Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kuvan (sapropterin dihydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - A16AX07

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelKuvan
ATC codeA16AX07
Werkzame stofsapropterin dihydrochloride
ProducentBioMarin International Limited

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kuvan 100 mg oplosbare tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke oplosbare tablet bevat 100 mg sapropterinedihydrochloride (overeenkomend met 77 mg sapropterine).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplosbare tablet

Gebroken-witte tot lichtgele oplosbare tablet met opdruk “177” aan één zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Kuvan is geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassenen en kinderen van alle leeftijden met fenylketonurie (PKU), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).

Kuvan is tevens geïndiceerd voor de behandeling van hyperfenylalaninemie (HPA) bij volwassenen en kinderen van alle leeftijden met tetrahydrobiopterinedeficiëntie (BH4), waarvoor is aangetoond dat ze een respons geven op een dergelijke behandeling (zie rubriek 4.2).

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met Kuvan moet opgestart en gecontroleerd worden door een arts met ervaring in de behandeling van PKU en BH4-deficiëntie.

Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalaninespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is tijdens het nemen van Kuvan een actief management nodig van de fenylalanine en de totale hoeveelheid eiwitten in de voeding.

Omdat HPA, veroorzaakt door PKU of door BH4-deficiëntie, een chronische aandoening is, is Kuvan, wanneer de behandeling eenmaal blijkt aan te slaan, bedoeld voor langdurig gebruik. Er zijn echter beperkte gegevens over het langdurig gebruik van Kuvan.

Dosering

Kuvan is beschikbaar als tabletten van 100 mg. De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond. Bijvoorbeeld, een berekende dosis van 401 tot 450 mg moet naar beneden worden afgerond tot 400 mg, overeenkomend met 4 tabletten. Een berekende dosis van 451 mg tot 499 mg moet naar boven worden afgerond tot 500 mg, overeenkomend met 5 tabletten.

PKU

De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met PKU is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags. De dosering wordt meestal tussen 5 tot 20 mg/kg/dag aangepast, om toereikende bloedspiegels van fenylalanine, zoals door de arts bepaald, te bereiken en te handhaven.

BH4-deficiëntie

De startdosis van Kuvan bij volwassen en kinderen met BH4-deficiëntie bedraagt 2 tot 5 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal daags. De dosering kan worden aangepast tot 20 mg/kg/dag. Het kan nodig zijn de totale dagdosis over 2 of 3 innames te verdelen, gespreid over de dag, om het therapeutische effect te optimaliseren.

Pediatrische patiënten

De dosering is bij volwassenen en kinderen hetzelfde.

Oudere patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan oudere patiënten.

Patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van Kuvan bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan deze patiënten.

Bepaling van de respons

Het is van primair belang om zo vroeg mogelijk met Kuvan te beginnen om het ontstaan te voorkomen van niet-reversibele klinische verschijnselen van neurologische aandoeningen bij kinderen, en van cognitieve stoornissen en psychische aandoeningen bij volwassenen, die ontstaan door een aanhoudende toename van fenylalanine in het bloed.

De respons op Kuvan wordt bepaald door een afname van fenylalanine in het bloed.

De bloedspiegels van fenylalanine moeten worden gecontroleerd voor het begin van Kuvan en 1 week na het starten met het toedienen van Kuvan. Als er een onvoldoende afname van fenylalanine in het bloed wordt gezien kan de dosis Kuvan gedurende een maand wekelijks worden verhoogd tot maximaal 20 mg/kg/dag, waarbij de wekelijkse controle van de fenylalaninespiegels wordt voortgezet. Tijdens deze periode moet de opname van fenylalanine uit de voeding op een constant niveau worden gehandhaafd.

Een voldoende respons wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 30 procent van de bloedspiegels van fenylalanine of het bereiken van de fenylalaninespiegel die door de behandelend arts voor een individuele patiënt wordt bepaald. Patiënten die dit responsniveau niet bereiken binnen de beschreven testperiode van een maand moeten als ‘non-responders’ worden beschouwd. Deze patiënten dienen niet behandeld te worden met Kuvan en het toedienen van Kuvan dient te worden gestopt.

Als de respons op de behandeling met Kuvan eenmaal is vastgesteld kan de dosering worden aangepast naar 5 tot 20 mg/kg/dag op geleide van de behandelrespons.

Het wordt aanbevolen om de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine één à twee weken na elke dosisaanpassing te bepalen en daarna regelmatig te controleren onder leiding van de behandelend arts. Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, inname van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).

Dosisaanpassing

De behandeling met Kuvan kan de bloedspiegels van fenylalanine verlagen tot onder het gewenste therapeutische niveau. Aanpassing van de dosis sapropterine of wijziging van de inname van fenylalanine met de voeding kunnen nodig zijn om fenylalaninespiegels binnen de gewenste therapeutische waarden te verkrijgen en te handhaven.

De bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine moeten één à twee weken na elke dosisaanpassing worden bepaald, met name bij kinderen, en daarna regelmatig worden gecontroleerd, onder toezicht van de behandelend arts.

Als er tijdens de behandeling met Kuvan een onvoldoende regulatie van de bloedspiegels van fenylalanine wordt waargenomen, moeten de therapietrouw en de voeding van de patiënt worden bekeken voordat aanpassing van de dosis Kuvan kan worden overwogen.

De behandeling met Kuvan mag uitsluitend worden stopgezet onder toezicht van een arts. Er kan frequentere controle nodig zijn omdat de bloedspiegels van fenylalanine kunnen stijgen. Om de bloedspiegels van fenylalanine binnen de gewenste therapeutische waarden te houden kan een verandering in de voeding nodig zijn.

Wijze van toediening

De tabletten dienen eenmaal daags te worden toegediend tijdens de maaltijd, om opname te bevorderen, elke dag op dezelfde tijd, bij voorkeur in de ochtend.

Patiënten dient te worden geadviseerd de in de fles aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken.

Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker water worden geplaatst en middels roeren worden opgelost. Het kan enige minuten duren tot de tabletten zijn opgelost. Om het oplossen te versnellen kunnen de tabletten verpulverd worden. Er kunnen kleine deeltjes in de oplossing zichtbaar zijn. De werkzaamheid van het geneesmiddel wordt hierdoor niet beïnvloed. De oplossing moet binnen 15 tot 20 minuten worden opgedronken.

Volwassenen

Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met 120 tot 240 ml water middels roeren worden opgelost.

Pediatrische patiënten

Kinderen met een lichaamsgewicht van meer dan 20 kg

Het voorgeschreven aantal tabletten moet in een glas of beker met tot 120 ml water door roeren worden opgelost.

Kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg

De hulpmiddelen die noodzakelijk zijn voor dosering bij kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg (d.w.z. een maatbekertje voor geneesmiddelen met maatverdeling voor 20, 40, 60, 80 ml; doseerspuiten voor orale toediening van 10 ml en 20 ml met maatverdeling per 1 ml) worden niet meegeleverd in de Kuvan-verpakking. Deze hulpmiddelen worden geleverd aan de gespecialiseerde pediatrische centra voor aangeboren afwijkingen van het metabolisme en moeten worden verstrekt aan de zorgverleners van de patiënten.

Afhankelijk van de dosis (in mg/kg/dag) dient het juiste aantal tabletten te worden opgelost in een volume water, zoals is aangegeven in de tabellen 1-4, waarbij het volume van de toe te dienen oplossing wordt berekend op basis van de voorgeschreven dagdosis. Het voorgeschreven aantal tabletten voor een dosis van 2, 5, 10 en 20 mg/kg/dag dient in een maatbekertje voor geneesmiddelen (met de juiste maatverdeling voor 20, 40, 60 en 80 ml) te worden geplaatst met de hoeveelheid water die is aangegeven in de tabellen 1-4, waarna moet worden geroerd totdat de tabletten zijn opgelost.

Indien volgens de voorgeschreven dagdosis een gedeelte van deze oplossing moet worden toegediend, dient een doseerspuit voor orale toediening te worden gebruikt om het toe te dienen volume oplossing uit het maatbekertje voor geneesmiddelen op te zuigen en over te brengen naar een glas of kopje voor toediening van het geneesmiddel. Voor kleine kinderen die niet uit een glas of kopje kunnen drinken, kan de hoeveelheid oplossing die overeenkomt met de voorgeschreven dagdosis direct in de mond

worden toegediend met de doseerspuit voor orale toediening. Een doseerspuit voor orale toediening van 10 ml moet worden gebruikt wanneer volumes ≤ 10 ml worden toegediend en een doseerspuit voor orale toediening van 20 ml wanneer volumes > 10 ml worden toegediend.

In tabel 1 staat de doseringsinformatie voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg voor een dosis van 2 mg/kg per dag, in tabel 2 de doseringsinformatie voor 5 mg/kg per dag, in tabel 3 de doseringsinformatie voor 10 mg/kg per dag en in tabel 4 de doseringsinformatie voor 20 mg/kg per dag.

Tabel 1: Doseringstabel 2 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg

Gewicht (kg)

Totale dosis

Aantal

Volume om in

Toe te dienen

 

(mg/dag)

op te lossen

op te lossen

volume oplossing

 

 

tabletten

(ml)

(ml)

 

 

 

 

(afgerond)

Tabel 2: Doseringstabel 5 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg

Gewicht (kg)

Totale dosis

Aantal

Volume om in

Toe te dienen

 

(mg/dag)

op te lossen

op te lossen

volume oplossing

 

 

tabletten

(ml)

(ml)

Tabel 3: Doseringstabel 10 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg

Gewicht (kg)

Totale dosis

Aantal

Volume om in

Toe te dienen

 

(mg/dag)

op te lossen

op te lossen

volume oplossing

 

 

tabletten

(ml)

(ml)

Tabel 4: Doseringstabel 20 mg/kg per dag, voor kinderen met een lichaamsgewicht tot 20 kg

Gewicht (kg)

Totale dosis

Aantal

Volume om in

Toe te dienen

 

(mg/dag)

op te lossen

op te lossen

volume oplossing

 

 

tabletten

(ml)

(ml)

Na de toediening: Eventueel overgebleven oplossing dient te worden weggegooid, omdat deze na 20 minuten niet meer gebruikt mag worden.

Voor het reinigen dient de plunjer uit de cilinder van de doseerspuit voor orale toediening te worden verwijderd. Beide delen van de doseerspuit voor orale toediening en het maatbekertje voor geneesmiddelen moeten met warm water worden gewassen en aan de lucht worden gedroogd. Wanneer de doseerspuit voor orale toediening droog is, dient de plunjer te worden teruggeplaatst in de cilinder. De doseerspuit voor orale toediening en het maatbekertje voor geneesmiddelen dienen te worden bewaard voor een volgend gebruik.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dieetvoorschrift

Patiënten die behandeld worden met Kuvan dienen een beperkt fenylalalinedieet voort te zetten en dienen regelmatig klinisch beoordeeld te worden (zoals het controleren van de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine, gebruik van voedingsmiddelen en psychomotorische ontwikkeling).

Lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine

Blijvend of terugkerende disfunctie in het fenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-fenylalanine (DOPA) metabolisme kan leiden tot een onvoldoende synthese van lichaamseiwitten en neurotransmitters. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling. Om een voldoende controle te verzekeren van de fenylalanine- en tyrosinespiegels in het bloed en de voedingsbalans, is bij het gebruik van Kuvan een actief management nodig van fenylalanine in de voeding en de algehele eiwitinname.

Gezondheidsverstoringen

Bij ziekte wordt aangeraden een arts te raadplegen omdat de bloedspiegels van fenylalanine dan kunnen stijgen.

Convulsieve stoornissen

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan patiënten die worden behandeld met levodopa. Bij gelijktijdige toediening van levodopa en sapropterine aan patiënten met BH4-deficiëntie zijn gevallen van convulsies, verergering van convulsies, verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid waargenomen (zie rubriek 4.5).

Stopzetting van de behandeling

Bij stopzetting van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.

Er zijn beperkte gegevens over langdurig gebruik van Kuvan.

Natriumgehalte

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. het is in wezen ‘natriumvrij’.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel de gelijktijdige toediening met dihydrofolaatreductaseremmers (bv. methotrexaat, trimethoprim) niet is onderzocht, kunnen dergelijke geneesmiddelen het metabolisme van BH4 verstoren. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van dergelijke geneesmiddelen tijdens de behandeling met Kuvan.

BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van Kuvan met alle geneesmiddelen die vaatverwijding, inclusief de plaatselijk toegediende, veroorzaken door beïnvloeding van het metabolisme of de werking van stikstofoxide (NO) inclusief de klassieke NO-donoren (bv. glyceryl trinitraat (GTN), isosorbide dinitraat (ISDN), natrium nitroprusside (SNP), molsidomine), fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers en minoxidil.

Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan patiënten die met levodopa worden behandeld. Bij gelijktijdige toediening van levodopa en sapropterine aan patiënten met BH4- deficiëntie zijn gevallen van convulsies, verergering van convulsies, verhoogde prikkelbaarheid en geïrriteerdheid waargenomen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Kuvan bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de partus of de postnatale ontwikkeling.

Ziektegerelateerde maternale en/of embryofoetale risicogegevens uit de Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Samenwerkingsonderzoek naar maternale fenylketonurie) over een matig aantal zwangerschappen en levende geboorten (tussen 300 en 1000) bij vrouwen met PKU hebben aangetoond dat niet onder controle gebrachte fenylalaninespiegels hoger dan 600 μmol/l geassocieerd zijn met een zeer hoge incidentie van neurologische en cardiale afwijkingen, faciale dysmorfie en groeiafwijkingen.

De bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder moeten daarom nauwgezet worden gecontroleerd voor en tijdens de zwangerschap. Als de bloedspiegels van fenylalanine bij de moeder niet nauwgezet gecontroleerd worden voor en tijdens de zwangerschap, kan dit schadelijk zijn voor de moeder en de foetus. Bij de behandeling van deze patiëntengroep is beperking van fenylalanine in de voeding, onder toezicht van een arts, voorafgaand aan en tijdens de gehele zwangerschap de eerste keus.

Het gebruik van Kuvan mag alleen worden overwogen wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de bloedspiegels van fenylalanine opleveren. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kuvan aan zwangere vrouwen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of sapropterine of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Kuvan mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

In preklinisch onderzoek zijn geen effecten van sapropterine op de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen waargenomen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kuvan heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Ongeveer 35% van de 579 patiënten in de leeftijd van 4 jaar en ouder die in Kuvan klinische studies werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (5 tot 20 mg/kg/dag) ondervond bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en rinorroe.

In een andere klinische studie ondervond ongeveer 30% van de 27 kinderen jonger dan 4 jaar die werden behandeld met sapropterinedihydrochloride (10 of 20 mg/kg/dag) bijwerkingen. De vaakst gemelde bijwerkingen waren “verlaagd aminozuurgehalte” (hypofenylalaninemie), braken en rinitis.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende bijwerkingen zijn gemeld in de centrale klinische onderzoeken van Kuvan.

De volgende definities zijn van toepassing op de hierna gebruikte termen voor de frequenties:

Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende mate van ernst.

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend: Overgevoeligheidsreacties (waaronder ernstige allergische reacties) en huiduitslag

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

Vaak:Hypofenylalaninemie

Zenuwstelselaandoeningen:

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

Zeer vaak:

Rinorroe

Vaak:

Faryngolaryngeale pijn, verstopte neus, hoesten

Maagdarmstelselaandoeningen:

Vaak:Diarree, braken, abdominale pijn

Pediatrische patiënten

De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen waren bij kinderen in wezen vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Hoofdpijn en duizeligheid zijn gemeld na toediening van sapropterinedihydrochloride hoger dan de aanbevolen maximale dosis van 20 mg/kg per dag. De behandeling van overdosering moet gericht zijn op de symptomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige spijsverteringskanaal- en stofwisselingsmiddelen, andere spijsverterings- en stofwisselingsmiddelen, ATC-code: A16AX07

Werkingsmechanisme

Hyperfenylalaninemie (HPA) wordt gediagnosticeerd als een abnormale verhoging van de bloedspiegels van fenylalanine en wordt doorgaans veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in de genencodering voor het enzym fenylalaninehydroxylase (in het geval van fenylketonurie, PKU) of voor de enzymen betrokken bij de biosynthese of regeneratie van 6R-tetrahydrobiopterine (6R-BH4), in het geval van BH4-deficiëntie. BH4-deficiëntie is een groep aandoeningen die voortkomt uit mutaties of deleties in de genencodering voor één van de vijf enzymen die zijn betrokken bij de biosynthese of de regeneratie van BH4. In beide gevallen kan fenylalanine niet effectief worden omgezet in het aminozuur tyrosine, wat leidt tot verhoogde fenylalaninespiegels in het bloed.

Sapropterine is een synthetische versie van het van nature voorkomende 6R-BH4, dat een cofactor is van de hydroxylasen van fenylalanine, tyrosine en tryptofaan.

De rationale voor de toediening van Kuvan bij patiënten met voor BH4 gevoelige PKU is om de activiteit van de defecte fenylalaninehydroxylase te versterken en daardoor het oxidatieve metabolisme van fenylalanine in die mate te doen toenemen of te herstellen, om de bloedfenylalaninespiegels te verlagen of te handhaven, de verdere fenylalanine-accumulatie te voorkomen of verminderen en de tolerantie te verhogen voor fenylalanine uit de voeding. De rationale voor de toediening van Kuvan in patiënten met BH4-deficiëntie is de onvoldoende spiegels van BH4 aan te vullen, waardoor de activiteit van fenylalaninehydroxylase wordt hersteld.

Klinische werkzaamheid

Het fase III klinisch onderzoeksprogramma van Kuvan omvatte onder andere 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met PKU. De uitkomsten van deze onderzoeken tonen de werkzaamheid van Kuvan aan bij het verlagen van de bloedspiegels van fenylalanine en het verbeteren van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding.

Bij 88 proefpersonen met een slecht gereguleerde PKU, die bij onderzoek hoge bloedspiegels van fenylalanine hadden, verminderde sapropterinedihydrochloride in een dosering van 10 mg/kg/dag de bloedspiegels van fenylalanine significant, vergeleken met placebo. De uitgangswaarden van de fenylalaninespiegels waren vergelijkbaar voor de Kuvan-groep en de placebogroep, met gemiddelden

± standaarddeviatie (sd) van resp. 843 ± 300 μmol/l en 888 ± 323 μmol/l. De gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine bedroeg aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode 236 ± 257 μmol/l voor de sapropterine-groep (n=41), vergeleken met een toename van 2,9 ± 240 μmol/l voor de placebogroep (n=47) (p < 0,001). Van de patiënten met een uitgangswaarde van de bloedspiegels van fenylalanine van ≥ 600 µmol/l had 41,9% (13/31) van de sapropterine-groep en 13,2% (5/38) van de placebogroep aan het einde van de 6 weken durende onderzoeksperiode fenylalaninespiegels < 600 µmol/l (p=0,012).

In een afzonderlijk 10 weken durend placebogecontroleerd onderzoek werden 45 PKU-patiënten, met bloedspiegels die door middel van een stabiel fenylalaninebeperkt dieet waren gereguleerd

(fenylalanine in het bloed ≤ 480 μmol/l bij opname in de studie) gerandomiseerd in een verhouding van 3:1 naar behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag (n=33) of placebo (n=12). Na 3 weken behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag waren de bloedspiegels van

fenylalanine significant gedaald; de gemiddelde daling ± sd vanaf de uitgangswaarde van de fenylalaninespiegels bedroeg in deze groep 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). Na 3 weken werden de proefpersonen in zowel de sapropterine-groep als de placebogroep doorbehandeld met hun fenylalaninebeperkt dieet, en werd de opname van fenylalanine met de voeding verhoogd of verlaagd met behulp van gestandaardiseerde fenylalaninesupplementen, met het doel de bloedspiegels van fenylalanine te handhaven op < 360 μmol/l. Er was een significant verschil in tolerantie voor fenylalanine in de voeding tussen de sapropterine-groep en de placebogroep. De gemiddelde toename

± sd van de tolerantie voor fenylalanine in de voeding was 17,5 ± 13,3 mg/kg/dag voor de groep behandeld met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 3,3 ± 5,3 mg/kg/dag voor de placebogroep (p=0,006). Voor de sapropterine-groep bedroeg de gemiddelde totale tolerantie ± sd voor fenylalanine in de voeding 38,4 ± 21,6 mg/kg/dag tijdens de behandeling met sapropterinedihydrochloride 20 mg/kg/dag, vergeleken met 15,7 ± 7,2 mg/kg/dag vóór

de behandeling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid, werkzaamheid en populatiefarmacokinetiek van Kuvan zijn onderzocht in een multicenter, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek bij kinderen jonger dan 4 jaar met een bevestigde diagnose van PKU.

56 pediatrische PKU-patiënten jonger dan 4 jaar werden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd om ofwel 10 mg/kg/dag Kuvan te krijgen plus een fenylalaninebeperkt dieet (n=27), of alleen een fenylalaninebeperkt dieet (n=29), gedurende een onderzoeksperiode van 26 weken.

Er werd naar gestreefd dat de bloedspiegels van fenylalanine bij alle patiënten binnen het bereik van 120 - 360 µmol/l (gedefinieerd als ≥ 120 tot < 360 µmol/l) bleven, door gecontroleerde voedingsinname gedurende de onderzoeksperiode van 26 weken. Indien de tolerantie voor fenylalanine bij een patiënt na ongeveer 4 weken niet met > 20% was gestegen ten opzichte van de uitgangswaarde, werd de dosis Kuvan in één stap verhoogd tot 20 mg/kg/dag.

De resultaten van dit onderzoek hebben laten zien dat een dagelijkse toediening van 10 of 20 mg/kg/dag Kuvan plus een fenylalaninebeperkt dieet leidde tot statistisch significante

verbeteringen in de tolerantie voor fenylalanine in de voeding, vergeleken met alleen een beperking van fenylalanine in de voeding, terwijl de bloedspiegels van fenylalanine binnen het streefbereik

(≥ 120 tot < 360 µmol/l) werden gehouden. De gecorrigeerde gemiddelde tolerantie voor fenylalanine in de voeding in de groep met Kuvan plus fenylalaninebeperking bedroeg 80,6 mg/kg/dag en was statistisch significant hoger (p < 0,001) dan de gecorrigeerde gemiddelde tolerantie voor fenylalanine in de voeding in de groep die alleen behandeld werd met fenylalaninebeperking in de voeding

(50,1 mg/kg/dag).

Beperkte studies zijn uitgevoerd in patiënten jonger dan 4 jaar met BH4-deficientie, gebruikmakend van een andere formulering van hetzelfde werkzame bestanddeel (sapropterine) of een niet- geregistreerd preparaat van BH4.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Sapropterine wordt geabsorbeerd na orale toediening van de opgeloste tablet, en bij de nuchtere patiënt wordt de gemiddelde maximale bloedspiegel (Cmax) 3 tot 4 uur na de inname bereikt. De snelheid en omvang van de absorptie van sapropterine wordt beïnvloed door voedsel. De absorptie van sapropterine is groter na een vetrijke en calorierijke maaltijd in vergelijking met vasten, gemiddeld resulterend in 40 — 85% hogere maximale bloedconcentraties, die 4 tot 5 uur na toediening

wordt bereikt.

De absolute biologische beschikbaarheid of biologische beschikbaarheid voor mensen na orale toediening is niet bekend.

Distributie

In niet-klinische onderzoeken werd sapropterine primair gedistribueerd naar de nieren, bijnieren en lever, wat bleek uit het niveau van de totale en gereduceerde biopterineconcentraties. Bij ratten werd na intraveneuze toediening van radioactief gelabeld sapropterine distributie van radioactiviteit in foetussen aangetroffen. Er werd uitscheiding van totaal biopterine in melk na intraveneuze toediening aangetoond bij ratten. Er werd bij ratten geen toename van de concentraties totaal biopterine vastgesteld in foetussen of de melk na orale toediening van 10 mg/kg sapropterinedihydrochloride.

Biotransformatie

Sapropterinedihydrochloride wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot dihydrobiopterine en biopterine. Omdat sapropterinedihydrochloride een synthetische versie is van het van nature voorkomende 6R-BH4 kan redelijkerwijs worden aangenomen dat het dezelfde metabolisering ondergaat, inclusief de regeneratie van 6R-BH4.

Eliminatie

Na intraveneuze toediening bij ratten wordt sapropterinedihydrochloride hoofdzakelijk in de urine uitgescheiden. Na orale toediening wordt het voornamelijk geëlimineerd met de feces, terwijl een klein deel in de urine wordt uitgescheiden.

Populatie farmacokinetiek

Populatie farmacokinetische analyse van sapropterine, waarin patiënten vanaf de geboorte tot een leeftijd van 49 jaar werden opgenomen, liet zien dat het lichaamsgewicht de enige covariaat is die een substantiële invloed heeft op de klaring of het distributievolume.

Interacties tussen geneesmiddelen

Op basis van in vitro-onderzoek bestaat de kans dat Kuvan p-glycoprotein (P-gp) en de weerstandproteïne tegen borstkanker (BCRP) in de darm wordenonderdrukt bij de therapeutische doseringen. De klinische implicaties van deze bevindingen zijn niet bekend. Het mede toedienen van Kuvan kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen verhogen die een substraat zijn voor P-gp of BCRP. In vitro veroorzaakte sapropterine geen belemmering voor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4/5, en veroorzaakte geen CYP1A2, 2B6, of 3A4/5.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie (CZS, ademhaling, cardiovasculair en urogenitale stelsel) en reproductietoxiciteit.

Bij ratten werd een verhoogde incidentie waargenomen van een veranderde renale microscopische morfologie (basofilie van de tubuli colligentes) na orale toediening van sapropterinedihydrochloride bij blootstellingen van of net boven de maximale aanbevolen dosis bij de mens.

Sapropterine bleek in bacteriële cellen zwak mutageen te zijn, en er werd een toename van chromosomale afwijkingen vastgesteld in long- en ovariumcellen bij de Chinese hamster. Van sapropterine is echter geen genotoxiciteit aangetoond zowel in de in vitro test met humane lymfocyten als in de in vivo micronucleustesten met muizen.

In een oraal carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd bij doses tot 250 mg/kg/dag (12,5 tot 50 maal het humane therapeutische doseringsbereik) geen tumorontwikkeling waargenomen.

Braken is waargenomen in zowel het onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie als het onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering. Braken wordt in verband gebracht met de pH van de sapropterine bevattende oplossing.

Bij ratten en konijnen werden geen duidelijke tekenen van teratogene activiteit waargenomen bij doses van ongeveer 3 en 10 maal de maximaal aanbevolen dosis bij de mens, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Calciumhydrogeenfosfaat, watervrij

Crospovidon type A

Ascorbinezuur (E300)

Natriumstearylfumaraat

Riboflavine (E101)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Fles van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met kindveilige sluiting. De flessen zijn verzegeld met een aluminium afsluiting. Iedere fles bevat een klein plastic buisje met droogmiddel (silicagel).

Elke fles bevat 30, 120 of 240 tabletten.

1 fles per doos.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Verwerking

Geen bijzondere vereisten.

Gebruik

Patiënten dient te worden geadviseerd de in de fles aanwezige capsule met droogmiddel niet in te slikken.

Voor gebruiksinstructies, zie rubriek 4.2: Dosering en wijze van toediening.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Ierland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 december 2008

Datum van laatste verlenging: 02 december 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Datum van herziening van de tekst: {MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld