Kalydeco (ivacaftor) – Samenvatting van de productkenmerken - R07AX02

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kalydeco 150 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg ivacaftor.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 167,2 mg lactose (als monohydraat)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Lichtblauwe, capsulevormige filmomhulde tabletten, bedrukt met “V 150” in zwarte inkt aan één kant en zonder opdruk aan de andere kant (16,5 mm x 8,4 mm in gemodificeerde tabletvorm).

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Kalydeco tabletten zijn geïndiceerd voor behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer, die één van de volgende ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Kalydeco tabletten zijn ook geïndiceerd voor behandeling van patiënten met cystische fibrose (CF) van 18 jaar en ouder die een R117H-mutatie in het CFTR-gen hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van één van de bovengenoemde ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties of een R117H-mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen te bevestigen. De fase van de poly-T-variant die met de R117H-mutatie wordt geïdentificeerd, dient te worden bepaald conform lokale klinische aanbevelingen.

Dosering

Volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 25 kg of meer

De aanbevolen dosis Kalydeco tabletten is 150 mg, om de 12 uur oraal in te nemen (300 mg totale dagelijkse dosis) met vetbevattend voedsel.

Vergeten dosis

Als een dosis wordt vergeten binnen 6 uur na het tijdstip waarop ze doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot de volgende, geplande dosis.

Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers

Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar tweemaal per week 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar eenmaal daags 150 mg (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Speciale populaties

Ouderen

Hoewel er zeer beperkte gegevens beschikbaar zijn voor oudere patiënten met een R117H-CFTR-mutatie die in onderzoek 6 met ivacaftor werden behandeld, wordt een dosisaanpassing niet nodig geacht, behalve in geval van matige leverfunctiestoornis. Het is raadzaam voorzichtig te zijn bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een verlaagde dosis van eenmaal daags 150 mg aanbevolen. Er is geen ervaring met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen jonger dan 2 jaar met een ‘gating-’ (klasse-III)-mutatie zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Een geschikte dosis voor kinderen jonger dan 6 jaar die minder dan 25 kg wegen, kan niet worden bereikt met Kalydeco tabletten.

De werkzaamheid van Kalydeco bij patiënten jonger dan 18 jaar met een R117H-mutatie in het CFTR-gen is niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.4, 4.8 en 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Patiënten bij wie verhoogde transaminasespiegels optreden, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. De toediening moet worden onderbroken bij patiënten met een ALAT of ASAT die meer dan 5 maal de ULN bedraagt. Na normalisatie van de transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de toediening van Kalydeco worden overwogen.

Leverfunctiestoornis

Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van te veel blootstelling. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Patiënten na orgaantransplantatie

Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.

Interacties met geneesmiddelen

CYP3A-inductoren

De blootstelling aan ivacaftor kan worden verminderd door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren, wat mogelijk tot het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

CYP3A-remmers

De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Cataract

Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor. Hoewel in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico verbonden met ivacaftor niet worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die met de ivacaftorbehandeling starten, is oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan en tijdens de behandeling aanbevolen.

Lactose

Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp en een potentiële remmer van CYP2C9.

Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden:

CYP3A-inductoren

Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met transaminaseverhogingen > 5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheidsgegevens werden geëvalueerd bij 34 patiënten van 2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.

Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij kinderen en adolescenten en komt ook overeen met dat van volwassen patiënten.

Tijdens het klinische open-label fase 3-onderzoek van 24 weken bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (onderzoek 7), was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen (ALAT of

ASAT) > 3 x ULN ondervonden 14,7% (5/34). Alle 5 patiënten hadden maximale ALAT- of ASAT- spiegels > 8 x ULN, die tot de baselinewaarden daalden na onderbreking van de toediening van ivacaftor granulaat. Bij één patiënt werd ivacaftor definitief stopgezet. Bij kinderen van 6 tot 12 jaar was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen ondervonden (ALAT of ASAT)

> 3 x ULN 15,0% (6/40) bij met ivacaftor behandelde patiënten en 14,6% (6/41) bij patiënten die placebo ontvingen. Een enkele met ivacaftor behandelde patiënt (2,5%) in dit leeftijdsbereik had een verhoging van ALAT en ASAT > 8 x ULN. Piek-LFT-verhogingen (ALAT of ASAT) waren over het algemeen hoger bij pediatrische patiënten dan bij oudere patiënten. In bijna alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve ‘rechallenge’.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02

Werkingsmechanisme

Ivacaftor is een potentiator van de CFTR-proteïne, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor CFTR-kanaal-‘gating’ waardoor chloridetransport wordt versterkt in gespecificeerde ‘gating’-mutaties (zoals vermeld in rubriek 4.1) met verminderde ‘open probabiliteit’ van het kanaal in vergelijking met normale CFTR. Ivacaftor versterkte ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. In-vitro-responsen die in patch-clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de

farmacodynamische respons in vivo (bijv. zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de ‘gating’-activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet volledig opgehelderd.

Farmacodynamische effecten

Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf baseline tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95% BI -51, -45] en -54 mmol/l [95% BI -62, -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de zweetchlorideconcentratie.

In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het CFTR-gen veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95% BI -57, -41) vanaf baseline gedurende 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-CFTR-mutatie bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de behandeling.

In onderzoek 6 bij patiënten van 6 jaar of ouder met CF die een R117H-mutatie in het CFTR-gen hadden, bedroeg het behandelingsverschil voor de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf baseline tot en met 24 weken behandeling -24 mmol/l (95% BI -28, -20).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-‘gating’-mutaties hebben

De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra van klinisch stabiele patiënten met CF die de G551D-mutatie in het CFTR-gen op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV1 ≥ 40% was voorspeld.

Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg ivacaftor of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.

In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de gemiddelde leeftijd was

26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).

In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508del-mutatie in het tweede allel. Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2% (bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV1 minder dan 70% voorspeld op baseline.

Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.

Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering

(95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken.

Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten van 12 tot

17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten met baseline voorspelde FEV1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).

De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 2.

Tabel 2. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2

Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in CFQ-Rb-respiratoire domeinscore (punten)c

Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in lichaamsgewicht (kg)

BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen

aBehandelingsverschil = effect van ivacaftor – effect van placebo

bCFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke meting van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven voor CF.

cGegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot 11 jaar.

dHazard-ratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie

eBij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)

Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-‘gating’-mutaties

Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken (deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar en ouder met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het CFTR-gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P of G1349D).

In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.

Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een baseline voorspelde FEV1 van ≥ 40% (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de F508del-CFTR-mutatie in het tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per behandelingsvolgorde).

In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde procent voorspelde FEV1 bij baseline 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na baseline was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95% BI) tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).

Tabel 3 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie (absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV1 in week 8). Op basis van klinische (procent voorspelde FEV1) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de G970R-mutatie.

Tabel 3. Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor specifieke CFTR-mutaties

Alle patiënten (N=39)

Resultaten weergegeven als gemiddelde (95% BI) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:

Patiënten per mutatietype (n)

Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:

* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.

†Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de G551S-mutatie met gegevens van het meetpunt na 8 weken.

†† n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.

In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD) verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV1 vastgesteld na de bijkomende 16 weken behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek, 4 weken na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -7,4% (5,5%).

Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen

Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij 140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en bij wie FEV1 ≥ 40% was voorspeld.

De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met week 16 in procent voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was

1,7 procentpunten (95% BI -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant (P=0,15).

Onderzoek 4: open-label verlengd onderzoek

In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld dit bleven toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.

Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in de ivacaftor/ivacaftorgroep.

Tabel 4 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de baselinewaarde voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de baselinewaarde voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.

Tabel 4. Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4

* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.

† Verandering ten opzichte van de baselinewaarde van het vorige onderzoek na 48 weken placebobehandeling.

Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de baselinewaarde in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).

Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen (1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor (0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op

jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.

Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.

minder dan dubbel zijn. Aanpassing van de dosering is daarom niet nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.

Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling zal naar verwachting hoger zijn dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 150 mg om de andere dag te zijn. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast conform klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Pediatrische patiënten

De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2- en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt weergegeven naar leeftijdsgroep in tabel 5. De blootstellingen bij 6- tot 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.

Tabel 5. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor volgens leeftijdsgroep

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Ivacaftor veroorzaakte een concentratie-afhankelijk remmend effect op hERG- (humaan ether-a-go-go gerelateerd gen) staartstromen, met een IC15 van 5,5 µM, dat vergelijkbaar is met de Cmax (5,0 µM) voor ivacaftor in de therapeutische dosering. Er werd echter geen door ivacaftor geïnduceerde QT-verlenging opgemerkt bij een telemetrie-onderzoek bij honden bij enkele doses van maximaal

60 mg/kg of in ECG-metingen uit onderzoeken met herhaalde dosering met een duur tot 1 jaar op het

dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na 365 dagen = 36,2 tot 47,6 μM). Ivacaftor veroorzaakte een dosis-gerelateerde maar tijdelijke verhoging in bloeddrukparameters bij honden aan enkele orale doses van maximaal 60 mg/kg.

Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlagingen van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen.

Ivacaftor was niet teratogeen bij orale doses toegediend aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die resulteerden in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 5 keer (op basis van de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan) en 11 keer (op basis van de AUC voor ivacaftor) de blootstelling bij de mens met de MRHD. Bij maternaal toxische doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht en een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.

Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. Doseringen hoger dan dit resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups.

Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (resulterend in blootstellingen van 0,22 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend.

Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van het carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke muizen in de niet-carcinogene dosering (200 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren respectievelijk ongeveer 4 en 7 keer hoger dan de blootstelling die werd gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor en respectievelijk ten minste 1,2 en 2,4 keer hoger dan de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke ratten in de niet-carcinogene dosering (50 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren respectievelijk ongeveer 16 en 29 keer hoger dan de blootstelling die werd gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor en respectievelijk 6 en 9 keer hoger dan de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan.

Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van in-vitro- en in-vivo-tests.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose

Lactosemonohydraat

Hypromellose-acetaatsuccinaat

Croscarmellosenatrium

Natriumlaurilsulfaat

Colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

Filmomhulling tablet

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talk

Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

Carnaubawas

Drukinkt

Schellak

IJzeroxidezwart (E172)

Propyleenglycol

Ammoniumhydroxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

De filmomhulde tabletten zijn verpakt in een thermovorm (polychloortrifluorethyleen [PCTFE]/folie) blisterverpakking of een fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met folie gevoerde inductie-afdichting en moleculaire zeef als droogmiddel.

De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:

−Blisterverpakking met 56 filmomhulde tabletten

−Fles met 56 filmomhulde tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

Londen W2 6BD

Verenigd Koninkrijk

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/782/001-002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kalydeco 50 mg granulaat in sachet

Kalydeco 75 mg granulaat in sachet

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Kalydeco 50 mg granulaat in sachet

Elk sachet bevat 50 mg ivacaftor.

Hulpstof met bekend effect

Elk sachet bevat 73,2 mg lactose (als monohydraat)

Kalydeco 75 mg granulaat in sachet

Elk sachet bevat 75 mg ivacaftor.

Hulpstof met bekend effect

Elk sachet bevat 109,8 mg lactose (als monohydraat)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Granulaat in sachet.

Wit tot gebroken wit granulaat, ongeveer 2 mm in diameter.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Kalydeco-granulaat is geïndiceerd voor behandeling van kinderen met cystische fibrose (CF) van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg, die één van de volgende ‘gating-’

(klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Kalydeco dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van cystische fibrose. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient alvorens te beginnen met de behandeling een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van één van de bovengenoemde ‘gating-’ (klasse-III-)mutaties in ten minste één allel van het CFTR-gen te bevestigen.

Dosering

Kinderen in de leeftijd van 2 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen dienen gedoseerd te worden conform Tabel 1.

Tabel 1. Doseringsadvies voor patiënten van 2 jaar en ouder

Vergeten dosis

Als een dosis wordt vergeten binnen 6 uur na het tijdstip waarop ze doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om de dosis zo snel mogelijk in te nemen en de volgende dosis op het geplande tijdstip in te nemen. Indien meer dan 6 uur verstreken is sinds het tijdstip waarop de dosis doorgaans wordt ingenomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd om te wachten tot de volgende, geplande dosis.

Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers

Bij gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A (bijv. ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine) dient de dosis Kalydeco te worden verlaagd naar 50 mg tweemaal per week bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg tweemaal per week voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Bij gelijktijdige toediening met matige remmers van CYP3A (bijv. fluconazol, erytromycine) is de dosis Kalydeco zoals hierboven aanbevolen, maar eenmaal daags toegediend (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Speciale populaties

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een verlaagde dosis van 50 mg eenmaal daags aanbevolen bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg eenmaal daags voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg. Er is geen ervaring met het gebruik van Kalydeco bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en daarom wordt het gebruik ervan niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis te zijn zoals hierboven aanbevolen, maar om de andere dag toegediend. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast in overeenstemming met klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kalydeco bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

Elk sachet is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Elk sachet granulaat dient te worden gemengd met 5 ml zacht voedsel of vloeistof aangepast aan de leeftijd, en dient volledig en onmiddellijk te worden ingenomen. Het voedsel of de vloeistof moet op of beneden kamertemperatuur zijn. Als het niet onmiddellijk wordt ingenomen, is het mengsel gedurende één uur stabiel gebleken en daarom dient het gedurende deze periode te worden ingenomen. Kort vóór of na de inname dient een vetbevattende maaltijd of snack te worden gegeten.

Voedsel dat grapefruit of pomerans (zure sinaasappel) bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.5).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Alleen patiënten met CF die een G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N of S549R ‘gating-’ (klasse-III-)mutatie in ten minste één allel van het CFTR-gen hadden, werden opgenomen in onderzoeken 1, 2, 5 en 7 (zie rubriek 5.1).

In onderzoek 5 werden vier patiënten met de G970R-mutatie opgenomen. Bij drie van de vier patiënten was de verandering in de zweetchloridetest < 5 mmol/l en deze groep toonde geen klinisch relevante verbetering in FEV1 na 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-mutatie van het CFTR-gen kon de klinische werkzaamheid niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.1).

Werkzaamheidsresultaten uit een fase 2-onderzoek bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen vertoonden geen statistisch significant verschil in FEV1 gedurende een 16 weken durende behandeling met ivacaftor in vergelijking met placebo (zie rubriek 5.1).

Daarom wordt het gebruik van Kalydeco bij deze patiënten niet aanbevolen.

Effect op leverfunctietests

Matige verhogingen van transaminase (alanineaminotransferase [ALAT] of aspartaataminotransferase [ASAT]) komen vaak voor bij patiënten met CF. In placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoeken 1 en 2) kwam de incidentie van transaminaseverhogingen (> 3 x de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]) overeen tussen proefpersonen in de ivacaftor- en placebobehandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). In de subgroep van patiënten met een medische voorgeschiedenis van verhoogde transaminasen, werd vaker een verhoogd ALAT of ASAT gerapporteerd bij patiënten die ivacaftor kregen in vergelijking met placebo. Daarom worden voor alle patiënten leverfunctietests aanbevolen voorafgaand aan het opstarten van ivacaftor, elke 3 maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en daarna jaarlijks. Voor alle patiënten met een voorgeschiedenis van transaminaseverhogingen moet een frequentere controle van de leverfunctiestests overwogen worden.

Patiënten bij wie verhoogde transaminasespiegels optreden, dienen nauwlettend te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. De toediening moet worden onderbroken bij patiënten met een ALAT of ASAT die meer dan 5 maal de ULN bedraagt. Na normalisatie van de transaminaseverhogingen moeten de voordelen en risico’s van hervatting van de toediening van Kalydeco worden overwogen.

Leverfunctiestoornis

Het gebruik van ivacaftor wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis, tenzij de verwachting bestaat dat de voordelen groter zijn dan de risico's van te veel blootstelling. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis 50 mg om de andere dag te zijn voor patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg om de andere dag voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

Het is raadzaam voorzichtig te zijn met het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Patiënten na orgaantransplantatie

Er is geen onderzoek gedaan naar ivacaftor bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt daarom niet aanbevolen. Voor interacties met ciclosporine of tacrolimus, zie rubriek 4.5.

Interacties met geneesmiddelen

CYP3A-inductoren

De blootstelling aan ivacaftor kan worden verminderd door gelijktijdig gebruik van CYP3A-inductoren, wat mogelijk tot het verlies van werkzaamheid van ivacaftor kan leiden. Daarom wordt gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

CYP3A-remmers

De dosis Kalydeco moet worden aangepast bij gelijktijdig gebruik met sterke of matige CYP3A-remmers (zie rubriek 4.2 en 4.5).

Cataract

Gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het gezichtsvermogen zijn gemeld bij pediatrische patiënten die behandeld werden met ivacaftor. Hoewel in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals het gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan straling), kan een mogelijk risico verbonden met ivacaftor niet worden uitgesloten. Bij pediatrische patiënten die met de ivacaftorbehandeling starten, is oftalmologisch onderzoek voorafgaand aan en tijdens de behandeling aanbevolen.

Lactose

Kalydeco bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Het is een zwakke remmer van CYP3A en P-gp en een potentiële remmer van CYP2C9.

Geneesmiddelen die de farmacokinetiek van ivacaftor beïnvloeden:

CYP3A-inductoren

Door gelijktijdige toediening van ivacaftor met rifampicine, een sterke CYP3A-inductor, werd de blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 89% verlaagd en werd de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor verlaagd. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid (Hypericum perforatum), wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Gelijktijdig gebruik van zwakke tot matige inductoren van CYP3A (bijv. dexamethason, prednison in hoge dosis) kan de blootstelling aan ivacaftor verlagen. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen

voor ivacaftor. Patiënten moeten worden gecontroleerd op verminderde werkzaamheid van ivacaftor wanneer ivacaftor gelijktijdig met matige inductoren van CYP3A wordt toegediend.

CYP3A-remmers

Ivacaftor is een gevoelig CYP3A-substraat. Door gelijktijdige toediening met ketoconazol, een sterke CYP3A-remmer, werd de blootstelling aan ivacaftor 8,5 keer verhoogd (gemeten als oppervlakte onder de curve [AUC]) en werd blootstelling aan hydroxymethyl-ivacaftor (M1) in mindere mate verhoogd dan ivacaftor. Een verlaging van de Kalydeco-dosis tot 50 mg tweemaal per week bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en 75 mg tweemaal per week voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg wordt aanbevolen voor gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine en claritromycine (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Gelijktijdige toediening met fluconazol, een matige CYP3A-remmer, verhoogde de blootstelling aan ivacaftor met 3 keer en verhoogde de blootstelling aan M1 in mindere mate dan ivacaftor. Een verlaging van de dosis Kalydeco zoals hierboven aanbevolen, maar eenmaal daags toegediend, wordt aanbevolen voor patiënten die gelijktijdig matige CYP3A-remmers, zoals fluconazol en erytromycine, innemen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Gelijktijdige toediening van ivacaftor met grapefruitsap, dat één of meer componenten bevat die CYP3A matig remmen, kan de blootstelling aan ivacaftor verhogen. Voedsel dat grapefruit of pomerans bevat, dient te worden vermeden tijdens behandeling met Kalydeco (zie rubriek 4.2).

Ciprofloxacine

Gelijktijdige toediening van ciprofloxacine met ivacaftor had geen invloed op de blootstelling van ivacaftor. Dosisaanpassing is niet nodig wanneer Kalydeco gelijktijdig wordt toegediend met ciprofloxacine.

Geneesmiddelen die door ivacaftor worden beïnvloed:

CYP3A-, P-gp- of CYP2C9-substraten

Op basis van in vitro resultaten, hebben ivacaftor en de M1-metaboliet het potentieel CYP3A en P-gp te remmen. Door gelijktijdige toediening met (oraal) midazolam, een gevoelig CYP3A-substraat, werd de blootstelling aan midazolam 1,5 keer verhoogd, dit komt overeen met een zwakke remming van CYP3A door ivacaftor. Gelijktijdige toediening met digoxine, een gevoelig P-gp substraat, resulteerde in een 1,3-voudige verhoging van de blootstelling aan digoxine, wat overeenkomt met een zwakke remming van P-gp door ivacaftor. Toediening van ivacaftor kan de systemische blootstelling verhogen van geneesmiddelen die gevoelige substraten van CYP3A en/of P-gp zijn, waardoor het therapeutische effect en de bijwerkingen ervan kunnen toenemen of langer kunnen aanhouden. Bij gelijktijdig gebruik met midazolam, alprazolam, diazepam of triazolam moet Kalydeco met voorzichtigheid worden gebruikt en moeten patiënten worden gecontroleerd op benzodiazepine-gerelateerde bijwerkingen. Voorzichtigheid en controle op passende wijze worden aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van Kalydeco met digoxine, ciclosporine of tacrolimus. Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Daarom wordt controle van de INR tijdens gelijktijdige toediening met warfarine aanbevolen.

Andere aanbevelingen

Ivacaftor is onderzocht in combinatie met een oraal anticonceptivum dat oestrogeen/progesteron bevat en bleek geen significant effect te hebben op de blootstelling aan het orale anticonceptivum. Naar verwachting zal ivacaftor de werkzaamheid van orale anticonceptiva niet veranderen. Daarom is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.

Ivacaftor is onderzocht in combinatie met het CYP2D6-substraat desipramine. Er werd geen significant effect op de blootstelling aan desipramine waargenomen. Daarom is dosisaanpassing van CYP2D6-substraten zoals desipramine niet nodig.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Kalydeco te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ivacaftor/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat ivacaftor in de melk van lacterende vrouwelijke ratten wordt uitgescheiden. Bijgevolg kan risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Kalydeco moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 8 en 5 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van de gecombineerde AUC's van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan) wanneer vrouwtjes voorafgaand aan en tijdens het begin van de dracht werden gedoseerd (zie rubriek 5.3). Er werden geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen opgemerkt bij ≤ 100 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 6 en 3 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van de gecombineerde AUC's van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kalydeco heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8) en daarom dienen patiënten die duizeligheid ondervinden, te worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen tot de symptomen afnemen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen die werden ondervonden door patiënten van 6 jaar en ouder die ivacaftor toegediend kregen in de samengevoegde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken van 48 weken die zich hebben voorgedaan met een incidentie van ten minste 3% en tot maximaal 9% hoger dan in de placebogroep waren hoofdpijn (23,9%), orofaryngeale pijn (22,0%), bovenste

luchtweginfectie (22,0%), neusverstopping (20,2%), abdominale pijn (15,6%), nasofaryngitis (14,7%), diarree (12,8%), duizeligheid (9,2%), rash (12,8%) en bacteriën in sputum (12,8%). Transaminaseverhogingen kwamen voor bij 12,8% van met ivacaftor behandelde patiënten versus 11,5% van met placebo behandelde patiënten.

Bij patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar waren de vaakst voorkomende bijwerkingen neusverstopping (26,5%), bovenste luchtweginfectie (23,5%), transaminaseverhogingen (14,7%), rash (11,8%) en bacteriën in sputum (11,8%).

Ernstige bijwerkingen bij patiënten die ivacaftor toegediend kregen, waren onder meer abdominale pijn en transaminaseverhogingen (zie rubriek 4.4).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Tabel 2 geeft de bijwerkingen weer die met ivacaftor werden waargenomen in klinische trials (placebogecontroleerde en niet-gecontroleerde onderzoeken) waarin de duur van de blootstelling aan ivacaftor varieerde van 16 weken tot 144 weken. De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2. Bijwerkingen bij met ivacaftor behandelde patiënten van 2 jaar en ouder

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen Transaminaseverhogingen

Tijdens de 48 weken durende placebogecontroleerde onderzoeken 1 en 2 bij patiënten van 6 jaar en ouder was de incidentie van maximale transaminase (ALAT of ASAT) > 8, > 5 of > 3 x ULN respectievelijk 3,7%, 3,7% en 8,3% bij met ivacaftor behandelde patiënten en 1,0%, 1,9% en 8,7% bij met placebo behandelde patiënten. Twee patiënten, één die placebo en één die ivacaftor kreeg, stopten definitief met de behandeling in verband met verhoogde transaminasen, beiden hadden > 8 x ULN. Geen enkele met ivacaftor behandelde patiënt heeft een transaminaseverhoging > 3 x ULN in combinatie met verhoogde totale bilirubine > 1,5 x ULN ondervonden. Bij met ivacaftor behandelde patiënten verdwenen de meeste transaminaseverhogingen tot maximaal 5 x ULN zonder onderbreking van de behandeling. De toediening van ivacaftor werd bij de meeste patiënten met

transaminaseverhogingen > 5 x ULN onderbroken. In alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken in verband met verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheidsgegevens werden geëvalueerd bij 34 patiënten van 2 tot 6 jaar, 61 patiënten van 6 tot 12 jaar en 94 patiënten van 12 tot 18 jaar.

Het veiligheidsprofiel komt over het algemeen overeen bij kinderen en adolescenten en komt ook overeen met dat van volwassen patiënten.

Tijdens het klinische open-label fase 3-onderzoek van 24 weken bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (onderzoek 7), was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen (ALAT of

ASAT) > 3 x ULN ondervonden 14,7% (5/34). Alle 5 patiënten hadden maximale ALAT- of ASAT- spiegels > 8 x ULN, die tot de baselinewaarden daalden na onderbreking van de toediening van ivacaftor granulaat. Bij één patiënt werd ivacaftor definitief stopgezet. Bij kinderen van 6 tot 12 jaar was de incidentie van patiënten die transaminaseverhogingen ondervonden (ALAT of ASAT)

> 3 x ULN 15,0% (6/40) bij met ivacaftor behandelde patiënten en 14,6% (6/41) bij patiënten die placebo ontvingen. Een enkele met ivacaftor behandelde patiënt (2,5%) in dit leeftijdsbereik had een verhoging van ALAT en ASAT > 8 x ULN. Piek-LFT-verhogingen (ALAT of ASAT) waren over het algemeen hoger bij pediatrische patiënten dan bij oudere patiënten. In bijna alle gevallen waarbij de toediening van ivacaftor werd onderbroken wegens verhoogde transaminasen en vervolgens hervat, was deze hervatting succesvol (zie rubriek 4.4). Er werden gevallen waargenomen die wijzen op positieve ‘rechallenge’.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met ivacaftor. Behandeling van overdosering omvat algemene ondersteunende maatregelen, inclusief monitoren van vitale functies, leverfunctietests en observatie van de klinische status van de patiënt.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere respiratoire middelen, ATC-code: R07AX02

Werkingsmechanisme

Ivacaftor is een potentiator van de CFTR-proteïne, d.w.z. in vitro verhoogt ivacaftor CFTR-kanaal-‘gating’ waardoor chloridetransport wordt versterkt. In-vitro-responsen die in patch- clamp experimenten met een enkel kanaal werden vastgesteld met behulp van membraanpatches afkomstig van knaagdiercellen die mutante CFTR-vormen tot expressie brachten, komen niet noodzakelijkerwijs overeen met de farmacodynamische respons in vivo (bijv. zweetchloride) of het klinische voordeel. Het exacte mechanisme dat ertoe leidt dat ivacaftor de ‘gating’-activiteit van normale en sommige mutante CFTR-vormen in dit systeem versterkt, is nog niet volledig opgehelderd.

Farmacodynamische effecten

Bij onderzoeken 1 en 2 bij patiënten met de G551D-mutatie in één allel van het CFTR-gen, leidde ivacaftor tot snelle (15 dagen), aanzienlijke (de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf baseline tot en met week 24 was respectievelijk -48 mmol/l [95% BI -51, -45] en -54 mmol/l [95% BI -62, -47]) en voortdurende (tot en met 48 weken) verminderingen van de zweetchlorideconcentratie.

In deel 1 van onderzoek 5 bij patiënten met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het CFTR-gen veroorzaakte de behandeling met ivacaftor een snelle (15 dagen) en aanzienlijke gemiddelde verandering in zweetchloride van -49 mmol/l (95% BI -57, -41) vanaf baseline gedurende 8 weken behandeling. Bij patiënten met de G970R-CFTR-mutatie bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in zweetchloride in week 8 echter -6,25 (6,55) mmol/l. In deel 2 van het onderzoek werden resultaten waargenomen die vergelijkbaar waren met deel 1. Tijdens het follow-upbezoek op week 4 (4 weken na de laatste toediening van ivacaftor) benaderden de gemiddelde zweetchlorideconcentraties in elke groep de concentraties die gemeten werden vóór aanvang van de behandeling.

In onderzoek 7 bij patiënten van 2 tot 6 jaar met een 'gating'-mutatie op ten minste 1 allel van het CFTR-gen die tweemaal daags ofwel 50 mg ofwel 75 mg ivacaftor toegediend kregen, bedroeg de gemiddelde absolute verandering in zweetchloride -47 mmol/l (95% BI -58, -36) vanaf baseline tot week 24.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onderzoek 1 en 2: onderzoeken bij patiënten met CF die G551D-‘gating’-mutaties hebben

De werkzaamheid van Kalydeco is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken in meerdere centra van klinisch stabiele patiënten met CF die de G551D-mutatie in het CFTR-gen op ten minste 1 allel hadden en bij wie FEV1 ≥ 40% was voorspeld.

Patiënten in beide onderzoeken werden 1:1 gerandomiseerd om gedurende 48 weken hetzij 150 mg ivacaftor of placebo om de 12 uur met vetbevattend voedsel te ontvangen als aanvulling op hun voorgeschreven behandelingen voor CF (bijv. tobramycine, dornase alfa). Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone natriumchloride was niet toegestaan.

In onderzoek 1 werden 161 patiënten van 12 jaar of ouder geëvalueerd; 122 (75,8%) patiënten hadden de F508del-mutatie in het tweede allel. Bij aanvang van het onderzoek gebruikten patiënten in de placebogroep sommige geneesmiddelen in een hogere frequentie dan de ivacaftorgroep. Deze geneesmiddelen omvatten dornase alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramycine (44,9% versus 33,7%) en salmeterol/fluticason (41,0% versus 27,7%). Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 63,6% (bereik: 31,6% tot 98,2%) en de gemiddelde leeftijd was

26 jaar (bereik: 12 tot 53 jaar).

In onderzoek 2 werden 52 patiënten geëvalueerd die tijdens de screening 6 tot 11 jaar waren; gemiddeld (SD) lichaamsgewicht was 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patiënten hadden de F508del- mutatie in het tweede allel. Op baseline was de gemiddelde voorspelde FEV1 84,2% (bereik: 44,0% tot 133,8%) en de gemiddelde leeftijd was 9 jaar (bereik: 6 tot 12 jaar); 8 (30,8%) patiënten in de placebogroep en 4 (15,4%) patiënten in de ivacaftorgroep hadden een FEV1 minder dan 70% voorspeld op baseline.

Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in procent voorspelde FEV1 tot en met 24 weken behandeling.

Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering

(95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 10,6 procentpunten (8,6; 12,6) in onderzoek 1 en 12,5 procentpunten (6,6; 18,3) in onderzoek 2. Het behandelingsverschil

tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde relatieve verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 was 17,1% (13,9; 20,2) in onderzoek 1 en 15,8% (8,4; 23,2) in onderzoek 2. De gemiddelde verandering vanaf baseline tot en met week 24 in FEV1 (l) was 0,37 l bij de ivacaftorgroep en 0,01 l bij de placebogroep in onderzoek 1 en 0,30 l in de ivacaftorgroep en 0,07 l in de placebogroep in onderzoek 2. In beide onderzoeken waren verbeteringen in FEV1 snel in aanvang (dag 15) en duurzaam tot en met 48 weken.

Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten van 12 tot

17 jaar in onderzoek 1 was 11,9 procentpunten (5,9; 17,9). Het behandelingsverschil tussen ivacaftor en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95% BI) in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 24 bij patiënten met baseline voorspelde FEV1 hoger dan 90% in onderzoek 2 was 6,9 procentpunten (-3,8; 17,6).

De resultaten voor klinisch relevante secundaire eindpunten worden getoond in Tabel 3.

Tabel 3. Effect van ivacaftor op andere werkzaamheidseindpunten in onderzoeken 1 en 2

Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in CFQ-Rb-respiratoire domeinscore (punten)c

Gemiddelde absolute verandering vanaf baseline in BMI (kg/m²)

BI: betrouwbaarheidsinterval; NA: niet geanalyseerd vanwege lage incidentie van voorvallen

aBehandelingsverschil = effect van ivacaftor – effect van placebo

bCFQ-R: Herziene cystische fibrose vragenlijst is een ziekte-specifieke, meting van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven voor CF.

cGegevens uit onderzoek 1 werden samengevoegd uit CFQ-R voor volwassenen/adolescenten en CFQ-R voor kinderen van 12 tot 13 jaar; gegevens uit onderzoek 2 werden verkregen uit CFQ-R voor kinderen van 6 tot 11 jaar.

dHazard-ratio voor tijd tot eerste pulmonale exacerbatie

eBij proefpersonen jonger dan 20 jaar (CDC-groeitabellen)

Onderzoek 5: onderzoek bij CF-patiënten met niet-G551D-‘gating’-mutaties

Onderzoek 5 was een uit twee delen bestaand, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-over fase 3-onderzoek (deel 1) gevolgd door een open-label extensieperiode van 16 weken (deel 2) ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ivacaftor bij CF-patiënten van 6 jaar en ouder met een niet-G551D-‘gating’-mutatie in het CFTR-gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P of G1349D).

In deel 1 werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel 150 mg ivacaftor ofwel placebo om de 12 uur toegediend met vetbevattend voedsel gedurende 8 weken naast hun voorgeschreven CF-behandelingen en gevolgd door de andere behandeling gedurende een tweede periode van 8 weken na een wash-outperiode van 4 tot 8 weken. Het gebruik van inhalatietherapie met hypertone fysiologische zoutoplossing was niet toegestaan. In deel 2 kregen alle patiënten ivacaftor zoals aangeduid in deel 1 gedurende 16 bijkomende weken. De duur van de voortgezette behandeling met ivacaftor bedroeg 24 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor en 16 weken voor de patiënten die in deel 1 gerandomiseerd waren naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo.

Negenendertig patiënten (gemiddelde leeftijd 23 jaar) met een baseline voorspelde FEV1 van ≥ 40% (gemiddelde voorspelde FEV1 78% [tussen 43% en 119%]) werden in het onderzoek opgenomen. Tweeënzestig procent (24/39) van hen was drager van de F508del-CFTR-mutatie in het tweede allel. In totaal zetten 36 patiënten de behandeling voort in deel 2 (18 per behandelingsvolgorde).

In deel 1 van onderzoek 5 was bij de patiënten die met placebo werden behandeld de gemiddelde procent voorspelde FEV1 bij baseline 79,3%, terwijl deze waarde 76,4% bedroeg bij de patiënten die met ivacaftor werden behandeld. De gemiddelde algemene waarde na baseline was respectievelijk 76,0% en 83,7%. De gemiddelde absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot en met week 8 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 7,5% in de ivacaftorperiode en -3,2% in de placeboperiode. Het waargenomen behandelingsverschil (95% BI) tussen ivacaftor en placebo was 10,7% (7,3; 14,1) (P< 0,0001).

Tabel 4 toont het effect van ivacaftor in de algemene populatie van onderzoek 5 (inclusief de secundaire eindpunten absolute verandering in BMI na 8 weken behandeling en absolute verandering in respiratoire domeinscore van de CFQ-R na 8 weken behandeling) en per afzonderlijke mutatie (absolute verandering in zweetchloride en in procent voorspelde FEV1 in week 8). Op basis van klinische (procent voorspelde FEV1) en farmacodynamische (zweetchloride) responsen op ivacaftor kon de werkzaamheid niet worden vastgesteld bij patiënten met de G970R-mutatie.

Tabel 4. Effect van ivacaftor voor werkzaamheidsvariabelen in de algemene populatie en voor specifieke CFTR-mutaties

Alle patiënten (N=39)

Resultaten weergegeven als gemiddelde (95% BI) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor t.o.v. patiënten behandeld met placebo:

Patiënten per mutatietype (n)

Resultaten weergegeven als gemiddelde (minimum, maximum) verandering vanaf baseline bij patiënten behandeld met ivacaftor in week 8*:

* Er werden geen statistische tests uitgevoerd vanwege het kleine aantal patiënten per mutatie.

†Geeft de resultaten weer van de enige patiënt met de G551S-mutatie met gegevens van het meetpunt na 8 weken.

†† n=3 voor de analyse van absolute verandering in zweetchloride.

In deel 2 van onderzoek 5 bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 na 16 weken (patiënten gerandomiseerd naar de behandelingsvolgorde ivacaftor/placebo in deel 1) voortgezette behandeling met ivacaftor 10,4% (13,2%). Tijdens het follow-upbezoek 4 weken na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -5,9% (9,4%). Voor de patiënten die in deel 1 naar de behandelingsvolgorde placebo/ivacaftor gerandomiseerd waren, werd een verdere gemiddelde (SD) verandering van 3,3% (9,3%) in procent voorspelde FEV1 vastgesteld na de bijkomende 16 weken behandeling met ivacaftor. Tijdens het follow-upbezoek 4 weken na toediening van de laatste dosis ivacaftor, bedroeg de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 van deel 2, week 16 -7,4% (5,5%).

Onderzoek 3: onderzoek bij patiënten met CF met de F508del-mutatie in het CFTR-gen

Onderzoek 3 (deel A) was een 16 weken durend, 4:1 gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallelgroep fase 2-onderzoek van ivacaftor (150 mg om de 12 uur) bij 140 patiënten met CF van 12 jaar en ouder die homozygoot waren voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen en bij wie FEV1 ≥ 40% was voorspeld.

De gemiddelde absolute verandering vanaf baseline tot en met week 16 in procent voorspelde FEV1 (primaire werkzaamheidseindpunt) was 1,5 procentpunten in de ivacaftorgroep en -0,2 procentpunten in de placebogroep. Het geraamde behandelingsverschil voor ivacaftor versus placebo was

1,7 procentpunten (95% BI -0,6; 4,1); dit verschil was niet statistisch significant (P=0,15).

Onderzoek 4: open-label verlengd onderzoek

In onderzoek 4 werden patiënten die de behandeling in onderzoeken 1 en 2 met placebo hadden voltooid, overgeschakeld op ivacaftor, terwijl patiënten die met ivacaftor werden behandeld, dit bleven toegediend krijgen gedurende ten minste 96 weken, d.w.z. de duur van de behandeling met ivacaftor was dus ten minste 96 weken voor patiënten in de placebo/ivacaftorgroep en ten minste 144 weken voor patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep.

Honderdvierenveertig (144) patiënten uit onderzoek 1 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 67 in de placebo/ivacaftorgroep en 77 in de ivacaftor/ivacaftorgroep. Achtenveertig (48) patiënten uit onderzoek 2 werden ingeschreven in onderzoek 4, waarvan 22 in de placebo/ivacaftorgroep en 26 in de ivacaftor/ivacaftorgroep.

Tabel 5 toont de resultaten van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 voor beide patiëntengroepen. Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep is de baselinewaarde voor het procent voorspelde FEV1 die van onderzoek 4, terwijl de baselinewaarde voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep die van onderzoeken 1 en 2 is.

Tabel 5. Effect van ivacaftor op het procent voorspelde FEV1 in onderzoek 4

* Behandeling tijdens een geblindeerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek van 48 weken.

† Verandering ten opzichte van de baselinewaarde van het vorige onderzoek na 48 weken placebobehandeling.

Bij vergelijking van de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 met de baselinewaarde in onderzoek 4 was de gemiddelde (SD) absolute verandering in procent voorspelde FEV1 0,0% (9,05) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=72) die uit onderzoek 1 kwamen en 0,6% (9,1) voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep (n=25) die uit onderzoek 2 kwamen. Dit toont aan dat de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep de verbetering in procent voorspelde FEV1 die in week 48 van het initiële onderzoek (dag 0 tot en met week 48) werd vastgesteld, bleven behouden tot en met week 144. Er waren geen bijkomende verbeteringen in onderzoek 4 (week 48 tot en met week 144).

Voor de patiënten in de placebo/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis hoger in het initiële onderzoek wanneer de patiënten een placebo kregen (1,34 gevallen/jaar) dan tijdens onderzoek 4 wanneer de patiënten overschakelden op ivacaftor (0,48 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48, en 0,67 gevallen/jaar van week 48 tot week 96). Voor de patiënten in de ivacaftor/ivacaftorgroep van onderzoek 1 was het aantal pulmonale exacerbaties op

jaarbasis 0,57 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 wanneer de patiënten ivacaftor kregen. Wanneer zij in onderzoek 4 kwamen, bedroeg het aantal pulmonale exacerbaties op jaarbasis 0,91 gevallen/jaar van dag 1 tot week 48 en 0,77 gevallen/jaar van week 48 tot week 96.

Voor de patiënten die uit onderzoek 2 kwamen, was het aantal gevallen over het algemeen laag.

Onderzoek 7: onderzoek bij pediatrische patiënten met CF van 2 tot 6 jaar met de G551D- of een andere ‘gating’-mutatie

Bij 34 patiënten in de leeftijd van 2 tot 6 jaar met CF die een G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- of S549R-mutatie in het CFTR-gen hadden, werden het farmacokinetisch profiel, de veiligheid en de werkzaamheid van ivacaftor beoordeeld in een niet- gecontroleerd onderzoek met ivacaftor van 24 weken (patiënten die minder dan 14 kg wogen, kregen 50 mg ivacaftor en patiënten die 14 kg of meer wogen, kregen 75 mg ivacaftor). Ivacaftor werd om de 12 uur oraal toegediend met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling.

De patiënten in onderzoek 7 waren in de leeftijd van 2 tot 6 jaar (gemiddelde leeftijd 3 jaar). Zesentwintig van de 34 patiënten die aan het onderzoek deelnamen (76,5%) hadden een CFTR-genotype G551D/F508del, terwijl slechts 2 patiënten een niet-G551D-mutatie (S549N) hadden. De gemiddelde (SD) zweetchlorideconcentratie bij baseline (n=25) bedroeg 97,88 mmol/l (14,00). De gemiddelde (SD) fecale elastase-1-waarde bij baseline (n=27) bedroeg 28 µg/g (95).

Het primaire eindpunt voor de veiligheid werd beoordeeld tot en met week 24 (zie rubriek 4.8). De secundaire en exploratieve eindpunten voor de werkzaamheid die beoordeeld werden, waren de absolute verandering in zweetchlorideconcentratie gedurende 24 weken behandeling vanaf baseline, de absolute verandering in gewicht, body-mass index (BMI) en gestalte (ondersteund door de z-scores voor gewicht, BMI en gestalte) na 24 weken behandeling vanaf baseline, en de metingen van de pancreasfunctie, zoals fecale elastase-1. Gegevens over procent voorspelde FEV1 (exploratief eindpunt) waren beschikbaar voor 3 patiënten in de groep die 50 mg ivacaftor kreeg en 17 patiënten in de groep die 75 mg ivacaftor kreeg.

De gemiddelde (SD), algehele (beide doseringsgroepen van ivacaftor gecombineerd) absolute verandering in BMI vanaf baseline tot week 24 bedroeg 0,32 kg/m² (0,54) en de gemiddelde (SD), algehele verandering in z-score voor BMI-volgens-leeftijd bedroeg 0,37 (0,42). De gemiddelde (SD), algehele verandering in z-score voor gestalte-volgens-leeftijd bedroeg -0,01 (0,33). De gemiddelde (SD), algehele verandering vanaf baseline in fecale elastase-1 (n=27), bedroeg 99,8 µg/g (138,4). Zes patiënten met aanvangsspiegels onder de 200 μg/g bereikten in week 24 een spiegel van

≥ 200 μg/g. De gemiddelde (SD) algehele verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf baseline tot week 24 (exploratief eindpunt) bedroeg 1,8 (17,81).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kalydeco in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van ivacaftor komt overeen bij gezonde volwassen vrijwilligers en patiënten met CF.

Na orale toediening van een enkele dosis van 150 mg aan gezonde vrijwilligers na een maaltijd, waren de gemiddelde waarden (±SD) voor AUC en Cmax respectievelijk 10.600 (5260) ng* uur/ml en

768 (233) ng/ml. Na dosering om de 12 uur werden steady-state plasmaconcentraties van ivacaftor bereikt bij dag 3 tot 5, met een accumulatieratio variërend van 2,2 tot 2,9.

Absorptie

Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen met de dosis toe vanaf 25 mg om de 12 uur tot 450 mg om de 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor nam ongeveer 2,5 tot 4 keer toe wanneer het met vetbevattend voedsel werd gegeven.

Daarom dient ivacaftor met vetbevattend voedsel te worden toegediend. De mediane (bereik) tmax is ongeveer 4,0 (3,0; 6,0) uur bij inname na een maaltijd.

Ivacaftor granulaat (2 x 75 mg sachets) had een biologische beschikbaarheid die vergelijkbaar was met de tablet van 150 mg toegediend met vetbevattend voedsel aan gezonde, volwassen proefpersonen. Het geometrisch kleinste kwadratengemiddelde (90% BI) voor het granulaat vergeleken met de tabletten bedroeg 0,951 (0,839; 1,08) voor de AUC0-∞ en 0,918 (0,750; 1,12) voor de Cmax. Het effect van voedsel op de absorptie van ivacaftor is vergelijkbaar voor beide formuleringen, d.w.z. tabletten en granulaat.

Distributie

Ivacaftor wordt voor ongeveer 99% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk aan alfa 1-zuurglycoproteïne en albumine. Ivacaftor bindt niet aan humane rode bloedcellen.

Na orale toediening gedurende 7 dagen van 150 mg om de 12 uur bij gezonde vrijwilligers na een maaltijd, was het gemiddelde (±SD) schijnbare distributievolume 353 (122) l.

Biotransformatie

Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo- gegevens geven aan dat ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en wordt gezien als farmacologisch actief. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor en wordt niet gezien als farmacologisch actief.

Eliminatie

Na orale toediening werd het grootste deel van ivacaftor (87,8%) geëlimineerd in de feces na metabole omzetting. De belangrijkste metabolieten M1 en M6 waren verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de totale dosis die wordt geëlimineerd met 22% als M1 en 43% als M6. Er was verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor via de urine als onveranderde stamverbinding. De schijnbare terminale halfwaardetijd was ongeveer 12 uur na een enkele dosis na een maaltijd. De schijnbare klaring (CL/F) van ivacaftor was gelijk voor gezonde proefpersonen en patiënten met CF. De gemiddelde (±SD) CL/F voor een enkele dosis van 150 mg was 17,3 (8,4) l/uur bij gezonde proefpersonen.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van ivacaftor is over het algemeen lineair met betrekking tot tijd of dosisbereik van 25 mg tot 250 mg.

Leverfunctiestoornis

Na een enkele dosis van 150 mg ivacaftor hadden volwassen proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een soortgelijke Cmax van ivacaftor (gemiddelde [±SD] van 735 [331] ng/ml), maar een ongeveer dubbele verhoging van de AUC0-∞ van ivacaftor (gemiddelde [±SD] van 16800 [6140] ng*u/ml) in vergelijking met gezonde proefpersonen met dezelfde demografische kenmerken. Simulaties voor het voorspellen van de blootstelling aan ivacaftor bij steady-state toonde aan dat door het verlagen van de dosis van 150 mg om de 12 uur tot 150 mg eenmaal daags, volwassenen met een matige leverfunctiestoornis vergelijkbare steady-state

Cmin waarden zouden hebben als die, die worden verkregen met een dosis van 150 mg om de 12 uur bij volwassenen zonder leverfunctiestoornis. Daarom wordt bij patiënten met een matige

leverfunctiestoornis een verlaagde dosis van eenmaal daags 50 mg aanbevolen bij patiënten van 2 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van 14 kg en 75 mg eenmaal daags voor patiënten met een lichaamsgewicht van 14 kg tot 25 kg. Er is geen onderzoek gedaan naar de invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A, score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van ivacaftor, maar de toename in de AUC0-∞ van ivacaftor zal naar verwachting minder dan dubbel zijn. Aanpassing van de dosering is daarom niet nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.

Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling zal naar verwachting hoger zijn dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Het gebruik van ivacaftor bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom niet aanbevolen tenzij de voordelen groter zijn dan de risico's. In dergelijke gevallen dient de aanvangsdosis te zijn zoals hierboven aanbevolen, maar om de andere dag toegediend. Doseringsintervallen dienen te worden aangepast conform klinische respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens, was er minimale eliminatie van ivacaftor en de metabolieten ervan in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd teruggevonden in de urine). Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderde stamverbinding (minder dan 0,01% na een enkele orale dosis van 500 mg). Daarom worden geen dosisaanpassingen aanbevolen in geval van een lichte of matige nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van ivacaftor aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Pediatrische patiënten

De voorspelde blootstelling aan ivacaftor op basis van waargenomen ivacaftorconcentraties in fase 2- en fase 3-onderzoeken als bepaald met behulp van populatie-farmacokinetische analyse wordt weergegeven naar leeftijdsgroep in tabel 6. De blootstellingen bij 6- tot 11-jarigen zijn voorspellingen op basis van simulaties uit het populatie-PK-model met behulp van gegevens die voor deze leeftijdsgroep werden verkregen.

Tabel 6. Gemiddelde (SD) blootstelling aan ivacaftor volgens leeftijdsgroep

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Ivacaftor veroorzaakte een concentratie-afhankelijk remmend effect op hERG (humaan ether-a-go-go gerelateerd gen) staartstromen, met een IC15 van 5,5 µM, dat vergelijkbaar is met de Cmax (5,0 µM) voor ivacaftor in de therapeutische dosering. Er werd echter geen door ivacaftor geïnduceerde QT-verlenging opgemerkt bij een telemetrie-onderzoek bij honden bij enkele doses van maximaal 60 mg/kg of in ECG-metingen uit onderzoeken met herhaalde dosering met een duur tot 1 jaar op het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na 365 dagen = 36,2 tot 47,6 μM). Ivacaftor

veroorzaakte een dosis-gerelateerde maar tijdelijke verhoging in bloeddrukparameters bij honden aan enkele orale doses van maximaal 60 mg/kg.

Ivacaftor veroorzaakte geen toxiciteit in het voortplantingssysteem bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij respectievelijk 200 en 100 mg/kg/dag. Bij vrouwtjes gingen hogere doseringen gepaard met verlagingen van de totale vruchtbaarheidsindex, het aantal zwangerschappen, het aantal corpora lutea en implantatielocaties, evenals veranderingen in de vruchtbare periode. Bij mannen werden lichte verlagingen van het zaadblaasjesgewicht waargenomen.

Ivacaftor was niet teratogeen bij orale doses toegediend aan drachtige ratten en konijnen tijdens de periode van organogenese in de foetale ontwikkeling bij doses die resulteerden in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 5 keer (op basis van de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan) en 11 keer (op basis van de AUC voor ivacaftor) de blootstelling bij de mens met de MRHD. Bij maternaal toxische doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor verlagingen in foetaal lichaamsgewicht en een verhoging in de incidentie van cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, inclusief fusies. De significantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.

Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die oraal werden gedoseerd vanaf dracht tot en met baring en spenen op 100 mg/kg/dag. Doseringen hoger dan dit resulteerden in een vermindering van respectievelijk 92% en 98% van indexen voor overleving en lactatie, evenals een vermindering in het lichaamsgewicht van pups.

Bevindingen van cataract werden opgemerkt bij jonge ratten die werden gedoseerd vanaf dag 7 tot en met 35 postnataal met dosisniveaus van 10 mg/kg/dag en hoger (resulterend in blootstellingen van 0,22 keer de blootstelling bij de mens met de MRHD op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan). Deze bevinding werd niet opgemerkt bij foetussen afkomstig van rattenvrouwtjes die werden behandeld op gestatiedag 7 tot 17, bij rattenpups die in een bepaalde mate werden blootgesteld via ingestie van melk tot dag 20 postnataal, bij 7 weken oude ratten, of bij 4 tot 5 maanden oude honden. De mogelijke relevantie van deze bevindingen bij de mens is niet bekend.

Twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten voor het bepalen van het carcinogeen potentieel van ivacaftor hebben aangetoond dat ivacaftor bij geen van beide diersoorten carcinogeen was. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke muizen in de niet-carcinogene dosering (200 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren respectievelijk ongeveer 4 en 7 keer hoger dan de blootstelling die werd gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor en respectievelijk ten minste 1,2 en 2,4 keer hoger dan de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan. Plasmablootstellingen aan ivacaftor bij mannelijke en vrouwelijke ratten in de niet-carcinogene dosering (50 mg/kg/dag, de hoogst geteste dosering) waren respectievelijk ongeveer 16 en 29 keer hoger dan de blootstelling die werd gemeten bij de mens na behandeling met ivacaftor en respectievelijk 6 en 9 keer hoger dan de gecombineerde AUC’s van ivacaftor en de belangrijkste metabolieten ervan.

Ivacaftor was negatief voor genotoxiciteit in een standaardbatterij van in-vitro- en in-vivo-tests.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Colloïdaal siliciumdioxide

Croscarmellosenatrium

Hypromellose-acetaatsuccinaat

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Mannitol

Sucralose

Natriumlaurilsulfaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

Na het mengen is de stabiliteit van het mengsel gedurende één uur aangetoond.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Het granulaat is verpakt in een biaxiaal georiënteerd polyethyleentereftalaat/polyethyleen/folie/polyethyleen (BOPET/PE/Folie/PE) sachet.

Verpakkingsgrootte van 56 sachets (bevat 4 individuele mapjes met 14 sachets per mapje)

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

Londen W2 6BD

Verenigd Koninkrijk

Tel.: +44 (0) 1923 437672

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/782/003-004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 juli 2012

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.