Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC codeJ05AF05
Werkzame stoflamivudine
ProducentTeva B.V.  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmomhulde tabletten

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmomhulde tabletten

Lichtgrijze, diamantvormige, biconvexe filmomhulde tabletten met een lengte van ongeveer 14,5 mm en een breedte van ongeveer 7,0 mm - gegraveerd met “L 150” en een breukgleuf op één zijde en een breukgleuf op de andere zijde.

De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmomhulde tabletten

Grijze, diamantvormige, biconvexe filmomhulde tabletten met een lengte van ongeveer 18,0 mm en een breedte van ongeveer 8,0 mm – gegraveerd met “L 300” op één zijde en vlak aan de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Lamivudine Teva Pharma B.V. is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatie therapie voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) geïnfecteerde volwassenen en kinderen.

4.2Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een HIV-infectie.

Lamivudine is ook beschikbaar als drank voor kinderen ouder dan 3 maanden met een lichaamsgewicht van minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.

Dosering

Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg)

De aanbevolen dosering voor lamivudine is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).

De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daags regime.

Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg)

Het wordt aanbevolen om Lamivudine Teva Pharma B.V. tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.

Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 20 kg tot < 25 kg: De aanbevolen dosering is 225 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) in de ochtend en 150 mg (een hele 150 mg tablet) in de avond of als 225 mg (anderhalve 150 mg tablet) eenmaal per dag.

Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 kg tot < 20 kg: De aanbevolen dosering is 150 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) tweemaal daags of als 150 mg (een hele 150 mg tablet) eenmaal daags.

Kinderen vanaf 3 maanden oud: Omdat een nauwkeurige dosering bij deze patiëntengroep niet kan worden bereikt met de 300 mg tabletformulering zonder breukstreep, wordt het aanbevolen om de Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg tablet met breukstreep te gebruiken en de overeenkomstige aanbevolen aanwijzingen voor de dosering op te volgen.

Kinderen jonger dan 3 maanden: De beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).

Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer 12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen: er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie: de lamivudinespiegels stijgen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. Bij patiënten van wie de creatinineklaring kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel). Hierbij moet gebruik worden gemaakt van lamivudine drank.

Doseringsaanbevelingen - volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

Creatinineklaring (ml/min)

Startdosering

 

Onderhoudsdosering

≥ 50

300 mg

 

300 mg eenmaal daags

 

of

 

 

 

150 mg

 

150 mg tweemaal daags

30-< 50

150 mg

 

150 mg eenmaal daags

< 30

Indien het nodig

is om een dosis lager dan

 

150 mg te geven wordt het gebruik van de

 

drank aanbevolen

 

15-< 30

150 mg

 

100 mg eenmaal daags

5-< 15

150 mg

 

50 mg eenmaal daags

< 5

50 mg

 

25 mg eenmaal daags

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.

Een 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen onderhoudsdosering bij pediatrische patiënten met een verminderde nierfunctie te bereiken.

Doseringsaanbevelingen - kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een lichaamsgewicht minder dan 25 kg

Creatinineklaring (ml/min)

Startdosering

Onderhoudsdosering

8 mg/kg

8 mg/kg eenmaal daags

 

of

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg tweemaal daags

30-< 50

4 mg/kg

4 mg/kg eenmaal daags

15-< 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg eenmaal daags

5-< 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg eenmaal daags

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg eenmaal daags

Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.

Wijze van toediening

Lamivudine Teva Pharma B.V. kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel door te slikken zonder ze fijn te maken.

Voor patiënten die niet in staat zijn om tabletten door te slikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd, daarna moet het gehele mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Lamivudine Teva Pharma B.V. wordt niet aanbevolen als monotherapie.

Verminderde nierfunctie: Bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de terminale plasmahalfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).

Triple nucleoside therapie: Er is een hoog aantal virologisch falen en optreden van resistentie aan het begin van de eenmaal daagse dosering van zowel de combinatie van lamivudine met tenofovir disoproxil fumaraat en abacavir als met tenofovir disoproxil fumaraat en didanosine gemeld.

Opportunistische infecties: Patiënten die Lamivudine Teva Pharma B.V. of elke andere antiretrovirale therapie krijgen blijven vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een HIV-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met HIV geassocieerde ziekten.

Pancreatitis: Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende HIV-ziekte. De behandeling met Lamivudine Teva Pharma B.V. moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV.

Gewicht en metabole parameters: Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Leverziekte: Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van HIV en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van lamivudine 100 mg.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Lamivudine Teva Pharma B.V. wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie de SmPC van lamivudine 100 mg).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van

de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Osteonecrose: Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Lamivudine Teva Pharma B.V. dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.

Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de plasmaconcentraties van lamivudine door de trimethoprim component; de sulfamethoxazol-component vertoont geen interactie. De aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.

De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv. didanosine) zoals zidovudine, worden niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.

Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax (28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).

Vanwege de gelijksoortigheid mag Lamivudine Teva Pharma B.V. niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Lamivudine Teva Pharma B.V. niet gebruikt worden met andere lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat interacties plaatsvinden met geneesmiddelen (zoals proteaseremmers) die via dit systeem worden gemetaboliseerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een HIV-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht van HIV op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden. Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de placenta aangetoond.

Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Lamivudine Teva Pharma B.V. kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens onwaarschijnlijk.

Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.

Mitochondriale disfunctie

Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij baby’s die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor HIV behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor HIV worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan

3 maanden. Het wordt geadviseerd dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van HIV te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van HIV met lamivudine:

Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende

ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: Neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie.

Zeer zelden: Aplasie van de rode bloedcellen.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden: Lactaatacidose.

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: Hoofdpijn, slapeloosheid.

Zeer zelden: Perifere neuropathie (of paresthesie).

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak: Hoesten, neusklachten.

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak: Misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree.

Zelden: Pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels.

Lever- en galaandoeningen

Soms: Tijdelijke verhoging van de leverenzymen (AST, ALT).

Zelden: Hepatitis.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak: Huiduitslag, alopecia.

Zelden: Angio-oedeem.

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak: Artralgie, spieraandoeningen.

Zelden: Rhabdomyolyse.

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak: Vermoeidheid, malaise, koorts.

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

1.206 met HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er 669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige orgaantoxiciteit. Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van inname van acute overdoses bij mensen. Er waren geen gevallen met fatale afloop en de patiënten herstelden. Geen specifieke tekenen of symptomen zijn geïdentificeerd na een dergelijke overdosis.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosis.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside analogen, ATC-code: J05AF05.

Werkingsmechanisme

Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en het hepatitis B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine 5’-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de HIV-1 en HIV-2 replicatie in vitro; het is ook actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van HIV. Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine, nevirapine en zidovudine).

Resistentie

Lamivudineresistentie van het HIV-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in vitro als bij HIV-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine en tonen een in vitro verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter onbepaald.

In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers. Zidovudine en stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1. Abacavir blijft zijn antivirale activiteit behouden bij lamivudineresistente HIV-1, die enkel de M184V-mutatie

vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen variëren al naar gelang de gebruikte methodologie.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de HIV-1 virale lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico van ziekteprogressie en mortaliteit.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-resistente isolaten vertraagt bij patiënten die niet eerder een antivirale therapie hebben ondergaan.

Lamivudine wordt vaak gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse transcriptaseremmers) of van andere klassen (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is effectief bij zowel antiretroviraal naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.

De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het HIV voor lamivudine en de klinische respons voor lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van lamivudine 100 mg). Echter, bij de behandeling van de HIV-infectie is enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen) doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met HIV die ook geïnfecteerd waren met HBV.

Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit aangetoond tussen lamivudine eenmaal daags en lamivudine tweemaal daags regimes. Deze resultaten zijn verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische HIV-patiënten (CDC stadium A).

Pediatrische patiënten

Binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.

1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste

96 weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Virologische respons gebaseerd op een plasma HIV-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine randomisering in ARROW (waargenomen analyse)

 

Tweemaal daags

Eenmaal daags

 

N (%)

N (%)

Week

0 (na ≥ 36 weken behandeling)

Plasma HIV-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

< 80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-4,8% (95% BI -11,5%

tot +1,9%), p=0,16

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 48

 

Plasma HIV-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

< 80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-1,6% (95% BI -8,4%

tot +5,2%), p=0,65

daags-tweemaal daags)

 

 

 

Week 96

 

Plasma HIV-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

< 80 kopieën/ml

 

 

Risicoverschil (eenmaal

-2,3% (95% BI -9,3%

tot +4,7%), p=0,52

daags-tweemaal daags)

 

 

In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan 12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma HIV-RNA van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.

Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-inferioriteitsmarge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van < 80 kopieën/ml op week 48 als op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (< 200 kopieën/ml,

< 400 kopieën/ml, < 1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van subgroepanalyses op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonde geen significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.

Gebaseerd op gegevens uit een studie bij proefpersonen en bij therapeutische doseringen van 150 mg tweemaal daags, bedroeg de gemiddelde (variabiliteitscoëfficient: CV) steady-state Cmax en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 μg/ml (24%) en 0,09 μg/ml (27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is 4,7 μg•u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedraagt de gemiddelde (CV) steady-state Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) en 8,9 μg•u/ml (21%).

De 150 mg tablet is bio-equivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUC, Cmax, en tmax. Toediening van lamivudine tabletten is bio-equivalent aan lamivudine drank wat betreft de AUC en de Cmax bij volwassenen. Verschillen in absorptie zijn waargenomen bij volwassen en pediatrische patiënten (zie Speciale patiëntengroepen).

Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een verlaging van de Cmax (afname van 47%). De biologische beschikbaarheid van lamivudine (gebaseerd op een AUC) wordt echter niet beïnvloed.

Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet waarschijnlijk dat dit het therapeutisch effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.

Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de beschikbaarheid van zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddelde verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/h/kg en vindt voornamelijk via de nieren plaats (>70%) via organisch kationentransport.

Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutische doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (< 16%-36% aan serumalbumine in

in vitro studies).

Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centrale zenuwstelsel doordringt en de cerebro-spinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.

Biotransformatie

De actieve stof, intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde halfwaardetijd (16 tot 19 uur), in vergelijking tot de plasma-lamivudine-halfwaardetijd (5 tot 7 uur). Bij 60 gezonde volwassen proefpersonen is aangetoond dat de steady-state van lamivudine 300 mg eenmaal daags farmacokinetisch equivalent is aan lamivudine 150 mg tweemaal daags met betrekking tot de AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.

Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden via renale excretie. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-eiwitbinding.

Eliminatie

Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).

Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische doses een 40% toename in de beschikbaarheid van lamivudine. Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft (zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.

Speciale patiëntengroepen

Kinderen: De absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was

verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het toedienen van tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC en Cmax op dan de drank. Kinderen die lamivudine drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine tabletten krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2). Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank- als de tabletformulering hebben aangetoond dat eenmaal daagse dosering een AUC0-24 geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering van dezelfde dagelijkse dosis.

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In zuigelingen van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten, hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.

Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte dosering bij zuigelingen daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.

Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15 en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (µg•h/ml) en statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies

 

 

Lamivudine

Lamivudine

Eenmaal-versus-

Studie

Leeftijdsgroep

8 mg/kg eenmaal

4 mg/kg

tweemaal-daags-

 

 

daagse dosering

tweemaal daagse

vergelijking GLS

 

 

Geometrisch

dosering

gemiddelde ratio

 

 

gemiddelde

Geometrisch

(90% Bl)

 

 

(95% Bl)

gemiddelde

 

 

 

 

(95% Bl)

 

ARROW PK

3 tot 12 jaar

13,0

12,0

1,09

Substudie

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Deel 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 tot 12 jaar

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3 tot 36 maanden

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46: 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUC’s (0-24) (95% BI) van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26; 17,0) µg•uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 9,24 (4,66; 18,3) µg•uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.

Zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In dier toxiciteitstudies gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden lichte effecten gezien op indicatoren voor lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.

Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer

40-50 maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.

Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de mens relevante carcinogene potentie zien.

In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijn cellulose

Natrium zetmeel glycollaat (Type A)

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Hypromellose 3cP

Hypromellose 6cP

Titanium dioxide

Macrogol 400

Polysorbaat 80

Ijzeroxide geel

Ijzeroxide zwart

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen

Witte opaak PVC/PVdC-aluminium blisterverpakkingen Verpakkingsgrootten van 20, 30, 60, 80, 90, 100 of 500 filmomhulde tabletten

Tablettencontainers

Witte opaak HDPE tablettencontainers met witte opaak polyethyleen kindveilige schroefdop met inductie sluiting.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmomhulde tabletten: 50 ml container met 60 filmomhulde tabletten.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmomhulde tabletten: 60 ml container met 30 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg filmomhulde tabletten

EU/1/09/596/001 20 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/002 30 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/003 60 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/004 90 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/005 100 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/006 500 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/007 60 tabletten (fles)

EU/1/09/596/015 80 tabletten (blisterverpakking)

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg filmomhulde tabletten

EU/1/09/596/008 20 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/009 30 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/010 60 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/011 90 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/012 100 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/013 500 tabletten (blisterverpakking)

EU/1/09/596/014 30 tabletten (fles)

EU/1/09/596/016 80 tabletten (blisterverpakking)

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10 december 2009

Datum van laatste verlenging: 11 september 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld