Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelKyntheum
ATC codeL04AC12
Werkzame stofbrodalumab
ProducentLEO Pharma A/S

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Kyntheum 210 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde spuit bevat 210 mg brodalumab in 1,5 ml oplossing. 1 ml oplossing bevat 140 mg brodalumab.

Brodalumab is een recombinant, humaan, monoklonaal antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectievloeistof).

De oplossing is helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot lichtgeel en vrij van deeltjes.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Kyntheum is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaquepsoriasis bij volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Kyntheum is bedoeld voor gebruik onder begeleiding en supervisie van een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van psoriasis.

Dosering

De aanbevolen dosis is 210 mg toegediend per subcutane injectie in de weken 0, 1 en 2, gevolgd door 210 mg elke 2 weken.

Overweeg te stoppen met de behandeling bij patiënten die na 12 tot 16 weken behandeling geen respons hebben laten zien. Enkele patiënten die aanvankelijk een gedeeltelijke respons vertonen, kunnen met voortgezette behandeling na 16 weken alsnog een verbetering laten zien.

Speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Een dosisaanpassing voor oudere patiënten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Verminderde nier- en leverfunctie

Kyntheum is in deze patiëntenpopulaties niet onderzocht. Er kan geen aanbeveling met betrekking tot de dosering worden gedaan.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Kyntheum bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Kyntheum wordt toegediend door middel van subcutane injectie. Elke voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Kyntheum mag niet worden geïnjecteerd op plaatsen waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard, dik of schilferig is, of psoriasis vertoont. De voorgevulde spuit niet schudden.

Na de juiste training in de subcutane injectietechniek kunnen patiënten Kyntheum zelf injecteren als de arts dit nodig acht. Patiënten moet worden verteld dat ze de volledige hoeveelheid Kyntheum moeten injecteren volgens de instructies in de bijsluiter. De bijsluiter bevat uitgebreide instructies voor de toediening.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Actieve ziekte van Crohn.

Klinisch belangrijke actieve infecties (bijvoorbeeld actieve tuberculose, zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het partijnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Ziekte van Crohn

Er zijn weinig gegevens bekend bij patiënten met een geschiedenis van de ziekte van Crohn. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Kyntheum aan patiënten met een geschiedenis van de ziekte van Crohn. Patiënten met een geschiedenis van de ziekte van Crohn moeten nauwlettend worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van een actieve ziekte van Crohn. De behandeling dient permanent te worden gestaakt als exacerbaties van de ziekte van Crohn bij patiënten worden waargenomen.

Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag

Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag, waaronder geslaagde suïcide, zijn gemeld bij patiënten die worden behandeld met Kyntheum. Het merendeel van de patiënten met suïcidaal gedrag heeft een voorgeschiedenis van depressie en/of suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag. Er is geen oorzakelijk verband vastgesteld tussen behandeling met Kyntheum en een verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag.

De voordelen en risico´s van een behandeling met Kyntheum bij patiënten met een geschiedenis van depressie en/of suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag, of bij patiënten die dergelijke symptomen ontwikkelen, dienen zorgvuldig te worden afgewogen. Patiënten, zorgverleners en familie moeten worden gewezen op de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van depressie, suïcidale ideatie, angst of andere stemmingsveranderingen. Ook moet hen worden verteld dat zij contact moeten opnemen met hun medisch zorgverlener als dergelijke voorvallen zich voordoen. Bij patiënten met nieuwe of verergerde symptomen van depressie en/of suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag, wordt aanbevolen de behandeling met Kyntheum te stoppen.

Infecties

Kyntheum kan het risico op infecties verhogen.

In het placebogecontroleerde klinische onderzoek van 12 weken bij patiënten met psoriasis, zijn ernstige infecties waargenomen bij 0,5% van de patiënten die Kyntheum kregen (zie rubriek 4.8).

Voorzichtigheid is geboden wanneer het gebruik van Kyntheum wordt overwogen bij patiënten met een chronische infectie of een voorgeschiedenis van recidiverende infectie. Patiënten moeten worden geïnstrueerd een arts te raadplegen in geval van klachten en verschijnselen die duiden op een infectie. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd en mag Kyntheum pas weer worden toegediend zodra de infectie is verdwenen.

In klinische onderzoeken zijn geen gevallen van actieve tuberculose gemeld. Kyntheum mag echter niet worden gegeven aan patiënten met actieve tuberculose. Bij patiënten met latente tuberculose moet voorafgaand aan de start van een behandeling met Kyntheum antituberculosetherapie worden overwogen.

Verlaagd absoluut neutrofielenaantal

Gedurende de placebogecontroleerde klinische onderzoeksperiode van 12 weken bij patiënten met psoriasis, werd een afname in het absolute neutrofielenaantal (ANC) waargenomen bij 5,6% van de patiënten die Kyntheum kregen. Deze afname was tijdelijk en reversibel. Graad 3 en 4 werden incidenteel waargenomen. Geen van de graad 3 of 4 ANC-afnamen bij patiënten met psoriasis werd in verband gebracht met een ernstige infectie (zie ook rubriek 4.8).

Vaccinaties

Het wordt aanbevolen dat patiënten alle immunisaties in overeenstemming met de lokale richtlijnen voor immunisatie krijgen voorafgaand aan de start van een behandeling met Kyntheum. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met Kyntheum worden toegediend (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de respons op levende vaccins of het risico op infectie, of overdracht van infectie na toediening van levende vaccins bij patiënten die worden behandeld met Kyntheum.

Vaccinatie van zuigelingen

Vaccinatie van zuigelingen met levende vaccins na blootstelling aan Kyntheum in het derde trimester moet worden overlegd met een arts (zie ook rubriek 4.6).

Gelijktijdige immunosuppressieve therapie

De veiligheid en werkzaamheid van Kyntheum in combinatie met immunosuppressiva, waaronder biologicals of fototherapie, zijn niet beoordeeld.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met Kyntheum worden toegediend (zie rubriek 4.4).

De vorming van CYP450-enzymen kan worden gewijzigd door verhoogde spiegels van bepaalde cytokinen (zoals IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) tijdens chronische ontsteking. Hoewel een rol voor interleukine (IL)-17A en IL-17RA in de regulatie van CYP450-enzymen niet is gemeld, werd het effect van brodalumab op de CYP3A4/3A5-activiteit geëvalueerd in een geneesmiddeleninteractieonderzoek.

Bij patiënten met matige of ernstige plaquepsoriasis verhoogde een enkele subcutane dosis van 210 mg brodalumab de blootstelling aan het CYP3A4/3A5-substraat midazolam met 24%.

Afgaande op de mate van verandering bij blootstelling aan midazolam, is geen dosisaanpassing van CYP3A4/3A5-substraten nodig bij gelijktijdige toediening met Kyntheum.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste 12 weken na de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van brodalumab bij zwangere vrouwen.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Van humaan IgG2 is bekend dat het de placentamembraan passeert. Brodalumab is een humaan IgG2 en daarom is het mogelijk dat het wordt overgebracht van de moeder op de ontwikkelende foetus. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Kyntheum te vermijden tijdens de zwangerschap.

Aangezien het metabolisme van brodalumab bij kinderen onbekend is, dienen de voordelen en risico´s van blootstelling van het kind aan levende vaccins na blootstelling aan Kyntheum in het derde trimester te worden besproken met een arts.

Borstvoeding

Het is niet bekend of brodalumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Brodalumab is een monoklonaal antilichaam en is naar verwachting aanwezig in de eerste melk en in geringe concentraties daarna.

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Kyntheum moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bekend over het effect van brodalumab op de vruchtbaarheid bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op effecten op de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen en op het aantal zaadcellen en op de motiliteit en morfologie van het sperma (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Kyntheum heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen bij alle met Kyntheum behandelde patiënten waren artralgie (4,6%), hoofdpijn (4,3%), vermoeidheid (2,6%), diarree (2,2%) en orofaryngeale pijn (2,1%).

Tabel met bijwerkingen

De bijwerkingen uit klinische onderzoeken (Tabel 1) zijn gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de MedDRA-gegevensbank. Binnen elk systeem / elke orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt op frequentie, waarbij de meest frequente bijwerkingen bovenaan in de lijst staan. Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt op volgorde van afnemende ernst. De frequentiecategorie voor elke bijwerking is vastgesteld volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,

<1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000).

Tabel 1: Lijst met bijwerkingen in klinische onderzoeken

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Infecties en parasitaire

Vaak

Griep

aandoeningen

 

Tinea-infecties (waaronder tinea pedis, tinea

 

 

versicolor, tinea cruris)

 

Soms

Candida-infecties (waaronder orale en genitale

 

 

infecties en slokdarminfecties)

Bloed- en

Vaak

Neutropenie

lymfestelselaandoeningen

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn

Oogaandoeningen

Soms

Conjunctivitis

Ademhalingsstelsel-,

Vaak

Orofaryngeale pijn

borstkas- en

 

 

mediastinumaandoeningen

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Diarree

 

 

Nausea

Skeletspierstelsel- en

Vaak

Artralgie

bindweefselaandoeningen

 

Myalgie

Algemene aandoeningen en

Vaak

Vermoeidheid

toedieningsplaatsstoornissen

 

Injectieplaatsreacties (waaronder erytheem,

 

 

pijn, pruritus, kneuzing, bloeding op de

 

 

injectieplaats)

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Infecties

In de 12 weken durende, placebogecontroleerde periode van het onderzoek naar plaquepsoriasis werden infecties gemeld bij 25,4% van de patiënten behandeld met Kyntheum, vergeleken met 23,4% van de patiënten behandeld met placebo. De meeste infecties bestonden uit nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie, faryngitis, urineweginfecties, bronchitis en griep, waardoor het staken van de behandeling niet noodzakelijk was. Ernstige infecties deden zich voor bij 0,5% van de patiënten behandeld met Kyntheum en bij 0,2% van de patiënten behandeld met placebo. Hogere percentages schimmelinfecties, voornamelijk niet-ernstige huid- en mucosale Candida-infecties, werden waargenomen bij patiënten behandeld met Kyntheum, vergeleken met patiënten behandeld met placebo, 1,8% vs. 0,9% respectievelijk. Eén ernstig geval van cryptokokkenmeningitis en één ernstig geval van coccidioides-infectie werden in klinische onderzoeken waargenomen (zie rubriek 4.4).

Tot en met week 52 waren de voor blootstelling gecorrigeerde incidentieratio's (per 100 patiëntjaren) van infectie 114,6 voor patiënten behandeld met Kyntheum en 118,1 voor patiënten behandeld met ustekinumab. De voor blootstelling gecorrigeerde incidentieratio's (per 100 patiëntjaren) van ernstige infecties waren 1,3 voor patiënten behandeld met Kyntheum en 1,0 voor patiënten behandeld met ustekinumab.

Neutropenie

In de 12 weken durende, placebogecontroleerde periode van klinische onderzoeken werd neutropenie gemeld bij 0,8% van de patiënten behandeld met Kyntheum vergeleken met 0,5% van de patiënten behandeld met placebo. De meeste bijwerkingen in de vorm van neutropenie met Kyntheum waren licht, tijdelijk en reversibel van aard.

Bij 0,4% van de patiënten behandeld met Kyntheum werd neutropenie graad 3 en 4 gerapporteerd, vergeleken met 0,2% van de patiënten behandeld met ustekinumab en niemand van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen ernstige infecties in verband gebracht met neutropenie.

Immunogeniciteit

In klinische onderzoeken naar psoriasis (0,3% van deze patiënten had bij aanvang antistoffen tegen brodalumab), ontwikkelde 2,7% (122/4461) van de met Kyntheum behandelde patiënten antistoffen

tegen brodalumab bij maximaal 52 weken behandeling. Geen van deze patiënten had neutraliserende antistoffen.

Er werd geen bewijs van veranderd farmacokinetisch profiel, klinische respons of veiligheidsprofiel in verband gebracht met de ontwikkeling van antistoffen tegen brodalumab.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Doses tot 700 mg zijn in klinische onderzoeken intraveneus toegediend zonder bewijs van dosisbeperkende toxiciteit. In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te monitoren op klachten of verschijnselen van bijwerkingen en onmiddellijk te beginnen met een geschikte symptomatische behandeling.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC12

Werkingsmechanisme

Brodalumab is een recombinant, volledig humaan IgG2-monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit bindt aan humaan IL-17RA en de biologische activiteit blokkeert van de pro-inflammatoire cytokinen IL-17A, IL-17F, IL-17A/F-heterodimeer en IL-25. Hierdoor remt brodalumab de ontsteking en de klinische symptomen van psoriasis. IL-17RA is een eiwit dat tot expressie komt op het celoppervlak en een vereist bestanddeel van receptorcomplexen die door meerdere cytokinen van de IL-17-familie worden gebruikt. Er is melding gemaakt van verhoogde IL-17-cytokinefamilieconcentraties bij psoriasis. IL-17A, IL-17F en IL-17A/F-heterodimeer hebben een pleiotrope werking, waaronder inductie van pro-inflammatoire mediatoren zoals IL-6, GROα en G-CSF uit epitheelcellen, endotheelcellen en fibroblasten die weefselontsteking bevorderen. Blokkering van IL-17RA remt de door cytokine IL-17 gemedieerde respons, wat leidt tot normalisatie van de ontsteking van de huid.

Farmacodynamische effecten

In psoriatische plaques zijn verhoogde spiegels van IL-17A, IL-17C en IL-17F genexpressie aangetroffen. Verhoogde expressie van IL-12B en IL-23A, de genen voor de twee subeenheden van IL-23, een upstream activator van expressie van IL-17A en IL-17F, zijn ook in psoriatische plaques aangetroffen. Het is aangetoond dat behandeling met Kyntheum bij psoriasispatiënten de gehaltes van IL-17A en de markers van celproliferatie en epidermale dikte in laesionale en niet-laesionale huidbiopten tot maximaal 12 weken na de behandeling verlaagt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van Kyntheum werden onderzocht bij 4373 volwassen patiënten met plaquepsoriasis in drie multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische fase 3-onderzoeken (AMAGINE-1, AMAGINE-2 en AMAGINE-3). In AMAGINE-2 en AMAGINE-3 werd ook onderzoek gedaan versus een actieve comparator (ustekinumab). Alle drie de onderzoeken omvatten een 12 weken durende placebogecontroleerde inductiefase, een dubbelblinde fase van 52 weken en een open-label langetermijnverlenging.

Ingeschreven patiënten kwamen in aanmerking voor systemische therapie, waaronder fototherapie, en biological en non-biological therapie. Ongeveer 21% van de patiënten had een geschiedenis van

psoriatische artritis. Ongeveer 30% van de patiënten kreeg eerder een biological en bij 12% van de patiënten was er sprake van falen van biologicals.

Patiënten waren voornamelijk man (69%) en blank (91%), met een gemiddelde leeftijd van 45 jaar (18 tot 86 jaar), van wie 6,1% >65 jaar en 0,3% >75 jaar. Patiënten in alle behandelgroepen hadden een PASI-score (Psoriasis Area Severity Index) bij baseline die varieerde van 9,4 tot 72 (mediaan: 17,4) en een aangedaan LO (lichaamsoppervlak) bij baseline dat varieerde van 10 tot 97 (mediaan: 21). De sPGA-score bij baseline varieerde van “3 (matig)” (58%) tot “5 (zeer ernstig)” (5%).

AMAGINE-1 werd uitgevoerd met 661 patiënten. Het onderzoek omvatte een 12 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde inductiefase gevolgd door een dubbelblinde fase van beëindiging en herbehandeling tot maximaal 52 weken. Patiënten gerandomiseerd naar Kyntheum kregen 210 mg of 140 mg in week 0 (dag 1), week 1 en week 2, gevolgd door dezelfde dosis elke 2 weken. In

week 12 werden de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar Kyntheum en sPGA-responders (0 of 1) waren, opnieuw gerandomiseerd om placebo of opnieuw Kyntheum te krijgen in de inductiedosis. Patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar placebo en patiënten die niet voldeden aan de criteria voor her-randomisatie, kregen Kyntheum 210 mg elke twee weken vanaf week 12. Herbehandeling was beschikbaar in of na week 16 voor patiënten met een terugkeer van de ziekte en noodbehandeling was beschikbaar na 12 weken van herbehandeling.

AMAGINE-2 en AMAGINE-3 waren identieke placebo- en ustekinumab-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd bij respectievelijk 1831 en 1881 patiënten. Beide onderzoeken omvatten een 12 weken durende, dubbelblinde, placebo- en ustekinumab-gecontroleerde inductiefase gevolgd door een dubbelblinde onderhoudsfase tot maximaal 52 weken. Patiënten gerandomiseerd naar Kyntheum kregen in de inductiefase 210 mg of 140 mg in week 0 (dag 1), week 1 en week 2, gevolgd door dezelfde dosis elke 2 weken. Patiënten gerandomiseerd naar ustekinumab kregen 45 mg (voor patiënten van ≤100 kg) en 90 mg (voor patiënten van >100 kg) in de weken 0, 4 en 16, gevolgd door dezelfde dosis elke 12 weken. In week 12 werden de patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar Kyntheum opnieuw gerandomiseerd voor behandeling met ofwel 210 mg

elke 2 weken, of 140 mg elke 2 weken, of 140 mg elke 4 weken, of 140 mg elke 8 weken gedurende de onderhoudsfase. Patiënten die oorspronkelijk waren gerandomiseerd naar placebo, kregen

elke 2 weken Kyntheum 210 mg, beginnend in week 12. In week 12 kregen patiënten in de ustekinumab-groep verder ustekinumab toegediend en werden vervolgens ingesteld op

Kyntheum 210 mg elke 2 weken in week 52. Noodbehandeling was beschikbaar in of na week 16 voor patiënten met een inadequate respons van eenmalig sPGA van ≥3 of voortdurend sPGA

van 2 gedurende ten minste een periode van 4 weken.

Tabel 2: Samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsresultaten

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 en AMAGINE-3

 

Placebo

Kyntheum

Placebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n gerandomiseerd

n voltooide Week 12

n in onderhoud

n.v.t.

n voltooide Week 52

n.v.t.

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI score bij baseline

19,7±7,7

19,4±6,6

20,2±8,4

20,3±8,3

20,0±8,4

(gemiddelde±SD)

 

 

 

 

 

PASI 75 Week 12 (%)

83*

86*

70*

PASI 75 Week 52 (%)

87*

n.v.t.

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 of 1 Week 12

76*

79*

59*

sPGA 0 of 1 Week 52

83*

n.v.t.

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIscore bij baseline

19,0±6,7

18,9±6,7

18,8±6,9

18,7±7,0

18,8±6,9

(gemiddelde±SD)

 

 

 

 

 

PSIresponder Week 12 (%)

61*

64*

54*

Q2W = elke 2 weken

PSI = Psoriasis Symptom Inventory. PSI-responder: totale score ≤8 waarbij geen enkel item >1 scoort; SD: standaarddeviatie.

Non-responder imputatie is gebruikt in geval van ontbrekende gegevens.

Door nieuwe randomisatie naar andere onderzochte doseringsschema’s, is ‘n-in onderhoud’ substantieel lager dan ‘n-gerandomiseerd’ naar meerdere armen. De onderhoudsfase in AMAGINE-2 en -3 omvat geen placebo. *p-waarde vs. overeenkomend placebo, aangepast voor stratificatiefactoren <0,001

De PASI 75-respons na 2 weken varieerde tussen 20% en 25% in de fase 3-onderzoeken, vergeleken met placebo (0% tot 0,6%) en ustekinumab (3% tot 3,5%).

Afbeelding 1: PASI 100-respons tijdens de inductie- en onderhoudsfase voor Kyntheum en ustekinumab (AMAGINE-2 en AMAGINE-3, beide)

n = aantal patiënten bij baseline, in week 12 en in week 52 Q2W = elke 2 weken

*Patiënten kregen ustekinumab toegediend in de inductiefase en kregen vervolgens ustekinumab toegediend in de onderhoudsfase

**Patiënten kregen Kyntheum 210 mg elke 2 weken in de inductiefase en werden opnieuw gerandomiseerd naar Kyntheum 210 mg elke 2 weken in de onderhoudsfase

NRI= Non-responder toerekening

In alle drie de klinische onderzoeken, leverde onderzoek op leeftijd, geslacht, ras, gebruik van eerdere systemische of fototherapie, gebruik van eerdere biologicals en falen van biologicals geen verschillen op in de respons voor alle voornaamste eindpunten [PASI 75, PASI 100, sPGA (0 of 1) en sPGA gaaf (0)] voor Kyntheum in deze subgroepen.

Naast de primaire werkzaamheidseindpunten werden klinisch belangrijke verbeteringen waargenomen bij psoriasis capitis (gemeten met de PSSI, Psoriasis Scalp Severity Index) in week 12 (AMAGINE-1) en bij nagelpsoriasis (gemeten met NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) in

week 12 en 52 (AMAGINE-1, -2 en -3).

Kwaliteit van leven/door patiënten gemelde resultaten

Het percentage patiënten dat een PSI-score behaalde van 0 (geen) of 1 (licht) voor elke klacht (jeuk, branden, steken, pijn, roodheid, schubvorming, kloofvorming en afschilfering) in week 12, wordt weergegeven in tabel 2.

Het percentage patiënten dat in week 12 een DLQI-score (Dermatology Life Quality Index) behaalde van 0 of 1, was 56%, 61%, 59% in de Kyntheum 210 mg-groep en 5%, 5%, 7% in de placebogroep in respectievelijk AMAGINE-1, -2 en -3 (gecorrigeerde p-waarde <0,001) en 44% in de ustekinumab- groepen (AMAGINE-2 en -3).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Kyntheum in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met plaquepsoriasis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Op grond van farmacokinetische populatiemodellen was de verwachte accumulatieratio na 20 weken dosering 2,5-voudig. Bij patiënten met matige tot ernstige plaquepsoriasis was na een enkele subcutane toediening van Kyntheum 210 mg de gemiddelde maximale serumconcentratie

(Cmax) 13,4 mcg/ml (standaard deviatie [SD] = 7,29 mcg/ml). De gemiddelde tijd tot piekconcentratie (Tmax) was 3,0 dagen (bereik: 2,0 tot 4,0 dagen) en de gemiddelde oppervlakte onder de concentratie- tijdcurve tot de laatst meetbare concentratie (AUClast) was 111 mcg*dag/ml (SD = 64,4 mcg*dag/ml). De verwachte subcutane biobeschikbaarheid van brodalumab was op basis van farmacokinetische populatiemodellen 54,7% (relatieve standaardfout [RSE] = 4,25%).

De waargenomen farmacokinetische parameters tijdens de steady-state (weken 10-12) waren: de gemiddelde oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve bij steady-state (AUC) over het doseringsinterval (AUCtau) was 227,4 mcg*dag/ml (SD = 191,7 mcg*dag/ml); overeenkomend met gemiddelde concentratie (Cav,ss) van 16,2 mcg/ml, de gemiddelde Cmax was 20,9 mcg/ml (SD

= 17,0 mcg/ml) en de gemiddelde minimale serumconcentratie in week 12 (Ctrough) was 9,8 mcg/ml (SD = 11,2 mcg/ml).

Distributie

Op grond van een farmacokinetisch populatiemodel was het verwachte gemiddelde verdelingsvolume van brodalumab bij steady-state ongeveer 7,24 l.

Biotransformatie

Brodalumab is een IgG2-monoklonaal antilichaam en wordt op dezelfde manier als endogeen immunoglobuline via intracellulair katabolisme gemetaboliseerd in kleine peptiden en aminozuren.

Eliminatie

Na subcutane toediening van 210 mg vertoont brodalumab een niet-lineaire farmacokinetiek die typerend is voor een monoklonaal antilichaam dat een doelgemedieerde geneesmiddeldispositie ondergaat.

De klaring van brodalumab neemt bij toenemende doses af en de blootstelling is hoger dan proportioneel aan de dosis. Bij een 3-voudige toename van de subcutane dosis brodalumab

van 70 tot 210 mg, stegen de Cmax en AUC0-t van brodalumab in serum bij steady-state respectievelijk ca. 18- en 25-voudig.

Na een enkele subcutane toediening van brodalumab 210 mg bij patiënten met plaquepsoriasis, was de schijnbare klaring (CL/F) 2,95 l/dag.

Op grond van een farmacokinetisch populatiemodel was de verwachting dat 63 dagen na het staken van steady-state dosering van brodalumab 210 mg toegediend elke 2 weken, de serumconcentraties brodalumab bij 95% van de patiënten tot onder de detectielimiet (0,05 mcg/ml) zouden dalen. De brodalumabconcentraties onder de bepaalbaarheidsgrens LLOQ (Lower Limit of Quantification) werden in verband gebracht met IL-17-receptorbezetting tot 81%.

Op grond van een farmacokinetisch populatiemodel was de verwachte halfwaardetijd van brodalumab 10,9 dagen bij steady-state na een subcutane dosis van 210 mg elke twee weken.

Invloed van gewicht op de farmacokinetiek

Uit farmacokinetische populatiemodellen blijkt dat de blootstelling afneemt naarmate het lichaamsgewicht hoger is. Een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen.

Ouderen

Op grond van een farmacokinetisch populatiemodel is gebleken dat leeftijd geen effect had op de farmacokinetiek van brodalumab, mede gebaseerd op 259 (6%) patiënten van 65-74 jaar en 14 (0,3%) patiënten ≥75 jaar, op een totale farmacokinetische populatie van 4271 patiënten met plaquepsoriasis.

Verminderde nier- of leverfunctie

Er zijn geen farmacokinetische gegevens bekend bij patiënten met verminderde nier- of leverfunctie. Eliminatie via de nieren van ongewijzigde brodalumab, een IgG-monoklonaal antilichaam, is naar verwachting laag en van weinig invloed. Brodalumab wordt naar verwachting voornamelijk geëlimineerd via katabolisme en een verminderde leverfunctie heeft naar verwachting geen invloed op de klaring.

Overige populaties

De farmacokinetiek van brodalumab was bij Japanse en niet-Japanse patiënten met psoriasis vergelijkbaar.

Uit farmacokinetische populatieanalyse blijkt dat het geslacht geen effect heeft op de farmacokinetiek van brodalumab.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Uit een populatie-farmacokinetisch/farmacodynamisch model, ontwikkeld met gebruik van alle beschikbare gegevens, bleek dat bij een dosis van 210 mg elke 2 weken 90% van alle patiënten naar verwachting een dalconcentratie groter dan de verwachte IC90-waarde van 1,51 mcg/ml behield. Op basis van een verkennende beschrijvende analyse, werd geen verband waargenomen tussen blootstelling en de incidentie van ernstige infecties en parasitaire aandoeningen, Candida-infecties, virale infecties en suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag. Uit blootstelling-responsanalyse blijkt dat hogere concentraties brodalumab wijzen op een betere PASI- en sPGA-respons.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied toxiciteit bij herhaalde dosering (waaronder eindpunten voor veiligheidsfarmacologie en evaluatie van vruchtbaarheidsgerelateerde eindpunten), en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Onderzoeken naar carcinogeniciteit van brodalumab zijn niet uitgevoerd. Er waren echter geen proliferatieve veranderingen bij cynomolgus-apen die wekelijks een subcutane dosis brodalumab van 90 mg/kg gedurende 6 maanden kregen (AUC-blootstelling 47 maal hoger dan bij menselijke patiënten die Kyntheum 210 mg elke 2 weken kregen). De mutagene potentie van brodalumab is niet beoordeeld; het valt echter niet te verwachten dat monoklonale antilichamen het DNA of chromosomen veranderen.

Bij cynomolgus-apen zijn geen effecten op de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen en op het aantal zaadcellen en de motiliteit en morfologie van het sperma waargenomen na toediening van brodalumab bij doses tot 90 mg/kg eenmaal per week gedurende 6 maanden, (AUC-blootstelling

tot 47 maal hoger dan bij menselijke patiënten die elke 2 weken Kyntheum 210 mg kregen).

Bij cynomolgus-apen werden geen effecten op de embryonale, foetale of postnatale (tot 6 maanden) ontwikkeling waargenomen wanneer brodalumab subcutaan werd toegediend gedurende de dracht bij blootstelling tot 27 maal hoger dan die wordt bereikt in menselijke patiënten die Kyntheum 210 mg elke 2 weken op basis de AUC (area under the concentration curve) krijgen. Uit serumconcentraties in apenzuigelingen en konijnfoetussen blijkt een aanzienlijke overgang van brodalumab van de moeder naar de foetus aan het eind van de zwangerschap.

Bij cynomolgus-apen waren na wekelijkse subcutane toediening van brodalumab bij doses tot 90 mg/kg gedurende 6 maanden de brodalumab-gerelateerde effecten beperkt tot

injectieplaatsreacties en mucocutane ontsteking die overeenkomen met farmacologische modulatie van hostbewaking voor de commensale flora. Er zijn geen effecten waargenomen op immunofenotypering van het perifere bloed en T-cel afhankelijke antilichaamreactie. In een lokale tolerantietest bij konijnen werd matig tot ernstig oedeem waargenomen na subcutane injectie van een formulering die brodalumab in de klinische concentratie van 140 mg/ml bevatte.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Proline

Glutamaat

Polysorbaat 20

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3Houdbaarheid

4 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Kyntheum kan in de buitenverpakking tot 14 dagen bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) worden bewaard. Nadat Kyntheum uit de koelkast is gehaald en op kamertemperatuur (maximaal 25°C) is gekomen, moet het binnen 14 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

1,5 ml oplossing in een voorgevulde spuit van type I-glas, met roestvrijstalen naald van 0,4x12 mm (27G x ½”) waarop een elastomeren naalddop is geplaatst.

Elke verpakking bevat 2 voorgevulde spuiten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Kyntheum is een steriele oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Elke voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. De ´Instructies voor gebruik´ bevatten gedetailleerde instructies voor toediening van Kyntheum.

De voorgevulde spuit moet gedurende ten minste 30 minuten op kamertemperatuur komen voordat de injectie wordt toegediend om ongemak op de injectieplaats te voorkomen. De voorgevulde spuit mag niet op een andere manier worden verwarmd. De voorgevulde spuit mag niet worden geschud. De grijze naalddop van de voorgevulde spuit mag niet worden verwijderd terwijl deze op kamertemperatuur komt.

Kyntheum dient visueel te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring voorafgaand aan de toediening. Kyntheum is een heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele oplossing, vrij van deeltjes. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt als de oplossing troebel of verkleurd is of klontjes, vlokken of deeltjes bevat.

De voorgevulde spuit mag niet worden gebruikt als deze op een harde ondergrond is gevallen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Denemarken

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1155/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld