Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactose (als monohydraat)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant (16,5 mm x 8,4 mm in gemodificeerde tabletvorm).
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Kalydeco tabletten zijn geïndiceerd voor behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer, die één van de volgende
Kalydeco tabletten zijn ook geïndiceerd voor behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 18 jaar en ouder die een
4.2Dosering en wijze van toediening
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van één van de bovengenoemde
Dosering
Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer
De aanbevolen dosis Kalydeco tabletten is 150 mg, om de 12 uur oraal in te nemen (300 mg totale dagelijkse dosis) met vetbevattend voedsel.
Vergeten dosis
Als een dosis wordt vergeten binnen 6 uur na het tijdstip waarop ze doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot de volgende, geplande dosis.
Gelijktijdig gebruik van
Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar tweemaal per week 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar eenmaal daags 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Speciale populaties
Ouderen
Hoewel er zeer beperkte gegevens beschikbaar zijn voor oudere patiënten met een
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen jonger dan 2 jaar met een
Een geschikte dosis voor kinderen jonger dan 6 jaar die minder dan 25 kg wegen, kan niet worden bereikt met Kalydeco tabletten.
De werkzaamheid van Kalydeco bij patiënten jonger dan 18 jaar met een
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Kalydeco dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel.
Voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.5).
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden de tabletten in hun geheel door te slikken (d.w.z. dat patiënten de tabletten niet mogen kauwen, breken of oplossen).
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de
Werkzaamheidsresultaten uit een fase
Daarom wordt het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten niet aanbevolen.
De werkzaamheid werd niet aangetoond bij patiënten van 6 tot 11 jaar met CF die een
Voor patiënten met een
Effect op leverfunctietests
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase [ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. In placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoeken 1 en 2) kwam de incidentie van transaminaseverhogingen (> 3 x de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]) overeen tussen proefpersonen in de ivacaftor- en placebobehandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). In de subgroep van patiënten met een medische voorgeschiedenis van verhoogde transaminasen, werd vaker een verhoogd ALAT of ASAT gerapporteerd bij patiënten die ivacaftor kregen in vergelijking met placebo. Daarom worden voor alle patiënten leverfunctietests aanbevolen voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctiestests overwogen worden.
Patiënten bij wie verhoogde transaminasespiegels optreden, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. De toediening moet worden onderbroken bij patiënten met een ALAT of ASAT die meer dan 5 maal de ULN bedraagt. Na normalisatie van de transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de toediening van Kalydeco worden overwogen.
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van te veel blootstelling. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
Interacties met geneesmiddelen
De blootstelling aan ivacaftor kan worden verminderd door gelijktijdig gebruik van
De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of matige
Cataract
Gevallen van
Lactose
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden:
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke
Gelijktijdig gebruik van zwakke tot matige inductoren van CYP3A (bijv. dexamethason, prednison in hoge dosis) kan de blootstelling aan ivacaftor verlagen. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor ivacaftor. Patiënten moeten worden gecontroleerd op verminderde werkzaamheid van ivacaftor wanneer ivacaftor gelijktijdig met matige inductoren van CYP3A wordt toegediend.
Ivacaftor is een gevoelig
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel dat grapefruit of pomerans bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.2).
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer Kalydeco gelijktijdig wordt toegediend met ciprofloxacine.
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed:
Op basis van in vitro resultaten, hebben ivacaftor en de
Andere aanbevelingen
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat oestrogeen/progesteron bevat en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het orale anticonceptivum. Naar verwachting zal ivacaftor de werkzaamheid van orale anticonceptiva niet veranderen. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met het
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Kalydeco te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Kalydeco moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Kalydeco heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dienen patiënten die duizeligheid ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de symptomen afnemen.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder die ivacaftor toegediend kregen in de samengevoegde, placebogecontroleerde fase
luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping (20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%), diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash (12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%). Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met ivacaftor behandelde patiënten versus 11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash (11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Tabel 1 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor werden waargenomen in klinische trials (placebogecontroleerde en
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen bij met ivacaftor behandelde patiënten van 2 jaar en ouder
Systeem/orgaanklasse | Bijwerkingen | Frequentie |
|
|
|
Infecties en parasitaire | Bovenste luchtweginfectie | zeer vaak |
aandoeningen | Nasofaryngitis | zeer vaak |
| Rhinitis | vaak |
Zenuwstelselaandoeningen | Hoofdpijn | zeer vaak |
| Duizeligheid | zeer vaak |
Evenwichtsorgaan- en | Oorpijn | vaak |
ooraandoeningen | Oorongemak | vaak |
| Tinnitus | vaak |
| Trommelvlieshyperemie | vaak |
| Vestibulaire aandoening | vaak |
| Verstopt oor | soms |
Orofaryngeale pijn | zeer vaak | |
en mediastinumaandoeningen | Neusverstopping | zeer vaak |
|
|
|
| Sinusverstopping | vaak |
| Faryngeaal erytheem | vaak |
Maagdarmstelselaandoeningen | Abdominale pijn | zeer vaak |
|
|
|
| Diarree | zeer vaak |
|
|
|
Lever- en galaandoeningen | Transaminaseverhogingen | zeer vaak |
|
|
|
Huid- en | Rash | zeer vaak |
onderhuidaandoeningen |
|
|
Voortplantingsstelsel- en | Borstgezwel | vaak |
borstaandoeningen | Borstontsteking | soms |
| Gynaecomastie | soms |
| Tepelaandoening | soms |
| Tepelpijn | soms |
Onderzoeken | Bacteriën in sputum | zeer vaak |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 bij patiënten van 6 jaar en ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 x ULN respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, beiden hadden > 8 x ULN. Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 x ULN in combinatie met verhoogde totale bilirubine > 1,5 x ULN ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde

patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met transaminaseverhogingen > 5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheidsgegevens werden geëvalueerd bij 34 patiënten van 2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij kinderen en adolescenten en komt ook overeen met dat van volwassen patiënten.
Tijdens het klinische
ASAT) > 3 x ULN ondervonden 14,7% (5/34). Alle 5 patiënten hadden maximale ALAT- of ASAT- spiegels > 8 x ULN, die tot de baselinewaarden daalden na onderbreking van de toediening van ivacaftor granulaat. Bij één patiënt werd ivacaftor definitief stopgezet. Bij kinderen van 6 tot 12 jaar was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen ondervonden (ALAT of ASAT)
> 3 x ULN 15,0% (6/40) bij met ivacaftor behandelde patiënten en 14,6% (6/41) bij patiënten die placebo ontvingen. Een enkele met ivacaftor behandelde patiënt (2,5%) in dit leeftijdsbereik had een verhoging van ALAT en ASAT > 8 x ULN.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen,
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van de
farmacodynamische respons in vivo (bijv. zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de
Farmacodynamische effecten
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een
In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die
De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg ivacaftor of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden de
26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten van 12 tot
17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten met baseline voorspelde FEV1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 2.

Tabel 2. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2
| Onderzoek 1 | Onderzoek 2 | ||
|
|
|
|
|
| Behandelings- |
| Behandelings- |
|
| verschila | verschila | ||
Eindpunt | (95% BI) | (95% BI) |
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in
Tot en met week 24 | 8,1 |
| < 0,0001 | 6,1 | 0,1092 |
| (4,7; 11,4) |
|
|
| |
Tot en met week 48 | 8,6 |
| < 0,0001 | 5,1 | 0,1354 |
| (5,3; 11,9) |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Relatief risico van pulmonale exacerbatie |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Tot en met week 24 | 0,40d |
| 0,0016 | NA | NA |
Tot en met week 48 | 0,46d |
| 0,0012 | NA | NA |
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht (kg)
In week 24 | 2,8 | < 0,0001 | 1,9 | 0,0004 | ||
| (1,8; | 3,7) |
| (0,9; | 2,9) |
|
|
|
|
|
| ||
In week 48 | 2,7 | 0,0001 | 2,8 | 0,0002 | ||
| (1,3; | 4,1) |
| (1,3; | 4,2) |
|
|
|
|
|
|
| |
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in BMI (kg/m²) |
|
| ||||
In week 24 | 0,94 | < 0,0001 | 0,81 | 0,0008 | ||
| (0,62; | 1,26) |
| (0,34; | 1,28) |
|
|
|
|
|
| ||
In week 48 | 0,93 | < 0,0001 | 1,09 | 0,0003 | ||
| (0,48; | 1,38) |
| (0,51; | 1,67) |
|
|
|
|
|
|
| |
Gemiddelde verandering vanaf baseline in |
|
|
| |||
|
|
|
|
| ||
Gewicht naar | 0,33 | 0,0260 | 0,39 | < 0,0001 | ||
leeftijd | (0,04; | 0,62) |
| (0,24; | 0,53) |
|
week 48e |
|
|
|
|
|
|
BMI naar leeftijd | 0,33 | 0,0490 | 0,45 | < 0,0001 | ||
(0,002; 0,65) |
| (0,26; | 0,65) |
|
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
aBehandelingsverschil = effect van ivacaftor – effect van placebo
b
cGegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit
d
eBij proefpersonen jonger dan 20 jaar
Onderzoek 5: onderzoek bij
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun voorgeschreven
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een baseline voorspelde FEV1 van ≥ 40% (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde procent voorspelde FEV1 bij baseline 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na baseline was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de ivacaftorperiode en
Tabel 3 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering in respiratoire domeinscore van de

Tabel 3. Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor specifieke
Absolute verandering in | BMI | |
procent voorspelde FEV1 | (kg/m2) | domeinscore (punten) |
Tot en met week 8 | In week 8 | Tot en met week 8 |
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95% BI) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) |
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:
Mutatie (n) | Absolute verandering in | Absolute verandering in procent | |||
| zweetchloride (mmol/l) | voorspelde FEV1 (procentpunten) | |||
| In week 8 | In week 8 | |||
G1244E (5) | 8 | ||||
G1349D (2) | 20 (3; 36) | ||||
G178R (5) | 8 | ||||
G551S (2) |
|
| 3† |
| |
G970R (4) | 5) | ||||
S1251N (8) | 9 | 21) | |||
S1255P (2) | 8) | ||||
S549N (6) | 20) | ||||
S549R (4) | 5 |
* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
†Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de
†† n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase
De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met week 16 in procent voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en
1,7 procentpunten (95% BI

Onderzoek 4:
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld dit bleven toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 4 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de baselinewaarde voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de baselinewaarde voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 4. Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4
Oorspronkelijk | Duur van de | Absolute verandering vanaf baseline in | ||
onderzoek en | ivacaftorbehandeling | procent voorspelde FEV1 (procentpunten) | ||
behandelingsgroep | (weken) |
|
|
|
|
| N | Gemiddelde (SD) | |
Onderzoek 1 |
|
|
|
|
Ivacaftor | 48* | 9,4 | (8,3) | |
| 9,4 (10,8) | |||
Placebo | 0* | |||
| 9,5 (11,2) | |||
Onderzoek 2 |
|
|
|
|
Ivacaftor | 48* | 10,2 | (15,7) | |
| 10,3 | (12,4) | ||
Placebo | 0* | |||
| 10,5 | (11,5) |
* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase
† Verandering ten opzichte van de baselinewaarde van het vorige onderzoek na 48 weken placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de baselinewaarde in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen (1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor (0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
- Orkambi - lumacaftor / ivacaftor
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Ivacaftor"
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.
Onderzoek 6: onderzoek bij patiënten met CF met een
Onderzoek 6 evalueerde 69 patiënten van 6 jaar of ouder; 53 (76,8%) van de patiënten hadden de
Er werd een vooraf geplande subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten van 18 jaar en ouder
(26 patiënten op placebo en 24 op ivacaftor). Behandeling met ivacaftor resulteerde in een gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1 tot en met week 24 van 4,5 procentpunten in de ivacaftorgroep versus
In een subgroepanalyse bij patiënten in de leeftijd van 6 tot 11 jaar (8 patiënten op placebo en
9 patiënten op ivacaftor), vertoonde de placebogroep een verbetering in gemiddeld procent voorspelde FEV1 van 94,0% bij baseline tot 98,4%
In een subgroepanalyse bij patiënten met een bevestigde
(95% BI
Secundaire werkzaamheidsvariabelen omvatten absolute verandering vanaf baseline in zweetchloride tot en met 24 weken behandeling, absolute verandering vanaf baseline in BMI na 24 weken behandeling, absolute verandering in de score voor
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers na een maaltijd, waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10.600 (5260) ng* uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor nam ongeveer 2,5 tot 4 keer toe wanneer het met vetbevattend voedsel werd gegeven. Daarom dient ivacaftor met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur bij inname na een maaltijd.
Ivacaftor granulaat (2 x 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde volwassen proefpersonen. Het geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de
Distributie
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan alfa
Na orale toediening gedurende 7 dagen van 150 mg om de 12 uur bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 (122) l.
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens.
Eliminatie
Na orale toediening werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%) geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd, met 22% als M1 en 43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis na een maaltijd. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik van 25 mg tot 250 mg.
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis
leverfunctiestoornis een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg aanbevolen. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van een lichte leverfunctiestoornis

minder dan dubbel zijn. Aanpassing van de dosering is daarom niet nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2- en fase
Tabel 5. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep | Dosis | Cmin, ss (ng/ml) | AUCτ, ss (ng.u/ml) |
|
|
|
|
2- tot | 50 mg om de 12 u | 577 (317) | 10.500 (4260) |
(< 14 kg) |
|
|
|
2- tot | 75 mg om de 12 u | 629 (296) | 11.300 (3820) |
(≥ 14 kg tot < 25 kg) |
|
|
|
6- tot | 75 mg om de 12 u | 641 (329) | 10.760 (4470) |
(≥ 14 kg tot < 25 kg) |
|
|
|
6- tot | 150 mg om de 12 u | 958 (546) | 15.300 (7340) |
(≥ 25 kg) |
|
|
|
12- tot | 150 mg om de 12 u | 564 (242) | 9240 (3420) |
|
|
|
|
Volwassenen (≥ 18 jaar) | 150 mg om de 12 u | 701 (317) | 10.700 (4100) |
|
|
|
|
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij
Ivacaftor veroorzaakte een
60 mg/kg of in
dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na 365 dagen = 36,2 tot 47,6 μM). Ivacaftor veroorzaakte een
Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlagingen van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen.
Ivacaftor was niet teratogeen bij orale doses toegediend aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die resulteerden in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 5 keer (op basis van de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan) en 11 keer (op basis van de AUC voor ivacaftor) de blootstelling bij de mens met de MRHD. Bij maternaal toxische doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht en een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. Doseringen hoger dan dit resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups.
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (resulterend in blootstellingen van 0,22 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van het carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke muizen in de
Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Croscarmellosenatrium
Natriumlaurilsulfaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling tablet
Polyvinylalcohol
Titaandioxide (E171)
Macrogol (PEG 3350)
Talk
Carnaubawas
Drukinkt
Schellak
IJzeroxidezwart (E172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
4 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten zijn verpakt in een thermovorm (polychloortrifluorethyleen [PCTFE]/folie) blisterverpakking of een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met folie gevoerde
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
−Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten
−Fles met 56 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited
2 Kingdom Street
Londen W2 6BD
Verenigd Koninkrijk
Tel.: +44 (0) 1923 437672
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
Datum van laatste verlenging:
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kalydeco 50 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 73,2 mg lactose (als monohydraat)
Kalydeco 75 mg granulaat in sachet
Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.
Hulpstof met bekend effect
Elk sachet bevat 109,8 mg lactose (als monohydraat)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat in sachet.
Wit tot gebroken wit granulaat, ongeveer 2 mm in diameter.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
4.2 Dosering en wijze van toediening
Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van één van de bovengenoemde

Dosering
Kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen dienen gedoseerd te worden conform Tabel 1.
Tabel 1. Doseringsadvies voor patiënten van 2 jaar en ouder
Gewicht | Dosis | Totale dagelijkse dosis |
< 14 kg | 50 mg granulaat, om de 12 uur oraal | 100 mg |
| ingenomen met vetbevattend voedsel |
|
≥ 14 kg tot < 25 kg | 75 mg granulaat, om de 12 uur oraal | 150 mg |
| ingenomen met vetbevattend voedsel |
|
≥ 25 kg | Zie de SPC voor Kalydeco tabletten voor meer informatie | |
|
|
|
Vergeten dosis
Als een dosis wordt vergeten binnen 6 uur na het tijdstip waarop ze doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot de volgende, geplande dosis.
Gelijktijdig gebruik van
Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar 50 mg tweemaal per week bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg tweemaal per week voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine) is de dosis Kalydeco zoals hierboven aanbevolen, maar eenmaal daags toegediend (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Elk sachet granulaat dient te worden gemengd met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de leeftijd, en dient volledig en onmiddellijk te worden ingenomen. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Als het niet onmiddellijk wordt ingenomen, is het mengsel gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden ingenomen. Kort vóór of na de inname dient een vetbevattende maaltijd of snack te worden gegeten.
Voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N of S549R
In onderzoek 5 werden vier patiënten met de
Werkzaamheidsresultaten uit een fase
Daarom wordt het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten niet aanbevolen.
Effect op leverfunctietests
Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase [ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. In placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoeken 1 en 2) kwam de incidentie van transaminaseverhogingen (> 3 x de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]) overeen tussen proefpersonen in de ivacaftor- en placebobehandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). In de subgroep van patiënten met een medische voorgeschiedenis van verhoogde transaminasen, werd vaker een verhoogd ALAT of ASAT gerapporteerd bij patiënten die ivacaftor kregen in vergelijking met placebo. Daarom worden voor alle patiënten leverfunctietests aanbevolen voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctiestests overwogen worden.
Patiënten bij wie verhoogde transaminasespiegels optreden, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. De toediening moet worden onderbroken bij patiënten met een ALAT of ASAT die meer dan 5 maal de ULN bedraagt. Na normalisatie van de transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de toediening van Kalydeco worden overwogen.
Leverfunctiestoornis
Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van te veel blootstelling. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 50 mg om de andere dag te zijn voor patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg om de andere dag voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten na orgaantransplantatie
Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.
Interacties met geneesmiddelen
De blootstelling aan ivacaftor kan worden verminderd door gelijktijdig gebruik van
De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of matige
Cataract
Gevallen van
Lactose
Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en
Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden:
Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke
Gelijktijdig gebruik van zwakke tot matige inductoren van CYP3A (bijv. dexamethason, prednison in hoge dosis) kan de blootstelling aan ivacaftor verlagen. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen
voor ivacaftor. Patiënten moeten worden gecontroleerd op verminderde werkzaamheid van ivacaftor wanneer ivacaftor gelijktijdig met matige inductoren van CYP3A wordt toegediend.
Ivacaftor is een gevoelig
Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige
Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel dat grapefruit of pomerans bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.2).
Ciprofloxacine
Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer Kalydeco gelijktijdig wordt toegediend met ciprofloxacine.
- Orkambi - Vertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Vertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd"
Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed:
Op basis van in vitro resultaten, hebben ivacaftor en de
Andere aanbevelingen
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat oestrogeen/progesteron bevat en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het orale anticonceptivum. Naar verwachting zal ivacaftor de werkzaamheid van orale anticonceptiva niet veranderen. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.
Ivacaftor is onderzocht in combinatie met het
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Kalydeco te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Kalydeco moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Kalydeco heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dienen patiënten die duizeligheid ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de symptomen afnemen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder die ivacaftor toegediend kregen in de samengevoegde, placebogecontroleerde fase
luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping (20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%), diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash (12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%). Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met ivacaftor behandelde patiënten versus 11,5% van met placebo behandelde patiënten.
Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash (11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).
Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor werden waargenomen in klinische trials (placebogecontroleerde en
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2. Bijwerkingen bij met ivacaftor behandelde patiënten van 2 jaar en ouder
Systeem/orgaanklasse | Bijwerkingen | Frequentie |
|
|
|
Infecties en parasitaire | Bovenste luchtweginfectie | zeer vaak |
aandoeningen | Nasofaryngitis | zeer vaak |
| Rhinitis | vaak |
Zenuwstelselaandoeningen | Hoofdpijn | zeer vaak |
| Duizeligheid | zeer vaak |
Evenwichtsorgaan- en | Oorpijn | vaak |
ooraandoeningen | Oorongemak | vaak |
| Tinnitus | vaak |
| Trommelvlieshyperemie | vaak |
| Vestibulaire aandoening | vaak |
| Verstopt oor | soms |
Orofaryngeale pijn | zeer vaak | |
en mediastinumaandoeningen | Neusverstopping | zeer vaak |
|
|
|
| Sinusverstopping | vaak |
| Faryngeaal erytheem | vaak |
Maagdarmstelselaandoeningen | Abdominale pijn | zeer vaak |
|
|
|
| Diarree | zeer vaak |
|
|
|
Lever- en galaandoeningen | Transaminaseverhogingen | zeer vaak |
Huid- en | Rash | zeer vaak |
onderhuidaandoeningen |
|
|
Voortplantingsstelsel- en | Borstgezwel | vaak |
borstaandoeningen | Borstontsteking | soms |
| Gynaecomastie | soms |
| Tepelaandoening | soms |
| Tepelpijn | soms |
Onderzoeken | Bacteriën in sputum | zeer vaak |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Lever- en galaandoeningen Transaminaseverhogingen
Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 bij patiënten van 6 jaar en ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 x ULN respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, beiden hadden > 8 x ULN. Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 x ULN in combinatie met verhoogde totale bilirubine > 1,5 x ULN ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met

transaminaseverhogingen > 5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheidsgegevens werden geëvalueerd bij 34 patiënten van 2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.
Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij kinderen en adolescenten en komt ook overeen met dat van volwassen patiënten.
Tijdens het klinische
ASAT) > 3 x ULN ondervonden 14,7% (5/34). Alle 5 patiënten hadden maximale ALAT- of ASAT- spiegels > 8 x ULN, die tot de baselinewaarden daalden na onderbreking van de toediening van ivacaftor granulaat. Bij één patiënt werd ivacaftor definitief stopgezet. Bij kinderen van 6 tot 12 jaar was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen ondervonden (ALAT of ASAT)
> 3 x ULN 15,0% (6/40) bij met ivacaftor behandelde patiënten en 14,6% (6/41) bij patiënten die placebo ontvingen. Een enkele met ivacaftor behandelde patiënt (2,5%) in dit leeftijdsbereik had een verhoging van ALAT en ASAT > 8 x ULN.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen,
Werkingsmechanisme
Ivacaftor is een potentiator van de
Farmacodynamische effecten
Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de
In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een
In onderzoek 7 bij patiënten van 2 tot 6 jaar met een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die
De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase
Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg ivacaftor of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.
In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden de
26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).
In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508del- mutatie in het tweede allel. Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2% (bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV1 minder dan 70% voorspeld op baseline.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering
(95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil
tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken.
Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten van 12 tot
17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten met baseline voorspelde FEV1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten
De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 3.

Tabel 3. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2
| Onderzoek 1 | Onderzoek 2 | ||
|
|
|
|
|
| Behandelings- |
| Behandelings- |
|
Eindpunt | verschila | verschila | ||
(95% BI) | (95% BI) |
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in
Tot en met week 24 | 8,1 |
| < 0,0001 | 6,1 | 0,1092 |
| (4,7; 11,4) |
|
|
| |
Tot en met week 48 | 8,6 |
| < 0,0001 | 5,1 | 0,1354 |
| (5,3; 11,9) |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
Relatief risico van pulmonale exacerbatie |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
Tot en met week 24 | 0,40d |
| 0,0016 | NA | NA |
Tot en met week 48 | 0,46d |
| 0,0012 | NA | NA |
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht (kg) |
| ||||
|
|
|
|
|
|
In week 24 | 2,8 |
| < 0,0001 | 1,9 | 0,0004 |
| (1,8; 3,7) |
|
| (0,9; 2,9) |
|
In week 48 | 2,7 |
| 0,0001 | 2,8 | 0,0002 |
| (1,3; 4,1) |
|
| (1,3; 4,2) |
|
|
|
|
|
|
|
Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in BMI (kg/m²)
In week 24 | 0,94 | < 0,0001 | 0,81 | 0,0008 |
| (0,62; 1,26) |
| (0,34; 1,28) |
|
|
|
|
|
|
In week 48 | 0,93 | < 0,0001 | 1,09 | 0,0003 |
| (0,48; 1,38) |
| (0,51; 1,67) |
|
Gemiddelde verandering vanaf baseline in |
|
| ||
Gewicht naar | 0,33 | 0,0260 | 0,39 | < 0,0001 |
leeftijd | (0,04; 0,62) |
| (0,24; 0,53) |
|
week 48e |
|
|
|
|
BMI naar leeftijd | 0,33 | 0,0490 | 0,45 | < 0,0001 |
(0,002; 0,65) |
| (0,26; 0,65) |
|
BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen
aBehandelingsverschil = effect van ivacaftor – effect van placebo
b
cGegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit
d
eBij proefpersonen jonger dan 20 jaar
Onderzoek 5: onderzoek bij
Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun voorgeschreven
Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een baseline voorspelde FEV1 van ≥ 40% (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de
In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde procent voorspelde FEV1 bij baseline 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na baseline was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de ivacaftorperiode en
Tabel 4 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering in respiratoire domeinscore van de

Tabel 4. Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor specifieke
Absolute verandering in | BMI | |
procent voorspelde FEV1 | (kg/m2) | domeinscore (punten) |
Tot en met week 8 | In week 8 | Tot en met week 8 |
Alle patiënten (N=39)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (95% BI) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:
10,7 (7,3; 14,1) | 0,66 (0,34; 0,99) | 9,6 (4,5; 14,7) |
Patiënten per mutatietype (n)
Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:
Mutatie (n) | Absolute verandering in | Absolute verandering in procent | |||
| zweetchloride (mmol/l) | voorspelde FEV1 (procentpunten) | |||
| In week 8 | In week 8 | |||
G1244E (5) | 8 | ||||
G1349D (2) | 20 (3; 36) | ||||
G178R (5) | 8 | ||||
G551S (2) |
|
| 3† |
| |
G970R (4) | 5) | ||||
S1251N (8) | 9 | 21) | |||
S1255P (2) | 8) | ||||
S549N (6) | 20) | ||||
S549R (4) | 5 |
* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.
†Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de
†† n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.
In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het
Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de
Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase
De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met week 16 in procent voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en
1,7 procentpunten (95% BI

Onderzoek 4:
In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld, dit bleven toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in de ivacaftor/ivacaftorgroep.
Tabel 5 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de baselinewaarde voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de baselinewaarde voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.
Tabel 5. Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4
Oorspronkelijk | Duur van de | Absolute verandering vanaf baseline in | ||
onderzoek en | ivacaftorbehandeling | procent voorspelde FEV1 (procentpunten) | ||
behandelingsgroep | (weken) |
|
|
|
|
| NN | Gemiddelde (SD) | |
Onderzoek 1 |
|
|
|
|
Ivacaftor | 48* | 9,4 | (8,3) | |
| 9,4 (10,8) | |||
Placebo | 0* | |||
| 9,5 (11,2) | |||
Onderzoek 2 |
|
|
|
|
Ivacaftor | 48* | 10,2 | (15,7) | |
| 10,3 | (12,4) | ||
Placebo | 0* | |||
| 10,5 | (11,5) |
* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase
† Verandering ten opzichte van de baselinewaarde van het vorige onderzoek na 48 weken placebobehandeling.
Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de baselinewaarde in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).
Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen (1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor (0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op
jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.
Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.
Onderzoek 7: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF van 2 tot 6 jaar met de G551D- of een andere
Bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar met CF die een
De patiënten in onderzoek 7 waren in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (gemiddelde leeftijd 3 jaar). Zesentwintig van de 34 patiënten die aan het onderzoek deelnamen (76,5%) hadden een
Het primaire eindpunt voor de veiligheid werd beoordeeld tot en met week 24 (zie rubriek 4.8). De secundaire en exploratieve eindpunten voor de werkzaamheid die beoordeeld werden, waren de absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf baseline, de absolute verandering in gewicht,
De gemiddelde (SD), algehele (beide doseringsgroepen van ivacaftor gecombineerd) absolute verandering in BMI vanaf baseline tot week 24 bedroeg 0,32 kg/m² (0,54) en de gemiddelde (SD), algehele verandering in
≥ 200 μg/g. De gemiddelde (SD) algehele verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot week 24 (exploratief eindpunt) bedroeg 1,8 (17,81).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met CF.
Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers na een maaltijd, waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10.600 (5260) ng* uur/ml en
768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden
Absorptie
Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor nam ongeveer 2,5 tot 4 keer toe wanneer het met vetbevattend voedsel werd gegeven.
Daarom dient ivacaftor met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur bij inname na een maaltijd.
Ivacaftor granulaat (2 x 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde, volwassen proefpersonen. Het geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de
Distributie
Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan alfa
Na orale toediening gedurende 7 dagen van 150 mg om de 12 uur bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 (122) l.
Biotransformatie
Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens.
Eliminatie
Na orale toediening werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%) geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en 43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis na een maaltijd. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik van 25 mg tot 250 mg.
Leverfunctiestoornis
Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis
Cmin waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij volwassenen zonder leverfunctiestoornis. Daarom wordt bij patiënten met een matige
leverfunctiestoornis een verlaagde dosis van eenmaal daags 50 mg aanbevolen bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 14 kg en 75 mg eenmaal daags voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van een lichte leverfunctiestoornis

Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Pediatrische patiënten
De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2- en fase
Tabel 6. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor volgens leeftijdsgroep
Leeftijdsgroep | Dosis | Cmin, ss (ng/ml) | AUCτ,ss (ng.u/ml) |
|
|
|
|
2- tot | 50 mg, om de 12 u | 577 (317) | 10.500 (4260) |
(< 14 kg) |
|
|
|
2- tot | 75 mg om de 12 u | 629 (296) | 11.300 (3820) |
(≥ 14 kg tot < 25 kg) |
|
|
|
6- tot | 75 mg om de 12 u | 641 (329) | 10.760 (4470) |
(≥ 14 kg tot < 25 kg) |
|
|
|
6- tot | 150 mg om de 12 u | 958 (546) | 15.300 (7340) |
(≥ 25 kg) |
|
|
|
12- tot | 150 mg om de 12 u | 564 (242) | 9240 (3420) |
|
|
|
|
Volwassenen (≥ 18 jaar) | 150 mg om de 12 u | 701 (317) | 10.700 (4100) |
|
|
|
|
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij
Ivacaftor veroorzaakte een
veroorzaakte een
Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlagingen van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen.
Ivacaftor was niet teratogeen bij orale doses toegediend aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die resulteerden in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 5 keer (op basis van de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan) en 11 keer (op basis van de AUC voor ivacaftor) de blootstelling bij de mens met de MRHD. Bij maternaal toxische doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht en een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.
Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. Doseringen hoger dan dit resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups.
Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (resulterend in blootstellingen van 0,22 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend.
Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van het carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke muizen in de
Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Colloïdaal siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Mannitol
Sucralose
Natriumlaurilsulfaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Het granulaat is verpakt in een biaxiaal georiënteerd polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE) sachet.
Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje)
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited
2 Kingdom Street
Londen W2 6BD
Verenigd Koninkrijk
Tel.: +44 (0) 1923 437672
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012
- Zoely
- Carbaglu
- Tadalafil generics
- Cystadrops
- Obizur
- Humira
Geneesmiddelen op recept vermeld:
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Commentaar