuur bij osteoarticulaire infecties wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-salmeterol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5);

-rivaroxaban wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van Kaletra met atorvastatine wordt niet aanbevolen. Als het gebruik van atorvastatine strikt noodzakelijk wordt geacht, dient de laagst mogelijke dosis atorvastatine te worden toegediend onder nauwkeurige veiligheidsbewaking. Voorzichtigheid is tevens geboden en verminderde doses dienen te worden overwogen indien Kaletra gelijktijdig wordt gebruikt met rosuvastatine. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer is aangewezen, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5 remmers

Extra voorzichtigheid dient te worden betracht bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen aan patiënten die Kaletra gebruiken. Van gelijktijdige toediening van Kaletra met deze geneesmiddelen wordt verwacht dat het hun concentraties aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, visusveranderingen en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil en lopinavir/ritonavir is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil wat wordt voorgeschreven voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en Kaletra is gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).

Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer Kaletra en geneesmiddelen worden voorgeschreven waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT-interval teweegbrengen zoals: chloorfeniramine, kinidine, erytromycine, claritromycine. Kaletra kan inderdaad concentraties van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen doen toenemen, wat kan resulteren in een toename van hun cardiale bijwerkingen. In preklinisch onderzoek zijn cardiale bijwerkingen gerapporteerd bij Kaletra; daarom kunnen de potentiële cardiale effecten van Kaletra op dit moment niet worden uitgesloten (zie rubrieken 4.8 en 5.3).

Gelijktijdig gebruik van Kaletra met rifampicine wordt niet aanbevolen. Rifampicine veroorzaakt in combinatie met Kaletra grote verlagingen in lopinavirconcentraties welke op hun beurt het therapeutische effect van lopinavir significant kunnen verlagen. Voldoende blootstelling aan lopinavir/ritonavir kan

bereikt worden door een hogere dosis Kaletra te gebruiken, maar dit maakt de kans op lever- en gastrointestinale toxiciteit groter. Daarom moet gelijktijdig gebruik vermeden worden, tenzij dit strikt noodzakelijk geacht wordt (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Kaletra en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, zoals budesonide en triamcinolon, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïd effecten, waaronder Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Anders

Kaletra geneest hiv-infectie of aids niet. Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen. Mensen die Kaletra gebruiken kunnen nog steeds infecties ontwikkelen of andere met hiv of aids samenhangende ziekten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Kaletra bevat lopinavir en ritonavir, die beide in vitro remmers zijn van de P450-isovorm CYP3A. Gelijktijdig gebruik van Kaletra en geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van het andere geneesmiddel, wat zijn therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen. Kaletra remt CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 of CYP1A2 niet bij klinisch relevante concentraties (zie rubriek 4.3).

In vivo is gebleken dat Kaletra zijn eigen metabolisme induceert en de biotransformatie van een aantal geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door cytochroom P450-enzymen (inclusief CYP2C9 en CYP2C19) en glucuronidering verhoogt. Dit kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties en mogelijk vermindering van werkzaamheid van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn voornamelijk vanwege de te verwachten grootte van de interactie en de kans op ernstige bijwerkingen, zijn beschreven in rubriek 4.3.

Tenzij anders vermeld, zijn alle interactieonderzoeken uitgevoerd met Kaletra capsules, die een ongeveer 20% lagere blootstelling van lopinavir geven dan de 200/50 mg tabletten.

Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale middelen en niet-antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de tabel hieronder.

Interactietabel

Interacties tussen Kaletra en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn weergegeven in onderstaande tabel (toename wordt weergegeven als “↑”, afname als “↓”, geen verandering als “↔”, eenmaal daags als

“QD”, tweemaal daags “BID” en driemaal daags als “TID”).

Tenzij anders aangegeven, zijn de studies hieronder beschreven uitgevoerd met de aanbevolen dosering van lopinavir/ritonavir (d.w.z. 400/100 mg tweemaal daags).

Gelijktijdig toegediend

Effecten op geneesmiddel-

Klinische aanbeveling

geneesmiddel per

concentratie

aangaande gelijktijdige

therapeutisch gebied

Meetkundig gemiddelde

toediening met Kaletra

 

 

 

verandering (%) in AUC, Cmax,

 

 

Cmin

 

 

Mechanisme van interactie

 

Antiretrovirale middelen

 

 

Nucleoside/Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s)

Stavudine, lamivudine

Lopinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

 

 

Abacavir, zidovudine

Abacavir, zidovudine:

De klinische significantie van

 

Concentraties kunnen afnemen

afgenomen abacavir- en

 

vanwege toegenomen

zidovudineconcentraties is

 

glucuronidering door Kaletra.

onbekend.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↑ 32 %

Hogere tenofovirconcentraties

 

Cmax: ↔

zouden bijwerkingen die

 

Cmin: ↑ 51 %

geassocieerd worden met

 

 

tenofovir, waaronder

 

Lopinavir: ↔

nieraandoeningen, kunnen

 

 

verergeren.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

De dosering van de

 

AUC: ↓ 20 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 13 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 42 %

tweemaal daags wanneer deze

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir: ↔

gelijktijdig worden toegediend

 

(In vergelijking met 400/100 mg

met efavirenz.

(lopinavir/ritonavir

BID alleen toegediend)

Kaletra mag niet eenmaal daags

500/125 mg BID)

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met efavirenz.

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

De dosering van de

BID

AUC: ↓ 27 %

Kaletratabletten dient te worden

 

Cmax: ↓ 19 %

verhoogd naar 500/125 mg

 

Cmin: ↓ 51 %

tweemaal daags wanneer deze

 

 

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met nevirapine.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met nevirapine.

 

 

 

Etravirine

Etravirine:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↓ 35 %

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↓ 45 %

 

tablet 400/100 mg BID)

Cmin: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 20 %

 

 

Cmin: ↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine:

Gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

met rilpivirine veroorzaakt een

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

toename in de

capsule 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

plasmaconcentraties van

BID)

 

rilpivirine, maar het is niet nodig

 

Lopinavir:

de dosis aan te passen.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(remming van CYP3A enzymen)

 

HIV CCR5-antagonist

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

De dosering van maraviroc dient

 

AUC: ↑ 295 %

te worden verlaagd naar 150 mg

 

Cmax: ↑ 97 %

tweemaal daags wanneer deze

 

Vanwege remming van CYP3A

gelijktijdig wordt toegediend met

 

door lopinavir/ritonavir.

Kaletra 400/100 mg tweemaal

 

 

daags.

Integraseremmer

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Geen dosisaanpassing nodig.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

Gelijktijdige toediening met andere hiv-proteaseremmers (PI’s)

Volgens de huidige behandelingsrichtlijnen wordt combinatietherapie met proteaseremmers over het algemeen niet aanbevolen.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Gelijktijdige toediening van een

ritonavir (700/100 mg

Amprenavirconcentraties nemen

verhoogde dosis fosamprenavir

BID)

significant af.

(1400 mg BID) met

 

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(lopinavir/ritonavir

 

BID) aan patiënten die

400/100 mg BID)

 

voorbehandeld zijn met

 

 

proteaseremmers, resulteerde in

of

 

een hogere incidentie

 

 

gastrointestinale bijwerkingen en

Fosamprenavir

 

verhogingen van de triglyceriden

(1400 mg BID)

 

met het combinatieregime zonder

 

 

verhoging van virologische

(lopinavir/ritonavir

 

effectiviteit, vergeleken met de

533/133 mg BID)

 

standaarddosering

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Gelijktijdige toediening van deze

 

 

geneesmiddelen wordt niet

 

 

aanbevolen.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Geschikte doseringen voor deze

 

AUC: ↔

combinatie, met betrekking tot

 

Cmin: ↑ 3,5-voudig

effectiviteit en veiligheid, zijn

 

Cmax: ↓

nog niet vastgesteld.

 

(in vergelijking met indinavir

 

 

800 mg TID alleen)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(in vergelijking met historische

 

 

vergelijking)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van deze

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55 %

geneesmiddelen wordt niet

 

Cmin: ↓ 70 %

aanbevolen.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Maagzuurremmende middelen

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidine (150 mg

Ranitidine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

enkele dosis)

 

 

Alpha1-adrenoceptor antagonist:

 

Alfuzosine

Alfuzosine:

Gelijktijdige toediening van

 

Naar verwachting zullen

Kaletra en alfuzosine is gecontra-

 

concentraties van alfuzosine

indiceerd (zie rubriek 4.3) omdat

 

toenemen vanwege remming van

de alfuzosine-gerelateerde

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

toxiciteit, waaronder hypotensie,

 

 

kan toenemen.

Analgetica

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Nauwlettende controle op

 

Verhoogd risico op bijwerkingen

bijwerkingen (met name

 

(ademhalingsdepressie, sedatie)

ademhalingsdepressie maar ook

 

door verhoogde

sedatie) wordt aanbevolen

 

plasmaconcentraties, vanwege

wanneer fentanyl gelijktijdig

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

wordt toegediend met Kaletra.

Anti-angineus

 

 

Ranolazine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en ranolazine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

ranolazine toeneemt.

 

Anti-aritmica

 

 

Amiodaron,

Amiodaron, dronedarone:

Gelijktijdige toediening van

dronedarone

Concentraties kunnen worden

Kaletra met amiodaron of

 

verhoogd vanwege remming van

dronedarone is gecontra-indiceerd

 

CYP3A4 door Kaletra.

 

(zie rubriek 4.3) omdat het risico

 

 

 

 

op aritmieën of andere ernstige

 

 

bijwerkingen verhoogd kan zijn.

 

 

 

Digoxine

Digoxine:

Voorzichtigheid is geboden en

 

Plasmaconcentraties kunnen

controle van de therapeutische

 

toenemen vanwege P-

digoxineconcentraties, indien

 

glycoproteïneremming door

beschikbaar, wordt aanbevolen in

 

Kaletra. De toegenomen

geval van gelijktijdige toediening

 

digoxinespiegel kan na verloop

van Kaletra en digoxine. Extra

 

van tijd dalen, doordat Pgp-

voorzichtigheid dient te worden

 

inductie zich ontwikkelt.

toegepast bij het voorschrijven

 

 

van Kaletra bij patiënten die

 

 

digoxine gebruiken, omdat het

 

 

acute remmende effect van

 

 

ritonavir op Pgp naar verwachting

 

 

de digoxinespiegels significant

 

 

doet toenemen. Starten van

 

 

digoxine bij patiënten die reeds

 

 

Kaletra gebruiken leidt naar

 

 

verwachting tot een beperktere

 

 

toename van

 

 

digoxineconcentraties.

Bepridil, systemisch

Bepridil, systemisch lidocaïne,

Voorzichtigheid is geboden en

lidocaïne en kinidine

kinidine:

controle van de therapeutische

 

Concentraties kunnen toenemen

geneesmiddelconcentratie wordt

 

bij gelijktijdige toediening met

aanbevolen, indien beschikbaar.

 

Kaletra.

 

Antibiotica

 

 

Claritromycine

Claritromycine:

Bij patiënten met verminderde

 

Matige toenames in de AUC van

nierfunctie (CrCL <30 ml/min)

 

claritromycine worden verwacht

dient doseringsverlaging van

 

vanwege CYP3A-remming door

claritromycine te worden

 

Kaletra.

overwogen (zie rubriek 4.4).

 

 

Voorzichtigheid moet worden

 

 

betracht bij gelijktijdige

 

 

toediening van claritromycine met

 

 

Kaletra aan patiënten met

 

 

verminderde lever- of nierfunctie.

Cytostatica

 

 

Afatinib

Afatinib:

Voorzichtigheid is geboden bij

 

AUC: ↑

het gelijktijdig toedienen van

(ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

afatinib met Kaletra. Raadpleeg

tweemaal daags)

 

voor dosisaanpassingen de SmPC

 

De mate van de toename is

van afatinib. Controleer

 

afhankelijk van het

nauwlettend op afatinib-

 

innamemoment van ritonavir.

gerelateerde bijwerkingen.

 

Vanwege BCRP (breast cancer

 

 

resistance protein/ABCG2) en

 

 

acute P-gp remming door Kaletra.

 

Ceritinib

Serumconcentraties kunnen

Voorzichtigheid is geboden bij

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

het gelijktijdig toedienen van

 

gp remming door Kaletra.

ceritinib met Kaletra. Raadpleeg

 

 

voor dosisaanpassingen de SmPC

 

 

van ceritinib. Controleer

 

 

nauwlettend op ceritinib-

 

 

gerelateerde bijwerkingen.

De meeste

De meeste tyrosinekinaseremmers

Nauwlettende controle op de

tyrosinekinaseremmers

zoals dasatinib en nilotinib maar

verdraagbaarheid van deze

zoals dasatinib en

ook vincristine en vinblastine:

cytostatica.

nilotinib,vincristine,

Verhoogd risico op bijwerkingen

 

vinblastine

door verhoogde

 

 

serumconcentraties, vanwege

 

 

CYP3A4-remming door Kaletra.

 

Anticoagulantia

 

 

Warfarine

Warfarine:

Het wordt aanbevolen de INR

 

Concentraties kunnen worden

(international normalised ratio) te

 

beïnvloed bij gelijktijdige

controleren.

 

toediening met Kaletra door

 

 

CYP2C9-inductie.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Gelijktijdige toediening van

 

AUC: ↑ 153 %

rivaroxaban en Kaletra kan de

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55 %

blootstelling aan rivaroxaban

tweemaal daags)

Vanwege remming van CYP3A

verhogen wat het risico op

 

en P-gp door lopinavir/ritonavir.

bloeding kan verhogen. Het

 

 

gebruik van rivaroxaban wordt

 

 

niet aanbevolen bij patiënten die

 

 

gelijktijdig worden behandeld

 

 

met Kaletra (zie rubriek 4.4).

Vorapaxar

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A

vorapaxar met Kaletra wordt niet

 

remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van

 

 

vorapaxar).

Anticonvulsiva

 

 

Fenytoïne

Fenytoïne:

Voorzichtigheid dient te worden

 

De steady-stateconcentraties

betracht bij het gelijktijdig

 

namen matig af vanwege

toedienen van fenytoïne met

 

CYP2C9- en CYP2C19-inductie

Kaletra.

 

door Kaletra.

Fenytoïnespiegels moeten

 

 

gecontroleerd worden bij

 

Lopinavir:

gelijktijdig gebruik met

 

Concentraties nemen af vanwege

lopinavir/ritonavir.

 

CYP3A-inductie door fenytoïne.

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

fenytoïne, kan een verhoging van

 

 

de Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met fenytoïne.

Carbamazepine en

Carbamazepine:

Voorzichtigheid dient te worden

fenobarbital

Serumconcentraties kunnen

betracht bij gelijktijdige

 

toenemen vanwege CYP3A-

toediening van carbamazepine of

 

remming door Kaletra.

fenobarbital met Kaletra.

 

 

Carbamazepine- en

 

Lopinavir:

fenobarbitalspiegels moeten

 

Concentraties kunnen afnemen

gecontroleerd worden bij

 

vanwege CYP3A-inductie door

gelijktijdig gebruik met

 

carbamazepine en fenobarbital.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

carbamazepine of fenobarbital,

 

 

kan een verhoging van de

 

 

Kaletradosering worden

 

 

overwogen. Dosisaanpassing is

 

 

niet geëvalueerd in de klinische

 

 

praktijk.

 

 

Kaletra mag niet eenmaal daags

 

 

toegediend worden in combinatie

 

 

met carbamazepine en

 

 

fenobarbital.

Lamotrigine en

Lamotrigine:

Wanneer Kaletra en

valproaat

AUC: ↓ 50 %

valproïnezuur of valproaat

 

Cmax: ↓ 46 %

gelijktijdig worden gegeven, moet

 

Cmin: ↓ 56 %

de patiënt nauwlettend

 

 

gecontroleerd worden op een

 

Door inductie van

verminderd VPA-effect.

 

lamotrigineglucuronidatie

Bij patiënten die op het moment

 

Valproaat: ↓

 

dat ze starten of stoppen met

 

 

Kaletra de onderhoudsdosering

 

 

van lamotrigine nemen:

 

 

het kan nodig zijn de dosis

 

 

lamotrigine te verhogen wanneer

 

 

Kaletra wordt toegevoegd, of te

 

 

verlagen wanneer met Kaletra

 

 

wordt gestopt; daarom moet het

 

 

plasmalamotrigine gecontroleerd

 

 

worden, voornamelijk voor en

 

 

gedurende 2 weken na het starten

 

 

of stoppen met Kaletra om te zien

 

 

of een dosisaanpassing van

 

 

lamotrigine nodig is.

 

 

Bij patiënten die momenteel

 

 

Kaletra nemen en starten met

 

 

lamotrigine:

 

 

aanpassing van de aanbevolen

 

 

dosisverhoging van lamotrigine

 

 

zou niet nodig moeten zijn.

Antidepressiva en Anxiolytica

Trazodon enkele dosis

Trazodon:

Het is onbekend of de combinatie

 

AUC: ↑ 2,4-voudig

van lopinavir/ritonavir een

(ritonavir, 200 mg BID)

 

vergelijkbare toename van de

 

De bijwerkingen misselijkheid,

blootstelling aan trazodon

 

duizeligheid, hypotensie en

veroorzaakt. De combinatie dient

 

syncope werden waargenomen na

met voorzichtigheid te worden

 

gelijktijdige toediening van

toegepast en een lagere dosering

 

trazodon en ritonavir.

van trazodon dient te worden

 

 

overwogen.

Antischimmelmiddelen

 

 

Ketoconazol en

Ketoconazol, itraconazol:

Hoge doses van ketoconazol en

itraconazol

Serumconcentraties kunnen

itraconazol (> 200 mg/dag)

 

toenemen vanwege CYP3A-

worden niet aanbevolen.

 

remming door Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen afnemen.

voriconazol en ritonavir in lage

 

 

dosering (100 mg BID) zoals

 

 

Kaletra bevat dient te worden

 

 

vermeden, tenzij een afweging

 

 

van de voordelen tegen de risico’s

 

 

voor de patiënt het gebruik van

 

 

voriconazol rechtvaardigt.

Anti-jichtmiddelen

 

 

Colchicine

Colchicine:

Gelijktijdige toediening van

enkelvoudige dosis

AUC: ↑ 3-voudig

Kaletra en colchicine is gecontra-

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-voudig

indiceerd bij patiënten met een

vanwege remming van P-gp en/of

nier- en/of leverfunctiestoornis

tweemaal daags)

CYP3A4 door ritonavir.

vanwege een mogelijke verhoging

 

 

 

 

van colchicine-gerelateerde

 

 

ernstige en/of levensbedreigende

 

 

reacties zoals neuromusculaire

 

 

toxiciteit (waaronder

 

 

rabdomyolyse) (zie rubrieken 4.3

 

 

en 4.4). Bij patiënten met een

 

 

normale nier- of leverfunctie

 

 

wordt aanbevolen om de dosering

 

 

van colchicine te verlagen of de

 

 

behandeling met colchicine te

 

 

onderbreken wanneer de

 

 

behandeling met Kaletra

 

 

noodzakelijk wordt geacht. Zie de

 

 

voorschrijfinformatie van

 

 

colchicine.

Anti-infectiva

Fusidinezuur

Fusidinezuur:

Gelijktijdige toediening van

 

Concentraties kunnen worden

Kaletra met fusidinezuur is

 

verhoogd vanwege remming van

gecontra-indiceerd bij

 

CYP3A door lopinavir/ritonavir.

dermatologische indicaties

 

 

vanwege een verhoogd risico op

 

 

bijwerkingen gerelateerd aan

 

 

fusidinezuur, in het bijzonder

 

 

rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

 

 

Indien gebruikt voor

 

 

osteoarticulaire infecties waarbij

 

 

gelijktijdige toediening

 

 

onvermijdelijk is, wordt sterk

 

 

aanbevolen nauwkeurig klinisch

 

 

te monitoren op spier-

 

 

bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Antimycobacteriële middelen

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Vanwege het risico op

(enkelvoudige dosis)

AUC: ↑ 22%

bedaquilinegerelateerde

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bijwerkingen, dient de combinatie

 

van bedaquiline met

400/100 mg BID,

Een duidelijker effect op de

lopinavir/ritonavir vermeden te

meervoudige doses)

bedaquiline plasmawaarden kan

worden. Als het voordeel

 

worden waargenomen bij lange

opweegt tegen het risico, dient de

 

gelijktijdig toediening met

gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir.

bedaquiline met

 

 

lopinavir/ritonavir met

 

CYP3A4 remming is

voorzichtigheid te gebeuren.

 

waarschijnlijk te wijten aan

Frequentere ECG-monitoring en

 

lopinavir/ritonavir.

controle van de

 

 

transaminasewaarden worden

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de Samenvatting van de

 

 

Productkenmerken van

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Als co-administratie van

BID)

AUC: ↑ 22%

delamanid met lopinavir/ritonavir

 

 

noodzakelijk wordt geacht, dan

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid actieve

wordt vanwege het risico op QTc-

400/100 mg BID)

metaboliet):

verlenging welke door DM-6705

 

AUC: ↑ 30%

kan optreden, zeer regelmatige

 

 

ECG monitoring gedurende de

 

Een meer uitgesproken effect op

volledige behandelperiode

 

DM-6705 blootstelling kan

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en zie

 

worden waargenomen tijdens

de delamanid Samenvatting van

 

langdurige co-administratie met

de Productkenmerken ).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutine, 150 mg QD

Rifabutine (moederstof en actieve

Bij gelijktijdige toediening met

 

metaboliet 25-O-desacetyl):

Kaletra is de aanbevolen dosis

 

AUC: ↑ 5,7-voudig

rifabutine 150 mg drie keer per

 

Cmax: ↑ 3,5-voudig

week op vaste dagen

 

 

(bijvoorbeeld maandag-

 

 

woensdag-vrijdag). Extra controle

 

 

op bijwerkingen geassocieerd met

 

 

rifabutine, waaronder neutropenie

 

 

en uveïtis, wordt aanbevolen

 

 

vanwege een verwachte

 

 

verhoogde blootstelling aan

 

 

rifabutine. Verdere dosisverlaging

 

 

van rifabutine naar 150 mg twee

 

 

keer per week op vaste dagen

 

 

wordt aanbevolen voor patiënten

 

 

die de dosis van 150 mg drie keer

 

 

per week niet verdragen. Men

 

 

moet in het achterhoofd houden

 

 

dat de dosis van 150 mg twee

 

 

keer per week mogelijk niet de

 

 

optimale blootstelling aan

 

 

rifabutine zou kunnen leveren,

 

 

wat kan leiden tot het risico van

 

 

rifamycine-resistentie en een

 

 

falende behandeling. Er is geen

 

 

dosisaanpassing van Kaletra

 

 

nodig.

Rifampicine

Lopinavir:

Gelijktijdige toediening van

 

Grote afnames in lopinavir-

Kaletra met rifampicine wordt

 

concentraties kunnen worden

niet aanbevolen, omdat de afname

 

waargenomen vanwege CYP3A-

in de lopinavirconcentratie op zijn

 

inductie door rifampicine.

beurt het therapeutisch effect van

 

 

lopinavir significant kan

 

 

verminderen. Een

 

 

dosisaanpassing van Kaletra naar

 

 

400 mg/400 mg (d.w.z. Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

tweemaal daags zorgt voor

 

 

compensatie van het CYP3A4-

 

 

inducerende effect van

 

 

rifampicine. Een dergelijke

 

 

dosisaanpassing kan echter

 

 

zorgen voor ALAT/ASAT-

 

 

verhogingen en toename van

 

 

gastrointestinale aandoeningen.

 

 

Daarom dient deze gelijktijdige

 

 

toediening vermeden te worden,

 

 

tenzij dit strikt noodzakelijk

 

 

geacht wordt. Als deze

 

 

gelijktijdige toediening als

 

 

onvermijdelijk wordt beoordeeld,

 

 

moet de verhoogde dosering van

 

 

Kaletra van 400 mg/400 mg

 

 

tweemaal daags met rifampicine

 

 

 

 

toegediend worden onder scherpe

 

 

controle van veiligheid en

 

 

therapeutische concentratie van

 

 

de geneesmiddelen. De dosering

 

 

Kaletra dient pas opgetitreerd te

 

 

worden nadat rifampicine

 

 

geïnitieerd is (zie rubriek 4.4).

Antipsychotica

 

 

Lurasidon

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening met

 

door lopinavir/ritonavir wordt

lurasidon is gecontra-indiceerd

 

verwacht dat de concentratie van

(zie rubriek 4.3).

 

lurasidon toeneemt.

 

Quetiapine

Wegens remming van CYP3A

Gelijktijdige toediening van

 

door lopinavir/ritonavir wordt

Kaletra en quetiapine is gecontra-

 

verwacht dat de concentratie van

indiceerd omdat het quetiapine-

 

quetiapine toeneemt.

gerelateerde toxiciteit kan

 

 

verhogen.

Benzodiazepines

 

 

Midazolam

Oraal midazolam:

Kaletra dient niet gelijktijdig met

 

AUC: ↑ 13-voudig

midazolam oraal te worden

 

Parenteraal midazolam:

toegediend (zie rubriek 4.3),

 

AUC: ↑ 4-voudig

terwijl voorzichtigheid moet

 

Vanwege CYP3A-remming door

worden betracht bij gelijktijdige

 

Kaletra.

toediening van Kaletra met

 

 

parenteraal midazolam. Als

 

 

Kaletra gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met parenteraal

 

 

midazolam, dient dit op een

 

 

Intensive Care afdeling (IC) te

 

 

gebeuren of in een vergelijkbare

 

 

opstelling met de verzekering van

 

 

nauwgezette klinische controle en

 

 

geschikte medische behandeling

 

 

in het geval van

 

 

ademhalingsdepressie en/of

 

 

langdurige sedatie. Met name als

 

 

meer dan een enkelvoudige dosis

 

 

midazolam wordt toegediend,

 

 

dient dosisaanpassing van

 

 

midazolam in overweging te

 

 

worden genomen.

Beta2-adrenoceptor agonist (langwerkend)

 

Salmeterol

Salmeterol:

De combinatie kan resulteren in

 

Verwacht wordt dat concentraties

een verhoogd risico op

 

toenemen vanwege CYP3A-

cardiovasculaire bijwerkingen

 

remming door lopinavir/ritonavir

geassocieerd met salmeterol,

 

 

waaronder QT-verlenging,

 

 

hartkloppingen en sinus-

 

 

tachycardie. Daarom wordt

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Kaletra met salmeterol niet

 

 

aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Calciumkanaalblokkers

Felodipine, nifedipine

Felodipine, nifedipine,

Klinische controle van

en nicardipine

nicardipine:

therapeutische effecten en

 

Concentraties kunnen toenemen

bijwerkingen wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-remming door

wanneer deze geneesmiddelen

 

Kaletra.

gelijktijdig worden toegediend

 

 

met Kaletra.

Corticosteroïden

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klinische controle van antivirale

 

Concentraties kunnen afnemen

werkzaamheid wordt aanbevolen

 

vanwege CYP3A-inductie door

wanneer deze geneesmiddelen

 

dexamethason.

gelijktijdig met Kaletra worden

 

 

toegediend.

Geïnhaleerde,

Fluticasonpropionaat, 50 µg

Wanneer fluticasonpropionaat

injecteerbare of

intranasaal 4 keer per dag:

geïnhaleerd wordt, kunnen

intranasale

Plasmaconcentraties ↑

versterkte effecten verwacht

fluticasonpropionaat,

Cortisolniveaus ↓ 86 %

worden. Bij patiënten die

budesonide,

 

ritonavir gebruikten en

triamcinolon

 

geïnhaleerd of intranasaal

 

 

fluticasonpropionaat toegediend

 

 

kregen, zijn systemische

 

 

corticosteroïdeffecten waaronder

 

 

Cushing-syndroom en suppressie

 

 

van de bijnier gemeld; dit kan ook

 

 

optreden na gebruik van andere

 

 

corticosteroïden die

 

 

gemetaboliseerd worden via P450

 

 

3A, zoals bijv. budesonide en

 

 

triamcinolon. Daarom wordt

 

 

gelijktijdig gebruik van Kaletra

 

 

met deze glucocorticoïden niet

 

 

aanbevolen, tenzij het potentiële

 

 

voordeel van de behandeling

 

 

zwaarder weegt dan het risico op

 

 

systemische corticosteroïd-

 

 

effecten (zie rubriek 4.4). Een

 

 

reductie van de dosis van het

 

 

glucocorticoïd met nauwgezette

 

 

controle van lokale en

 

 

systemische effecten, of de

 

 

overstap naar een glucocorticoïd

 

 

welke niet gemetaboliseerd wordt

 

 

door CYP3A4 (bijv.

 

 

beclomethason) dient in

 

 

overweging genomen te worden.

 

 

Daarnaast kan het noodzakelijk

 

 

zijn om de dosering over een

 

 

langere periode geleidelijk af te

 

 

bouwen wanneer de behandeling

 

 

met glucocorticoïden gestaakt

 

 

wordt.

Fosfodiësterase(PDE5)-remmers

Avanafil

Avanafil:

Het gebruik van avanafil met

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-voudig

Kaletra is gecontra-indiceerd (zie

 

Wegens CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Voor de behandeling van

 

AUC: ↑ 2-voudig

pulmonale arteriële hypertensie:

 

Vanwege CYP3A4-remming door

Gelijktijdige toediening van

 

lopinavir/ritonavir.

Kaletra met sildenafil is gecontra-

 

 

indiceerd (zie rubriek 4.3).

Sildenafil

Sildenafil:

Gelijktijdige toediening van

 

AUC: ↑ 11-voudig

Kaletra met tadalafil wordt niet

 

Vanwege CYP3A-remming door

aanbevolen.

 

lopinavir/ritonavir.

Voor erectiele disfunctie:

 

 

 

 

Extra voorzichtigheid dient te

 

 

worden betracht bij het

 

 

voorschrijven van sildenafil of

 

 

tadalafil aan patiënten die Kaletra

 

 

gebruiken en er dient in

 

 

toegenomen mate op

 

 

bijwerkingen te worden gelet

 

 

waaronder hypotensie, syncope,

 

 

visusveranderingen en langdurige

 

 

erectie (zie rubriek 4.4).

 

 

Bij gelijktijdige toediening met

 

 

Kaletra mogen de sildenafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 25 mg per 48

 

 

uur en mogen de tadalafildoses

 

 

niet hoger zijn dan 10 mg per 72

 

 

uur.

Vardenafil

Vardenafil:

Het gebruik van vardenafil met

 

AUC: ↑ 49-voudig

Kaletra is gecontraïndiceerd (zie

 

Vanwege CYP3A-remming door

rubriek 4.3).

 

Kaletra.

 

HCV-proteaseremmers

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 45 %

Kaletra en boceprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 50 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simeprevir 200 mg

Simeprevir:

Gelijktijdige toediening van

eenmaal daags (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-voudig

Kaletra en simeprevir wordt niet

100 mg BID)

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen.

 

Cmin: ↑ 14,4-voudig

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Gelijktijdige toediening van

driemaal daags

AUC: ↓ 54 %

Kaletra en telaprevir wordt niet

 

Cmax: ↓ 53 %

aanbevolen

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

Kruidenpreparaten

 

 

Sint Janskruid

Lopinavir:

Kruidenpreparaten met sint-

(Hypericum perforatum)

Concentraties kunnen afnemen

Janskruid dienen niet met

 

vanwege CYP3A-inductie door

lopinavir en ritonavir te worden

 

het kruidenpreparaat sint-

gecombineerd. Als een patiënt al

 

Janskruid.

sint-Janskruid gebruikt, staak het

 

 

gebruik van sint-Janskruid en

 

 

controleer zo mogelijk de

 

 

virusconcentratie. Bij beëindiging

 

 

van de behandeling met sint-

 

 

Janskruid kunnen de lopinavir- en

 

 

ritonavirspiegels stijgen.

 

 

Mogelijk moet de dosis Kaletra

 

 

worden aangepast. Het

 

 

inducerende effect van sint-

 

 

Janskruid kan tot tenminste 2

 

 

weken na beëindiging van de

 

 

behandeling aanhouden (zie

 

 

rubriek 4.3). Daarom kan 2 weken

 

 

na beëindiging van de

 

 

behandeling met sint-Janskruid

 

 

veilig worden gestart met Kaletra.

Immunosuppressiva

 

 

Ciclosporine, sirolimus

Ciclosporine, sirolimus

Het wordt aanbevolen de

(rapamycine) en

(rapamycine), tacrolimus:

therapeutische concentratie vaker

tacrolimus

Concentraties kunnen toenemen

te controleren, totdat de

 

vanwege CYP3A-remming door

plasmaconcentraties van deze

 

Kaletra.

producten zijn gestabiliseerd.

Lipidenverlagende middelen

 

Lovastatine en

Lovastatine, simvastatine:

Aangezien toegenomen

simvastatine

Aanzienlijk verhoogde

concentraties van HMG-CoA

 

plasmaconcentraties vanwege

reductaseremmers myopathie,

 

CYP3A-remming door Kaletra.

inclusief rabdomyolyse, kunnen

 

 

veroorzaken, is de combinatie van

 

 

deze geneesmiddelen met Kaletra

 

 

gecontraïndiceerd (zie rubriek

 

 

4.3).

Atorvastatine

Atorvastatine:

De combinatie van Kaletra met

 

AUC: ↑ 5,9-voudig

atorvastatine wordt niet

 

Cmax: ↑ 4,7-voudig

aanbevolen. Als het gebruik van

 

Vanwege CYP3A-remming door

atorvastatine strikt noodzakelijk

 

Kaletra.

wordt geacht, dient de laagst

 

 

mogelijke dosis atorvastatine te

 

 

worden toegediend onder

 

 

nauwkeurige veiligheidsbewaking

 

 

(zie rubriek 4.4).

Rosuvastatine, 20 mg

Rosuvastatine:

Voorzichtigheid moet worden

QD

AUC: ↑ 2-voudig

betracht en verminderde

 

Cmax: ↑ 5-voudig

doseringen moeten worden

 

Hoewel rosuvastatine matig

overwogen wanneer Kaletra

 

gemetaboliseerd wordt door

gelijktijdig wordt gebruikt met

 

CYP3A4, is er een toename van

rosuvastatine (zie rubriek 4.4).

 

de plasmaconcentraties

 

 

waargenomen. Het mechanisme

 

 

van deze interactie kan

 

 

voortkomen uit een remming van

 

 

de transporteiwitten.

 

Fluvastatine of

Fluvastatine, pravastatine:

Indien behandeling met een

pravastatine

Geen klinisch relevante interactie

HMG-CoA reductaseremmer is

 

verwacht.

geïndiceerd, wordt pravastatine of

 

Pravastatine wordt niet

fluvastatine aanbevolen.

 

 

 

gemetaboliseerd door CYP450.

 

 

Fluvastatine wordt gedeeltelijk

 

 

gemetaboliseerd door CYP2C9.

 

Opioïden

 

 

Buprenorfine, 16 mg

Buprenorfine: ↔

Geen dosisaanpassing nodig.

QD

 

 

 

 

 

Methadon

Methadon: ↓

Het wordt aanbevolen de

 

 

plasmaconcentraties van

 

 

methadon te controleren.

Orale Anticonceptiemiddelen

 

Ethinyloestradiol

Ethinyloestradiol: ↓

In geval van gelijktijdige

 

 

toediening van Kaletra met

 

 

anticonceptiva die

 

 

ethinyloestradiol bevatten (in

 

 

welke anticonceptieve

 

 

formulering dan ook, bijv. oraal

 

 

of pleister), dienen alternatieve

 

 

methoden van anticonceptie te

 

 

worden toegepast.

Hulpmiddelen om te stoppen met roken

 

Bupropion

Bupropion en zijn actieve

Wanneer de toediening van

 

metaboliet, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir met bupropion

 

AUC en Cmax ↓ ~50 %

onvermijdelijk wordt geacht,

 

 

dient deze toediening onder

 

Dit effect kan worden veroorzaakt

nauwkeurige klinische

 

door inductie van het

regelmatige controle van de

 

bupropionmetabolisme.

bupropioneffectiviteit plaats te

 

 

vinden, zonder de aanbevolen

 

 

dosis te overschrijden, ondanks

 

 

de waargenomen inductie.

Vasodilatatoren

Bosentan

Lopinavir-ritonavir:

Voorzichtigheid moet worden

 

Lopinavir/ritonavir

betracht bij gelijktijdige

 

plasmaconcentraties kunnen

toediening van Kaletra en

 

verlaagd worden vanwege

bosentan.

 

CYP3A4-inductie door bosentan.

Als Kaletra gelijktijdig met

 

 

bosentan wordt toegediend, dient

 

Bosentan:

de effectiviteit van de hiv-

 

AUC: ↑ 5-voudig

behandeling gemonitord te

 

Cmax: ↑ 6-voudig

worden en patiënten moeten goed

 

In het begin, bosentan Cmin

geobserveerd worden op

 

ongeveer 48-voudig vanwege

bosentan-toxiciteit, in het

 

CYP3A4-remming door

bijzonder gedurende de eerste

 

lopinavir/ritonavir.

week van de gelijktijdige

 

 

toediening.

Riociguat

Serumconcentraties kunnen

Gelijktijdige toediening van

 

toenemen vanwege CYP3A en P-

riociguat met Kaletra wordt niet

 

gp remming door Kaletra.

aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

 

 

raadpleeg de SmPC van

 

 

riociguat).

Overige geneesmiddelen

 

 

Gebaseerd op bekende metabole profielen worden er geen klinisch significante interacties verwacht tussen Kaletra en dapson, trimethoprim/sulfamethoxazol, azitromycine of fluconazol.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer wordt besloten om antiretrovirale middelen voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen te gebruiken en daardoor tevens het risico van verticale transmissie van hiv naar het kind te verminderen, moeten in de regel dierstudies maar ook klinische ervaring bij zwangere vrouwen in acht genomen worden om de veiligheid voor de foetus te karakteriseren.

Lopinavir/ritonavir is geëvalueerd bij meer dan 3000 zwangere vrouwen, van wie er meer dan 1000 in het eerste trimester van de zwangerschap waren.

Postmarketingsurveillance middels de Antiretroviral Pregnancy Registry, ingesteld sinds januari 1989, toont geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen met Kaletra bij meer dan 1000 vrouwen die blootgesteld zijn tijdens het eerste trimester. De prevalentie van geboorteafwijkingen na blootstelling aan lopinavir, ongeacht in welk trimester, is vergelijkbaar met de prevalentie van geboorteafwijkingen waargenomen in de algemene populatie. Er werd geen patroon van geboorteafwijkingen met een gemeenschappelijke etiologie gezien. In proefdieronderzoeken werd reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Op basis van deze data is het risico op misvormingen voor mensen onwaarschijnlijk. Lopinavir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is.

Borstvoeding

Onderzoeken met ratten lieten zien dat lopinavir wordt uitgescheiden in de melk. Het is onbekend of dit geneesmiddel bij mensen wordt uitgescheiden in moedermelk. Het wordt hiv-geïnfecteerde moeders in het algemeen aanbevolen om onder geen beding hun kinderen borstvoeding te geven om de transmissie van hiv te vermijden.

Vruchtbaarheid

Dierstudies toonden geen effecten aan op de vruchtbaarheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van lopinavir/ritonavir op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat misselijkheid voorkomt tijdens de behandeling met Kaletra (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Kaletra is onderzocht in meer dan 2600 patiënten in fase II-IV klinische onderzoeken waarvan er meer dan 700 een dosering kregen van 800/200 mg (6 capsules of 4 tabletten) eenmaal daags. In sommige onderzoeken werd Kaletra, behalve met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s), ook gebruikt in combinatie met efavirenz of nevirapine.

De meest voorkomende bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Kaletra tijdens klinische onderzoeken waren diarree, misselijkheid, braken, hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie. Het risico op diarree kan groter zijn met eenmaal daagse dosering van Kaletra. Diarree, misselijkheid en braken kunnen voorkomen aan het begin van de behandeling terwijl hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie later voor kunnen komen. Bij 7 % van de proefpersonen in fase II-IV onderzoeken leidden bijwerkingen tijdens de behandeling tot het vroegtijdig beëindigen van de studie.

Het is belangrijk op te merken dat gevallen van pancreatitis gemeld zijn bij patiënten die Kaletra kregen, waaronder diegenen die hypertriglyceridemie ontwikkelden. Verder zijn er tijdens behandeling met Kaletra zeldzame gevallen van PR-intervalverlenging gemeld (zie rubriek 4.4).

b. Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring bij volwassen en pediatrische patiënten:

De volgende meldingen zijn geïdentificeerd als bijwerkingen. De frequentiecategorie omvat alle gerapporteerde meldingen van matige tot ernstige intensiteit, onafhankelijk van de individuele causaliteitsbeoordeling. De bijwerkingen zijn per orgaansysteem vermeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen met frequentie “Niet bekend” werden geïdentificeerd tijdens postmarketing surveillance.

Bijwerkingen bij volwassen patiënten in klinische studies en postmarketing

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

 

Bijwerking

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

zeer vaak

 

Bovenste luchtweginfectie

aandoeningen

vaak

 

Onderste luchtweginfectie, huidinfecties

 

 

 

 

 

waaronder cellulitis, folliculitis en furunkel

Bloed- en

vaak

 

Anemie, leukopenie, neutropenie,

lymfestelselaandoeningen

 

 

lymfadenopathie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

vaak

Overgevoeligheid waaronder urticaria en

 

 

angio-oedeem

 

soms

Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom

 

 

 

Endocriene aandoeningen

soms

Hypogonadisme

Voedings- en

vaak

Bloedglucose-aandoeningen waaronder

stofwisselingsstoornissen

 

diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,

 

 

hypercholesterolemie, gewichtsverlies,

 

 

afgenomen eetlust

 

soms

Gewichtstoename, toegenomen eetlust

Psychische stoornissen

vaak

Angst

 

soms

Abnormale dromen, verminderd libido

Zenuwstelselaandoeningen

vaak

Hoofdpijn (waaronder migraine), neuropathie

 

 

(waaronder perifere neuropathie),

 

 

duizeligheid, slapeloosheid

 

soms

Cerebrovasculair accident, convulsie, verlies

 

 

of verandering van smaak, tremor

Oogaandoeningen

soms

Verslechtering van het gezichtsvermogen

Evenwichtsorgaan- en

soms

Tinnitus, vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

soms

Atherosclerose zoals myocardinfarct,

 

 

atrioventriculair blok,

 

 

tricuspidalisklepinsufficiëntie

Bloedvataandoeningen

vaak

Hypertensie

 

soms

Diepe veneuze trombose

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

Diarree, misselijkheid

 

vaak

Pancreatitis1, braken, gastro-oesofageale

 

 

refluxziekte, gastro-enteritis en colitis,

 

 

buikpijn (boven en onder), opgezette buik,

 

 

dyspepsie, aambeien, flatulentie

 

soms

Gastro-intestinale bloedingen waaronder

 

 

gastro-intestinale ulcer, duodenitis, gastritis

 

 

en rectale bloeding, stomatitis en orale ulcers,

 

 

faecale incontinentie, obstipatie, droge mond

Lever- en galaandoeningen

vaak

Hepatitis waaronder ASAT-, ALAT- en

 

 

GGT-toename

 

soms

Hepatische steatose, hepatomegalie,

 

 

cholangitis, hyperbilirubinemie

 

niet bekend

Geelzucht

Huid- en

vaak

Uitslag waaronder maculo-papulaire uitslag,

onderhuidaandoeningen

 

dermatitis/uitslag waaronder eczeem en

 

 

seborroïsche dermatitis, nachtzweten, pruritus

 

 

Alopecia, capillaritis, vasculitis

 

soms

Stevens-johnsonsyndroom, erythema

 

niet bekend

multiforme

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

vaak

Myalgie, pijn aan het skeletspierstelsel

bindweefselaandoeningen

 

waaronder artralgie en rugpijn,

 

 

spieraandoeningen zoals zwakte en spasmen

 

soms

Rabdomyolyse, osteonecrose

Nier- en urinewegaandoeningen

soms

Verminderde creatinineklaring, nefritis,

 

 

hematurie

Voortplantingsstelsel- en

vaak

Erectiestoornis, menstruatiestoornissen -

borstaandoeningen

 

amenorroe, menorragie

Algemene aandoeningen en

vaak

Vermoeidheid waaronder asthenie

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

1Zie rubriek 4.4: pancreatitis en lipideverhogingen

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cushingsyndroom is gerapporteerd bij patiënten die ritonavir en geïnhaleerd of intranasaal toegediende fluticasonpropionaat kregen; dit zou ook voor kunnen komen bij andere corticosteroïden die gemetaboliseerd worden via de P450 3A route, bijvoorbeeld budesonide (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Toegenomen creatine fosfokinase (CPK), myalgie, myositis en zelden rabdomyolyse zijn gerapporteerd bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

d. Pediatrische patiënten

Bij kinderen van 2 jaar en ouder is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van volwassenen (zie tabel in rubriek b).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is er beperkte ervaring met acute overdosering met Kaletra bij de mens.

De klinisch negatieve tekenen waargenomen bij honden omvatten salivatie, emesis en diarree/abnormale ontlasting. De tekenen van toxiciteit waargenomen bij muizen, ratten of honden omvatten verlaagde activiteit, ataxia, emaciatie, dehydratie en tremoren.

Er is geen specifiek antidotum voor overdosering met Kaletra. Behandeling van overdosering met Kaletra moet bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale tekenen en observatie van de klinische status van de patiënt. Eliminatie van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen dient te worden bereikt, wanneer geïndiceerd, door middel van emesis of maagspoeling. Toediening van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij de verwijdering van ongeabsorbeerde werkzame bestanddelen. Aangezien Kaletra in hoge mate wordt gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse bij kan dragen tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame bestanddelen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemisch gebruik, antiviraal middel voor behandeling van hiv-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR10

Werkingsmechanisme

Lopinavir levert de antivirale activiteit van Kaletra. Lopinavir is een remmer van de hiv-1- en hiv-2- proteases. Remming van hiv-protease voorkomt de splitsing van het gag-pol polyproteïne resulterend in de productie van een immatuur, niet-infectieus virus.

Effecten op het elektrocardiogram

Het QTcF interval is bestudeerd in een gerandomiseerd, placebo en actief (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) gecontroleerd crossover onderzoek bij 39 gezonde volwassenen, met 10 metingen over 12 uur op dag 3. De maximale gemiddelde (en hoogste waarde van het 95 % betrouwbaarheidsinterval) verschillen in QTcF t.o.v. placebo waren 3,6 (6,3) en 13,1 (15,8) voor respectievelijk 400/100 mg tweemaal daags en supratherapeutisch 800/200 mg tweemaal daags lopinavir/ritonavir. De geïnduceerde QRS interval verlenging van 6 msec tot 9,5 msec met hoge doses lopinavir/ritonavir (800/200 mg tweemaal daags) draagt bij aan de QT verlenging. De twee regimes resulteerden in blootstellingen op dag 3 welke ongeveer 1,5 en 3 keer hoger waren dan die waargenomen bij aanbevolen eenmaaldaagse of tweemaaldaagse lopinavir/ritonavir doses in de steady state. Geen van de proefpersonen ondervond een

verhoging in QTcF van ≥ 60 msec vergeleken met de uitgangswaarde of een QTcF interval dat de drempelwaarde van mogelijke klinische relevantie van 500 msec overschreed.

Een kleine verlenging van het PR-interval werd ook gezien bij proefpersonen die lopinavir/ritonavir kregen in hetzelfde onderzoek op dag 3. De gemiddelde veranderingen van het PR-interval vergeleken met de uitgangswaarde varieerden van 11,6 msec tot 24,4 msec in de 12 uur na de dosis. Het maximale PR-interval was 286 msec en tweede- of derdegraads hartblok werd niet waargenomen (zie rubriek 4.4).

Antivirale activiteit in vitro

De antivirale activiteit in vitro van lopinavir tegen laboratorium- en klinische hiv-stammen werd geëvalueerd in respectievelijk acuut geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen en perifere bloedlymfocyten. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir tegen vijf verschillende hiv-1 laboratoriumstammen 19 nM. In de afwezigheid en aanwezigheid van 50 % humaan serum was de

gemiddelde IC50 van lopinavir tegen hiv-1IIIB in MT4-cellen respectievelijk 17 nM en 102 nM. In de afwezigheid van humaan serum was de gemiddelde IC50 van lopinavir 6,5 nM tegen verschillende

klinische isolaten van hiv-1.

Resistentie

In vitro selectie van resistentie

In vitro zijn hiv-1 isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir geselecteerd. Hiv-1 is in vitro gekweekt met lopinavir alleen en met lopinavir plus ritonavir bij concentratieratio’s die representatief zijn voor de plasmaconcentratieratio’s, waargenomen gedurende Kaletra-therapie. Genotypische en fenotypische analyse van virussen geselecteerd in deze passages suggereren dat de aanwezigheid van ritonavir bij deze concentratieratio’s de selectie van lopinavir-resistente virussen niet meetbaar beïnvloedt.

Over het algemeen geeft de in vitro karakterisatie van fenotypische kruisresistentie tussen lopinavir en andere proteaseremmers aan dat verminderde gevoeligheid voor lopinavir nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor ritonavir en indinavir, maar dat het niet nauw samenhing met verminderde gevoeligheid voor amprenavir, saquinavir en nelfinavir.

Analyse van resistentie bij ARV-naïeve patiënten

In klinische onderzoeken met een beperkt aantal geanalyseerde isolaten is er bij naïeve patiënten zonder significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie geen selectie van resistentie tegen lopinavir waargenomen. Raadpleeg de gedetailleerde beschrijving van het klinisch onderzoek voor meer informatie.

Analyse van resistentie bij PI-voorbehandelde patiënten

De selectie van resistentie tegen lopinavir bij patiënten bij wie eerdere behandeling met proteaseremmers gefaald heeft werd in twee fase II onderzoeken en één fase III onderzoek gekarakteriseerd door de analyse van de longitudinale isolaten van 19 patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers bij wie ofwel de virologische onderdrukking onvolledig was, ofwel er rebound-virussen ontstonden na de initiële reactie op Kaletra en die oplopende in vitro resistentie lieten zien tussen de uitgangs- en reboundwaarden (gedefinieerd als het ontstaan van nieuwe mutaties of 2-voudige verandering in fenotypische gevoeligheid voor lopinavir). Oplopende resistentie kwam het meest voor bij patiënten van wie de isolaten in de uitgangssituatie verscheidene proteaseremmer-geassocieerde mutaties hadden, maar < 40-voudig verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Mutaties V82A, I54V en M46I verschenen het vaakst. Mutaties L33F, 150V en V32I in combinatie met I47V/A werden ook waargenomen. De 19 isolaten toonden een 4,3-voudige toename in IC50 in vergelijking met de isolaten in de uitgangssituatie (van 6,2- tot 43-voudig, in vergelijking met wild-type virus).

Genotypische correlaties van gereduceerde fenotypische gevoeligheid voor lopinavir in virussen geselecteerd door andere proteaseremmers. De antivirale activiteit van lopinavir in vitro werd bepaald tegen 112 klinische isolaten afgenomen bij patiënten waarbij therapie met één of meer proteaseremmers faalde. Binnen deze groep waren de volgende mutaties in hiv-protease geassocieerd met een verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V en L90M. De mediane EC50 van lopinavir tegen isolaten met 0-3, 4-5, 6-7 en 8-10 mutaties op bovenstaande aminozuurposities was respectievelijk 0,8; 2,7; 13,5 en 44,0 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. De 16 virussen die een > 20-voudige verandering lieten zien in de gevoeligheid bevatten allemaal mutaties op de posities 10, 54, 63 plus 82 en/of 84. Bovendien bevatten ze een mediaan van 3 mutaties op aminozuurposities 20, 24, 46, 53, 71 en 90. Behalve de mutaties die

hierboven beschreven zijn, zijn mutaties V32I en I47A waargenomen in rebound-isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers en vervolgens behandeld werden met Kaletra en mutaties I47A en L76V zijn waargenomen in rebound- isolaten met verminderde gevoeligheid voor lopinavir van patiënten die behandeld werden met Kaletra.

Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen zijn onderhevig aan veranderingen op basis van aanvullende gegevens. Het wordt daarom aanbevolen om altijd de laatste interpretatiesystemen voor de analyse van resistentietestresultaten te raadplegen.

Antivirale activiteit van Kaletra bij patiënten bij wie proteaseremmertherapie faalde

De klinische relevantie van verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir is onderzocht via de bepaling van de virologische respons op Kaletratherapie, ten opzichte van viraal genotype en fenotype in de uitgangssituatie, bij 56 patiënten waarbij eerder therapie met meerdere proteaseremmers faalde. De EC50 van lopinavir tegen de 56 virale isolaten uit de uitgangssituatie varieerde van 0,6 tot 96 maal hoger dan de EC50 tegen wild-type hiv. Na een 48-weekse behandeling met Kaletra, efavirenz en nucleoside reverse transcriptaseremmers, werd plasma hiv RNA ≤ 400 kopieën/ml geobserveerd bij 93 % (25/27), 73 % (11/15) en 25 % (2/8) van de patiënten met respectievelijk < 10-voudige, 10 tot 40-voudige en > 40- voudige verminderde gevoeligheid voor lopinavir in de uitgangssituatie. Daarnaast werd een virologische respons waargenomen bij 91 % (21/23), 71 % (15/21) en 33 % (2/6) van de patiënten met 0-5, 6-7 en 8-10 mutaties van de bovenstaande mutaties in hiv-protease die geassocieerd zijn met verminderde in vitro gevoeligheid voor lopinavir. Aangezien deze patiënten niet eerder waren blootgesteld aan Kaletra of efavirenz, kan een deel van de respons worden toegeschreven een de antivirale activiteit van efavirenz, met name bij patiënten die een virus droegen dat zeer resistent was voor lopinavir. Het onderzoek bevatte geen controlegroep van patiënten die geen Kaletra kregen.

Kruisresistentie

Activiteit van andere proteaseremmers tegen isolaten die oplopende resistentie tegen lopinavir ontwikkelden na Kaletrabehandeling bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers: De aanwezigheid van kruisresistentie tegen andere proteaseremmers werd geanalyseerd in 18 rebound- isolaten waarvan ontwikkeling van resistentie tegen lopinavir was aangetoond tijdens drie fase II en één fase III onderzoeken van Kaletra bij patiënten die voorbehandeld zijn met proteaseremmers. De mediane toenames in IC50 van lopinavir voor deze 18 isolaten in de uitgangssituatie en na rebound waren respectievelijk 6,9- en 63-voudig in vergelijking met het wild type virus. In het algemeen behielden (indien kruisresistent in de uitgangswaarde) of ontwikkelden rebound-isolaten significante kruisresistentie tegen indinavir, saquinavir en atazanavir. Geringe afnames in amprenaviractiviteit werden bemerkt met een mediane toename in IC50 van 3,7- tot 8-voud in respectievelijk de uitgangssituatie- en rebound- isolaten. Isolaten behielden gevoeligheid voor tipranavir met een mediane toename in IC50 in uitgangswaarde- en rebound-isolaten van respectievelijk 1,9- en 1,8-voud, in vergelijking met wild type virus. Zie de Samenvatting van de productkenmerken van Aptivus voor meer informatie over het gebruik van tipranavir, waaronder genotypische voorspellers van de respons, bij de behandeling van lopinavir- resistente hiv-1 infectie.

Klinische resultaten

De effecten van Kaletra (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers (plasma hiv RNA-spiegels en CD4+ T-celaantallen) zijn onderzocht in gecontroleerde onderzoeken met Kaletra met een duur van 48 tot 360 weken.

Gebruik bij volwassenen

Patiënten zonder eerdere antiretrovirale therapie

Onderzoek M98-863 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 653 patiënten die nog geen antiretrovirale behandeling hadden ondergaan, waarin Kaletra (400/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met nelfinavir (750 mg driemaal daags) plus stavudine en lamivudine. Het gemiddelde aantal

CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 259 cellen/mm3 (range: 2 tot 949 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA was 4,9 log10 kopieën/ml (range: 2,6 tot 6,8 log10 kopieën/ml).

Tabel 1

Resultaten in week 48: studie M98-863

 

Kaletra (n=326)

Nelfinavir (n=327)

hiv RNA < 400 kopieën/ml*

75 %

63 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml*†

67 %

52 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

* intent to treat analyse, waarbij patiënten met ontbrekende waarden worden gezien als virologische falers

† p<0,001

Honderddertien met nelfinavir behandelde patiënten en 74 met lopinavir/ritonavir behandelde patiënten hadden een hiv RNA boven 400 kopieën/ml terwijl ze van week 24 tot en met week 96 behandeld werden. Hiervan konden isolaten van 96 met nelfinavir behandelde patiënten en van 51 met lopinavir/ritonavir-behandelde patiënten worden geamplificeerd voor het uitvoeren van een resistentietest. Resistentie tegen nelfinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van de D30N of L90M mutatie in protease, werd waargenomen bij 41/96 (43 %) patiënten. Resistentie tegen lopinavir, gedefinieerd als de aanwezigheid van enige primaire of actieve puntmutatie in het protease (zie boven), werd waargenomen bij 0/51 (0 %) van de patiënten. Afwezigheid van resistentie tegen lopinavir werd bevestigd door fenotypische analyse.

Onderzoek M05-730 was een gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek waarin een behandeling met eenmaal daags 800/200 mg Kaletra in combinatie met tenofovir DF en emtricitabine vergeleken werd met een behandeling met tweemaal daags 400/100 mg Kaletra combinatie met tenofovir DF en emtricitabine bij 664 patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Gezien de farmacokinetische interactie tussen Kaletra en tenofovir (zie rubriek 4.5), zijn de resultaten van deze studie wellicht niet strict te extrapoleren indien er andere “backbone” regimes worden gebruikt samen met Kaletra. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om hetzij eenmaal daags 800/200 mg Kaletra te ontvangen (n=333) hetzij tweemaal daags 400/100 mg Kaletra te ontvangen (n=331). Verdere stratificatie binnen iedere groep was 1:1 (tablet versus zachte capsule). De patiënten kregen of de tablet- of de zachte capsuleformulering toegediend gedurende 8 weken, waarna alle patiënten de tabletformulering eenmaal daags of tweemaal daags kregen toegediend gedurende de rest van de studie. De patiënten kregen eenmaal daags 200 mg emtricitabine en eenmaal daags 300 mg tenofovir DF toegediend. In het protocol gedefinieerde non-inferioriteit van eenmaal daagse dosering in vergelijking met tweemaal daagse dosering werd aangetoond als in de ondergrens van het 95 % betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in gedeelte van patiënten dat reageerde (eenmaal daags min tweemaal daags) de -12 % van week 48 werd uitgesloten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die meededen was 39 jaar (range: 19 tot 71); 75 % was Kaukasisch en 78 % was man. De gemiddelde uitgangssituatie van het aantal CD4+ T-cellen was 216 cellen/mm3 (range: 20 tot 775 cellen/mm3) en de gemiddelde uitgangssituatie voor plasma hiv-1 RNA was 5,0 log10 kopieën/ml (range: 1,7 tot 7,0 log10 kopieën/ml).

Tabel 2

Virologische respons van patiënten in de studie in week 48 en week 96

 

 

Week 48

 

 

Week 96

 

 

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

 

daags

daags

[95 % BI]

daags

daags

[95 % BI]

NC= falen

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

(75,8 %)

[-5,1; 7,8]

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Geobserveerde

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9 %

waarden

(87,1 %)

(89,3 %)

[-7,4 ; 3,1]

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde

 

 

toename in

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-cellen

 

 

 

 

 

 

t.o.v. de

 

 

 

 

 

 

uitgangssituatie

 

 

 

 

 

 

(cellen/mm3)

 

 

 

 

 

 

Tot en met week 96 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 25 patiënten in de eenmaal daags groep en van 26 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde geen van de patiënten resistentie tegen lopinavir en in de tweemaal daags groep toonde 1 patiënt met een significante proteaseremmerresistentie in de uitgangssituatie additionele resistentie tegen lopinavir tijdens de studie.

Een aanhoudende virologische respons op Kaletra (in combinatie met nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers) is ook waargenomen in een klein Fase II onderzoek (M97-720) tijdens 360 weken behandeling. In het onderzoek werden aanvankelijk honderd patiënten behandeld met Kaletra (waaronder 51 patiënten die 400/100 mg tweemaal daags kregen en 49 patiënten op ofwel 200/100 mg tweemaal daags ofwel 400/200 mg tweemaal daags). Alle patiënten werden tussen week 48 en week 72 omgezet op open-label Kaletra in de dosering 400/100 mg tweemaal daags. Negenendertig patiënten (39 %) stopten voortijdig met de studie, waarvan 16 (16 %) door bijwerkingen, waarvan er één geassocieerd was met overlijden. Eénenzestig patiënten maakten het onderzoek af (35 patiënten kregen de aanbevolen

400/100 mg tweemaal daags dosering gedurende het hele onderzoek).

Tabel 3

Resultaten in week 360: studie M97-720

 

Kaletra (n=100)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

61 %

hiv RNA < 50 kopieën/ml

59 %

Gemiddelde toename in CD4+ T-cellen t.o.v. de

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

Tijdens de 360 weken van de behandeling werd de analyse van het genotype van de virusisolaten met succes uitgevoerd bij 19 van de 28 patiënten die een hiv RNA van meer dan 400 kopieën/ml hadden. Er zijn hierbij geen primaire of actieve puntmutaties in het protease (aminozuren op positie 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 en 90) of fenotypische resistentie tegen proteaseremmers aangetoond.

Patiënten met eerdere antiretrovirale therapie

M06-802 was een gerandomiseerd, “open-label”onderzoek, waarin (bij 599 patiënten met aantoonbare virale load tijdens hun huidige antivirale therapie) de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale activiteit werden vergeleken van eenmaal daagse en tweemaal daagse dosering lopinavir/ritonavir tabletten. Patiënten waren voorheen nog niet behandeld met lopinavir/ritonavir. Ze werden gerandomiseerd in een 1:1 ratio alvorens aan hen ofwel lopinavir/ritonavir 800/200 mg eenmaal daags (n=300) of lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags (n=299) werd toegediend. Patiënten kregen minimaal twee nucleoside/nucleotide reverse transcriptase remmers, geselecteerd door de onderzoeker, toegediend. De geïncludeerde populatie was matig PI-ervaren en meer dan de helft van de patiënten had nooit een PI- behandeling gekregen en ongeveer 80 % van de patiënten had een virusstam met minder dan 3 PI- mutaties. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 41 jaar (variërend van 21 tot 73); 51 % was Kaukasisch en 66 % was mannelijk. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 254 cellen/mm3 (variërend van 4 tot 952 cellen/mm3) en het gemiddelde plasma hiv- 1 RNA in de uitgangssituatie was 4,3 log10 kopieën/ml (variërend van 1,7 tot 6,6 log10 kopieën/ml). Ongeveer 85% van de patiënten had een viral load van <100.000 kopieën/ml.

Tabel 4

Virologische Respons van Proefpersonen in Week 48 Onderzoek 802

 

Eenmaal

Tweemaal

Verschil

 

daags

daags

[95 % BI]

NC= falen

171/300

161/299

3,2 %

 

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Geobserveerde

171/225

161/223

3,8%

waarden

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11,9 %]

 

 

 

 

Gemiddelde

 

toename in CD4+

 

 

 

T-cellen t.o.v. de

 

 

 

uitgangssituatie

 

 

 

(cellen/mm3)

 

 

 

Tot en met week 48 waren genotypische resistentietestresultaten beschikbaar van 75 patiënten in de eenmaal daags groep en van 75 patiënten in de tweemaal daags groep die een incomplete virologische respons hadden. In de eenmaal daags groep toonde 6/75 (8 %) van de patiënten en in de tweemaal daags groep toonde 12/77 (16 %) van de patiënten nieuwe primaire proteaseremmermutaties (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Gebruik bij kinderen

M98-940 was een "open-label" onderzoek met de vloeibare vorm van Kaletra bij 100 patiëntjes die nog niet (44%) en wel (56%) voorbehandeld zijn met antiretrovirale therapie. Geen van de patiënten was voorbehandeld met non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 of 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. De naïeve patiënten kregen ook nucleoside reverse transcriptaseremmers. De voorbehandelde patiënten kregen nevirapine plus tot twee nucleoside reverse transcriptaseremmers. Veiligheids-, werkzaamheids- en farmacokinetische profielen van de twee dosisregimes werden bij elke patiënt bepaald na 3 weken therapie. Daarna vervolgden alle patiënten de therapie met de 300/75 mg per m2 dosis. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 5 jaar (range 6 maanden tot 12 jaar) met 14 patiënten onder de 2 jaar en 6 patiënten van 1 jaar en jonger. Het gemiddelde aantal CD4+ T-cellen in de uitgangssituatie was 838 cellen/mm3 en het gemiddelde plasma hiv-1 RNA in de uitgangssituatie was 4,7 log10 kopieën/ml.

Tabel 5

Resultaten in week 48: studie M98-940

 

Antiretroviraal naïef

Antiretroviraal

 

(n=44)

ervaren (n=56)

hiv RNA < 400 kopieën/ml

84 %

75 %

Gemiddelde toename in CD4+

T-cellen t.o.v. de

 

 

uitgangssituatie (cellen/mm3)

 

 

 

 

 

KONCERT/PENTA 18 is een prospectieve gerandomiseerde, open-label, multicenter studie. In deze studie is het farmacokinetisch profiel, de werkzaamheid en de veiligheid geëvalueerd van de tweemaaldaagse dosering versus de eenmaaldaagse dosering van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten gedoseerd op basis van gewicht als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie (cART) van virologisch onderdrukte hiv-1-geïnfecteerde kinderen (n=173). Kinderen kwamen in aanmerking voor deelname als ze <18 jaar waren, ≥15 kg wogen, cART ontvingen met lopinavir/ritonavir, minimaal 24 weken lang <50 kopieën/ml hiv-1 ribonucleïnezuur (RNA) hadden en tabletten konden doorslikken. Op week 24 was de werkzaamheid en veiligheid van de tweemaaldaagse dosering (n=87) van lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletten in de pediatrische populatie consistent met de bevindingen over de werkzaamheid en veiligheid uit eerdere studies bij volwassenen en kinderen die tweemaal daags lopinavir/ritonavir gebruikten. Het percentage patiënten met een bevestigde ‘viral rebound’ van >50 kopieën/ml gedurende 48 weken follow-up was hoger bij de pediatrische patiënten die eenmaal daags lopinavir/ritonavir ontvingen (12%) dan in de patiëntengroep die de tweemaaldaagse dosering ontving (8, p=0,19). Dit kwam met name door een lagere therapietrouw in de eenmaaldaagse groep patiënten.

De werkzaamheidsgegevens zijn in het voordeel van het tweemaaldaagse regime. Dit wordt versterkt door een significant verschil in de farmacokinetische parameters die gunstiger is voor het tweemaaldaagse regime (zie rubriek 5.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van lopinavir bij gecombineerde toediening met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-geïnfecteerde patiënten. Er werden geen substantiële verschillen gezien tussen de twee groepen. Lopinavir wordt vrijwel geheel gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en verhoogt hierdoor de plasmaconcentraties van lopinavir. Alle onderzoeken samen lieten zien dat toediening van Kaletra 400/100 mg tweemaal daags gemiddelde "steady-state"-plasmaconcentraties van lopinavir geeft die 15-20 maal hoger zijn dan die van ritonavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten. De plasmaspiegels van ritonavir zijn minder dan 7% van

die verkregen na de ritonavirdosis van 600 mg tweemaal daags. De in vitro antivirale EC50 van lopinavir is ongeveer 10 maal lager dan die van ritonavir. De antivirale activiteit van Kaletra wordt daarom veroorzaakt door lopinavir.

Absorptie

Meerdere doseringen met 400/100 mg Kaletra tweemaal daags gedurende 2 weken en zonder maaltijdrestrictie gaven een gemiddelde ± SD lopinavir piek-plasmaconcentratie (Cmax) van

12,3 ± 5,4 g/ml, die ongeveer 4 uur na toediening optrad. De gemiddelde "steady-state"-dalconcentratie voorafgaand aan de ochtenddosis was 8,1 ± 5,7 g/ml. De AUC van lopinavir was gedurende een 12 uur

durend doseerinterval gemiddeld 113,2 ± 60,5 g·u/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van lopinavir gecoformuleerd met ritonavir is niet vastgesteld bij mensen.

Effecten van voedsel op orale absorptie

Toediening van een enkelvoudige 400/100 mg dosis van Kaletra tabletten na gebruik van een maaltijd (hoog vetgehalte, 872 kcal, waarvan 56 % vet) in vergelijking met toediening op een nuchtere maag gaf geen significante wijzigingen in de Cmax en de AUC inf. Daarom kunnen Kaletra tabletten zowel met als

zonder voedsel ingenomen worden. In vergelijking met Kaletra zachte capsules is van Kaletra tabletten minder farmacokinetische variabiliteit aangetoond onder alle voedingscondities.

Distributie

In "steady-state" is lopinavir voor ongeveer 98-99% gebonden aan serumeiwitten. Lopinavir bindt zowel aan het alpha-1-zuur glycoproteïne (AAG) als aan albumine, waarbij het echter een hogere affiniteit heeft voor AAG. In "steady-state" blijft de eiwitbinding van lopinavir constant over het bereik van de waargenomen concentraties na 400/100 mg Kaletra tweemaal daags en is vergelijkbaar bij gezonde en hiv-positieve patiënten.

Biotransformatie

In vitro experimenten met menselijke levermicrosomen duiden erop dat lopinavir hoofdzakelijk oxidatief metabolisme ondergaat. Lopinavir wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem van de lever, bijna uitsluitend door isozym CYP3A. Ritonavir is een potente CYP3A-remmer die het metabolisme van lopinavir remt en daarom de plasmaconcentraties van lopinavir verhoogt. Een 14C- lopinavir-onderzoek bij mensen liet zien dat 89 % van de radioactiviteit in het plasma na een enkele 400/100 mg Kaletra dosis werd veroorzaakt door het oorspronkelijke actieve bestanddeel. Tenminste 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir zijn geïdentificeerd bij de mens. Het epimere paar van de 4-oxo- en 4-hydroxymetaboliet zijn de hoofdmetabolieten met antivirale activiteit, maar vormen slechts een minieme hoeveelheid van de totale radioactiviteit in het plasma. Gebleken is dat ritonavir metabolische enzymen induceert, resulterend in de inductie van zijn eigen metabolisme en waarschijnlijk de inductie van het lopinavir metabolisme. Dalconcentraties van lopinavir worden lager met de tijd gedurende meervoudige dosering en stabiliseren na ongeveer 10 dagen tot 2 weken.

Eliminatie

Na een 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dosis kan ongeveer 10,4 ± 2,3 % en 82,6 ± 2,5 % van de toegediende dosis 14C-lopinavir in respectievelijk urine en feces worden teruggevonden. In urine en feces bestond respectievelijk ongeveer 2,2 % en 19,8 % van de toegediende dosis uit onveranderd lopinavir. Na meervoudige dosering wordt minder dan 3 % van de dosis lopinavir onveranderd uitgescheiden in de urine. De effectieve (piek tot dal) halfwaardetijd van lopinavir over een doseerinterval van 12 uur is gemiddeld 5-6 uur en de ogenschijnlijke orale klaring (CL/F) van lopinavir is 6 tot 7 l/u.

Eenmaal daagse dosering: de farmacokinetiek van eenmaal daags Kaletra is geëvalueerd bij hiv- geïnfecteerde patiënten die naïef waren voor antiretrovirale behandeling. Kaletra 800/200 mg werd toegediend in combinatie met 200 mg emtricitabine en 300 mg tenofovir DF als onderdeel van een eenmaal daags regime. Meerdere doseringen van 800/200 mg Kaletra eenmaal daags gedurende 2 weken zonder maaltijdrestricties (n=16) produceerde een gemiddelde ± SD piek plasma concentratie (Cmax) voor

lopinavir van 14,8 ± 3,5 g/ml, welke ongeveer 6 uur na toediening optrad. De gemiddelde steady-state diepte concentratie voor de ochtenddosering was 5,5 ± 5,4 g/ml. De AUC van lopinavir gedurende een 24 uurs doseringsinterval was gemiddeld 206,5 ± 89,7 g·h/ml.

In vergelijking met het tweemaal daagse regime, wordt het eenmaal daagse regime geassocieerd met een reductie in de Cmin/Cdiepte waardes van ongeveer 50 %.

Speciale populaties

Kinderen

Er zijn weinig farmacokinetische gegevens over kinderen jonger dan 2 jaar. De farmacokinetiek van Kaletra 100/25 mg tablet tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering is bestudeerd bij in totaal 53 pediatrische patiënten zonder nevirapine. Het lopinavir gemiddelde ± standaarddeviatie in steady-state

AUC, Cmax en C12 waren respectievelijk 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml and 5,71 ± 2,99 μg/ml. De tweemaal daagse, op gewicht gebaseerde dosering zonder nevirapine en de therapie met 300/75 mg/m2 tweemaal daags met nevirapine gaven plasmaconcentraties van lopinavir die vergelijkbaar zijn met die verkregen bij volwassen patiënten die het 400/100 mg tweemaal daags regime zonder nevirapine kregen.

Geslacht, ras en leeftijd

De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij ouderen. Er zijn geen leeftijds- of geslachtsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij volwassen patiënten. Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet geïdentificeerd.

Zwangerschap en postpartum:

In een open-label farmacokinetische studie hebben 12 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die minder dan 20 weken zwanger waren en met antiretrovirale combinatietherapie behandeld werden, initieel tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg (twee tabletten van 200/50 mg) gekregen tot een zwangerschapsduur van maximaal 30 weken was bereikt. Bij 30 weken zwangerschap werd de dosering verhoogd tot tweemaal daags 500/125 mg (twee tabletten van 200/50 mg plus één tablet van 100/25 mg) totdat de patiënten 2 weken postpartum waren.

Plasmaconcentraties van ritonavir werden gemeten in vier perioden van 12 uur gedurende het tweede trimester (week 20-24 van de zwangerschap), het derde trimester voor de dosisverhoging (week 30 van de zwangerschap), het derde trimester na de dosisverhoging (week 32 van de zwangerschap) en op 8 weken postpartum. De dosisverhoging resulteerde niet in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van ritonavir.

In een andere open-label farmacokinetische studie kregen 19 hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tijdens hun zwangerschap als onderdeel van de antiretrovirale combinatietherapie gestart voor de conceptie. Voor een farmacokinetische analyse van de plasmaconcentraties van totaal en ongebonden lopinavir werd een reeks bloedmonsters verzameld predosis en op intervallen in de loop van 12 uur in trimester 2 en trimester 3, bij de geboorte en 4-6 weken postpartum (bij vrouwen die de behandeling na de bevalling hadden voortgezet).

De farmacokinetische gegevens van hiv-1-geïnfecteerde zwangere vrouwen die tweemaal daags lopinavir/ritonavir 400/100 mg tabletten kregen, zijn weergegeven in Tabel 6 (zie rubriek 4.2).

Tabel 6

Gemiddelde (CV%) steady-state farmacokinetische parameters van lopinavir in hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen

Farmacokinetische

2de Trimester

3de Trimester

Postpartum

parameter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•uur/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredosis μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 voor Cmax

** n = 16 voor Cpredosis

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van Kaletra is niet bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie; maar aangezien de renale klaring van lopinavir verwaarloosbaar is, wordt een verlaging van de totale lichaamsklaring niet verwacht bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

De "steady-state" farmakokinetische parameters van lopinavir bij hiv-geïnfecteerde patiënten met licht tot matig verminderde leverfunctie zijn vergeleken met die van hiv-geïnfecteerde patiënten met normale leverfunctie in een meervoudige dosis onderzoek met lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal daags. Een beperkte toename in de totale concentraties lopinavir van ongeveer 30 % is waargenomen, welke niet verwacht wordt klinisch relevant te zijn (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitonderzoeken met herhaalde dosering bij knaagdieren en honden identificeerden dat de belangrijkste doelorganen lever, nier, schildklier, milt en circulerende rode bloedcellen zijn. Veranderingen in de lever duidden op cellulaire zwelling met focale degeneratie. Hoewel de blootstelling die deze veranderingen aan het licht bracht vergelijkbaar of onder humane klinische blootstelling was, waren de doseringen in dieren meer dan 6 maal de aanbevolen klinische dosis. Milde renale tubulaire degeneratie bleef beperkt tot muizen die waren blootgesteld aan tenminste tweemaal de aanbevolen blootstelling bij de mens; bij ratten en honden was de nier onaangetast. Gereduceerd serumthyroxine leidde tot een verhoogd vrijkomen van TSH met als resultaat folliculaire celhypertrofie in de schildklieren van ratten. Deze veranderingen waren reversibel door verwijdering van het werkzame bestanddeel en waren afwezig bij muizen en honden. Coombs-negatieve anisocytose en poikilocytose werden waargenomen bij ratten, maar niet bij muizen of honden. Vergrootte milten met histiocytose werden gezien bij ratten maar niet bij andere diersoorten. Serumcholesterol was verhoogd bij knaagdieren maar niet bij honden, terwijl triglyceriden alleen waren verhoogd bij muizen.

Tijdens in vitro experimenten werd de doorstroom van gekloneerde humane kalium kanalen (HERG) met 30% geremd door de hoogst geteste concentratie lopinavir/ritonavir, welke overeenkomt met een 7- voudige totale en een 15-voudige vrije piek plasmaconcentratie die verkregen wordt bij mensen behandeld met de maximaal aanbevolen therapeutische dosis. Vergelijkbare concentraties lopinavir/ritonavir vertoonden daarentegen geen vertraging in de repolarisatie van cardiale Purkinjevezels van de hond. Lagere concentraties lopinavir/ritonavir gaven geen significante blokkade van kalium (HERG) doorstroming. Onderzoeken naar weefseldistributie uitgevoerd in de rat suggereerden geen significante cardiale retentie van het actieve bestanddeel; na 72 uur was de AUC in het hart ongeveer

50 % van de gemeten plasma AUC. Daarom is het te verwachten dat de cardiale lopinavir concentraties niet significant hoger zullen zijn dan de plasmaconcentraties.

Bij honden werden in het oog springende U-curves op het elektrocardiogram waargenomen samenhangend met een verlengd PR-interval en bradycardie. Het wordt aangenomen dat deze effecten worden veroorzaakt door elektrolytverstoring.

De klinische relevantie van deze preklinische gegevens is niet bekend. De potentiële cardiale bijwerkingen van dit geneesmiddel bij mensen kunnen echter niet worden uitgesloten (zie ook rubrieken 4.4 en 4.8).

Bij ratten werden embryo-foetotoxiciteit (verlies van zwangerschap, verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal lichaamsgewicht, toegenomen frequentie van skeletvariaties) en postnatale ontwikkelingstoxiciteit (verminderde overleving van pups) waargenomen bij doseringen die toxisch waren voor het moederdier. De systemische blootstelling aan lopinavir/ritonavir bij de doseringen die toxisch waren voor het moederdier en voor de ontwikkeling was lager dan de beoogde therapeutische blootstelling bij mensen.

De lange-termijn carcinogeniteitsonderzoeken met lopinavir/ritonavir bij muizen lieten een niet genotoxische, mitogene inductie van levertumoren zien, over het algemeen beschouwd als van weinig betekenis voor het menselijk risico.

Bij carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten werden geen tumorverwekkende bevindingen gedaan. Lopinavir/ritonavir is niet mutageen of clastogeen gebleken in een reeks van in vitro en in vivo testen waaronder de “Ames bacterial reverse mutation assay”, de lymfoomtest bij de muis, de micronucleus test bij de muis en de chromosomale afwijkingstesten met humane lymfocyten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletinhoud:

Copovidon

Sorbitanlauraat

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Natriumstearylfumaraat

Filmomhulling:

Polyvinylalcohol

Titaniumdioxide

Talk

Macrogolen type 3350 (polyethyleenglycol 3350)

Geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

High density polyethyleen (HDPE) flessen afgesloten met doppen van propyleen. Fles met 60 filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/172/006

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 20 maart 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld