Levetiracetam Actavis (levetiracetam) – Samenvatting van de productkenmerken - N03AX14

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten

Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.

Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 0.156 mg zonnegeel E110

Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten

Ovaal, licht blauw, 13.6 x 6.4 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “250” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

Ovaal, geel, 17.1 x 8.1 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “500” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Ovaal, oranje 19.0 x 9.3 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “750” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten

Ovaal, wit, 19.0 x 10.0 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “1000” aan de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

	[140-leeftijd(jaren)]xgewicht (kg)
CLcr (ml/min) =	------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
	72xserumkreatinine(mg/dl)

Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:

CLcr (ml/min/1,73m2) =	CLcr(ml/min)
	--------------------------------- x 1,73
	BSApatiënt (m 2 )

Aanpassing dosering bij volwassen en adolescente patiënten met een nierfunctiestoornis en met een gewicht van 50 kg of meer:

Groep	Kreatinineklaring	Dosis en frequentie
	(ml/min/1,73m2)
Normaal	> 80	500 tot 1500 mg tweemaal daags
Mild	50-79	500 tot 1000 mg tweemaal daags
Matig	30-49	250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig	< 30	250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in	-	500 tot 1000 mg eenmaal daags (2)

het eindstadium die dialyse ondergaan (1)

(1)Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.

(2)Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.

Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.

De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en baby’s, kan worden berekend door bepaling van het serumkreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule):

lengte (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------

serumkreatinine (mg/dl)

ks= 0,45 voor à terme geboren baby’s tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente mannen

Aanpassing dosering bij baby’s, kinderen en adolescente patiënten met een nierfunctiestoornis en met een gewicht van minder dan 50 kg:

Groep	Kreatinine-	Dosis en frequentie (1)
	klaring	Baby’s van 1 tot	Baby’s van 6 tot 23 maanden,
	(ml/min/1,73m2)	6 maanden	kinderen en adolescenten met
			een gewicht van minder dan
			50 kg
Normaal	> 80	7 tot 21 mg/kg (0,07 tot	10 tot 30 mg/kg (0,10 tot
		0,21 ml/kg) tweemaal	0,30 ml/kg) tweemaal daags
		daags
Mild	50-79	7 tot 14 mg/kg (0,07 tot	10 tot 20 mg/kg (0,10 tot
		0,14 ml/kg) tweemaal	0,20 ml/kg) tweemaal daags
		daags

Matig	30-49	3,5 tot 10,5 mg/kg (0,035	5 tot 15 mg/kg (0,05 tot
		tot 0,105 ml/kg) tweemaal	0,15 ml/kg) tweemaal daags
		daags
Ernstig	< 30	3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot	5 tot 10 mg/kg (0,05 tot
		0,07 ml/kg) tweemaal	0,10 ml/kg) tweemaal daags
		daags
Patiënten met een	--	7 tot 14 mg/kg (0,07 tot	10 tot 20 mg/kg (0,10 tot
nierziekte in het		0,14 ml/kg) éénmaal	0,20 ml/kg) éénmaal daags (3) (5)
eindstadium die		daags (2) (4)
dialyse ondergaan

(1) Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik dient te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg, bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.

(2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0, 105 ml/kg) aanbevolen.

(3)Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen.

(4)Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen.

(5)Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de kreatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een kreatinineklaring < 60 ml/min/1,73m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.

Pediatrische patiënten

De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.

De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar. Bij deze populatie wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van de Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik. Daarnaast zijn de beschikbare dosissterktes van de tabletten niet geschikt voor de initiële behandeling bij kinderen met een gewicht van minder dan 25 kg, bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken of bij toedieningen van doses lager dan 250 mg. In alle bovengenoemde gevallen dient de Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.

Monotherapie

Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Levetiracetam als monotherapie niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Add-on therapie bij baby’s van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg

Voor gebruik bij zuigelingen en kinderen jonger dan 6 jaar wordt Levetiracetam drank als toedieningsvorm aanbevolen.

Voor kinderen van 6 jaar en ouder dient Levetiracetam drank te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg, bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.

De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De aanvangsdosering voor kinderen of jongeren van 25 kg dient 250 mg tweemaal daags te zijn, met een maximale dosis van 750 mg tweemaal daags. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.

Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of stollingsstoornissen (rubriek 4.8).

Zelfmoord

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend.

Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.

Pediatrische patiënten

De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar.

Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de vruchtbaarheid echter onbekend.

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Levetiracetam Actavis 750 mg bevat de kleurstof zonnegeel (E110) dit kan een allergische reactie veroorzaken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Anti-epileptica

Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat Levetiracetam Actavis de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine, valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti- epileptica de farmacokinetiek van Levetiracetam Actavis niet beïnvloeden.

Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.

Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.

Probenecide

Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.

Methotrexaat

Vruchtbaarheid

In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties werden onderzocht, waarbij in totaal 3416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand ) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms: ≥1/1000, <1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1000 en zeer zelden: <1/10.000.

Systeem/orgaanklassen		Frequentie volgens MedDRA
volgens gegevensbank	Zeer vaak	Vaak	Soms	Zelden
MedDRA
Infecties en parasitaire	Nasofaryngitis			Infectie
aandoeningen
Bloed- en			Trombocytopenie,	Pancytopenie,
lymfestelselaandoeningen			leukopenie	neutropenia,
				agranulocytose
Immuunsysteem				Geneesmiddel
aandoeningen				gerelateerde
				eosinofilie en
				systemische
				symptomen
				(DRESS)
				Overgevoelighei
				d (waaronder
				angio-oedeem
				en anafylaxie)
Voedings- en		Anorexie	Gewichtsafname,	Hyponatriëmie

stofwisselingsstoornissen			gewichtstoename
Psychische stoornissen		Depressie,	Zelfmoordpoging,	Zelfmoord,
		vijandigheid /	zelfmoordgedachten,	persoonlijk-
		agressie,	psychotische stoornis,	heidsstoornis,
		angst,	afwijkend gedrag,	abnormaal
		insomnia,	hallucinatie, boosheid,	denken
		nervositeit / irritatie	verwardheids-
			toestand,
			emotionele labiliteit /
			stemmingswisselingen
			,
			agitatie
Zenuwstelselaandoeninge	Somnolentie,	Convulsie,	Amnesie,	Choreo-
n	hoofdpijn	evenwichts-	geheugenstoornis,	athetose,
		stoornis,	afwijkende	dyskinesie,
		duizeligheid,	coördinatie/ataxie,	hyperkinesie
		lethargie, tremor	paresthesie,
			aandachtsstoornis
Oogaandoeningen			Diplopie, wazig zien
Evenwichtsorgaan-		Vertigo
en ooraandoeningen
Ademhalingsstelsel-,		Hoest
borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-		Abdominale pijn,		Pancreatitis
aandoeningen		diarree, dyspepsie,
		braken, nausea
Lever- en			Afwijkende	Leverfalen,
galaandoeningen			leverfunctietest	hepatitis
Nier- en				Acuut
urinewegaandoeningen				nierletsel
Huid- en onderhuid-		Rash	Alopecia, eczeem,	Epidermolysis
aandoeningen			pruritus	acuta toxica,
				Stevens-
				Johnson
				syndroom,
				erythema
				multiforme
Skeletspierstelsel- en			Spierzwakte, myalgie	Rabdomyolyse
bindweefsel-				en bloed
aandoeningen				creatinefosfoki
				nase
				verhoogd*
Algemene aandoeningen		Asthenie/vermoeidhe
en toedieningsplaats-		id
stoornissen
Letsels, intoxicaties			Verwonding
en verrichtings-
complicaties

* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.

Gevallen van encefalopathie zijn zelden geobserveerd na toediening van levetiracetam. Deze bijwerkingen kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Symptomen

Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van levetiracetam.

Behandeling van overdosering

Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Levetiracetam Actavis. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse- extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.

Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2- oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende stoffen.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.

In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van intraneuronaal Ca++. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het geneesmiddel.

Farmacodynamische effecten

Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit. De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en baby’s vanaf 1 maand met epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over

2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14 weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld over twee doses per dag.

Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.

Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patienten en met een behandelingsduur van

5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij baby’s in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij baby’s vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot

50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50%

vermindering in de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteitsanalyse was gebaseerd op 109 patiënten bij wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden ten minste een 24-uurs video EEG was gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijnbehandeling was 8,6% van de patiënten ten minste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was ten minste 1 jaar aanvalsvrij.

35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.

Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld in een groep die 400 – 1200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1000 – 3000 mg levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal

121 weken.

Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met carbamazepine-CR behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6% en 58,5% van de personen die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).

In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.

Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten hadden juveniele myoclonische epilepsie.

In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.

Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende ten minste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.

Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen

60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.

Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5% gedurende ten minste 1 jaar vrij van tonisch- clonische aanvallen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.

Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.

Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de orale tablet en 4 uur na toediening van de orale oplossing liggen tussen 1 en 1,7).

Volwassenen en adolescenten

Absorptie

Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %.

De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.

Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie (Cmax) respectievelijk 31 en 43 µg/ml.

De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.

Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.

Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met dosis tot 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).

Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1200 en 3600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3600 mg/kg/dag sprake van een lichte afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/ kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijke ratten 3600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij foetussen 1200 mg/kg/dag.

Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 200, 600, 800, 1200 en 1800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOAEL bedroeg <200 mg/kg voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).

Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling van de F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).

Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten

Crospovidon

Povidon

Watervij colloïdaal silicium

Magnesiumstearaat.

Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol

Macrogol 4000

Talk

Titanium dioxide (E171)

Indigokarmijn (E 132).

Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

Crospovidon

Povidon

Watervij colloïdaal silicium

Magnesiumstearaat.

Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol

Macrogol 4000

Talk

Titanium dioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Indigokarmijn (E132)

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Crospovidon

Povidon

Watervij colloïdaal silicium

Magnesiumstearaat.

Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol

Macrogol 4000

Talk

Titanium dioxide (E171)

Indigokarmijn (E 132).

Zonnegeel (E110)

IJzeroxide rood (E172)

Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten

Crospovidon

Povidon

Watervij colloïdaal silicium

Magnesiumstearaat.

Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol

Macrogol 4000

Talk

Titanium dioxide (E171)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/PVC doordrukstripverpakingen.

Witte tablettenflacons (HDPE) afgesloten met een snap-on dop (LDPE) met een zegelring.

Verpakkingsgroottes:

Levetiracetam Actavis 250 mg, 500 mg en 1000 mg filmomhulde tabletten

Doordrukstrips: 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten. Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: 60 x 1 filmomhulde tabletten. Tablettenflacon: 30, 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

Doordrukstrips: 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten.

Tablettenflacon: 30, 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður IJsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/713/001

EU/1/11/713/002

EU/1/11/713/003

EU/1/11/713/004

EU/1/11/713/005

EU/1/11/713/006

EU/1/11/713/007

EU/1/11/713/008

EU/1/11/713/009

EU/1/11/713/010

EU/1/11/713/041

Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/713/011

EU/1/11/713/012

EU/1/11/713/013

EU/1/11/713/014

EU/1/11/713/015

EU/1/11/713/016

EU/1/11/713/017

EU/1/11/713/018

EU/1/11/713/019

EU/1/11/713/020

EU/1/11/713/042

Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/713/021

EU/1/11/713/022

EU/1/11/713/023

EU/1/11/713/024

EU/1/11/713/025

EU/1/11/713/026

EU/1/11/713/027

EU/1/11/713/028

EU/1/11/713/029

EU/1/11/713/030

Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/713/031

EU/1/11/713/032

EU/1/11/713/033

EU/1/11/713/034

EU/1/11/713/035

EU/1/11/713/036

EU/1/11/713/037

EU/1/11/713/038

EU/1/11/713/039

EU/1/11/713/040

EU/1/11/713/043

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 oktober 2011

Datum van laatste hernieuwing: 8 september 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu