Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kengrexal (cangrelor) – Samenvatting van de productkenmerken - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelKengrexal
ATC codeB01
Werkzame stofcangrelor
ProducentChiesi Farmaceutici S.p.A.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kengrexal 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie / infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat cangrelor-tetranatrium overeenkomend met 50 mg cangrelor. Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 10 mg cangrelor. Na verdunning bevat 1 ml oplossing 200 microgram cangrelor.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 52,2 mg sorbitol

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie / infusie.

Wit tot gebroken wit gevriesdroogd poeder.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Kengrexal, gelijktijdig toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor het verminderen van trombotische cardiovasculaire incidenten bij volwassen patiënten met aandoening van de coronaire vaten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan die voorafgaand aan de PCI- procedure geen orale P2Y12-remmer hebben ontvangen en bij wie orale therapie met P2Y12-remmers niet uitvoerbaar of wenselijk is.

4.2.Dosering en wijze van toediening

Kengrexal dient te worden toegediend door een arts met ervaring in hetzij acute coronaire zorg of in coronaire interventieprocedures en is bedoeld voor gespecialiseerd gebruik in een acute en ziekenhuis- setting.

Dosering

De aanbevolen dosis Kengrexal voor patiënten die PCI ondergaan is 30 microgram/kg als intraveneuze bolus, onmiddellijk gevolgd door 4 microgram/kg/min als intraveneuze infusie. De bolus en infusie dienen voorafgaand aan de procedure te worden gestart en gedurende ten minste twee uur of voor de duur van de procedure, welke van de twee het langst is, te worden voortgezet. De infusie kan, naar inzicht van de arts, worden voortgezet gedurende een totale duur van vier uur, zie rubriek 5.1.

Voor chronische behandeling dienen patiënten te worden overgeschakeld op orale P2Y12-therapie . Voor de overschakeling dient onmiddellijk na het stoppen met de cangrelorinfusie een laaddosis van orale P2Y12-therapie (clopidogrel, ticagrelor of prasugrel) te worden toegediend. Als alternatief kan tot maximaal 30 minuten vóór het einde van de infusie een laaddosis van ticagrelor of prasugrel, maar niet van clopidogrel, worden toegediend, zie rubriek 4.5.

Gebruik met andere anticoagulantia

Bij patiënten die PCI ondergaan dient standaard procedurele adjuvante therapie te worden geïmplementeerd (zie rubriek 5.1).

Ouderen

Bij oudere patiënten (≥75 jaar) is er geen dosisaanpassing nodig.

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie is er geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van cangrelor bij kinderen in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Kengrexal is, uitsluitend na reconstitutie en verdunning, bedoeld voor intraveneus gebruik.

Kengrexal dient via een intraveneuze lijn te worden toegediend. Het bolusvolume dient snel

(<1 minuut) vanuit de zak met de verdunde oplossing via handmatige intraveneuze push of pomp te worden toegediend. Zorg ervoor dat de bolus volledig is toegediend alvorens te starten met PCI. Start de infusie onmiddellijk na toediening van de bolus.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3.Contra-indicaties

Actieve bloeding of een verhoogd risico op bloeding, als gevolg van gestoorde hemostase en/of irreversibele coagulatiestoornissen of als gevolg van een recente zware chirurgische ingreep of recent zwaar trauma of ongecontroleerde ernstige hypertensie.

Elke voorgeschiedenis van een beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA).

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Risico van bloeding

Behandeling met Kengrexal kan het risico op bloeding verhogen.

In centrale onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten die PCI ondergingen, GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries - mondiaal gebruik van strategieën voor het openen van geoccludeerde arteriën), deden matige en lichte bloedingsincidenten zich vaker voor bij patiënten die werden behandeld met cangrelor dan bij patiënten die werden behandeld met clopidogrel, zie rubriek 4.8.

Hoewel de meeste bloedingen in verband met het gebruik van cangrelor op de plek van de arteriële punctie optreden, kan hemorragie op elke plek optreden. Elke onverklaarbare daling in bloeddruk of hematocriet dient te leiden tot de ernstige overweging van een hemorragische gebeurtenis en het stoppen met toediening van cangrelor. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van cangrelor bij patiënten met aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogd bloedingsrisico. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van cangrelor bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het risico op bloeding kunnen verhogen.

Cangrelor heeft een halfwaardetijd van drie tot zes minuten. De bloedplaatjesfunctie is binnen 60 minuten na het stoppen met de infusie hersteld.

Intracraniale hemorragie

Behandeling met Kengrexal kan het risico op intracraniale hemorragie verhogen. In centrale onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten die PCI ondergingen, deden zich meer intracraniale bloedingen voor op 30 dagen met cangrelor (0,07 %) dan met clopidogrel (0,02 %) waarvan 4 bloedingen met cangrelor en 1 bloeding met clopidogrel fataal waren. Cangrelor is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongeacht welke voorgeschiedenis van beroerte/TIA (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.8).

Harttamponnade

Behandeling met Kengrexal kan het risico op harttamponnade verhogen. In centrale onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten die PCI ondergingen, deden zich meer harttamponnades voor op

30 dagen met cangrelor (0,12 %) dan met clopidogrel (0,02 %) (zie rubriek 4.8).

Effecten op de nierfunctie

In centrale onderzoeken die werden uitgevoerd bij patiënten die PCI ondergingen, werden incidenten van acuut nierfalen (0,1 %), nierfalen (0,1 %) en verhoogd serumcreatinine (0,2 %) gerapporteerd die zich voordeden na toediening van cangrelor tijdens klinische trials (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-30 ml/min) werd een hoger percentage van verslechtering van de nierfunctie (3,2 %) gerapporteerd in de cangrelorgroep in vergelijking met clopidogrel (1,4 %). Bovendien werd een hoger percentage van GUSTO matige bloeding gerapporteerd in de cangrelorgroep (6,7 %) in vergelijking met clopidogrel (1,4 %). Bij deze patiënten dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van cangrelor.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties kunnen zich voordoen na behandeling met Kengrexal. Een hoger percentage van ernstige gevallen van overgevoeligheid werd geregistreerd met cangrelor (0,05 %) dan met controlemedicatie (0,007 %). Deze omvatten gevallen van anafylactische reacties/shock en angio- oedeem, (zie rubriek 4.8).

Risico op dyspneu

Behandeling met Kengrexal kan het risico op dyspneu verhogen. In centrale onderzoeken die zijn uitgevoerd bij patiënten die PCI ondergingen trad dyspneu (inclusief exertionele dyspneu) vaker op bij patiënten die werden behandeld met cangrelor (1,3 %) dan met clopidogrel (0,4 %). De meeste incidenten met dyspneu waren licht of matig in ernst en de mediane duur van dyspneu was twee uur bij patiënten die cangrelor ontvingen (zie rubriek 4.8).

Fructose-intolerantie

Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet nemen.

Natrium

Kengrexal bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, (d.w.z. is in wezen "natriumvrij").

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Orale P2Y12-middelen (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

Wanneer clopidogrel tijdens infusie met cangrelor wordt toegediend, wordt het verwachte remmende effect van clopidogrel op bloedplaatjes niet bereikt. Toediening van 600 mg clopidogrel onmiddellijk na de stopzetting van de cangrelorinfusie resulteert in het verwachte volledige farmacodynamische effect. In fase III-onderzoeken werd geen klinisch relevante onderbreking van P2Y12-remming waargenomen wanneer 600 mg clopidogrel onmiddellijk na het stoppen met de cangrelorinfusie werd toegediend.

Er is een farmacodynamisch interactie-onderzoek met cangrelor en prasugrel uitgevoerd, dat aantoonde dat cangrelor en prasugrel gelijktijdig kunnen worden toegediend. Patiënten kunnen van cangrelor worden overgeschakeld op prasugrel wanneer prasugrel onmiddellijk na het stoppen met de cangrelorinfusie of maximaal 1 uur daarvoor, in het optimale geval 30 minuten vóór het einde van de cangrelorinfusie, wordt toegediend om herstel van bloedplaatjesreactiviteit te beperken.

Er is ook een farmacodynamisch interactie-onderzoek met cangrelor en ticagrelor uitgevoerd. Er werd geen interactie op cangrelor waargenomen. Patiënten kunnen van cangrelor op ticagrelor worden overgeschakeld zonder onderbreking van het antibloedplaatjeseffect.

Farmacodynamische effecten

Cangrelor vertoont remming van activering en aggregatie van bloedplaatjes zoals aangetoond door middel van aggregometrie (lichttransmissie en impedantie), ‘point-of-care’-tests, zoals de VerifyNow P2Y12™-test, VASP-P en flowcytometrie.

Na de toediening van een bolus van 30 microgram/kg gevolgd door een infusie van

4 microgram/kg/min (de PCI-dosis) wordt remming van bloedplaatjes binnen twee minuten waargenomen. Het farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) effect van cangrelor wordt voor de duur van de infusie constant gehouden.

Ongeacht de dosis dalen, na stopzetting van de infusie, de cangrelorbloedspiegels snel en keert de bloedplaatjesfunctie binnen één uur snel terug naar normaal.

Acetylsalicylzuur (ASA), heparine, nitroglycerine

In een interactie-onderzoek met aspirine, heparine of nitroglycerine werd geen farmacokinetische of farmacodynamische interactie met cangrelor waargenomen.

Bivalirudine, heparine met laag moleculair gewicht, fondaparinux en GP IIb/IIIa-remmers

In klinische onderzoeken is cangrelor gelijktijdig toegediend met bivalirudine, heparine met laag moleculair gewicht, fondaparinux en GP IIb/IIIa-remmers (abciximab, eptifibatide, tirofiban) zonder schijnbaar effect op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van cangrelor.

Cytochroom-P450-enzym (CYP)

Metabolisme van cangrelor is niet afhankelijk van CYP's en CYP-iso-enzymen worden niet geremd door de therapeutische concentraties van cangrelor of de belangrijkste metabolieten ervan.

Borstkankerresistentie-eiwit (BCRP)

Remming van BCRP door de metaboliet ARC-69712XX in klinisch relevante concentraties is in vitro waargenomen. Mogelijke implicaties voor de situatie in vivo zijn niet onderzocht, maar men dient voorzichtig te zijn wanneer cangrelor gecombineerd moet worden met een BCRP-substraat.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Kengrexal bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Kengrexal mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Kengrexal in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Vruchtbaarheid

Bij dieronderzoek met Kengrexal werd geen effect op vrouwelijke vruchtbaarheidsparameters waargenomen. Er werd een reversibel effect op vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke ratten die werden behandeld met Kengrexal (zie rubriek 5.3).

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kengrexal heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van cangrelor is bij meer dan 12.700 behandelde patiënten die PCI ondergingen geëvalueerd. De vaakst optredende bijwerkingen met cangrelor omvatten lichte en matige bloeding en dyspneu. Ernstige bijwerkingen in verband met cangrelor bij patiënten met aandoening van de coronaire vaten omvatten ernstige/levensbedreigende bloeding en overgevoeligheid.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 1 geeft bijwerkingen weer die zijn geïdentificeerd op basis van een pooling van gecombineerde gegevens uit alle CHAMPION-onderzoeken. Bijwerkingen worden geklasseerd volgens frequentie en systeem/orgaanklasse. Frequentiecategorieën worden gedefinieerd in overeenstemming met de volgende conventies: Zeer vaak (≥1/10), Vaak (≥1/100, <1/10), Soms (≥1/1.000, <1/100), Zelden (≥1/10.000, <1/1.000), Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: Bijwerkingen voor cangrelor in gepoolde CHAMPION-onderzoeken binnen 48 uur

Systeem/

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

orgaanklasse

(≥ 1/100, < 1/10)

( ≥ 1/1.000, <

(≥1/10.000,

(<1/10.000)

 

 

1/100)

<1/1.000)

 

Infecties en

 

 

 

Hematoom

parasitaire

 

 

 

infectie

aandoeningen

 

 

 

 

Neoplasmata

 

 

 

Huidneoplasme

benigne,

 

 

 

bloeding

maligne en niet-

 

 

 

 

gespecificeerd

 

 

 

 

(omvat cysten

 

 

 

 

en poliepen)

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

Anemie,

 

lymfestelsel-

 

 

trombocytopenie

 

aandoeningen

 

 

 

 

Immuun-

 

 

Anafylactische

 

systeem-

 

 

reactie

 

aandoeningen

 

 

(anafylactische

 

 

 

 

shock),

 

 

 

 

overgevoeligheid

 

Zenuwstelsel-

 

 

Hemorragie

 

aandoeningen

 

 

intracraniaal d *

 

Oog-

 

 

Ooghemorragie

 

aandoeningen

 

 

 

 

Evenwichts-

 

 

 

Oorhemorragie

orgaan- en oor-

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Hart-

 

Harttamponnade

 

 

aandoeningen

 

(pericardiale

 

 

 

 

hemorragie)

 

 

Bloedvat-

Hematoom <5 cm,

Hemodynamische

Wondhemorragie,

 

aandoeningen

hemorragie

instabiliteit

vasculair

 

 

 

 

pseudoaneurysma

 

Systeem/

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

orgaanklasse

(≥ 1/100, < 1/10)

( ≥ 1/1.000, <

(≥1/10.000,

(<1/10.000)

 

 

1/100)

<1/1.000)

 

Ademhalings-

Dyspneu

Epistaxis,

Pulmonale

 

stelsel-,

(exertionele

hemoptyse

hemorragie

 

borstkas- en

dyspneu)

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Maag-

 

Retroperitoneale

 

 

darmstelsel-

 

hemorragie,*

 

 

aandoeningen

 

peritoneaal

 

 

 

 

hematoom,

 

 

 

 

gastro-intestinale

 

 

 

 

hemorragie a

 

 

Huid- en

Ecchymose

Huiduitslag,

Angio-oedeem

 

onderhuid-

(petechiae,

pruritus, urticaria f

 

 

aandoeningen

purpura)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

Hemorragie

 

 

urineweg-

 

urinewegen, e

 

 

aandoeningen

 

Acuut nierfalen

 

 

 

 

(nierfalen)

 

 

Voortplantings-

 

 

Bekkenhemorragie

Menorragie,

stelsel- en

 

 

 

penishemorragie

borst-

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Algemene

Afscheiding op de

Hematoom op de

 

 

aandoeningen

vaatpunctieplek

vaatpunctieplekb

 

 

en toedienings-

 

 

 

 

plaats-

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

Onderzoeken

Hematocriet

Bloedcreatinine

Bloedplaatjestelling

 

 

verlaagd,

verhoogd

verlaagd, rode

 

 

hemoglobine

 

bloedceltelling

 

 

verlaagd**

 

verlaagd,

 

 

 

 

internationaal

 

 

 

 

genormaliseerde

 

 

 

 

ratio verhoogd c

 

Letsels,

Hematoom ≥5 cm

 

Contusie

Periorbitaal

intoxicaties en

 

 

 

hematoom,

verrichtings-

 

 

 

subcutaan

complicaties

 

 

 

hematoom

Multipele gerelateerde bijwerkingentermen zijn samen gegroepeerd in de tabel en omvatten medische termen zoals hieronder beschreven:

a.Bovenste gastro-intestinale hemorragie, mondhemorragie, tandvleesbloeding, oesofageale hemorragie, duodenale ulcerhemorragie, haematemesis, onderste gastro-intestinale hemorragie, rectale hemorragie, hemorroïdale hemorragie, hematochezia

b.Bloeding op de applicatieplek, katheterplekhemorragie of -hematoom, infusieplekhemorragie of -hematoom

c.Coagulatietijd abnormaal, protrombinetijd verlengd

d.Cerebrale hemorragie, cerebrovasculair accident

e.Hematurie, bloedurine aanwezig, urethrale hemorragie

f.Erytheem, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag

*Inclusief incidenten met fatale afloop

**Transfusie kwam soms voor 101/12565 (0,8 %)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De GUSTO-bloedingsschaal werd gemeten in de CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM, en PCI) klinische trials. Een analyse van niet-CABG-gerelateerde bloeding wordt weergegeven in Tabel 2.

Bij toediening in de PCI-setting werd cangrelor in verband gebracht met een hogere incidentie van lichte GUSTO-bloeding in vergelijking met clopidogrel. Aanvullende analyse van lichte GUSTO- bloeding bracht aan het licht dat een groot aantal van de lichte bloedingsincidenten ecchymose, lichte diffuse bloedingen en <5 cm hematoom was. Transfusie en ernstige/levensbedreigende GUSTO- bloedingspercentages kwamen overeen. In de gepoolde veiligheidspopulatie uit de CHAMPION-trials, was de incidentie van fatale bloeding binnen 30 dagen na dosering laag en kwam overeen bij patiënten die cangrelor ontvingen in vergelijking met clopidogrel (8 [0,1 %] vs. 9 [0,1 %]).

Geen enkele demografische basislijnfactor veranderde het relatieve risico van bloeding met cangrelor.

Tabel 2:

Niet-CABG-gerelateerde bloeding

 

 

GUSTO-bloeding n (%)

 

 

CHAMPION-gepoold

Cangrelor

Clopidogrel

(N=12565)

(N=12542)

 

 

Elke GUSTO-bloeding

2196 (17,5)

1696 (13,5)

Ernstig/levensbedreigend

28 (0,2)

23 (0,2)

Matig

 

76 (0,6)

56 (0,4)

Licht a

 

2109 (16,8)

1627 (13,0)

Licht zonder ecchymose, lichte diffuse bloeding en

707 (5,6)

515 (4,1)

hematoom <5 cm

 

 

Patiënten met ongeacht welke transfusie

90 (0,7)

70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX

Cangrelor

Clopidogrel

(N=5529)

(N=5527)

 

 

Elke GUSTO-bloeding

178 (3,2)

107 (1,9)

Ernstig/levensbedreigend

9 (0,2)

6 (0,1)

Matig

 

22 (0,4)

13 (0,2)

Licht b

 

150 (2,7)

88 (1,6)

Licht zonder ecchymose, lichte diffuse bloeding en

98 (1,8)

51 (0,9)

hematoom <5 cm

 

 

Patiënten met ongeacht welke transfusie

25 (0,5)

16 (0,3)

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Coronaire arteriële bypasstransplantatiechirurgie); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (Wereldwijd gebruik van strategieën voor het openen van coronaire arteriën)

aIn de CHAMPION-gepoolde analyse, werd GUSTO Licht gedefinieerd als andere bloeding waarvoor geen bloedtransfusie nodig was of die hemodynamisch compromis veroorzaakt

bIn CHAMPION PHOENIX, werd GUSTO Licht gedefinieerd als andere bloeding waarvoor interventie nodig was maar waarvoor geen transfusie nodig was of hemodynamisch compromis veroorzaakt

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9.Overdosering

In klinische onderzoeken, hebben gezonde vrijwilligers maximaal twee keer de voorgestelde dagelijkse dosis ontvangen. In klinische trials was de maximale accidentele overdosering 10 keer (bolus) of 3,5 keer de infusiedosis die normaal wordt toegediend en was bloeding de vaakst waargenomen bijwerking.

Bloeding is het meest waarschijnlijke farmacologische effect van overdosering. Bij het optreden van bloeding dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen. Dit kan het stoppen met het geneesmiddel omvatten zodat de bloedplaatjesfunctie kan terugkeren.

Er is geen antidotum voor Kengrexal, de farmacokinetische halfwaardetijd van Kengrexal is echter drie tot zes minuten. De bloedplaatjesfunctie is binnen 60 minuten na het stoppen met de infusie hersteld.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Bloedplaatjesaggregatieremmers, exclusief heparine, ATC-code: B01AC25.

Werkingsmechanisme

Kengrexal bevat cangrelor, een directe P2Y12-bloedplaatjesreceptorantagonist die adenosinedifosfaat(ADP)-geïnduceerde bloedplaatjesactivering en aggregatie in vitro en ex vivo blokkeert. Cangrelor bindt selectief en reversibel aan de P2Y12-receptor om verdere signalering en bloedplaatjesactivering te voorkomen.

Farmacodynamische effecten

Cangrelor vertoont remming van activering en aggregatie van bloedplaatjes zoals aangetoond door middel van aggregometrie (lichttransmissie en impedantie), ‘point-of-care’-tests, zoals de VerifyNow P2Y12™-test, VASP-P en flowcytometrie. Na toediening van cangrelor treedt de aanvang van P2Y12- remming snel op.

Na de toediening van een bolus van 30 microgram/kg gevolgd door een infusie van

4 microgram/kg/min, wordt remming van bloedplaatjes binnen twee minuten waargenomen. Het farmacokinetische/ farmacodynamische (PK/PD) effect van cangrelor wordt voor de duur van de infusie constant gehouden.

Ongeacht de dosis dalen, na stopzetting van de infusie, de bloedspiegels snel en keert de bloedplaatjesfunctie binnen één uur snel terug naar normaal.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het primaire klinische bewijs van de werkzaamheid van cangrelor komt voort uit CHAMPION PHOENIX, een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin cangrelor (n=5472) wordt vergeleken met clopidogrel (n=5470), beide gegeven in combinatie met aspirine en andere standaardtherapie, inclusief ongefractioneerde heparine (78 %), bivalirudine (23 %), LMWH (14 %) of fondaparinux (2,7 %). De mediane duur van cangrelorinfusie was 129 minuten. GPIIb/IIIa-remmers waren alleen geoorloofd voor bailout-gebruik en werden gebruikt bij 2,9 % van de patiënten. Patiënten met coronaire atherosclerose die PCI nodig hadden voor stabiele angina (58 %), acuut coronair syndroom met non-ST-elevatie (NSTE-ACS) (26 %), of ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) (16 %) werden opgenomen.

Gegevens uit de CHAMPION-gepoolde populatie van meer dan 25.000 patiënten met PCI bieden aanvullende klinische ondersteuning voor veiligheid.

In CHAMPION PHOENIX verlaagde cangrelor (relatieve risicoverlaging 22 %; absolute risicoverlaging 1,2 %) het primaire samengestelde eindpunt van mortaliteit als gevolg van ongeacht welke oorzaak, MI, IDR, en ST in vergelijking met clopidogrel na 48 uur aanzienlijk (Tabel 3).

Tabel 3: Trombotische incidenten na 48 uur in CHAMPION PHOENIX (mITT- populatie)

 

 

Cangrelor vs. Clopidogrel

 

 

 

 

 

 

 

Cangrelor

Clopidogrel

 

 

n (%)

N=5470

N=5469

OR (95 % Bl)

p-waarde

Primair eindpunt

257 (4,7)

322 (5,9)

0,78 (0,66, 0,93)

0,005

Overlijden/MI/IDR/ST a

 

 

 

 

Essentieel secundair

 

 

 

 

eindpunt

 

 

 

 

Stenttrombose

46 (0,8)

74 (1,4)

0,62 (0,43, 0,90)

0,010

 

 

 

 

 

 

Overlijden

18 (0,3)

18 (0,3)

1,00 (0,52, 1,92)

>0,999

 

 

 

 

 

MI

207 (3,8)

255 (4,7)

0,80 (0,67, 0,97)

0,022

 

 

 

 

 

IDR

28 (0,5)

38 (0,7)

0,74 (0,45, 1,20)

0,217

a Primair eindpunt uit logistieke regressie aangepast voor de laaddosis en patiëntstatus. P-waarden voor secundaire eindpunten op basis van een chi-kwadraattest.

OR = odds-ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; IDR = ischemie-gedreven revascularisatie; MI = myocardinfarct; mITT = gemodificeerde intentie-tot-behandeling; ST = stenttrombose.

Significante verlagingen in overlijden/MI/IDR/ST en ST, waargenomen in de cangrelorgroep na 48 uur werden tot 30 dagen gehandhaafd (Tabel 4).

Tabel 4: Trombotische incidenten na 30 dagen in CHAMPION PHOENIX (mITT- populatie)

 

 

Cangrelor vs. Clopidogrel

 

 

 

 

 

 

 

Cangrelor

Clopidogrel

 

 

n (%)

N=5462

N=5457

OR (95 % Bl)

p-waarde a

Primair eindpunt

326 (6,0)

380 (7,0)

0,85 (0,73, 0,99)

0,035

Overlijden/MI/IDR/ST

 

 

 

 

Essentieel secundair

 

 

 

 

eindpunt

 

 

 

 

Stenttrombose

71 (1,3)

104 (1,9)

0,68 (0,50, 0,92)

0,012

 

 

 

 

 

Overlijden

60 (1,1)

55 (1,0)

1,09 (0,76, 1,58)

0,643

 

 

 

 

 

MI

225 (4,1)

272 (5,0)

0,82 (0,68, 0,98)

0,030

 

 

 

 

 

IDR

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59, 1,21)

0,360

a p-waarden op basis van de chi-kwadraattest.

OR = odds-ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; IDR = ischemie-gedreven revascularisatie; MI = myocardinfarct; mITT = gemodificeerde intentie-tot-behandeling; ST = stenttrombose.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kengrexal in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de preventie van niet-plekspecifieke embolie en trombose, voor de behandeling van trombose bij pediatrische patiënten die diagnostische en/of therapeutische percutane vasculaire procedures ondergaan (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van cangrelor is volledig en onmiddellijk. Cangrelor wordt snel gedistribueerd en bereikt Cmax binnen twee minuten na toediening van een intraveneuze bolus gevolgd door infusie. De gemiddelde steady-state-concentratie van cangrelor tijdens een constante intraveneuze infusie van 4 microgram/kg/min is 488 ng/ml.

Distributie

Cangrelor heeft een distributievolume van 3,9 l. Cangrelor wordt voor 97-98 % aan plasma-eiwit gebonden.

Biotransformatie

Cangrelor wordt snel in het plasma gedeactiveerd door middel van defosforylering voor het vormen van zijn primaire metaboliet, een nucleoside. Het metabolisme van cangrelor is onafhankelijk van orgaanfunctie en is niet van invloed op andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door leverenzymen.

Eliminatie

De halfwaardetijd van Kengrexal is drie tot zes minuten, onafhankelijk van de dosis. Na de intraveneuze toediening van een infusie van 2 microgram/kg/min van [3H]-cangrelor aan gezonde mannelijke vrijwilligers, werd 93 % van de totale radioactiviteit teruggewonnen. Van het teruggewonnen materiaal werd 58 % in de urine gevonden en de resterende 35 % werd teruggevonden in feces, waarschijnlijk na galuitscheiding. De eerste uitscheiding was snel, zodanig dat ongeveer 50 % van de toegediende radioactiviteit gedurende de eerste 24 uur werd teruggewonnen en 75 % binnen 48 uur werd teruggewonnen. De gemiddelde klaring was ongeveer 43,2 l/kg.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetische eigenschappen van cangrelor zijn geëvalueerd en bleken lineair te zijn bij patiënten en gezonde vrijwilligers.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Speciale patiëntengroepen

De farmacokinetiek van cangrelor wordt niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of nier- of leverstatus. Dosisaanpassing is niet nodig voor deze populaties.

Pediatrische patiënten

Cangrelor is niet geëvalueerd bij een pediatrische populatie (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.1).

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, mutageniteit en clastogeen potentieel.

Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken verricht.

De primaire bijwerkingen van cangrelor bij ratten en honden deden zich voor in het bovenste deel van de urinewegen en omvatten letsel aan niertubuli, nierbekken en ureter. Anatomische veranderingen correleerden met verhoogd plasmacreatinine en ureum en verhoogd albumine en bloedcellen in urine. Letsel aan de urinewegen was reversibel na stopzetting van de dosering in een verkennend onderzoek bij ratten.

Reproductietoxiciteit

Cangrelor produceerde dosisgerelateerde foetale groeiachterstand die werd gekenmerkt door verhoogde incidenties van onvolledige ossificatie en niet-geossificeerde metatarsalia van de achterpoten bij ratten. Bij konijnen werd cangrelor in verband gebracht met verhoogde incidenties van abortus en intra-uteriene verliezen, evenals foetale groeiachterstand bij hogere doses die mogelijk secundair is geweest aan maternale toxiciteit. Cangrelor produceerde geen misvormingen in de reproductieonderzoeken bij ratten of konijnen.

Vruchtbaarheidsvermindering

Effecten op vruchtbaarheid, het vermogen een zwangerschap te produceren bij (een) vrouwelijke partner(s), spermamorfologie en spermamotiliteit werden waargenomen in het vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke ratten wanneer cangrelor in humane equivalente doses overeenkomend met 1,8 maal de aanbevolen PCI-dosis werd toegediend. Deze effecten werden niet waargenomen bij lagere doses en waren reversibel na stopzetting van de dosering. In dit onderzoek werd sperma na 8 weken van ononderbroken behandeling geanalyseerd.

De vrouwelijke vruchtbaarheid werd bij geen enkele dosis beïnvloed.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Sorbitol

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3.Houdbaarheid

3 jaar.

Het poeder dient onmiddellijk vóór verdunning en gebruik te worden gereconstitueerd. Niet in de koelkast bewaren.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie/verdunning het risico van microbiologische verontreiniging uitsluit. Wanneer het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen bewaartijden bij gebruik en condities voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

Poeder in glazen injectieflacons (Type 1) van 10 ml, gesloten met een gecoate butylrubberen dop van Flurotec en verzegeld met een krimpaluminium afdichting.

Kengrexal is verkrijgbaar in verpakkingen van 10 injectieflacons.

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor bereiding

Voor het bereiden van Kengrexal dienen aseptische procedures te worden gebruikt.

De injectieflacon dient onmiddellijk vóór verdunning en gebruik te worden gereconstitueerd. Voor elke 50 mg/injectieflacon, reconstitueren door toevoeging van 5 ml steriel water voor injectie. Draai voorzichtig rond tot al het materiaal is opgelost. Vermijd krachtig mengen. Laat eventueel schuim bezinken. Zorg ervoor dat de inhoud van de injectieflacon volledig is opgelost en het gereconstitueerde materiaal een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing is.

Niet zonder verdunning gebruiken. Vóór toediening moet elke gereconstitueerde injectieflacon verder worden verdund met 250 ml 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5 % glucoseoplossing voor injectie.

Het geneesmiddel dient na reconstitutie visueel te worden geïnspecteerd op vaste deeltjes.

Kengrexal wordt toegediend als een regime op basis van gewicht dat een eerste intraveneuze bolus omvat gevolgd door een intraveneuze infusie. De bolus en infusie dienen vanuit de infusie-oplossing te worden toegediend.

Neem 5 ml uit één gereconstitueerde injectieflacon en verdun het verder door toevoeging aan een 250 ml 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5 % glucoseoplossing voor injectie.

Meng de zak grondig. Deze verdunning zal een concentratie van 200 microgram/ml genereren en dient voldoende te zijn voor de benodigde dosering voor ten minste twee uur. Patiënten van 100 kg en meer zullen minimaal twee zakken nodig hebben.

Verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

The Medicines Company UK Ltd

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italy

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/994/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 maart 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld