Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelLemtrada
ATC codeL04AA34
Werkzame stofalemtuzumab
ProducentGenzyme Therapeutics Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LEMTRADA 12 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon bevat 12 mg alemtuzumab in 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab is een monoclonaal antilichaam dat wordt geproduceerd door middel van recombinante-DNA- technologie in een suspensiekweek van zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster) in een voedingsmilieu.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Een helder, kleurloos tot lichtgeel concentraat met pH 7,0 - 7,4.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

LEMTRADA is geїndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met actieve RRMS (‘Relapsing-remitting MS, oftewel met verslechteringen en verbeteringen gepaard gaande MS), vastgesteld door klinische testen of beeldvormende technieken (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met LEMTRADA moet worden geïnitieerd en uitgevoerd onder supervisie van een neuroloog die ervaren is in de behandeling van patiënten met MS. Specialisten en adequate medische apparatuur voor een tijdige diagnose en beheersing van de meestvoorkomende bijwerkingen, met name auto-immuunziekten en infecties, moeten beschikbaar zijn.

Middelen voor de behandeling van overgevoeligheids- en/of anafylactische reacties moeten beschikbaar zijn.

Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA, moeten de Patiëntenwaarschuwingskaart en de Handleiding voor de patiënt krijgen, en moeten worden geïnformeerd over de risico's van LEMTRADA (zie ook de bijsluiter).

Dosering

De aanbevolen dosering LEMTRADA is 12 mg/dag, toegediend door middel van intraveneuze infusie in 2 behandelingskuren.

Initiële behandelingskuur: 12 mg/dag op 5 opeenvolgende dagen (60 mg totale dosis)

Tweede behandelingskuur: 12 mg/dag op 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis), toegediend 12 maanden na de initiële behandelingskuur.

Een vergeten dosis mag niet worden toegediend op dezelfde dag als een volgende geplande dosis.

Follow-up van patiënten

De aanbevolen therapie bestaat uit 2 behandelingskuren (zie Dosering) met veiligheidsfollow-up van patiënten vanaf de initiatie van de behandeling en gedurende 48 maanden na de laatste infusie (zie rubriek 4.4).

Premedicatie

Op de eerste 3 dagen van elke behandelingskuur moeten patiënten onmiddellijk vóór de toediening van LEMTRADA een premedicatie met corticosteroïden krijgen. In klinische onderzoeken kregen patiënten gedurende de eerste 3 dagen van elke LEMTRADA-behandelingskuur een premedicatie met 1000 mg methylprednisolon.

Premedicatie met antihistaminica en/of antipyretica vóór de toediening van LEMTRADA kan eveneens worden overwogen.

Orale profylaxe tegen herpesinfectie moet worden gegeven aan alle patiënten vanaf de eerste dag van elke behandelingskuur en moet ten minste gedurende 1 maand na behandeling met LEMTRADA worden voortgezet (zie ook onder ‘Infecties’ in rubriek 4.4). In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per dag aciclovir 200 mg of equivalent toegediend.

Ouderen

Aan de klinische onderzoeken namen geen patiënten ouder dan 55 jaar deel. Het is niet vastgesteld of zij een andere reactie op de behandeling vertonen dan jongere patiënten.

Nier- of leverfunctiestoornis

Onderzoek naar LEMTRADA bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie is niet uitgevoerd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van LEMTRADA bij kinderen met MS in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van alemtuzumab bij kinderen in de leeftijd vanaf de geboorte tot jonger dan 10 jaar voor de behandeling van multiple sclerose. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

LEMTRADA moet vóór de infusie worden verdund. De verdunde oplossing moet door middel van intraveneuze infusie over een tijdspanne van ongeveer 4 uur worden toegediend.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Hiv-infectie (humaan immunodeficiëntievirus).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

LEMTRADA wordt niet aangeraden bij patiënten met inactieve ziekte of bij patiënten die stabiel blijven op hun huidige therapie.

Patiënten die worden behandeld met LEMTRADA moeten de bijsluiter, Patiëntenwaarschuwingskaart en Handleiding voor de patiënt krijgen. Patiënten moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over de voordelen en risico´s, en moeten akkoord gaan met een follow-up gedurende 48 maanden na de laatste LEMTRADA-infusie.

Auto-immuniteit

Behandeling kan leiden tot de vorming van autoantilichamen en het risico op de ontwikkeling van auto- immuunziekten vergroten, waaronder ITP (idiopathische trombocytopenische purpura), schildklieraandoeningen of, zelden, nefropathieën (zoals het goodpasturesyndroom). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met bestaande auto-immuunziekten anders dan MS, hoewel beschikbare gegevens erop wijzen dat er geen verergering van bestaande auto-immuunziekten plaatsvindt na behandeling met LEMTRADA.

ITP (idiopathische trombocytopenische purpura)

In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS zijn bij ongeveer 1% van de patiënten die werden behandeld ernstige voorvallen van ITP waargenomen. In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met MS ontwikkelde één patiënt ITP die niet tijdig werd ontdekt omdat maandelijkse verplichte bloedcontroles nog niet waren ingesteld. Deze patiënt overleed als gevolg van een intracerebrale bloeding. Beginnende ITP deed zich meestal voor tussen 14 en 36 maanden na de eerste blootstelling. Symptomen van ITP kunnen zijn (maar beperken zich niet tot) snelle vorming van blauwe plekken, petechiae, spontane mucocutane bloeding (bijv. bloedneus, haemoptysis), heviger dan normale of onregelmatige menstruele bloeding. Haemoptysis kan ook een indicatie zijn voor het goodpasturesyndroom (zie hierna), en er dient dan ook een adequate differentiële diagnose te worden gesteld. Adviseer de patiënt om alert te zijn op symptomen die hij of zij mogelijk ondervindt en om bij twijfel direct medische hulp in te roepen.

Voor aanvang van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand gedurende 48 maanden na de laatste infusie, moet een volledige bloedtelling met differentiële telling worden uitgevoerd. Na deze periode moeten tests worden uitgevoerd op basis van klinische bevindingen die ITP suggereren. Bij verdenking van ITP moet onmiddellijk een volledige bloedtelling worden uitgevoerd.

Als beginnende ITP wordt bevestigd, moet snel met de juiste medische interventie worden gestart, inclusief onmiddellijke verwijzing naar een specialist. Gegevens uit klinische onderzoeken naar MS hebben uitgewezen dat uitvoering van de vereiste bloedcontrole en voorlichting over de klachten en symptomen van ITP leiden tot vroege opsporing en behandeling van ITP, met in de meeste gevallen een positieve uitkomst na eerstelijns medische therapie.

Mogelijke risico´s gekoppeld aan herbehandeling met LEMTRADA na het optreden van ITP zijn niet bekend.

Nefropathieën

In klinische onderzoeken naar MS zijn bij 0,3% van de patiënten nefropathieën, waaronder het goodpasturesyndroom (antiglomerulaire basalemembraanglomerulonefritis), waargenomen en deze traden meestal op binnen 39 maanden na de laatste toediening van LEMTRADA. In klinische onderzoeken zijn twee gevallen van het goodpasturesyndroom waargenomen. Beide gevallen waren ernstig, werden in een vroeg stadium tijdens klinische en laboratoriumcontroles ontdekt en hadden een positieve uitkomst na behandeling.

Klinische manifestaties van nefropathie zijn onder meer verhoogd serumcreatinine, hematurie en/of proteïnurie. Hoewel dit niet in klinische onderzoeken werd waargenomen, kan een alveolaire bloeding die zich manifesteert als haemoptysis, voorkomen met het goodpasturesyndroom. Haemoptysis kan ook een indicatie zijn voor ITP (zie eerder), en er dient dan ook een adequate differentiële diagnose te worden gesteld. De patiënt moet eraan worden herinnerd altijd alert te zijn op symptomen die hij of zij mogelijk ondervindt en om bij twijfel direct medische hulp in te roepen. Het goodpasturesyndroom kan leiden tot nierfalen waarbij dialyse en/of transplantatie is vereist wanneer dit niet snel wordt behandeld, en wat levensbedreigend kan zijn wanneer dit helemaal niet wordt behandeld.

Voor aanvang van de behandeling en vervolgens maandelijks tot 48 maanden na de laatste infusie moeten de serumcreatininespiegels worden bepaald. Vóór de start van de behandeling en daarna maandelijks tot 48 maanden na de laatste infusie moet een microscopische urineanalyse worden uitgevoerd. Bij waarneming

van klinisch significante wijzigingen ten opzichte van de uitgangswaarde van serumcreatinine, onverklaarde hematurie en/of proteïnurie, moet de patiënt verder onderzocht worden op nefropathieën en onmiddellijk worden doorverwezen naar een specialist. Vroege detectie en behandeling van nefropathieën kunnen het risico op een slechte uitkomst verlagen. Na deze tijdsperiode moeten tests worden uitgevoerd op basis van klinische bevindingen die wijzen op nefropathieën.

Mogelijke risico´s gekoppeld aan herbehandeling met LEMTRADA na het optreden van nefropathieën zijn niet bekend.

Schildklieraandoeningen

In klinische onderzoeken naar MS zijn in de 48 maanden na de eerste blootstelling aan LEMTRADA auto- immune schildklieraandoeningen waargenomen bij ongeveer 36% van de patiënten die werden behandeld met LEMTRADA 12 mg. De incidentie van schildklierstoornissen was hoger bij patiënten met een medische geschiedenis van schildklieraandoeningen in zowel de behandelingsgroep met LEMTRADA als die met bèta-interferon 1a (IFNB-1a). Bij patiënten met een bestaande schildklieraandoening moet LEMTRADA worden toegediend als het mogelijke voordeel de mogelijke risico’s rechtvaardigt. De waargenomen auto- immune schildklieraandoeningen waren hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie. De meeste gevallen waren licht tot matig in ernst. Voorafgaand aan het verkrijgen van de vergunning deden zich bij < 1% van de patiënten ernstige bijwerkingen voor, en kwamen alleen de ziekte van Basedow (ook wel ziekte van Graves genoemd), hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie bij meer dan 1 patiënt voor. De meeste schildklierstoornissen werden behandeld met conventionele medische therapie, hoewel bij enkele patiënten een chirurgische ingreep nodig was. In klinische onderzoeken werd herbehandeling met LEMTRADA toegestaan voor patiënten die schildklierstoornissen ontwikkelden. Hoewel ervaringen beperkt zijn, trad er over het algemeen geen verergering op van de ernst van schildklieraandoeningen bij patiënten die werden herbehandeld. Aanvullende behandeling met LEMTRADA dient op individuele basis te worden overwogen waarbij rekening dient te worden gehouden met de klinische toestand van de respectieve patiënt.

Vóór aanvang van de behandeling en vervolgens om de 3 maanden tot 48 maanden na de laatste infusie, moeten schildklierfunctietesten worden uitgevoerd, zoals de bepaling van de spiegels van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH). Na deze periode dienen testen te worden uitgevoerd op basis van klinische resultaten die wijzen op schildklierdisfunctie.

Schildklieraandoeningen brengen speciale risico´s voor zwangere vrouwen met zich mee (zie rubriek 4.6).

In klinische onderzoeken was de status van antistoffen tegen thyroperoxidase (anti-TPO) vóór de behandeling niet indicatief voor de ontwikkeling van een schildklier-gerelateerde bijwerking. De helft van de patiënten die positief testten bij aanvang en een kwart van de patiënten die negatief testten bij aanvang voor anti-TPO antilichamen, ontwikkelden een schildklieraandoening. De grote meerderheid (ongeveer 80%) van de patiënten bij wie na de behandeling een schildklieraandoening optrad, was anti-TPO antilichaam-negatief bij aanvang. Hieruit volgt dat patiënten ongeacht de anti-TPO antilichaamstatus na de voorbehandeling een schildklier-gerelateerde bijwerking kunnen ontwikkelen en dat alle tests regelmatig dienen te worden uitgevoerd zoals hierboven wordt beschreven.

Cytopenie

Vermoede auto-immune cytopenie, zoals neutropenie, hemolytische anemie en pancytopenie, zijn niet vaak gemeld in klinische onderzoeken naar MS. De volledige bloedtelling (zie boven onder ´ITP´) moet worden gebruikt voor controle op cytopenie. Als cytopenie wordt bevestigd, moet snel met de juiste medische interventie worden gestart, inclusief verwijzing naar een specialist.

Infusiegerelateerde reacties

In gecontroleerde klinische onderzoeken zijn infusiegerelateerde reacties gedefinieerd als bijwerkingen die zich tijdens of binnen 24 uur na de LEMTRADA-infusie voordoen. De meeste bijwerkingen zouden te wijten kunnen zijn aan het vrijkomen van cytokinen tijdens de infusie. De meeste patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS zijn behandeld met LEMTRADA, hadden lichte tot matig ernstige infusiegerelateerde reacties tijdens en/of binnen 24 uur na toediening van LEMTRADA 12 mg, vaak

bestaande uit hoofdpijn, rash, pyrexie, misselijkheid, urticaria, pruritus, slapeloosheid, rillingen, roodheid, vermoeidheid, dyspneu, dysgeusie, pijn op de borst, gegeneraliseerde huiduitslag, tachycardie, bradycardie, dyspepsie, duizeligheid en pijn. Ernstige infusiegerelateerde reacties traden bij 3% van de patiënten op, inclusief gevallen van pyrexie, urticaria, atriumfibrillatie, nausea, pijn op de borst en hypotensie. Klinische manifestaties van anafylaxie zijn vergelijkbaar met klinische manifestaties van infusiegerelateerde reacties, maar zijn vaak ernstiger of mogelijk levensbedreigend. Er wordt zelden melding gemaakt van reacties die worden toegeschreven aan anafylaxie, in tegenstelling tot infusiegerelateerde reacties.

Het wordt aanbevolen de patiënten premedicatie te geven om de effecten van infusiegerelateerde reacties te verminderen (zie rubriek 4.2). De meeste patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken kregen antihistaminica en/of antipyretica voorafgaand aan ten minste één LEMTRADA-infusie. Ondanks premedicatie kunnen zich bij patiënten infusiegerelateerde reacties voordoen. Aanbevolen wordt om de patiënten tijdens en gedurende 2 uur na LEMTRADA-infusie te observeren op infusiegerelateerde reacties. Wanneer zich een infusiegerelateerde reactie voordoet, moet indien nodig de juiste symptomatische behandeling worden ingesteld. Als de infusie niet goed wordt verdragen, kan de duur van de infusie worden verlengd. In geval van ernstige infusiegerelateerde reacties dient het onmiddellijk staken van de intraveneuze infusie te worden overwogen. Binnen het klinisch onderzoek traden zeer zelden anafylaxie of ernstige bijwerkingen op die stopzetting van de behandeling noodzakelijk maakten.

Artsen dienen op de hoogte te zijn van de cardiale voorgeschiedenis van de patiënt aangezien mogelijke symptomen van infusiegerelateerde reacties cardiale symptomen kunnen zijn, zoals tachycardie. Middelen voor de behandeling van anafylaxie of ernstige bijwerkingen moeten beschikbaar zijn.

Infecties

In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS van maximaal twee jaar, traden infecties op bij 71% van de patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg, in vergelijking met 53% van de patiënten behandeld met subcutane interferon bèta-1a [IFNB-1a] (44mcg driemaal per week). Deze infecties waren overwegend licht tot matig in ernst. Infecties die vaker optraden bij patiënten behandeld met LEMTRADA dan bij patiënten behandeld met IFNB 1a, waren nasofaryngitis, urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, sinusitis, orale herpes, influenza en bronchitis. In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS traden ernstige infecties op bij 2,7% van de patiënten behandeld met LEMTRADA, in vergelijking met 1% van de patiënten behandeld met IFNB-1a. Ernstige infecties in de LEMTRADA-groep waren appendicitis, gastro-enteritis, pneumonie, herpes zoster en tandinfectie. De infecties waren over het algemeen van normale duur en verdwenen na conventionele medische behandeling.

In klinische onderzoeken traden bij patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg (0,3%) vaker ernstige infecties met het varicellazostervirus op, inclusief primaire varicella en varicella zoster-recidief, dan bij patiënten behandeld met IFNB-1a (0%). Cervicale infectie met humaan papillomavirus, inclusief cervixdysplasie, is eveneens gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg (2%). Een jaarlijkse screening op het humaan papillomavirus bij vrouwelijke patiënten wordt aanbevolen.

In gecontroleerde klinische onderzoeken is tuberculose gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA en IFNB-1a. Bij 0,3% van de patiënten behandeld met LEMTRADA is actieve en latente tuberculose gerapporteerd, overwegend in endemische gebieden. Voordat met therapie wordt gestart, moeten alle patiënten volgens lokale richtlijnen worden onderzocht op aanwezigheid van zowel actieve als inactieve (latente) tuberculose-infecties.

Listeriosis/Listeria meningitis is gemeld bij patiënten behandeld met LEMTRADA, over het algemeen binnen een maand na de LEMTRADA-infusie. Om dit risico te verminderen, zouden patiënten die LEMTRADA krijgen het nuttigen van rauw of ongaar vlees, zachte kazen en niet-gepasteuriseerde melkproducten moeten vermijden gedurende minstens één maand na de LEMTRADA-behandeling.

In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS traden bij patiënten behandeld met LEMTRADA vaker oppervlakkige schimmelinfecties op (12%), vooral orale en vaginale candidiasis, dan bij patiënten behandeld met IFNB-1a (3%).

Artsen dienen het uitstellen van de initiële LEMTRADA-toediening te overwegen bij patiënten met een actieve infectie totdat de infectie volledig onder controle is.

Profylaxe met een oraal anti-herpesmiddel moet worden ingezet vanaf de eerste dag van de LEMTRADA- behandeling en moet minimaal 1 maand na elke behandelingskuur worden voortgezet. In klinische onderzoeken kregen patiënten tweemaal per dag aciclovir 200 mg of equivalent toegediend.

LEMTRADA is voor de behandeling van MS niet gelijktijdig toegediend met of na antineoplastische of immunosuppressieve therapie. Zoals ook geldt voor andere immunomodulerende therapieën, dient rekening te worden gehouden met mogelijke gecombineerde effecten op het immuunsysteem van de patiënt wanneer toediening van LEMTRADA wordt overwogen. Gelijktijdig gebruik van LEMTRADA met een van deze therapieën kan het risico op immuniteitsonderdrukking verhogen.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de associatie van LEMTRADA met reactivatie van het hepatitis-B- virus (HBV) of hepatitis-C-virus (HCV), omdat patiënten met aanwijzingen voor actieve of chronische infecties van de klinische onderzoeken waren uitgesloten. Voorafgaand aan het instellen van behandeling met LEMTRADA dient screening van patiënten met een hoog risico op HBV- en/of HCV-infectie te worden overwogen en moet voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven van LEMTRADA aan patiënten die aantoonbare dragers zijn van HBV en/of HCV, omdat deze patiënten het risico op onomkeerbare schade aan de lever lopen vanwege een mogelijke virusreactivatie als gevolg van hun reeds bestaande status.

Maligniteiten

Zoals ook geldt voor andere immunomodulerende therapieën, is voorzichtigheid geboden bij het instellen van een LEMTRADA-therapie bij patiënten met een vooraf bestaande en/of actieve maligniteit. Het is momenteel niet bekend of gebruik van alemtuzumab leidt tot een hoger risico op het ontwikkelen van schildkliermaligniteiten, omdat auto-immuniteit van de schildklier op zichzelf een risicofactor kan zijn voor schildkliermaligniteiten.

Anticonceptie

Passage door de placenta en potentiële farmacologische activiteit van LEMTRADA zijn waargenomen bij muizen tijdens de dracht en na de bevalling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 4 maanden na een LEMTRADA-behandeling (zie rubriek 4.6).

Vaccins

Het wordt aanbevolen dat patiënten ten minste 6 weken voorafgaand aan de behandeling met LEMTRADA overeenkomstig lokale voorschriften worden geïmmuniseerd. De mogelijkheid om na de LEMTRADA- behandeling een immuunrespons voor een vaccin op te wekken, is niet onderzocht.

De veiligheid van immunisatie met vaccins met levend verzwakt virus na een LEMTRADA-kuur is niet formeel onderzocht in gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS en een dergelijk vaccin mag dan ook niet worden toegediend aan MS-patiënten die kort geleden een LEMTRADA-kuur hebben gehad.

Antilichaamtest/vaccinatie varicellazostervirus

Voordat een LEMTRADA-kuur wordt ingesteld moeten, zoals voor elk immunomodulerend geneesmiddel geldt, patiënten zonder een voorgeschiedenis van waterpokken of zonder vaccinatie tegen het varicellazostervirus (VZV) worden getest op antilichamen tegen VZV. Voordat met LEMTRADA- behandeling wordt gestart, dient VZV-vaccinatie van antilichaamnegatieve patiënten te worden overwogen. Teneinde het volledige effect van de VZV-vaccinatie te bereiken, dient behandeling met LEMTRADA tot 6 weken na de vaccinatie te worden uitgesteld.

Aanbevolen laboratoriumtesten voor controle van patiënten

Laboratoriumtesten moeten met periodieke intervallen worden uitgevoerd gedurende 48 maanden na de laatste LEMTRADA-behandelingskuur om te kunnen controleren op vroege symptomen van auto- immuunziekte:

Volledige bloedtelling met differentiële telling (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand)

Serumcreatininespiegels (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand)

Microscopische urineanalyse (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per maand)

Een schildklierfunctietest, zoals de spiegels van het thyroïdstimulerend hormoon (voorafgaand aan de start van de behandeling en vervolgens eenmaal per 3 maanden)

Na deze tijdsperiode moeten tests worden uitgevoerd op basis van klinische bevindingen die wijzen op nefropathieën of schildklierdisfunctie.

Informatie over het gebruik van alemtuzumab voorafgaand aan de vergunning voor het in de handel brengen van LEMTRADA buiten door het bedrijf gesponsorde onderzoeken

Voorafgaand aan de registratie van LEMTRADA werden de volgende bijwerkingen waargenomen tijdens het gebruik van alemtuzumab voor behandeling van B-cel-chronische lymfocytaire leukemie (B-CLL) en voor de behandeling van andere aandoeningen, meestal bij hogere of frequentere doses (bijv. 30 mg) dan aanbevolen voor de behandeling van MS. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig worden gemeld door een populatie van onbekende omvang, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van de frequentie of een causaal verband te leggen met de blootstelling aan alemtuzumab.

Auto-immuunziekte

Gevallen van auto-immuunziekte gemeld door patiënten behandeld met alemtuzumab waren neutropenie, hemolytische anemie (waaronder een geval met fatale afloop), verworven hemofilie, goodpasturesyndroom en schildklieraandoening. Ernstige en soms fatale auto-immuunverschijnselen, waaronder auto-immune hemolytische anemie, auto-immune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillain-Barré-syndroom en chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie, zijn gemeld bij patiënten zonder MS die zijn behandeld met alemtuzumab. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met alemtuzumab is melding gemaakt van een positieve Coombs-test. Bij een oncologiepatiënt die werd behandeld met alemtuzumab is melding gemaakt van een fatale, transfusiegeassocieerde graft-versus-host-ziekte.

Infusiegerelateerde reacties

Ernstige en soms fatale infusiegerelateerde reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope, pulmonale infiltraten, acuut ‘respiratory distress’-syndroom, ademhalingsstilstand, myocardinfarct, aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand zijn waargenomen bij niet-MS-patiënten behandeld met alemtuzumab in hogere en frequentere doses dan gebruikelijk bij MS. Ernstige anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische shock en angio-oedeem, zijn ook gemeld.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Ernstige en soms fatale virale, bacteriële, protozoa- en schimmelinfecties, waaronder infecties ten gevolge van reactivatie van latente infecties, zijn gemeld bij niet-MS-patiënten behandeld met alemtuzumab in hogere en frequentere doses dan gebruikelijk voor behandeling van MS. Progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML) is gemeld bij patiënten met B-CLL die wel of niet werden behandeld met alemtuzumab. De frequentie van PML in B-CLL-patiënten behandeld met alemtuzumab is niet hoger dan de normale frequentie.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld bij niet-MS-patiënten.

Hartaandoeningen

Congestief hartfalen, cardiomyopathie en verlaagde ejectiefractie zijn gemeld bij met alemtuzumab behandelde niet-MS-patiënten die eerder waren behandeld met potentieel cardiotoxische middelen.

Lymfoproliferatieve aandoeningen geassocieerd met het Epstein-Barr-virus

Lymfoproliferatieve aandoeningen geassocieerd met het Epstein-Barr-virus zijn waargenomen buiten door het bedrijf gesponsorde onderzoeken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen formeel onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd met de aanbevolen LEMTRADA-dosis bij patiënten met MS. In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met MS die kort geleden waren behandeld met bèta-interferon en glatirameer-acetaat, moest de behandeling van de patiënten 28 dagen vóór de start van de LEMTRADA-behandeling worden gestaakt.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

De serumconcentraties waren laag of niet detecteerbaar binnen ongeveer 30 dagen na elke kuur. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen daarom effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens een LEMTRADA- behandelingskuur en gedurende vier maanden na het beëindigen van die kuur.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van LEMTRADA bij zwangere vrouwen. LEMTRADA mag alleen worden gebruikt tijdens zwangerschap als het te verwachten voordeel opweegt tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Het is bekend dat humaan IgG de placenta passeert; ook is het mogelijk dat alemtuzumab de placenta passeert en daardoor mogelijk een risico voor de foetus vormt. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of alemtuzumab bij toediening aan zwangere vrouwen de foetus kan schaden of een effect heeft op de reproductiecapaciteit.

Schildklieraandoeningen (zie rubriek 4.4 Schildklieraandoeningen) brengen speciale risico´s voor zwangere vrouwen met zich mee. Als hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap niet wordt behandeld, bestaat een verhoogd risico op miskramen en foetale effecten zoals mentale retardatie en dwerggroei. Bij moeders met de ziekte van Graves kunnen de maternale TSH-receptorantistoffen (anti-TSH-R) worden overgedragen op een zich ontwikkelende foetus en een voorbijgaande neonatale vorm van de ziekte van Graves veroorzaken.

Borstvoeding

Alemtuzumab is aangetroffen in de melk en de nakomelingen van zogende vrouwelijke muizen.

Het is niet bekend of alemtuzumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet daarom worden gestaakt tijdens behandeling met LEMTRADA en gedurende vier maanden na de laatste infusie van elke kuur. De voordelen van overgedragen immuniteit via moedermelk kunnen bij de pasgeborenen/zuigelingen opwegen tegen de risico's van mogelijke blootstelling aan alemtuzumab.

Vruchtbaarheid

Adequate klinische veiligheidsgegevens naar het effect van LEMTRADA op de vruchtbaarheid zijn niet beschikbaar. In een subonderzoek bij 13 mannelijke patiënten die werden behandeld met alemtuzumab (behandeld met 12 mg of 24 mg) is geen bewijs gevonden voor aspermie, azoöspermie, consistent verlaagde spermatelling, motiliteitsstoornissen of een toename van het aantal morfologische afwijkingen van het sperma.

CD52 komt voor in reproductieve weefsels van mensen en knaagdieren. Gegevens uit dieronderzoek wijzen op effecten op de vruchtbaarheid van gehumaniseerde muizen (zie rubriek 5.3), maar op basis van de beschikbare gegevens is niets bekend over een potentiële impact op de vruchtbaarheid van mensen gedurende de periode van blootstelling.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de invloed van LEMTRADA op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

De meesten patiënten ondervinden infusiegerelateerde reacties tijdens of binnen 24 uur na de behandeling met LEMTRADA. Enkele infusiegerelateerde reacties (zoals duizeligheid) kunnen de rijvaardigheid en het vermogen van de patiënt om machines te bedienen tijdelijk beïnvloeden en voorzichtigheid moet worden betracht totdat deze zijn verdwenen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Een gepoolde analyse van gecontroleerde klinische onderzoeken bij een populatie van in totaal 1188 patiënten met RRMS (recidiverende-remitterende multipele sclerose) die werden behandeld met LEMTRADA (12 mg of 24 mg), resulteerde in een veiligheidsfollow-up van 2363 patiëntjaren en een mediane follow-up van 24 maanden.

De belangrijkste bijwerkingen zijn auto-immuunreacties (ITP, schildklieraandoeningen, nefropathieën, cytopenieën), infusiegerelateerde reacties en infecties. Een beschrijving van de bijwerkingen vindt u in rubriek 4.4.

De vaakst gemelde bijwerkingen van LEMTRADA (bij ≥20% van de patiënten) zijn rash, hoofdpijn, pyrexie en infecties van de bovenste luchtwegen.

Tabel met bijwerkingen

De volgende tabel bevat gepoolde veiligheidsgegevens over maximaal 24 maanden van RRMS-patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen bij de start van het onderzoek en gedurende 3 opeenvolgende dagen in onderzoeksmaand 12. Bijwerkingen die voorkomen bij ≥0,5% van de patiënten zijn gerangschikt op systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA en op MedDRA- voorkeursterm. De frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100). De bijwerkingen zijn binnen elke frequentiegroep gerangschikt in aflopende volgorde van ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen in onderzoek 1, 2 en 3, waargenomen bij ≥0,5% van de patiënten behandeld met LEMTRADA 12 mg

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Bovenste

Onderste

Tandinfectie, genitale

aandoeningen

luchtweginfectie,

luchtweginfecties, herpes

herpes, onychomycose

 

urineweginfectie

zoster, gastro-enteritis,

 

 

 

orale herpes, orale

 

 

 

candidiasis,

 

 

 

vulvovaginale

 

 

 

candidiasis, influenza,

 

 

 

oorinfectie

 

Bloed- en lymfestelsel-

Lymfopenie,

Lymfadenopathie

Immuungemedieerde

aandoeningen

leukopenie

 

trombocytopenische

 

 

 

purpura,

 

 

 

trombocytopenie,

 

 

 

hemoglobine verlaagd,

 

 

 

hematocriet verlaagd

Immuunsysteem-

 

Cytokinenvrijgavesyndro

 

aandoeningen

 

om

 

Endocriene

 

Ziekte van Basedow,

 

aandoeningen

 

hyperthyreoïdie, auto-

 

 

 

immune thyreoïditis,

 

 

 

hypothyreoïdie, struma,

 

 

 

schildklierautoantistoffen

 

 

 

positief

 

Psychische stoornissen

 

Insomnia*, angst

Depressie

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn*

MS-relaps, duizeligheid*,

Sensibele stoornis,

aandoeningen

 

hypo-esthesie,

hyperesthesie

 

 

paresthesie, tremor,

 

 

 

dysgeusie*

 

Oogaandoeningen

 

Gezichtsvermogen wazig

Conjunctivitis

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

ooraandoeningen

 

 

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie*,

 

 

 

bradycardie*,

 

 

 

hartkloppingen

 

Bloedvataandoeningen

Overmatig

Hypotensie*, hypertensie

 

 

blozen*

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Dyspneu*, hoesten,

‘Dichtzittende’ keel, hik,

borstkas- en

 

bloedneus, orofaryngeale

keelirritatie

mediastinum-

 

pijn

 

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Nausea*

Abdominale pijn, braken,

Constipatie, gastro-

aandoeningen

 

diarree, dyspepsie*,

oesofageale refluxziekte,

 

 

stomatitis

gingiva-bloeding,

 

 

 

dysfagie

Lever- en

 

 

ASAT verhoogd

galaandoeningen

 

 

 

Huid- en

Urticaria*, rash*,

Gegeneraliseerde rash*,

Blaar, nachtzweet

onderhuidaandoeningen

pruritus*

erytheem, ecchymose,

 

 

 

alopecia, hyperhidrose,

 

 

 

acne

 

Skeletspierstelsel- en

 

Myalgie, spierzwakte,

 

bindweefsel-

 

artralgie, rugpijn, pijn in

 

aandoeningen

 

extremiteit, spierspasmen,

 

 

 

nekpijn

 

Nier- en

 

Proteïnurie, hematurie

 

urinewegaandoeningen

 

 

 

Voortplantingsstelsel-

 

Menorragie,

Cervixdysplasie,

en borstaandoeningen

 

onregelmatige

amenorroe

 

 

menstruatie

 

Algemene

Pyrexie*,

Pijn op de borst*,

 

aandoeningen en

vermoeidheid*

rillingen*, pijn*, perifeer

 

toedieningsplaats-

 

oedeem, asthenie,

 

stoornissen

 

influenza-achtige ziekte,

 

 

 

malaise, pijn op

 

 

 

infuusplaats

 

Onderzoeken

 

 

Gewicht verlaagd

Letsels, intoxicaties en

 

Kneuzing

 

verrichtings-

 

 

 

complicaties

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

 

Termen gemarkeerd met een sterretje (*) in Tabel 1 geven bijwerkingen aan die zijn gemeld als infusiegerelateerde reacties. Infusiegerelateerde reacties zijn ook atriumfibrilleren en anafylaxie die zich voordoen bij minder dan 0,5% van de patiënten (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In gecontroleerde klinische onderzoeken kregen twee MS-patiënten per ongeluk tot 60 mg LEMTRADA (dat is de totale dosis voor de initiële behandelingskuur) in een enkele infusie toegediend en kregen ernstige bijwerkingen (hoofdpijn, rash en ofwel hypotensie of sinustachycardie). LEMTRADA-doses hoger dan de doses die zijn getest in klinisch onderzoek, kunnen de intensiteit en/of de duur van infusiegerelateerde reacties of de immuniteitseffecten doen toenemen.

Er is geen antidotum bekend tegen alemtuzumab-overdosering. Behandeling bestaat uit stopzetten van het gebruik van het geneesmiddel en ondersteunende therapie.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA34.

Werkingsmechanisme

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat is vervaardigd met recombinant-DNA- techniek en specifiek is gericht tegen het 21-28 kD oppervlakteglycoproteïne CD52. Alemtuzumab is een IgG1-kappa antilichaam met humane variabele en constante raamwerkregio´s (framework regions) en complementair-bepalende regio´s van een murien (rat) monoclonaal antilichaam. Het antilichaam heeft een moleculair gewicht van bij benadering 150 kD.

Alemtuzumab bindt zich aan CD52, een celoppervlakantigen dat in hoge concentraties voorkomt op T- lymfocyten (CD3+), B-lymfocyten (CD19+) en in lagere concentraties op natural killer-cellen, monocyten en macrofagen. Er is weinig tot geen CD52 aangetroffen op neutrofielen, plasmacellen of beenmergstamcellen. Alemtuzumab werkt door middel van antilichaam-afhankelijke cellulaire cytolyse en complementgemedieerde lysis na celoppervlakbinding aan T- en B-lymfocyten.

Het werkingsmechanisme waardoor LEMTRADA zijn therapeutisch effect bij MS uitoefent, is nog niet geheel verklaard. Onderzoek wijst echter op immunomodulerende effecten via depletie en repopulatie van lymfocyten, waaronder:

-wijzigingen in het aantal, de verhoudingen en de eigenschappen van bepaalde subgroepen lymfocyten na de behandeling

-verhoogde representatie van regulerende subgroepen T-cellen

-verhoogde representatie van geheugen T- en B-lymfocyten

-voorbijgaande invloed op onderdelen van de aangeboren immuniteit (zoals neutrofielen, macrofagen, naturalkillercellen).

Afname van het aantal circulerende B- en T-cellen door LEMTRADA en de daaropvolgende repopulatie, kunnen het risico op relaps verminderen en daardoor de voortgang van de ziekte uiteindelijk vertragen.

Farmacodynamische effecten

LEMTRADA veroorzaakt depletie van circulerende T- en B-lymfocyten na elke behandelingskuur met de laagste geobserveerde waarden die zich 1 maand na een behandelingskuur voordoen (het eerst mogelijke tijdpunt na behandeling in fase 3-onderzoeken). Repopulatie van lymfocyten vindt geleidelijk plaats, waarbij de B-cellen meestal binnen 6 maanden zijn aangevuld. Het aantal CD3+- en CD4+ -lymfocyten neemt langzaam tot normaal toe, maar deze zijn 12 maanden na behandeling nog niet terug op de referentiewaarde. Bij ongeveer 40% van de patiënten bereikte het totaal aantal lymfocyten 6 maanden na elke behandelingskuur de ondergrens van de normaalwaarde (LLN); bij ongeveer 80% van de patiënten werd de LLN van het totaal aantal lymfocyten 12 maanden na elke kuur bereikt.

Neutrofielen, monocyten, eosinofielen, basofielen en naturalkillercellen worden slechts tijdelijk beïnvloed door LEMTRADA.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van LEMTRADA zijn onderzocht in 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische onderzoeken met vergelijkende actieve geneesmiddelen bij patiënten met RRMS.

Opzet, demografische gegevens en resultaten van onderzoek 1 en 2 zijn weergegeven in respectievelijk tabel 2 en tabel 3.

Tabel 2: Opzet en referentiekenmerken voor onderzoek 1 en 2

 

Onderzoek 1

 

Onderzoek 2

Onderzoeksnaam

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Onderzoeksopzet

 

 

 

Ziektegeschiedenis

Patiënten met actieve MS, gedefinieerd als minimaal 2

 

aanvallen in de voorafgaande 2 jaar.

 

 

 

Follow-up

 

2 jaar

 

 

 

 

 

Niet eerder behandelde

 

Patiënten met onvoldoende

Onderzoekspopulatie

 

respons op voorgaande

patiënten

 

 

 

therapie*

 

 

 

Referentiekenmerken

 

 

 

 

 

 

Gemiddelde leeftijd (jaar)

 

 

 

 

Gemiddelde/mediane

2,0/1,6 jaar

 

4,5/3,8 jaar

ziekteduur

 

 

 

 

Gemiddelde duur van

Geen

 

36 maanden

voorgaande MS-therapie (≥1

 

geneesmiddel gebruikt)

 

 

 

% dat ≥2 voorgaande MS-

Niet van toepassing

28%

therapieën heeft ontvangen

 

 

 

Gemiddelde EDSS-score als

2,0

2,7

referentie

 

 

 

*Gedefinieerd als patiënten die ten minste 1 relaps hebben doorgemaakt tijdens behandeling met interferon-bèta of glatirameer-acetaat na een therapie met geneesmiddel gedurende minimaal 6 maanden.

Tabel 3: Belangrijkste klinische en MRI-eindpunten uit onderzoek 1 en 2

 

Onderzoek 1

Onderzoek 2

Onderzoeksnaam

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(n=187)

12 mg

 

(n=202)

Klinische eindpunten

(n=376)

 

(n=426)

 

 

Relapspercentage1

 

 

 

 

 

ARR (aantal exacerbaties/jaar)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95% BI)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

 

 

 

 

 

Hazard Ratio (95% BI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Risicoreductie

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Invaliditeit2

 

 

 

 

 

SAD (Sustained Accumulation of

 

 

 

 

 

Disability)1 ≥6 maanden1

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Patiënten met 6 maanden

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

aanhoudende toegenomen invaliditeit

 

 

 

 

 

(95% BI)

 

 

 

 

 

Relatieve risico (95% BI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Patiënten zonder relaps in jaar 2

 

 

 

 

 

(95% BI)

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

 

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

Verandering t.o.v. referentie in EDSS in

 

 

 

 

 

jaar 2

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05)

0,24 (0,07, 0,41)

Schatting (95% BI)

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

MRI-eindpunten (0-2 jaar)

 

 

 

 

 

Mediaan percentage verandering in MRI-

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

 

-1,2

T2 laesievolume

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met nieuwe of groter wordende

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

T2-laesies in jaar 2

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met gadolinium-aankleurende

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

laesies in jaar 2

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten met nieuwe T1-hypointense

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

laesies in jaar 2

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaan percentage verandering in

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

parenchymale fractie hersenen

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Co-primaire eindpunten: ARR & SAD. Het onderzoek werd als geslaagd beschouwd als ten minste een van de twee co-primaire eindpunten werd gehaald.

2De tijd tot aanvang van SAD (schaal aanhoudende toegenomen invaliditeit) was gedefinieerd als een toename met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal (expanded disability status scale, uitgebreide schaal voor de staat van invaliditeit) vanaf een referentie-EDSS-score van ≥ 1,0 (toename met 1,5 punt voor patiënten met referentie-EDSS van 0) over een periode van 6 maanden.

Afbeelding 1: Tijd tot SAD gedurende 6 maanden in onderzoek 2

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Ernst van relapses

Ondersteunende analyses uit onderzoek 1 (CAMMS323) wezen, in overeenstemming met het effect op het relapspercentage, uit dat behandeling met LEMTRADA 12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met ernstige relapses (afname van 61%, p=0,0056), en significant minder relapses die leiden tot behandeling met steroïden (afname van 58%, p<0,0001), dan bij behandeling met IFNB-1a.

Ondersteunende analyses uit onderzoek 2 (CAMMS32400507) wezen uit dat behandeling met LEMTRADA 12 mg/dag leidt tot significant minder patiënten met ernstige relapses (afname van 48%, p=0,0121), en significant minder relapses die leiden tot behandeling met steroïden (afname van 56%, p<0,0001) of ziekenhuisopname (afname van 55%, p=0,0045), dan bij behandeling met IFNB-1a.

SRD (Sustained Reduction of Disability)

De tijd tot aanvang van SRD is gedefinieerd als een afname met ten minste 1 punt op de EDSS-schaal vanaf een referentie-EDSS-score van ≥ 2 over ten minste 6 maanden. SRD is een maat voor verbetering van de invaliditeit. In onderzoek 2 bereikte 29% van de patiënten behandeld met LEMTRADA SRD, tegen slechts 13% van de patiënten behandeld met subcutaan IFNB-1a. Het verschil was statistisch significant (p=0,0002).

In onderzoek 3 (fase 2-onderzoek CAMMS223) werden de werkzaamheid en veiligheid van LEMTRADA bij patiënten met RRMS gedurende 5 jaar onderzocht. Patiënten hadden een EDSS-score vanaf 0-3,0, minimaal 2 klinische episoden van MS in de voorgaande 2 jaar, en ≥1 gadolinium-aankleurende laesie bij aanvang van het onderzoek. Patiënten hadden eerder geen MS-therapie ontvangen. Patiënten werden behandeld met LEMTRADA 12 mg/dag (n=108) of 24 mg/dag (n=108), toegediend eenmaal per dag gedurende 5 dagen in maand 0 en gedurende 3 dagen in maand 12, of met subcutaan IFNB-1a 44 µg (N=107), toegediend driemaal per week gedurende 3 jaar. Zesenveertig patiënten kregen een derde LEMTRADA-behandelingskuur van 12 mg/dag of 24/mg dag gedurende 3 dagen in maand 24.

Na 3 jaar verlaagde LEMTRADA het risico op SAD na 6 maanden met 76% (relatief risico 0,24 [95% BI: 0,110, 0,545], p<0,0006) en daalde de ARR met 67% (prevalentieratio 0,33 [95% BI: 0,196, 0,552],

p<0,0001) in vergelijking met subcutaan IFNB-1a. Alemtuzumab 12 mg/dag leidde tot significant lagere EDSS-scores (verbetering t.o.v. referentie) gedurende de 2-jarige follow-up, vergeleken met IFNB-1a (p<0,0001).

Na 5 jaar verlaagde LEMTRADA het risico op SAD met 69% (relatief risico 0,31 [95% BI: 0,161, 0,598], p=0,0005) en daalde de ARR met 66% (prevalentieratio 0,34 [95% BI: 0,202, 0,569], p<0,0001) in vergelijking met subcutaan IFNB-1a.

In open-label follow-up klinische onderzoeken met LEMTRADA kregen sommige patiënten naar behoefte een extra behandeling met LEMTRADA na gedocumenteerd bewijs van herhaalde MS-activiteit. De extra LEMTRADA-kuur of -kuren van 12 mg/dag werden gedurende 3 opeenvolgende dagen (36 mg totale dosis) ten minste 12 maanden na de voorgaande behandelingskuur toegediend. De voordelen en risico´s van >2 behandelingskuren zijn niet volledig vastgesteld, maar resultaten suggereren dat het veiligheidsprofiel niet lijkt te veranderen met aanvullende kuren. Indien aanvullende behandelingskuren moeten worden gegeven, moeten deze ten minste 12 maanden na de vorige kuur worden toegediend.

Immunogeniciteit

Voor alle therapeutische eiwitten geldt dat er een risico op ongewenste immunogeniciteit bestaat. Gegevens zijn gebaseerd op het percentage patiënten bij wie positieve resultaten voor antilichamen tegen alemtuzumab zijn aangetoond in een ELISA-test (enzyme-linked immunosorbent assay) en bevestigd in een competitieve bindingstest. Positieve monsters werden verder beoordeeld op aanwijzingen voor in vitro-inhibitie met een flowcytometrietest. Bij patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS werden 1, 3 en 12 maanden na elke behandelingskuur serummonsters verzameld voor bepaling van anti-alemtuzumab- antilichamen. Ongeveer 85% van de patiënten behandeld met LEMTRADA testte positief voor anti- alemtuzumab-antilichamen tijdens het onderzoek, waarbij 92% van deze patiënten ook positief testte op antilichamen die LEMTRADA-binding in vitro verhinderden. De ontwikkeling van anti-alemtuzumab- antilichamen bij positief geteste patiënten deed zich 15 maanden na de eerste blootstelling voor. Er is geen verband aangetoond tussen de aanwezigheid van anti-alemtuzumab of remmende anti-alemtuzumab antilichamen en een vermindering van de werkzaamheid, verandering van farmacodynamische eigenschappen of het optreden van bijwerkingen, met inbegrip van infusiegerelateerde reacties.

De incidentie van antilichamen hangt in hoge mate af van de gevoeligheid en specificiteit van de analyse. Ook kan de waargenomen incidentie van antilichamenpositiviteit (waaronder remmende antilichamen) in een analyse zijn beïnvloed door diverse factoren, waaronder de analysemethode, monsterbehandeling, timing van de monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen LEMTRADA met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met LEMTRADA bij kinderen vanaf de geboorte tot jonger dan 10 jaar met multiple sclerose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met LEMTRADA in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met RRMS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschapen van LEMTRADA zijn beoordeeld bij in totaal 216 patiënten met RRMS die gedurende 5 opeenvolgende dagen intraveneuze infusies van 12 mg/dag of 24 mg/dag kregen, en vervolgens 12 maanden na de eerste behandelingskuur gedurende 3 opeenvolgende dagen. De serumconcentraties stegen bij elke opeenvolgende dosis in een behandelingskuur, waarbij de hoogste waargenomen concentraties optraden na de laatste infusie van een behandelingskuur. Toediening van

12 mg/dag resulteerde in een gemiddelde Cmax van 3014 ng/ml op dag 5 van de eerste behandelingskuur en 2276 ng/ml op dag 3 van de tweede behandelingskuur. De halfwaardetijd van AFP was ongeveer 4-5 dagen

en was vergelijkbaar tussen behandelingskuren die leiden tot lage of niet detecteerbare serumconcentraties binnen ongeveer 30 dagen na elke kuur.

Alemtuzumab is een eiwit waarvoor de verwachte metabolische route de afbraak tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren door breed verspreide proteolytische enzymen is. Er zijn geen klassieke biotransformatieonderzoeken uitgevoerd.

Er kunnen geen conclusies worden getrokken op basis van de beschikbare gegevens over het effect van ras en geslacht op de farmacokinetiek van LEMTRADA. De farmacokinetiek van LEMTRADA is niet onderzocht bij patiënten van 55 jaar en ouder.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Carcinogenese en mutagenese

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het carcinogene of mutagene potentieel van alemtuzumab.

Vruchtbaarheid en reproductie

Behandeling met intraveneus toegediende alemtuzumab in doses tot 10 mg/kg/dag, toegediend op 5 opeenvolgende dagen (AUC van 7,1 maal de blootstelling bij mensen in de aanbevolen dagelijkse dosis) had geen effect op de vruchtbaarheid en reproductievermogen bij mannelijke huCD52-transgene muizen. Het aantal normale zaadcellen was significant verlaagd (< 10%) ten opzichte van de controlegroep en het percentage abnormale zaadcellen (losgeraakte kop of geen kop) was significant verhoogd (tot 3%). Deze veranderingen hadden echter geen invloed op de vruchtbaarheid en werden daarom niet als nadelig beschouwd.

Bij vrouwelijke muizen die alemtuzumab tot 10 mg/kg/dag intraveneus toegediend kregen (AUC van 4,7 keer de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen hoeveelheid per dag) gedurende 5 opeenvolgende dagen vóór cohabitatie met wilde mannelijke muizen, was het gemiddelde aantal corpora lutea en implantatieplaatsen per muis significant lager dan bij met medium behandelde dieren. Een lagere gewichtstoename tijdens de gestatie in vergelijking met de met medium behandelde controlegroep is waargenomen bij drachtige muizen die een dosis van 10 mg/kg/dag kregen.

Een onderzoek naar reproductietoxiciteit bij drachtige muizen die werden blootgesteld aan intraveneus toegediende doses alemtuzumab van maximaal 10 mg/kg/dag (AUC 2,4 maal de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosis van 12 mg/dag) gedurende 5 opeenvolgende dagen tijdens de gestatie, resulteerde in een significante toename van het aantal moederdieren van wie alle bevruchte eicellen dood of geresorbeerd waren, naast een gelijktijdige afname van het aantal moederdieren met levensvatbare foetussen. Er zijn geen uitwendige, zachte weefsel- of skeletmisvormingen waargenomen bij doses tot 10 mg/kg/dag.

Passage door de placenta en potentiële farmacologische activiteit van alemtuzumab werden waargenomen bij muizen tijdens de dracht en na de bevalling. In onderzoeken bij muizen zijn veranderingen in aantallen lymfocyten waargenomen bij muizenpups die tijdens de gestatie werden blootgesteld aan alemtuzumab- doses van 3 mg/kg/dag, gedurende 5 opeenvolgende dagen (AUC 0,6 maal de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosis van 12 mg/dag). De cognitieve, fysieke en seksuele ontwikkeling van muizenpups die tijdens de lactatie werden blootgesteld aan alemtuzumab, werd niet beïnvloed bij doses van maximaal

10 mg/kg/dag alemtuzumab.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Dinatriumfosfaatdihydraat (E339)

Dinatriumedetaatdihydraat

Kaliumchloride (E508)

Kaliumdihydrogeenfosfaat (E340)

Polysorbaat 80 (E433)

Natriumchloride

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden, met uitzondering van die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Concentraat 3 jaar

Verdunde oplossing

De chemische en fysieke stabiliteit in gebruik is aangetoond gedurende 8 uur bij 2 C - 8 C.

Vanuit microbiologisch oogpunt wordt aanbevolen het product onmiddellijk te gebruiken. Als het mengsel niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities vóór gebruik de

verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze doorgaans niet langer zijn dan 8 uur bij 2 C tot 8 C, beschermd tegen licht.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Concentraat

Bewaren in de koelkast (2 C - 8 C).

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

LEMTRADA wordt geleverd in een heldere, glazen injectieflacon met 2 ml inhoud, met een stop van broombutylrubber en aluminium verzegeling met plastic beschermdop.

Verpakkingsgrootte: doos met 1 injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De injectieflacons dienen vóór gebruik gecontroleerd te worden op afwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het product mag niet worden gebruikt als het deeltjes bevat of als het concentraat is verkleurd.

Schud de injectieflacons niet voor gebruik.

Voor intraveneuze toediening zuigt u met een aseptische techniek 1,2 ml LEMTRADA uit de injectieflacon in een spuit. Injecteer in 100 ml 0,9% natriumchlorideoplossing voor infusie (9 mg/ml ) of 5% glucoseoplossing voor infusie. Dit geneesmiddel mag niet worden verdund met andere oplosmiddelen. De infuuszak voorzichtig omdraaien om de oplossing te mengen.

LEMTRADA bevat geen antimicrobieel conserveermiddel; daarom is voorzichtigheid geboden om de steriliteit van de bereide oplossing te garanderen. Aanbevolen wordt het verdunde product onmiddellijk toe te dienen. Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/869/001

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 september 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld