Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Kentera (Oxybutynin Nicobrand) (oxybutynin) – Samenvatting van de productkenmerken - G04BD04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelKentera (Oxybutynin Nicobrand)
ATC codeG04BD04
Werkzame stofoxybutynin
ProducentNicobrand Ltd.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kentera 3,9 mg / 24 uur, pleister voor transdermaal gebruik

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke pleister voor transdermaal gebruik bevat 36 mg oxybutynine. De pleister heeft een oppervlakte van 39 cm² en een nominale afgifte van 3,9 mg oxybutynine per 24 uur.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Pleister voor transdermaal gebruik. De pleister is van doorzichtig plastic met een hechtende achterzijde, beschermd door een beschermlaag die vóór het aanbrengen dient te worden verwijderd.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde plasfrequentie en aandrang tot plassen bij volwassen patiënten met een onstabiele blaas.

4.2Dosering en wijze van toediening

Onmiddellijk nadat deze uit het beschermende sachet is genomen, moet de pleister worden aangebracht op een stukje droge, intacte huid op de buik, de heupen of het zitvlak. Voor elke nieuwe pleister dient de patiënt een nieuwe plek op de huid te kiezen om te voorkomen dat een pleister binnen 7 dagen tweemaal op dezelfde plek wordt aangebracht.

De aanbevolen dosis is tweemaal per week één pleister voor transdermaal gebruik van 3,9 mg (die ééns per 3 of 4 dagen wordt aangebracht).

Ouderen

Op grond van ervaring in klinisch onderzoek wordt bij deze patiënten geen dosisaanpassing nodig geacht. Desalniettemin dient Kentera voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kentera bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Kentera wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Het gebruik van Kentera is gecontra-indiceerd bij patiënten met urineretentie, ernstige maag- darmaandoeningen, myasthenia gravis of nauwehoekglaucoom en bij patiënten met een verhoogd risico op deze aandoeningen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie is bij het gebruik van Kentera voorzichtigheid geboden. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis moet het gebruik van Kentera zorgvuldig worden gecontroleerd. Voordat met de behandeling met Kentera wordt begonnen, moet worden onderzocht of er eventuele andere oorzaken zijn voor het veelvuldig urineren (hartfalen of nierziekte). Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte antibacteriële behandeling worden gestart.

Urineretentie: Bij patiënten met een klinisch significante urinewegobstructie moet het gebruik van anticholinergica met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden.

Kentera dient voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen.

In totaal werden 496 patiënten blootgesteld aan Kentera in het 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek en het 14 weken durende uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid. Van deze patiënten waren er 188 (38%) 65 jaar of ouder; over het algemeen lieten zij geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid zien vergeleken met jongere patiënten. Daarom wordt op basis van huidige klinische bewijzen een dosisaanpassing voor oudere patiënten niet nodig geacht.

Psychiatrische en CZS-anticholinerge voorvallen zoals slaapstoornissen (bijv. insomnie) en cognitieve stoornissen zijn in verband gebracht met het gebruik van oxybutynine, vooral bij oudere patiënten. Er dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer oxybutynine gelijktijdig met andere anticholinerge geneesmiddelen wordt toegediend (zie ook rubriek 4.5). Als een patiënt dergelijke voorvallen ondervindt, moet stopzetting van het geneesmiddel worden overwogen.

Er zijn tijdens het gebruik na het in de handel brengen andere psychiatrische voorvallen gemeld die duiden op een anticholinerg mechanisme (zie rubriek 4.8).

Voor het oraal gebruik van oxybutynine gelden mogelijk de volgende waarschuwingen, hoewel deze bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek naar Kentera niet werden waargenomen:

Maagdarmstelselaandoeningen: Anticholinergica verminderen mogelijk de maag-darmmotiliteit en moeten vanwege het risico van maagretentie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met obstructieve stoornissen van het maag-darmkanaal. Dit is ook van toepassing bij aandoeningen als colitis ulcerosa en darmatonie. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hiatus hernia/gastro-oesofageale reflux en/of bij patiënten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken (zoals bisfosfonaten) die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren.

Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een autonome neuropathie, een cognitieve stoornis of de ziekte van Parkinson.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico van hitteprostratie (koorts en hitteberoerte veroorzaakt door een verminderde transpiratie) bij het gebruik van anticholinergica, zoals oxybutynine, in een warme omgeving.

Oxybutynine kan de symptomen van hyperthyreoïdie, coronaire hartziekten, congestief hartfalen, hartaritmie, tachycardie, hypertensie en prostaathypertrofie verergeren.

Oxybutynine kan tot verminderde speekselvorming leiden, hetgeen cariës, parodontose of orale candidiasis tot gevolg kan hebben.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van oxybutynine met andere anticholinergica of andere middelen die eveneens door het CYP3A4-enzym worden gemetaboliseerd, kan de frequentie of de ernst van een droge mond, constipatie en sufheid doen toenemen.

Als gevolg van anticholinerge effecten op de maag-darmmotiliteit is het mogelijk dat anticholinergica de absorptie van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen beïnvloedt. Omdat oxybutynine door het cytochroom P450 iso-enzym CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, kunnen interacties met geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen niet worden uitgesloten. Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer antifungale azoolderivaten (zoals ketoconazol) of macrolide-antibiotica (zoals erytromycine) gelijktijdig met oxybutynine worden toegediend.

De anticholinerge werking van oxybutynine neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking, zoals amantadine en andere anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen (zoals biperideen, levodopa), antihistaminica, antipsychotica (zoals fenothiazinen, butyrofenonen, clozapine), kinidine, tricyclische antidepressiva, atropine en daaraan gerelateerde middelen als atropineachtige antispasmodica en dipyridamol.

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat alcohol de sufheid, die door anticholinergica als oxybutynine wordt veroorzaakt, kan verergeren (zie rubriek 4.7).

Oxybutynine kan de werking van bepaalde prokinetische behandelingen neutraliseren.

4.6Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van de oxybutynine pleister voor transdermaal gebruik bij zwangere vrouwen.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is een geringe reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Kentera dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Bij gebruik van oxybutynine tijdens de borstvoedingsperiode wordt een klein deel hiervan via de moedermelk uitgescheiden. Daarom wordt het gebruik van oxybutynine tijdens de borstvoedingsperiode afgeraden.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Omdat Kentera sufheid, slaperigheid, of wazig zien kan veroorzaken, moet aan patiënten worden aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines (zie rubriek 4.5).

4.8Bijwerkingen

De meest voorkomende gemelde bijwerkingen van het geneesmiddel waren reacties op de toepassingsplaats, die bij 23,1% van de patiënten optraden. Andere gemelde bijwerkingen die vaak voorkwamen, waren: droge mond (8,6%), constipatie (3,9%), diarree (3,2%), hoofdpijn (3,0%), duizeligheid (2,3%) en wazig zien (2,3%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische onderzoeken in fase 3 en 4 worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en per frequentiegroep. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst. Bijwerkingen na het in de handel brengen die niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken, zijn ook opgenomen.

MedDRA-

Incidentie

Bijwerkingen

systeem/orgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire

Vaak

Urineweginfectie

aandoeningen

Soms

Bovensteluchtweginfectie, schimmelinfectie

Psychische stoornissen

Soms

Angst, verwardheid, nervositeit, agitatie, insomnie

 

Zelden

Paniekreactie#, delirium#, hallucinaties#,

 

 

desoriëntatie#

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, slaperigheid

 

Zelden

Geheugenverslechtering#, amnesie#, lethargie#,

 

 

aandachtsstoornis#

Oogaandoeningen

Vaak

Gezichtsvermogen wazig

Evenwichtsorgaan- en

Vaak

Duizeligheid

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

Hartkloppingen

Bloedvataandoeningen

Soms

Urticaria, opvliegers

Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms

Rinitis

en mediastinumaandoeningen

 

Droge mond, constipatie, diarree, nausea,

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

 

 

abdominale pijn

Skeletspierstelsel- en

Soms

Abdominaal ongemak, dyspepsie

Soms

Rugpijn

bindweefselaandoeningen

 

 

Nier- en

Soms

Urineretentie, dysurie

urinewegaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Pruritus op de toepassingsplaats

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Erytheem op de toepassingsplaats, reactie op de

Letsels, intoxicaties en

 

toepassingsplaats, rash op de toepassingsplaats

Soms

Letsel veroorzaakt door trauma

verrichtingscomplicaties

 

 

# alleen bijwerkingen na het in de handel brengen op basis van meldingen na het in de handel brengen (niet waargenomen in klinische onderzoeken), met de frequentiecategorie geschat op basis van veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek, en gemeld in verband met topisch gebruik van oxybutynine (anticholinerge klasse-effecten).

Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met anticholinerge therapie in het algemeen of waargenomen bij orale toediening van oxybutynine, maar nog niet bij Kentera tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen, zijn anorexie, braken, refluxoesofagitis, verminderde transpiratie, bevanging door warmte, verminderde lacrimatie, mydriase, tachycardie, aritmie,

nachtmerries, rusteloosheid, convulsie, intraoculaire hypertensie en inductie van glaucoom, paranoia, lichtgevoeligheid, erectiele disfunctie.

Pediatrische patiënten

Tijdens gebruik na het in de handel brengen bij deze leeftijdsgroep zijn gevallen van hallucinaties (geassocieerd met angstmanifestaties) en slaapstoornissen gemeld die gecorreleerd waren met oxybutynine. Kinderen kunnen gevoeliger zijn voor de effecten van het product, in het bijzonder CZS- en psychiatrische bijwerkingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Binnen 1 tot 2 uur na het verwijderen van de pleister(s) voor transdermaal gebruik daalt de plasmaconcentratie van oxybutynine. Totdat de symptomen zijn verdwenen, moeten patiënten worden bewaakt. Overdosering met oxybutynine is in verband gebracht met anticholinerge effecten, zoals excitatie van het CZS, blozen, koorts, dehydratie, hartaritmie, braken en urineretentie. Er is melding gemaakt van de orale inname van 100 mg oxybutyninechloride in combinatie met alcohol door een 13- jarige jongen, met als gevolg geheugenverlies, en door een 34-jarige vrouw, met als gevolg een verminderd bewustzijn, met daarna desoriëntatie en agitatie bij het ontwaken, verwijde pupillen, een droge huid, cardiale aritmie en urineretentie. Beide patiënten herstelden volledig na een symptomatische behandeling.

Er zijn geen gevallen van overdosering met Kentera gemeld.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: urinair antispasmodicum, ATC-code: G04B D04.

Werkingsmechanisme: oxybutynine werkt als een competitieve antagonist van acetylcholine op postganglionaire muscarinereceptoren, hetgeen leidt tot ontspanning van de gladde spier van de urineblaas.

Farmacodynamische effecten:

Bij patiënten met een overactieve blaas, gekenmerkt door instabiliteit of hyperreflexie van de detrusorspier, heeft cystometrisch onderzoek aangetoond dat de maximale capaciteit van de urineblaas door oxybutynine toeneemt, net als het volume tot aan de eerste samentrekking van de detrusor. Oxybutynine vermindert daardoor niet alleen de aandrang tot plassen, maar ook de frequentie van zowel incontinentie-episodes als vrijwillig plassen.

Oxybutynine is een racemisch (50:50) mengsel van R- en S-isomeren. Vooral de R-isomeer heeft een antimuscarine werking. De R-isomeer van oxybutynine vertoont een grotere selectiviteit voor de M1 en M3 muscarine subtypes (voornamelijk in de detrusorspier van de urineblaas en in de oorspeekselklier) dan voor het M2-subtype (voornamelijk in het hartweefsel). Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat de actieve metaboliet, N-desethyloxybutynine, een farmacologische werking op de humane detrusorspier heeft die

vergelijkbaar is met die van oxybutynine, maar in vergelijking met oxybutynine een grotere bindingsaffiniteit voor oorspeekselklierweefsel heeft. De vrije base van oxybutynine is farmacologisch gelijkwaardig aan oxybutyninehydrochloride.

Klinische werkzaamheid:

In totaal werden 957 patiënten met urge-incontinentie geëvalueerd in drie gecontroleerde studies waarbij Kentera werd vergeleken met placebo, oraal oxybutynine en/of langwerkende tolterodinecapsules. De afname van de wekelijkse incontinentieperiodes, de plasfrequentie en het volume van de urinelozing werden geëvalueerd. In vergelijking met een placebo veroorzaakte Kentera een constante verbetering van de symptomen van een overactieve urineblaas.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Kentera bevat een oxybutynineconcentratie die voldoende is om een continu transport te behouden tijdens de doseringsperiode van 3 tot 4 dagen. Oxybutynine wordt van de intacte huid naar de grote bloedsomloop gevoerd door middel van passieve diffusie door het stratum corneum. Na het aanbrengen van Kentera stijgt de plasmaspiegel van oxybutynine gedurende ongeveer 24 tot 48 uur om een gemiddelde maximale concentratie van 3 tot 4 ng/ml te bereiken. Tijdens de tweede toepassing van de pleister voor transdermaal gebruik wordt de steady state bereikt. Daarna blijft de steady state gedurende een periode van maximaal 96 uur gehandhaafd. Het verschil in AUC en Cmax van oxybutynine en de actieve metaboliet N- desethyloxybutynine na transdermale toediening van Kentera op de buik, het zitvlak of de heupen, is niet klinisch relevant.

Verdeling

Na de systemische absorptie wordt oxybutynine wijd verspreid door het lichaamsweefsel. Na een intraveneuze toediening van 5 mg oxybutyninehydrochloride werd het verdelingsvolume op 193 l geraamd.

Metabolisme

Oraal toegediend oxybutynine wordt voornamelijk door de cytochroom-P450-enzymsystemen gemetaboliseerd, in het bijzonder door CYP3A4, dat hoofdzakelijk in de lever en de darmwand voorkomt. Tot de metabolieten behoren fenylcyclohexylglycolzuur, dat farmacologisch inactief is, en N-desethyloxybutynine, dat farmacologisch actief is. De transdermale toediening van oxybutynine ontloopt het first-pass metabolisme van het maag-darmkanaal en de lever, waardoor er minder N-desethyl- metaboliet gevormd wordt.

Excretie

Oxybutynine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, zie boven, waarbij minder dan 0,1 % van de toegediende dosis onveranderd via de urine wordt uitgescheiden. Daarnaast wordt minder dan 0,1 % van de toegediende dosis uitgescheiden in de vorm van de metaboliet N-desethyloxybutynine.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Uit preklinisch onderzoek blijkt geen speciaal gevaar voor mensen op basis van onderzoek naar acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en locale toxiciteit. Bij een subcutaan toegediende concentratie van 0,4 mg/kg/dag oxybutynine is er een significant hogere incidentie van orgaanafwijkingen, maar dit wordt enkel waargenomen bij maternale toxiciteit. Kentera geeft ongeveer 0,08 mg/kg/dag af. Maar door het ontbreken van inzicht in de samenhang tussen maternale toxiciteit en het effect op de ontwikkeling kunnen er geen conclusies worden getrokken over de relevantie voor de veiligheid voor de mens. In het subcutaan fertiliteitsonderzoek bij ratten werden er geen effecten bij de mannetjes gerapporteerd, maar bij de vrouwtjes was de fertiliteit verminderd en werd er een

NOAEL (no observed adverse effect level = niveau waarop geen bijwerkingen worden waargenomen) van 5 mg/kg vastgesteld.

Environmental Risk Assessment (ERA)

De werkzame stof oxybutynine is persistent in het milieu.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Deklaag

Doorzichtig polyester/ethyleenvinylacetaat (PET/EVA)

Middenlaag triacetine

Acrylcopolymeer-hechtmiddel met blokken 2-ethylhexylacrylaat, N-vinylpyrrolidon en hexamethyleenglycoldimethacrylaat polymeer

Beschermlaag

Polyester met siliconen

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

De pleisters voor transdermaal gebruik zijn individueel verpakt in sachets van LDPE/papierlaminaat en worden geleverd in dozen met 2, 8 of 24 pleisters, voorzien van een patiëntenkalender.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Breng de pleister onmiddellijk aan nadat deze uit het beschermende sachet is genomen. Na gebruik bevat de pleister nog steeds een aanzienlijke hoeveelheid actieve bestanddelen. De resterende actieve bestanddelen van de pleister kunnen schadelijk zijn bij contact met het watermilieu. Daarom moet de pleister na het verwijderen dubbel worden gevouwen met de hechtende vlakken naar binnen, zodat het afgiftemembraan is afgeschermd, waarna de pleister in de originele verpakking buiten het bereik van kinderen moet worden weggegooid. Alle gebruikte of niet-gebruikte pleisters moeten overeenkomstig de lokale voorschriften worden weggegooid of bij de apotheek worden ingeleverd. Gebruikte pleisters mogen niet in het toilet worden doorgespoeld noch in afvoersystemen voor vloeibaar afval worden geworpen.

Door activiteiten die overmatig zweten tot gevolg hebben, door blootstelling aan water of door extreme temperaturen kunnen hechtingsproblemen ontstaan. Stel de pleister niet aan zonlicht bloot.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Noord-Ierland

BT51 3RP

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/270/001

8 pleisters voor transdermaal gebruik

EU/1/03/270/002

24 pleisters voor transdermaal gebruik

EU/1/03/270/003

2 pleisters voor transdermaal gebruik

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/06/2004

Datum van laatste hernieuwing: 15/06/2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kentera 90,7 mg/g gel in sachet

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet van 1 gram gel bevat 90,7 mg oxybutynine (als 100 mg oxybutyninehydrochloride) wat resulteert in een nominale afgifte van ongeveer 4 mg/dag.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Gel in sachet.

Snel drogende, heldere, gelijkmatige, reukloze en kleurloze hydro-alcoholische gel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde plasfrequentie en aandrang tot plassen bij volwassen patiënten met een onstabiele blaas.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is één sachet eenmaal per dag aanbrengen, wat overeenkomt met een afgiftedosis van ongeveer 4 mg.

Ouderen

Op grond van ervaring in klinisch onderzoek wordt bij deze patiënten geen dosisaanpassing nodig geacht. Desalniettemin dient Kentera voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornissen

Er is geen ervaring met het gebruik van Kentera bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornissen

Er is geen ervaring met het gebruik van Kentera bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kentera bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Kentera wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Kentera moet worden aangebracht op droge, intacte huid op de buik, de bovenarmen/schouders, of de dijbenen. Men moet telkens van toedieningsplaats wisselen. De gel mag niet op opeenvolgende dagen op dezelfde plaats worden aangebracht.

Vermijd baden, zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen van de gel (zie rubriek 4.4).

Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra de gel is opgedroogd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Het gebruik van Kentera is gecontra-indiceerd bij patiënten met urineretentie, ernstige maag- darmaandoeningen, myasthenia gravis of nauwehoekglaucoom en bij patiënten met een verhoogd risico op deze aandoeningen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aangezien het stratum corneum de snelheid van transdermale afgifte beperkt, zorgt elk scheurtje voor rechtstreekse toegang tot de epidermis, waardoor de indringing en de overdracht van het geneesmiddel in de bloedsomloop kan toenemen. Kentera mag daarom niet worden aangebracht op een pas geschoren of beschadigd huidoppervlak.

Vermijd baden, zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen.

Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra Kentera is opgedroogd.

Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van koorts, blootstelling aan externe warmtebronnen, zonnebaden en sauna op de absorptie-eigenschappen van Kentera.

Verstoord metabolisme

Kentera moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis moet het gebruik van Kentera zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien oxybutynine uitgebreid door de lever wordt gemetaboliseerd. Voordat de behandeling met Kentera wordt opgestart, moet worden onderzocht of er andere oorzaken zijn van het veelvuldig plassen (hartfalen of nierziekte). Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte antibacteriële behandeling worden gestart.

Urineretentie

Bij patiënten met een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang moet het gebruik van anticholinergica met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden, vanwege het risico van urineretentie.

Voor de orale toediening van oxybutynine gelden mogelijk de volgende waarschuwingen, hoewel deze bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek met Kentera niet werden waargenomen.

Maagdarmstelselaandoeningen

Anticholinergica kunnen de maag-darmmotiliteit verminderen en moeten vanwege het risico van maagretentie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met obstructieve stoornissen van het maag-darmkanaal. Dit is ook van toepassing bij patiënten met colitis ulcerosa en darmatonie. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hiatus hernia/gastro- oesofageale reflux en/of bij patiënten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken (zoals bisfosfonaten) die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren.

Kentera dient voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen.

In totaal werden 496 patiënten blootgesteld aan Kentera in het 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek en het 14 weken durende uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid. Van deze patiënten waren er 188 (38%) 65 jaar of ouder; over het algemeen lieten zij geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid zien vergeleken met jongere patiënten. Daarom wordt op basis van huidige klinische bewijzen een dosisaanpassing voor oudere patiënten niet nodig geacht.

Psychiatrische en CZS-anticholinerge voorvallen zoals slaapstoornissen (bijv. insomnie) en cognitieve stoornissen zijn in verband gebracht met het gebruik van oxybutynine, vooral bij oudere patiënten. Er dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer oxybutynine gelijktijdig met andere anticholinerge geneesmiddelen wordt toegediend (zie ook rubriek 4.5). Als een patiënt dergelijke voorvallen ondervindt, moet stopzetting van het geneesmiddel worden overwogen.

Er zijn tijdens het gebruik na het in de handel brengen andere psychiatrische voorvallen gemeld die duiden op een anticholinerg mechanisme (zie rubriek 4.8).

Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een autonome neuropathie, een cognitieve stoornis of de ziekte van Parkinson.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico van hitteprostratie (koorts en hitteberoerte veroorzaakt door een verminderde transpiratie) bij het gebruik van anticholinergica, zoals oxybutynine, in een warme omgeving.

Oxybutynine kan de symptomen van hyperthyreoïdie, coronaire hartziekten, congestief hartfalen, hartaritmie, tachycardie, hypertensie en prostaathypertrofie verergeren.

Oxybutynine kan tot verminderde speekselvorming leiden, hetgeen cariës, parodontose of orale candidiasis tot gevolg kan hebben.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van oxybutynine met andere anticholinergica of andere werkzame bestanddelen die eveneens door het CYP3A4-enzym worden gemetaboliseerd, kan de frequentie of de ernst van een droge mond, constipatie en sufheid doen toenemen. Omdat oxybutynine door het cytochroom-P450 iso-enzym CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, kunnen interacties met geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen of bekende inductoren van CYP3A4, niet worden uitgesloten. Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer antifungale azoolderivaten (zoals ketoconazol) of macrolide-antibiotica (zoals erytromycine) gelijktijdig met oxybutynine worden toegediend. De inname van grapefruitsap kan ook invloed hebben op het metabolisme van oxybutynine.

Anticholinergica kunnen de absorptie van bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen wijzigen door middel van anticholinerge effecten op de maag-darmmotiliteit.

De anticholinerge werking van oxybutynine neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking, zoals amantadine en andere anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen (zoals biperideen, levodopa), antihistaminica, antipsychotica (zoals fenothiazinen, butyrofenonen, clozapine), kinidine, tricyclische antidepressiva, atropine en daaraan gerelateerde middelen als atropineachtige antispasmodica en dipyridamol.

Oxybutynine kan sufheid of wazig zicht veroorzaken. De sufheid kan door de inname van alcohol toenemen. Omdat Kentera sufheid, slaperigheid, of wazig zicht kan veroorzaken, moet aan patiënten worden aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines (zie rubriek 4.7).

Oxybutynine kan de werking van bepaalde prokinetische behandelingen, zoals cisapride en metoclopramide, tegengaan, en moet daarom worden vermeden in geval van verminderde maag- darmmotiliteit.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor het begin van de behandeling een zwangerschapstest laten uitvoeren, en moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van oxybutynine topische gel bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is lichte reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Kentera dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Uit beschikbare informatie blijkt dat oxybutynine bij ratten in de melk wordt uitgescheiden, maar het is niet bekend of oxybutynine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het gebruik van oxybutynine wordt niet aanbevolen tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke effecten van het gebruik van oxybutynine op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen. Vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten suggereert een zesvoudige veiligheidsgrens bij zowel mannelijke als vrouwelijke volwassen ratten wanneer Kentera wordt toegediend zoals voorgeschreven (zie rubriek 5.3).

Patiënten die behandeld worden met Kentera moeten de toedieningsplaatsen met kleding bedekt houden, wanneer zij in contact komen met vrouwen die borstvoeding geven, zwangere vrouwen of met moedermelk gevoede zuigelingen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kentera heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Omdat Kentera sufheid, slaperigheid, of wazig zien kan veroorzaken, moet aan patiënten worden aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines (zie rubriek 4.5).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Kentera werd onderzocht bij patiënten met urge-incontinentie in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in parallelle groepen waaraan 789 patiënten deelnamen (waarvan 389 patiënten Kentera kregen en 400 patiënten placebo kregen).

De bijwerking die het vaakst werd gerapporteerd, was een droge mond (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Andere bijwerkingen die gemeld werden, waren pruritus op de toedieningsplaats (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), dermatitis op de toedieningsplaats (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), duizeligheid (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), hoofdpijn (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), constipatie (Kentera 1,3%, placebo 1,0%), en pruritus (Kentera 1,3%, placebo 1,3%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische onderzoeken in fase 3 en 4 worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en per frequentiegroep. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst. Bijwerkingen na het in de handel brengen die niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken, zijn ook opgenomen.

MedDRA-

Incidentie

Bijwerkingen

systeem/orgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire

Soms

Urineweginfectie

aandoeningen

 

 

Voedings- en

Soms

Hypokaliëmie

stofwisselingsstoornissen

 

 

Psychische stoornissen

Soms

Angst, verwardheid, nervositeit, agitatie, insomnie

 

Zelden

Paniekreactie#, delirium#, hallucinaties#,

 

 

desoriëntatie#

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

 

Soms

Somnolentie, dysgeusie, slaap van slechte kwaliteit,

 

 

tremor

 

Zelden

Geheugenverslechtering#, amnesie#, lethargie#,

 

 

aandachtsstoornis#

Oogaandoeningen

Soms

Droog oog

Evenwichtsorgaan- en

Soms

Vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

Atriale fibrillatie, atriale flutter, sinusaritmie

Bloedvataandoeningen

Soms

Blozen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms

Hoesten, toegenomen secreet in bovenste

en mediastinumaandoeningen

 

luchtwegen

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Droge mond, constipatie

 

Soms

Diarree, misselijkheid, dyspepsie, braken,

Huid- en

 

hemorroïden

Vaak

Pruritus

onderhuidaandoeningen

Soms

Rash, droge huid, jeukende rash

Nier- en

Soms

Dysurie, hematurie, nierpijn, urineretentie

urinewegaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Vaak

Pruritus op de toedieningsplaats,

toedieningsplaatsstoornissen

 

toedieningsplaatsdermatitis

 

Soms

Vermoeidheid, oedeem perifeer, papels op de

 

 

toedieningsplaats, anesthesie op de

 

 

toedieningsplaats, erytheem op de

 

 

toedieningsplaats, irritatie op de toedieningsplaats,

 

 

pijn op de toedieningsplaats, pustels op de

 

 

toedieningsplaats

Onderzoeken

Soms

Elektrocardiogram abnormaal,

 

 

elektrocardiogramverandering, bloedchloride

 

 

verhoogd

# alleen bijwerkingen na het in de handel brengen op basis van meldingen na het in de handel brengen (niet waargenomen in klinische onderzoeken), met de frequentiecategorie geschat op basis van veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek, en gemeld in verband met topisch gebruik van oxybutynine (anticholinerge klasse-effecten).

Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met anticholinerge therapie in het algemeen of waargenomen bij orale toediening van oxybutynine, maar nog niet bij Kentera tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen, zijn anorexie, braken, refluxoesofagitis, verminderde transpiratie, bevanging door warmte, verminderde lacrimatie, mydriase, tachycardie, aritmie,

nachtmerries, rusteloosheid, convulsie, intraoculaire hypertensie en inductie van glaucoom, paranoia, lichtgevoeligheid, erectiele disfunctie.

Pediatrische patiënten

Tijdens gebruik na het in de handel brengen bij deze leeftijdsgroep zijn gevallen van hallucinaties (geassocieerd met angstmanifestaties) en slaapstoornissen gemeld die gecorreleerd waren met oxybutynine. Kinderen kunnen gevoeliger zijn voor de effecten van het product, in het bijzonder CZS- en psychiatrische bijwerkingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met oxybutynine is in verband gebracht met anticholinerge effecten, zoals excitatie van het centraal zenuwstelsel (CZS), blozen, koorts, dehydratie, hartaritmie, braken en urineretentie. Patiënten moeten worden bewaakt totdat de symptomen zijn verdwenen. Vierentwintig uur na het aanbrengen van Kentera begint de plasmaconcentratie van oxybutynine te dalen. Er is melding gemaakt van de orale inname van 100 mg oxybutynine in combinatie met alcohol door een 13-jarige jongen, met als gevolg geheugenverlies, en door een 34-jarige vrouw, met als gevolg stupor, met daarna desoriëntatie en agitatie bij het ontwaken, verwijde pupillen, een droge huid, hartaritmie en urineretentie. Beide patiënten herstelden volledig na een symptomatische behandeling.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Urologische middelen, urinair antispasmodicum, ATC-code: G04B D04.

Werkingsmechanisme

Oxybutynine werkt als een competitieve antagonist van acetylcholine op postganglionaire muscarinereceptoren, hetgeen leidt tot ontspanning van de gladde spier van de urineblaas.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met een overactieve blaas, gekenmerkt door instabiliteit of hyperreflexie van de detrusorspier, heeft cystometrisch onderzoek aangetoond dat de maximale capaciteit van de urineblaas door oxybutynine toeneemt, net als het volume tot aan de eerste samentrekking van de detrusor. Oxybutynine vermindert daardoor niet alleen de aandrang tot plassen, maar ook de frequentie van zowel incontinentie-episodes als vrijwillig plassen.

Oxybutynine is een racemisch (50:50) mengsel van R- en S-isomeren. Vooral de R-isomeer heeft een antimuscarine werking. De R-isomeer van oxybutynine vertoont een grotere selectiviteit voor de M1 en M3 muscarine subtypes (voornamelijk in de detrusorspier van de urineblaas en in de oorspeekselklier) dan voor het M2-subtype (voornamelijk in het hartweefsel). Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat de actieve metaboliet, N-desethyloxybutynine, een farmacologische werking op de humane detrusorspier heeft die

vergelijkbaar is met die van oxybutynine, maar in vergelijking met oxybutynine een grotere bindingsaffiniteit voor oorspeekselklierweefsel heeft. De vrije base van oxybutynine is farmacologisch gelijkwaardig aan oxybutyninehydrochloride.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid en veiligheid van Kentera werden onderzocht in een enkelvoudig fase 3-onderzoek bij patiënten met urge-incontinentie.

Het fase 3-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in parallelle groepen waaraan 789 patiënten deelnamen. De dubbelblinde behandeling van 12 weken bestond uit het dagelijks aanbrengen van Kentera of een identieke placebo-gel. Een open-label behandeling van 14 weken was beschikbaar voor een subgroep patiënten die de dubbelblinde periode hadden doorlopen. De meeste patiënten waren blank (86,3%) en vrouw (89,2%), met een gemiddelde leeftijd van 59,4 jaar (spreiding: 18 tot 88 jaar). Ongeveer 75% van de patiënten werd nooit eerder farmacologisch behandeld voor incontinentie.

Patiënten die met Kentera werden behandeld, ervoeren een zeer statistisch significante afname van het aantal urinaire incontinentie-episodes per dag vanaf de uitgangssituatie tot het eindpunt (het primaire eindpunt voor de werkzaamheid) in vergelijking met placebo (p<0,0001), en ook voor de secundaire eindpunten: een afname van de gemiddelde dagelijkse plasfrequentie (p=0,0017), en een toename van het gemiddelde volume per urinelozing (p=0,0018). Bij Kentera werden er ook significante verbeteringen waargenomen in de levenskwaliteit die tijdens het onderzoek werd gemeten.

De gemiddelde en mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de dagelijkse incontinentie-episodes (primaire eindpunt), de plasfrequentie, en het volume per urinelozing voor placebo en actieve behandelingsgroepen zijn in de tabel hieronder samengevat.

Gemiddelde en mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor incontinentie-episodes, plasfrequentie en volume per urinelozing in Week 12

(LOCF)

Parameter

Kentera

 

Placebo

 

 

(N=389)

(N=400)

 

Dagelijkse incontinentie-episodes

Gemiddeld (SD)

Mediaan

Gemiddeld (SD)

Mediaan

 

 

 

 

Uitgangssituatie

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Verandering ten opzichte van de

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

<0,0001

--

 

Dagelijkse plasfrequentie

 

 

 

 

Uitgangssituatie

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Verandering ten opzichte van de

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,0017

 

--

 

Volume per urinelozing (ml)

 

 

 

 

Uitgangssituatie

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Verandering ten opzichte van de

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,0018

 

--

 

Dagelijkse nycturieperiodes

 

 

 

 

Uitgangssituatie

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Verandering ten opzichte van de

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,1372

 

 

--

Tijdens de dubbelblinde behandeling werd er bij Kentera een significant positief effect op de kwaliteit van leven vastgesteld op basis van de Incontinence Impact Questionnaire (IIQ). Deze resultaten werden duidelijk na de eerste maand van de behandeling en bleven gedurende de dubbelblinde behandeling behouden, zoals blijkt uit de tabel hieronder.

Gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor de totale score en de subschalen van de IIQ in Week 12 (LOCF)

 

 

 

P-waarde

 

Kentera

Placebo

(Kentera vs.

Score

(N=389)

(N=400)

Placebo)

 

 

 

 

Totale score

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Subschaal reizen

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Subschaal lichamelijke activiteit

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Subschaal sociale relaties

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Subschaal emotionele gezondheid

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

Er werden eveneens significante positieve effecten waargenomen voor elk domein van de IIQ-subschaal en voor zes van de tien domeinen van kwaliteit van leven, waaronder het domein impact van incontinentie, in de King's Health Questionnaire (KHQ), zoals blijkt uit de tabel hieronder.

Gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor de domeinscores van de KHQ in Week 12 (LOCF)

Domein

 

 

P-waarde

Kentera

Placebo

(Kentera vs.

 

(N=389)

(N=400)

Placebo)

Algemene gezondheidsbeleving

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Impact van incontinentie

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Ernst van de symptomen

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Rolbeperkingen

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Lichamelijke beperkingen

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Sociale beperkingen

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Persoonlijke relaties

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emoties

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Slaap en energie

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Het kunnen omgaan met de ziekte

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

0,0058

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Kentera is ontwikkeld als preparaat voor dagelijkse toepassing en is in staat om de therapeutische oxybutynineconcentratie in het bloed te handhaven. Oxybutynine wordt van de intacte huid naar de grote bloedsomloop gevoerd door middel van passieve diffusie door het stratum corneum. Na het aanbrengen van Kentera stijgt de plasmaspiegel van oxybutynine gedurende ongeveer 7 dagen, om een gemiddelde maximale concentratie van 4 tot 5 ng/ml te bereiken. Na de zevende dag van toediening wordt de steady state bereikt. Het verschil in AUC en Cmax van oxybutynine en de actieve metaboliet N- desethyloxybutynine na transdermale toediening van Kentera op de buik, de bovenarmen/schouders en dijbenen, is niet klinisch relevant.

Verdeling

Na de systemische absorptie wordt oxybutynine wijd verspreid door het lichaamsweefsel. Na een intraveneuze toediening van 5 mg oxybutyninehydrochloride werd het verdelingsvolume op 193 l geraamd.

Biotransformatie

Oraal toegediend oxybutynine wordt voornamelijk door de cytochroom-P450-enzymsystemen gemetaboliseerd, in het bijzonder door CYP3A4, dat hoofdzakelijk in de lever en de darmwand voorkomt. De expressie van CYP3A en CYP3A4 kan tot het 40-voud variëren door genetisch polymorfisme. Tot de metabolieten behoren fenylcyclohexylglycolzuur, dat farmacologisch inactief is, en

N-desethyloxybutynine, dat farmacologisch actief is. De transdermale toediening van oxybutynine ontloopt het first-pass metabolisme van het maag-darmkanaal en de lever, waardoor er minder N-desethyl- metaboliet gevormd wordt.

Excretie

Oxybutynine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, zie boven, waarbij minder dan 0,1 % van de toegediende dosis onveranderd via de urine wordt uitgescheiden. Daarnaast wordt minder dan 0,1 % van de toegediende dosis uitgescheiden in de vorm van de metaboliet N-desethyloxybutynine.

Overdracht van persoon op persoon

De mogelijkheid van dermale overdracht van oxybutynine van een behandelde persoon op een onbehandelde persoon werd onderzocht in een onderzoek waarin proefpersonen een eenmalige dosis Kentera kregen toegediend en vervolgens gedurende 15 minuten nauw fysiek contact hadden met een onbehandelde partner, waarbij de toedieningsplaats ofwel met kledij werd bedekt (N=14 paren) ofwel niet werd bedekt (N=12 paren). De onbehandelde partners die niet door kledij werden beschermd, vertoonden detecteerbare plasmaspiegels van oxybutynine (gemiddelde Cmax = 0,94 ng/ml). Twee van de 14 onbehandelde proefpersonen die aan de groep met kledij-op-huid contact deelnamen, vertoonden meetbare plasmaspiegels van oxybutynine (Cmax < 0,1 ng/ml) gedurende 48 uur na contact met behandelde proefpersonen; oxybutynine was niet detecteerbaar bij de overige 12 onbehandelde proefpersonen.

Effecten van douchen

Het effect van douchen op de absorptie van oxybutynine werd onderzocht in een gerandomiseerd, steady state cross-over onderzoek bij omstandigheden van niet-douchen, of bij douchen 1, 2 of 6 uur na het aanbrengen van Kentera (N=20). De resultaten van het onderzoek tonen aan dat douchen één uur na het aanbrengen geen effect heeft op de algemene systemische blootstelling aan oxybutynine.

Gebruik in combinatie met zonnecrème

Het effect van zonnecrème op de absorptie van oxybutynine, waarbij de zonnecrème 30 minuten vóór of 30 minuten na het gebruik van Kentera wordt aangebracht, werd onderzocht in een gerandomiseerd, crossover onderzoek met een eenmalige dosis (N=16). Het gelijktijdig gebruik van zonnecrème, ofwel vóór ofwel na het aanbrengen van Kentera, had geen effect op de systemische blootstelling aan oxybutynine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en lokale toxiciteit. Er werden bijwerkingen waargenomen in onderzoek naar embryotoxiciteit bij konijnen. Bij een subcutaan toegediende concentratie van 0,4 mg/kg/dag oxybutynine is er een significant hogere incidentie van orgaanafwijkingen, maar dit wordt enkel waargenomen bij maternale toxiciteit. Maar door het ontbreken van inzicht in de samenhang tussen maternale toxiciteit en het effect op de ontwikkeling kunnen er geen conclusies worden getrokken over de relevantie voor de veiligheid voor de mens. In het subcutaan fertiliteitsonderzoek bij ratten werden er geen effecten bij de mannetjes gerapporteerd, maar bij de vrouwtjes was de fertiliteit verminderd en werd er een NOAEL (no observed adverse effect level = niveau waarop geen bijwerkingen worden waargenomen) van 5 mg/kg vastgesteld.

Environmental Risk Assessment (ERA)

De werkzame stof oxybutynine is persistent in het milieu.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Ethanol (96 procent)

Glycerol

Hydroxypropylcellulose

Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.

Kentera bevat alcohol en wordt als ontvlambaar beschouwd. Kentera mag niet in contact komen met een open vlam.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Het sachet is vervaardigd van materiaal voor laminaatzakjes op basis van meerlaagse folie (polymethacrylaat/acrylonitril co-polymeer/hechtmiddel/aluminium/lage-dichtheid polyethyleen/papier).

Elk sachet bevat 1 g gel.

Dozen van 30 sachets.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zodra de sachets zijn geopend en de inhoud is vrijgekomen, moet de gel onmiddellijk worden gebruikt.

Na het aanbrengen van de gel moet men de handen onmiddellijk grondig wassen met water en zeep. Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra de gel is opgedroogd. Vermijd baden, zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen.

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Noord-Ierland

BT51 3RP

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/270/004

30 sachets

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/06/2004

Datum van laatste hernieuwing: 15/06/2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kentera 90,7 mg/g gel

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke afgemeten dosis van 1 gram gel van de doseerpomp bevat 90,7 mg oxybutynine (als 100 mg oxybutyninehydrochloride) wat resulteert in een nominale afgifte van ongeveer 4 mg/dag.

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Gel.

Snel drogende, heldere, gelijkmatige, reukloze en kleurloze hydro-alcoholische gel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde plasfrequentie en aandrang tot plassen bij volwassen patiënten met een onstabiele blaas.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is één afgemeten dosis van de multidoseringscontainer met doseerpomp eenmaal per dag aanbrengen, wat overeenkomt met een afgiftedosis van ongeveer 4 mg.

Ouderen

Op grond van ervaring in klinisch onderzoek wordt bij deze patiënten geen dosisaanpassing nodig geacht. Desalniettemin dient Kentera voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornissen

Er is geen ervaring met het gebruik van Kentera bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornissen

Er is geen ervaring met het gebruik van Kentera bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kentera bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Kentera wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Kentera moet worden aangebracht op droge, intacte huid op de buik, de bovenarmen/schouders, of de dijbenen. Men moet telkens van toedieningsplaats wisselen. De gel mag niet op opeenvolgende dagen op dezelfde plaats worden aangebracht.

Vermijd baden, zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen van de gel (zie rubriek 4.4).

Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra de gel is opgedroogd.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Het gebruik van Kentera is gecontra-indiceerd bij patiënten met urineretentie, ernstige maag- darmaandoeningen, myasthenia gravis of nauwehoekglaucoom en bij patiënten met een verhoogd risico op deze aandoeningen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Aangezien het stratum corneum de snelheid van transdermale afgifte beperkt, zorgt elk scheurtje voor rechtstreekse toegang tot de epidermis, waardoor de indringing en de overdracht van het geneesmiddel in de bloedsomloop kan toenemen. Kentera mag daarom niet worden aangebracht op een pas geschoren of beschadigd huidoppervlak.

Vermijd baden, zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen.

Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra Kentera is opgedroogd.

Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van koorts, blootstelling aan externe warmtebronnen, zonnebaden en sauna op de absorptie-eigenschappen van Kentera.

Verstoord metabolisme

Kentera moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis moet het gebruik van Kentera zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien oxybutynine uitgebreid door de lever wordt gemetaboliseerd. Voordat de behandeling met Kentera wordt opgestart, moet worden onderzocht of er andere oorzaken zijn van het veelvuldig plassen (hartfalen of nierziekte). Als er sprake is van een urineweginfectie, moet met een geschikte antibacteriële behandeling worden gestart.

Urineretentie

Bij patiënten met een klinisch significante obstructie van de blaasuitgang moet het gebruik van anticholinergica met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden, vanwege het risico van urineretentie.

Voor de orale toediening van oxybutynine gelden mogelijk de volgende waarschuwingen, hoewel deze bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek met Kentera niet werden waargenomen.

Maagdarmstelselaandoeningen

Anticholinergica kunnen de maag-darmmotiliteit verminderen en moeten vanwege het risico van maagretentie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met obstructieve stoornissen van het maag-darmkanaal. Dit is ook van toepassing bij patiënten met colitis ulcerosa en darmatonie. Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met hiatus hernia/gastro- oesofageale reflux en/of bij patiënten die tegelijkertijd geneesmiddelen gebruiken (zoals bisfosfonaten) die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren.

Kentera dient voorzichtig te worden gebruikt bij oudere patiënten, die gevoeliger kunnen zijn voor de effecten van centraal werkende anticholinergica en verschillen in farmacokinetiek kunnen vertonen.

In totaal werden 496 patiënten blootgesteld aan Kentera in het 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek en het 14 weken durende uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid. Van deze patiënten waren er 188 (38%) 65 jaar of ouder; over het algemeen lieten zij geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid zien vergeleken met jongere patiënten. Daarom wordt op basis van huidige klinische bewijzen een dosisaanpassing voor oudere patiënten niet nodig geacht.

Psychiatrische en CZS-anticholinerge voorvallen zoals slaapstoornissen (bijv. insomnie) en cognitieve stoornissen zijn in verband gebracht met het gebruik van oxybutynine, vooral bij oudere patiënten. Er dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer oxybutynine gelijktijdig met andere anticholinerge geneesmiddelen wordt toegediend (zie ook rubriek 4.5). Als een patiënt dergelijke voorvallen ondervindt, moet stopzetting van het geneesmiddel worden overwogen.

Er zijn tijdens het gebruik na het in de handel brengen andere psychiatrische voorvallen gemeld die duiden op een anticholinerg mechanisme (zie rubriek 4.8).

Anticholinergica moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een autonome neuropathie, een cognitieve stoornis of de ziekte van Parkinson.

Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico van hitteprostratie (koorts en hitteberoerte veroorzaakt door een verminderde transpiratie) bij het gebruik van anticholinergica, zoals oxybutynine, in een warme omgeving.

Oxybutynine kan de symptomen van hyperthyreoïdie, coronaire hartziekten, congestief hartfalen, hartaritmie, tachycardie, hypertensie en prostaathypertrofie verergeren.

Oxybutynine kan tot verminderde speekselvorming leiden, hetgeen cariës, parodontose of orale candidiasis tot gevolg kan hebben.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdig gebruik van oxybutynine met andere anticholinergica of andere werkzame bestanddelen die eveneens door het CYP3A4-enzym worden gemetaboliseerd, kan de frequentie of de ernst van een droge mond, constipatie en sufheid doen toenemen. Omdat oxybutynine door het cytochroom-P450 iso-enzym CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, kunnen interacties met geneesmiddelen die dit iso-enzym remmen of bekende inductoren van CYP3A4, niet worden uitgesloten. Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer antifungale azoolderivaten (zoals ketoconazol) of macrolide-antibiotica (zoals erytromycine)

gelijktijdig met oxybutynine worden toegediend. De inname van grapefruitsap kan ook invloed hebben op het metabolisme van oxybutynine.

Anticholinergica kunnen de absorptie van bepaalde gelijktijdig toegediende geneesmiddelen wijzigen door middel van anticholinerge effecten op de maag-darmmotiliteit.

De anticholinerge werking van oxybutynine neemt toe bij gelijktijdig gebruik van andere anticholinergica of geneesmiddelen met een anticholinerge werking, zoals amantadine en andere anticholinerge antiparkinsongeneesmiddelen (zoals biperideen, levodopa), antihistaminica, antipsychotica (zoals fenothiazinen, butyrofenonen, clozapine), kinidine, tricyclische antidepressiva, atropine en daaraan gerelateerde middelen als atropineachtige antispasmodica en dipyridamol.

Oxybutynine kan sufheid of wazig zicht veroorzaken. De sufheid kan door de inname van alcohol toenemen. Omdat Kentera sufheid, slaperigheid, of wazig zicht kan veroorzaken, moet aan patiënten worden aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines (zie rubriek 4.7).

Oxybutynine kan de werking van bepaalde prokinetische behandelingen, zoals cisapride en metoclopramide, tegengaan, en moet daarom worden vermeden in geval van verminderde maag- darmmotiliteit.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten voor het begin van de behandeling een zwangerschapstest laten uitvoeren, en moeten tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van oxybutynine topische gel bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is lichte reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Kentera dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Uit beschikbare informatie blijkt dat oxybutynine bij ratten in de melk wordt uitgescheiden, maar het is niet bekend of oxybutynine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het gebruik van oxybutynine wordt niet aanbevolen tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke effecten van het gebruik van oxybutynine op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen. Vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten suggereert een zesvoudige veiligheidsgrens bij zowel mannelijke als vrouwelijke volwassen ratten wanneer Kentera wordt toegediend zoals voorgeschreven (zie rubriek 5.3).

Patiënten die behandeld worden met Kentera moeten de toedieningsplaatsen met kleding bedekt houden, wanneer zij in contact komen met vrouwen die borstvoeding geven, zwangere vrouwen of met moedermelk gevoede zuigelingen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kentera heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Omdat Kentera sufheid, slaperigheid, of wazig zien kan veroorzaken, moet aan patiënten worden aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines (zie rubriek 4.5).

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van Kentera werd onderzocht bij patiënten met urge-incontinentie in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in parallelle groepen waaraan 789 patiënten deelnamen (waarvan 389 patiënten Kentera kregen en 400 patiënten placebo kregen).

De bijwerking die het vaakst werd gerapporteerd, was een droge mond (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Andere bijwerkingen die gemeld werden, waren pruritus op de toedieningsplaats (Kentera 2,1%, placebo 0,8%), dermatitis op de toedieningsplaats (Kentera 1,8%, placebo 0,3%), duizeligheid (Kentera 1,5%, placebo 0,5%), hoofdpijn (Kentera 1,5%, placebo 2,8%), constipatie (Kentera 1,3%, placebo 1,0%), en pruritus (Kentera 1,3%, placebo 1,3%).

Tabel met de lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen uit klinische onderzoeken in fase 3 en 4 worden hieronder vermeld per systeem/orgaanklasse en per frequentiegroep. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in afnemende mate van ernst. Bijwerkingen na het in de handel brengen die niet zijn waargenomen in klinische onderzoeken, zijn ook opgenomen.

MedDRA-

Incidentie

Bijwerkingen

systeem/orgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire

Soms

Urineweginfectie

aandoeningen

 

 

Voedings- en

Soms

Hypokaliëmie

stofwisselingsstoornissen

 

 

Psychische stoornissen

Soms

Angst, verwardheid, nervositeit, agitatie, insomnie

 

Zelden

Paniekreactie#, delirium#, hallucinaties#,

 

 

desoriëntatie#

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

 

Soms

Somnolentie, dysgeusie, slaap van slechte kwaliteit,

 

 

tremor

 

Zelden

Geheugenverslechtering#, amnesie#, lethargie#,

 

 

aandachtsstoornis#

Oogaandoeningen

Soms

Droog oog

Evenwichtsorgaan- en

Soms

Vertigo

ooraandoeningen

 

 

Hartaandoeningen

Soms

Atriale fibrillatie, atriale flutter, sinusaritmie

Bloedvataandoeningen

Soms

Blozen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms

Hoesten, toegenomen secreet in bovenste

en mediastinumaandoeningen

 

luchtwegen

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Droge mond, constipatie

 

Soms

Diarree, misselijkheid, dyspepsie, braken,

Huid- en

 

hemorroïden

Vaak

Pruritus

onderhuidaandoeningen

Soms

Rash, droge huid, jeukende rash

Nier- en

Soms

Dysurie, hematurie, nierpijn, urineretentie

urinewegaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Vaak

Pruritus op de toedieningsplaats,

toedieningsplaatsstoornissen

 

toedieningsplaatsdermatitis

 

Soms

Vermoeidheid, oedeem perifeer, papels op de

 

 

toedieningsplaats, anesthesie op de

 

 

toedieningsplaats, erytheem op de

 

 

toedieningsplaats, irritatie op de toedieningsplaats,

 

 

pijn op de toedieningsplaats, pustels op de

 

 

toedieningsplaats

Onderzoeken

Soms

Elektrocardiogram abnormaal,

 

 

elektrocardiogramverandering, bloedchloride

 

 

verhoogd

# alleen bijwerkingen na het in de handel brengen op basis van meldingen na het in de handel brengen (niet waargenomen in klinische onderzoeken), met de frequentiecategorie geschat op basis van veiligheidsgegevens uit klinisch onderzoek, en gemeld in verband met topisch gebruik van oxybutynine (anticholinerge klasse-effecten).

Bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met anticholinerge therapie in het algemeen of waargenomen bij orale toediening van oxybutynine, maar nog niet bij Kentera tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel brengen, zijn anorexie, braken, refluxoesofagitis, verminderde transpiratie, bevanging door warmte, verminderde lacrimatie, mydriase, tachycardie, aritmie,

nachtmerries, rusteloosheid, convulsie, intraoculaire hypertensie en inductie van glaucoom, paranoia, lichtgevoeligheid, erectiele disfunctie.

Pediatrische patiënten

Tijdens gebruik na het in de handel brengen bij deze leeftijdsgroep zijn gevallen van hallucinaties (geassocieerd met angstmanifestaties) en slaapstoornissen gemeld die gecorreleerd waren met oxybutynine. Kinderen kunnen gevoeliger zijn voor de effecten van het product, in het bijzonder CZS- en psychiatrische bijwerkingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Overdosering met oxybutynine is in verband gebracht met anticholinerge effecten, zoals excitatie van het centraal zenuwstelsel (CZS), blozen, koorts, dehydratie, hartaritmie, braken en urineretentie. Patiënten moeten worden bewaakt totdat de symptomen zijn verdwenen. Vierentwintig uur na het aanbrengen van Kentera begint de plasmaconcentratie van oxybutynine te dalen. Er is melding gemaakt van de orale inname van 100 mg oxybutynine in combinatie met alcohol door een 13-jarige jongen, met als gevolg geheugenverlies, en door een 34-jarige vrouw, met als gevolg stupor, met daarna desoriëntatie en agitatie bij het ontwaken, verwijde pupillen, een droge huid, hartaritmie en urineretentie. Beide patiënten herstelden volledig na een symptomatische behandeling.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Urologische middelen, urinair antispasmodicum, ATC-code: G04B D04.

Werkingsmechanisme

Oxybutynine werkt als een competitieve antagonist van acetylcholine op postganglionaire muscarinereceptoren, hetgeen leidt tot ontspanning van de gladde spier van de urineblaas.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met een overactieve blaas, gekenmerkt door instabiliteit of hyperreflexie van de detrusorspier, heeft cystometrisch onderzoek aangetoond dat de maximale capaciteit van de urineblaas door oxybutynine toeneemt, net als het volume tot aan de eerste samentrekking van de detrusor. Oxybutynine vermindert daardoor niet alleen de aandrang tot plassen, maar ook de frequentie van zowel incontinentie-episodes als vrijwillig plassen.

Oxybutynine is een racemisch (50:50) mengsel van R- en S-isomeren. Vooral de R-isomeer heeft een antimuscarine werking. De R-isomeer van oxybutynine vertoont een grotere selectiviteit voor de M1 en M3 muscarine subtypes (voornamelijk in de detrusorspier van de urineblaas en in de oorspeekselklier) dan voor het M2-subtype (voornamelijk in het hartweefsel). Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat de actieve metaboliet, N-desethyloxybutynine, een farmacologische werking op de humane detrusorspier heeft die

vergelijkbaar is met die van oxybutynine, maar in vergelijking met oxybutynine een grotere bindingsaffiniteit voor oorspeekselklierweefsel heeft. De vrije base van oxybutynine is farmacologisch gelijkwaardig aan oxybutyninehydrochloride.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid en veiligheid van Kentera werden onderzocht in een enkelvoudig fase 3-onderzoek bij patiënten met urge-incontinentie.

Het fase 3-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in parallelle groepen waaraan 789 patiënten deelnamen. De dubbelblinde behandeling van 12 weken bestond uit het dagelijks aanbrengen van Kentera of een identieke placebo-gel. Een open-label behandeling van 14 weken was beschikbaar voor een subgroep patiënten die de dubbelblinde periode hadden doorlopen. De meeste patiënten waren blank (86,3%) en vrouw (89,2%), met een gemiddelde leeftijd van 59,4 jaar (spreiding: 18 tot 88 jaar). Ongeveer 75% van de patiënten werd nooit eerder farmacologisch behandeld voor incontinentie.

Patiënten die met Kentera werden behandeld, ervoeren een zeer statistisch significante afname van het aantal urinaire incontinentie-episodes per dag vanaf de uitgangssituatie tot het eindpunt (het primaire eindpunt voor de werkzaamheid) in vergelijking met placebo (p<0,0001), en ook voor de secundaire eindpunten: een afname van de gemiddelde dagelijkse plasfrequentie (p=0,0017), en een toename van het gemiddelde volume per urinelozing (p=0,0018). Bij Kentera werden er ook significante verbeteringen waargenomen in de levenskwaliteit die tijdens het onderzoek werd gemeten.

De gemiddelde en mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie van de dagelijkse incontinentie-episodes (primaire eindpunt), de plasfrequentie, en het volume per urinelozing voor placebo en actieve behandelingsgroepen zijn in de tabel hieronder samengevat.

Gemiddelde en mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor incontinentie- episodes, plasfrequentie en volume per urinelozing in Week 12 (LOCF)

 

Kentera

 

Placebo

 

Parameter

(N=389)

 

(N=400)

 

Gemiddeld (SD)

Mediaan

Gemiddeld (SD)

Mediaan

Dagelijkse incontinentie-episodes

 

 

 

 

Uitgangssituatie

5,4 (3,26)

4,7

5,4 (3,28)

4,7

Verandering ten opzichte van de

-3,0 (2,73)

-2,7

-2,5 (3,06)

-2,0

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

<0,0001

 

--

 

Dagelijkse plasfrequentie

 

 

 

 

Uitgangssituatie

12,4 (3,34)

11,7

12,2 (3,32)

11,3

Verandering ten opzichte van de

-2,7 (3,21)

-2,7

-2,0 (2,82)

-1,7

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,0017

 

--

 

Volume per urinelozing (ml)

 

 

 

 

Uitgangssituatie

163,4 (65,85)

160,1

167,9 (68,40)

160,6

Verandering ten opzichte van de

21,0 (65,33)

11,5

3,8 (53,79)

0,0

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,0018

 

--

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde en mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor incontinentie- episodes, plasfrequentie en volume per urinelozing in Week 12 (LOCF)

 

Kentera

 

Placebo

 

Parameter

(N=389)

 

(N=400)

 

Gemiddeld (SD)

Mediaan

Gemiddeld (SD)

Mediaan

Dagelijkse nycturieperiodes

 

 

 

 

Uitgangssituatie

2,5 (1,61)

2,3

2,5 (1,71)

2,3

Verandering ten opzichte van de

-0,7 (1,40)

-0,7

-0,7 (1,32)

-0,7

uitgangssituatie

 

 

 

 

P-waarde vs. placebo

0,1372

 

--

 

Tijdens de dubbelblinde behandeling werd er bij Kentera een significant positief effect op de kwaliteit van leven vastgesteld op basis van de Incontinence Impact Questionnaire (IIQ). Deze resultaten werden duidelijk na de eerste maand van de behandeling en bleven gedurende de dubbelblinde behandeling behouden, zoals blijkt uit de tabel hieronder.

Gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor de totale score en de subschalen van de IIQ in Week 12 (LOCF)

 

 

 

P-waarde

 

Kentera

Placebo

(Kentera vs.

Score

(N=389)

(N=400)

Placebo)

Totale score

-72,1 (80,01)

-49,5 (76,59)

0,0005

Subschaal reizen

-20,9 (25,55)

-15,1 (24,82)

0,0068

Subschaal lichamelijke activiteit

-18,0 (23,23)

-13,0 (21,68)

0,0078

Subschaal sociale relaties

-15,2 (20,07)

-9,7 (19,27)

0,0019

Subschaal emotionele gezondheid

-18,1 (21,96)

-11,8 (20,64)

0,0002

Er werden eveneens significante positieve effecten waargenomen voor elk domein van de IIQ-subschaal en voor zes van de tien domeinen van kwaliteit van leven, waaronder het domein impact van incontinentie, in de King's Health Questionnaire (KHQ), zoals blijkt uit de tabel hieronder.

Gemiddelde (SD) verandering ten opzichte van de uitgangssituatie voor de domeinscores van de KHQ in Week 12 (LOCF)

Domein

 

 

P-waarde

Kentera

Placebo

(Kentera vs.

 

(N=389)

(N=400)

Placebo)

Algemene gezondheidsbeleving

0,4 (12,23)

0,1 (11,94)

0,6528

Impact van incontinentie

-27,9 (30,02)

-21,3 (27,05)

0,0023

Ernst van de symptomen

-20,6 (22,90)

-15,8 (21,84)

0,0024

Rolbeperkingen

-27,1 (29,24)

-21,3 (27,16)

0,0133

Lichamelijke beperkingen

-20,2 (30,04)

-16,8 (28,12)

0,1064

Sociale beperkingen

-11,5 (24,40)

-10,3 (23,46)

0,4468

Persoonlijke relaties

-11,2 (24,96)

-6,2 (19,77)

0,0489

Emoties

-11,7 (24,59)

-8,4 (24,89)

0,0649

Slaap en energie

-15,6 (24,18)

-10,3 (22,42)

0,0061

Het kunnen omgaan met de

-15,3 (21,40)

-11,1 (19,16)

 

ziekte

 

 

0,0058

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Kentera is ontwikkeld als preparaat voor dagelijkse toepassing en is in staat om de therapeutische oxybutynineconcentratie in het bloed te handhaven. Oxybutynine wordt van de intacte huid naar de grote bloedsomloop gevoerd door middel van passieve diffusie door het stratum corneum. Na het aanbrengen van Kentera stijgt de plasmaspiegel van oxybutynine gedurende ongeveer 7 dagen, om een gemiddelde maximale concentratie van 4 tot 5 ng/ml te bereiken. Na de zevende dag van toediening wordt de steady state bereikt. Het verschil in AUC en Cmax van oxybutynine en de actieve metaboliet N- desethyloxybutynine na transdermale toediening van Kentera op de buik, de bovenarmen/schouders en dijbenen, is niet klinisch relevant.

Verdeling

Na de systemische absorptie wordt oxybutynine wijd verspreid door het lichaamsweefsel. Na een intraveneuze toediening van 5 mg oxybutyninehydrochloride werd het verdelingsvolume op 193 l geraamd.

Biotransformatie

Oraal toegediend oxybutynine wordt voornamelijk door de cytochroom-P450-enzymsystemen gemetaboliseerd, in het bijzonder door CYP3A4, dat hoofdzakelijk in de lever en de darmwand voorkomt. De expressie van CYP3A en CYP3A4 kan tot het 40-voud variëren door genetisch polymorfisme. Tot de

metabolieten behoren fenylcyclohexylglycolzuur, dat farmacologisch inactief is, en N-desethyloxybutynine, dat farmacologisch actief is. De transdermale toediening van oxybutynine ontloopt het first-pass metabolisme van het maag-darmkanaal en de lever, waardoor er minder N-desethyl- metaboliet gevormd wordt.

Excretie

Oxybutynine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever, zie boven, waarbij minder dan 0,1 % van de toegediende dosis onveranderd via de urine wordt uitgescheiden. Daarnaast wordt minder dan 0,1 % van de toegediende dosis uitgescheiden in de vorm van de metaboliet N-desethyloxybutynine.

Overdracht van persoon op persoon

De mogelijkheid van dermale overdracht van oxybutynine van een behandelde persoon op een onbehandelde persoon werd onderzocht in een onderzoek waarin proefpersonen een eenmalige dosis Kentera kregen toegediend en vervolgens gedurende 15 minuten nauw fysiek contact hadden met een onbehandelde partner, waarbij de toedieningsplaats ofwel met kledij werd bedekt (N=14 paren) ofwel niet werd bedekt (N=12 paren). De onbehandelde partners die niet door kledij werden beschermd, vertoonden detecteerbare plasmaspiegels van oxybutynine (gemiddelde Cmax = 0,94 ng/ml). Twee van de 14 onbehandelde proefpersonen die aan de groep met kledij-op-huid contact deelnamen, vertoonden meetbare plasmaspiegels van oxybutynine (Cmax < 0,1 ng/ml) gedurende 48 uur na contact met behandelde proefpersonen; oxybutynine was niet detecteerbaar bij de overige 12 onbehandelde proefpersonen.

Effecten van douchen

Het effect van douchen op de absorptie van oxybutynine werd onderzocht in een gerandomiseerd, steady state cross-over onderzoek bij omstandigheden van niet-douchen, of bij douchen 1, 2 of 6 uur na het aanbrengen van Kentera (N=20). De resultaten van het onderzoek tonen aan dat douchen één uur na het aanbrengen geen effect heeft op de algemene systemische blootstelling aan oxybutynine.

Gebruik in combinatie met zonnecrème

Het effect van zonnecrème op de absorptie van oxybutynine, waarbij de zonnecrème 30 minuten vóór of 30 minuten na het gebruik van Kentera wordt aangebracht, werd onderzocht in een gerandomiseerd, crossover onderzoek met een eenmalige dosis (N=16). Het gelijktijdig gebruik van zonnecrème, ofwel vóór ofwel na het aanbrengen van Kentera, had geen effect op de systemische blootstelling aan oxybutynine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en lokale toxiciteit. Er werden bijwerkingen waargenomen in onderzoek naar embryotoxiciteit bij konijnen. Bij een subcutaan toegediende concentratie van 0,4 mg/kg/dag oxybutynine is er een significant hogere incidentie van orgaanafwijkingen, maar dit wordt enkel waargenomen bij maternale toxiciteit. Maar door het ontbreken van inzicht in de samenhang tussen maternale toxiciteit en het effect op de ontwikkeling kunnen er geen conclusies worden getrokken over de relevantie voor de veiligheid voor de mens. In het subcutaan fertiliteitsonderzoek bij ratten werden er geen effecten bij de mannetjes gerapporteerd, maar bij de vrouwtjes was de fertiliteit verminderd en werd er een NOAEL (no observed adverse effect level = niveau waarop geen bijwerkingen worden waargenomen) van 5 mg/kg vastgesteld.

Environmental Risk Assessment (ERA)

De werkzame stof oxybutynine is persistent in het milieu.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Ethanol (96 procent)

Glycerol

Hydroxypropylcellulose

Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH)

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. De pomp rechtop bewaren.

Kentera bevat alcohol en wordt als ontvlambaar beschouwd. Kentera mag niet in contact komen met een open vlam.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

De multidoseringscontainer bestaat uit een buitenfles van polypropyleen van binnen bekleed met een zak van lage-dichtheid polyethyleen (LDPE), een polypropyleen doseerpomp met een sluitring van ethyleenpropyleendiëen monomeer (EPDM), en een polypropyleen dop.

Elke multidoseringscontainer bevat minstens 30 gram Kentera en levert 30 afgemeten doses van 1 gram.

Kentera is verpakt in een doos met 1 multidoseringscontainer met doseerpomp.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vóór het eerste gebruik moet de multidoseringscontainer op gang worden gebracht. Om de pomp op gang te brengen, drukt u het pompmechanisme meerdere malen helemaal in totdat er gel uitkomt. Vervolgens drukt u de pomp nog eenmaal in en verwijdert u het geneesmiddel dat is vrijgekomen, om zich ervan te verzekeren dat de dosisafgifte correct is. De pomp is nu op gang gebracht en is klaar voor gebruik. Nadat de pomp op gang is gebracht, bevat de pomp nog 30 volledige doses. De afgemeten dosis moet dan onmiddellijk worden aangebracht.

Plaats na elk gebruik de kleine beschermdop altijd goed terug op het uiteinde van het spuitstuk en de grote beschermdop over de kop van de pomp. Als de pomp tijdens het gebruik druk verliest (nadat de pomp wordt ingedrukt, komt er geen gel vrij), herhaal dan de instructies hierboven om de pomp opnieuw op gang te brengen.

Na het aanbrengen van de gel moet men de handen onmiddellijk grondig wassen met water en zeep. Het is aanbevolen om de toedieningsplaats met kleding te bedekken zodra de gel is opgedroogd. Vermijd baden,

zwemmen, douchen, sporten of onderdompelen van de toedieningsplaats in water gedurende één uur na het aanbrengen.

De lege multidoseringscontainer dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

Noord-Ierland

BT51 3RP

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/270/005

1 multidoseringscontainer met doseerpomp

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15/06/2004

Datum van laatste hernieuwing: 15/06/2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld