Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten
Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0.156 mg zonnegeel E110
Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten
Ovaal, licht blauw, 13.6 x 6.4 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “250” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
Ovaal, geel, 17.1 x 8.1 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “500” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Ovaal, oranje 19.0 x 9.3 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “750” aan de andere kant. Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten
Ovaal, wit, 19.0 x 10.0 mm gemarkeerd met een “L” aan een kant en “1000” aan de andere kant.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Levetiracetam Actavis is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolecenten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Levetiracetam Actavis is geïndiceerd als adjuvante therapie
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolecenten, kinderen en baby’s vanaf 1 maand met epilepsie.
voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde
4.2Dosering en wijze van toediening
Dosering
Monotherapie bij volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder
De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 250 mg, welke dosering na twee weken verhoogd dient te worden naar een therapeutische dosis van tweemaal daags 500 mg. Afhankelijk van de klinische respons kan de dosis iedere twee weken verhoogd worden met tweemaal daags 250 mg. De maximale dosis bedraagt tweemaal daags 1500 mg.
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de eerste dag van de behandeling worden begonnen.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 1500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg: iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie “Nierfunctiestoornis” hieronder).
Nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de kreatinineklaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer, kan worden berekend door bepaling van het serumkreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:

| [140-leeftijd(jaren)]xgewicht (kg) |
CLcr (ml/min) = | |
| 72xserumkreatinine(mg/dl) |
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/min/1,73m2) = | CLcr(ml/min) |
| BSApatiënt (m 2 ) |
Aanpassing dosering bij volwassen en adolescente patiënten met een nierfunctiestoornis en met een gewicht van 50 kg of meer:
Groep | Kreatinineklaring | Dosis en frequentie |
| (ml/min/1,73m2) |
|
Normaal | > 80 | 500 tot 1500 mg tweemaal daags |
Mild | 500 tot 1000 mg tweemaal daags | |
Matig | 250 tot 750 mg tweemaal daags | |
Ernstig | < 30 | 250 tot 500 mg tweemaal daags |
Patiënten met een nierziekte in | - | 500 tot 1000 mg eenmaal daags (2) |
het eindstadium die dialyse ondergaan (1)
(1)Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg aanbevolen.
(2)Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en baby’s, kan worden berekend door bepaling van het serumkreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule):
lengte (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
serumkreatinine (mg/dl)
ks= 0,45 voor à terme geboren baby’s tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente mannen
Aanpassing dosering bij baby’s, kinderen en adolescente patiënten met een nierfunctiestoornis en met een gewicht van minder dan 50 kg:
|
|
|
|
Groep | Kreatinine- | Dosis en frequentie (1) | |
| klaring | Baby’s van 1 tot | Baby’s van 6 tot 23 maanden, |
| (ml/min/1,73m2) | 6 maanden | kinderen en adolescenten met |
|
|
| een gewicht van minder dan |
|
|
| 50 kg |
|
|
|
|
Normaal | > 80 | 7 tot 21 mg/kg (0,07 tot | 10 tot 30 mg/kg (0,10 tot |
|
| 0,21 ml/kg) tweemaal | 0,30 ml/kg) tweemaal daags |
|
| daags |
|
Mild | 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot | 10 tot 20 mg/kg (0,10 tot | |
|
| 0,14 ml/kg) tweemaal | 0,20 ml/kg) tweemaal daags |
|
| daags |
|

Matig | 3,5 tot 10,5 mg/kg (0,035 | 5 tot 15 mg/kg (0,05 tot | |
|
| tot 0,105 ml/kg) tweemaal | 0,15 ml/kg) tweemaal daags |
|
| daags |
|
Ernstig | < 30 | 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot | 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot |
|
| 0,07 ml/kg) tweemaal | 0,10 ml/kg) tweemaal daags |
|
| daags |
|
Patiënten met een | 7 tot 14 mg/kg (0,07 tot | 10 tot 20 mg/kg (0,10 tot | |
nierziekte in het |
| 0,14 ml/kg) éénmaal | 0,20 ml/kg) éénmaal daags (3) (5) |
eindstadium die |
| daags (2) (4) |
|
dialyse ondergaan |
|
|
|
(1) Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik dient te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg, bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
(2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg (0, 105 ml/kg) aanbevolen.
(3)Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15 ml/kg) aanbevolen.
(4)Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen.
(5)Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de kreatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een kreatinineklaring < 60 ml/min/1,73m2 de dagelijkse onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.
Pediatrische patiënten
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar. Bij deze populatie wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van de Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik. Daarnaast zijn de beschikbare dosissterktes van de tabletten niet geschikt voor de initiële behandeling bij kinderen met een gewicht van minder dan 25 kg, bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken of bij toedieningen van doses lager dan 250 mg. In alle bovengenoemde gevallen dient de Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.
Monotherapie
Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Levetiracetam als monotherapie niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Voor gebruik bij zuigelingen en kinderen jonger dan 6 jaar wordt Levetiracetam drank als toedieningsvorm aanbevolen.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder dient Levetiracetam drank te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg, bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt. De aanvangsdosering voor kinderen of jongeren van 25 kg dient 250 mg tweemaal daags te zijn, met een maximale dosis van 750 mg tweemaal daags. De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.

Voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar heeft de Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik de voorkeur.
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. De laagste effectieve dosis dient te worden gebruikt.
De dosering bij kinderen met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij volwassenen.
Aanbevelingen voor dosering bij baby’s vanaf 6 maanden, kinderen en adolescenten:
Gewicht | Aanvangsdosering: | Maximale dosering: |
| 10 mg/kg tweemaal daags | 30 mg/kg tweemaal daags |
|
|
|
6 kg(1) | 60 mg (0,6 ml) tweemaal daags | 180 mg (1,8 ml) tweemaal daags |
10 kg(1) | 100 mg (1 ml) tweemaal daags | 300 mg (3 ml) tweemaal daags |
15 kg(1) | 150 mg (1,5 ml) tweemaal daags | 450 mg (4,5 ml) tweemaal daags |
20 kg(1) | 200 mg (2 ml) tweemaal daags | 600 mg (6 ml) tweemaal daags |
25 kg | 250 mg tweemaal daags | 750 mg tweemaal daags |
Vanaf 50 kg(2) | 500 mg tweemaal daags | 1500 mg tweemaal daags |
(1)Kinderen met een gewicht van 25 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen met Levetiracetam 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik.
(2)De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij
volwassenen.
Bij baby’s dient de oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met voldoende vloeistof worden ingenomen, al dan niet met voedsel. De dagelijkse dosering wordt in twee gelijke giften toegediend.
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantal bloedcellen
Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of stollingsstoornissen (rubriek 4.8).
Zelfmoord
Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.
Pediatrische patiënten
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar.
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de vruchtbaarheid echter onbekend.
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Levetiracetam Actavis 750 mg bevat de kleurstof zonnegeel (E110) dit kan een allergische reactie veroorzaken.
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot 17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de
Probenecide
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam. Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.
Orale anticonceptiva en andere farmacokinetische interacties
Levetiracetam in een dosering van 1000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Laxeermiddelen
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderde werkzaamheid van levetiracetam wanneer het osmotisch laxeermiddel macrogol gelijktijdig toegediend werd met orale levetiracetam. Daarom mag macrogol niet oraal worden ingenomen één uur voor en één uur na het innemen van levetiracetam.
Voedsel en alcohol
- Levetiracetam ratiopharm - levetiracetam
- Levetiracetam actavis group - levetiracetam
- Levetiracetam teva - levetiracetam
- Keppra - levetiracetam
- Levetiracetam hospira - levetiracetam
- Matever - levetiracetam
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Levetiracetam"
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Aangeraden wordt Levetiracetam Actavis niet te gebruiken tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen contraceptie gebruiken, tenzij dit klinisch noodzakelijk is.
Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap kunnen van invloed zijn op de concentratie van levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling. Het stoppen van de behandeling met
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patënten wordt aangeraden niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties werden onderzocht, waarbij in totaal 3416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1 maand ) en uit
Systeem/orgaanklassen |
| Frequentie volgens MedDRA |
| |
volgens gegevensbank | Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden |
MedDRA |
|
|
|
|
Infecties en parasitaire | Nasofaryngitis |
|
| Infectie |
aandoeningen |
|
|
|
|
Bloed- en |
|
| Trombocytopenie, | Pancytopenie, |
lymfestelselaandoeningen |
|
| leukopenie | neutropenia, |
|
|
|
| agranulocytose |
Immuunsysteem |
|
|
| Geneesmiddel |
aandoeningen |
|
|
| gerelateerde |
|
|
|
| eosinofilie en |
|
|
|
| systemische |
|
|
|
| symptomen |
|
|
|
| (DRESS) |
|
|
|
| Overgevoelighei |
|
|
|
| d (waaronder |
|
|
|
| |
|
|
|
| en anafylaxie) |
Voedings- en |
| Anorexie | Gewichtsafname, | Hyponatriëmie |
stofwisselingsstoornissen |
|
| gewichtstoename |
|
Psychische stoornissen |
| Depressie, | Zelfmoordpoging, | Zelfmoord, |
|
| vijandigheid / | zelfmoordgedachten, | persoonlijk- |
|
| agressie, | psychotische stoornis, | heidsstoornis, |
|
| angst, | afwijkend gedrag, | abnormaal |
|
| insomnia, | hallucinatie, boosheid, | denken |
|
| nervositeit / irritatie | verwardheids- |
|
|
|
| toestand, |
|
|
|
| emotionele labiliteit / |
|
|
|
| stemmingswisselingen |
|
|
|
| , |
|
|
|
| agitatie |
|
Zenuwstelselaandoeninge | Somnolentie, | Convulsie, | Amnesie, | Choreo- |
n | hoofdpijn | evenwichts- | geheugenstoornis, | athetose, |
|
| stoornis, | afwijkende | dyskinesie, |
|
| duizeligheid, | coördinatie/ataxie, | hyperkinesie |
|
| lethargie, tremor | paresthesie, |
|
|
|
| aandachtsstoornis |
|
Oogaandoeningen |
|
| Diplopie, wazig zien |
|
Evenwichtsorgaan- |
| Vertigo |
|
|
en ooraandoeningen |
|
|
|
|
| Hoest |
|
| |
borstkas- en mediastinum- |
|
|
|
|
aandoeningen |
|
|
|
|
Maagdarmstelsel- |
| Abdominale pijn, |
| Pancreatitis |
aandoeningen |
| diarree, dyspepsie, |
|
|
|
| braken, nausea |
|
|
Lever- en |
|
| Afwijkende | Leverfalen, |
galaandoeningen |
|
| leverfunctietest | hepatitis |
Nier- en |
|
|
| Acuut |
urinewegaandoeningen |
|
|
| nierletsel |
Huid- en onderhuid- |
| Rash | Alopecia, eczeem, | Epidermolysis |
aandoeningen |
|
| pruritus | acuta toxica, |
|
|
|
| Stevens- |
|
|
|
| Johnson |
|
|
|
| syndroom, |
|
|
|
| erythema |
|
|
|
| multiforme |
Skeletspierstelsel- en |
|
| Spierzwakte, myalgie | Rabdomyolyse |
bindweefsel- |
|
|
| en bloed |
aandoeningen |
|
|
| creatinefosfoki |
|
|
|
| nase |
|
|
|
| verhoogd* |
Algemene aandoeningen |
| Asthenie/vermoeidhe |
|
|
en toedieningsplaats- |
| id |
|
|
stoornissen |
|
|
|
|
Letsels, intoxicaties |
|
| Verwonding |
|
en verrichtings- |
|
|
|
|
complicaties |
|
|
|
|
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met
Gevallen van encefalopathie zijn zelden geobserveerd na toediening van levetiracetam. Deze bijwerkingen kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat. In een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s geïdentificeerd voor zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het bijwerkingenprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma werden waargenomen na een overdosering van levetiracetam.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor Levetiracetam Actavis. De behandeling van een overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse- extractie rendement bedraagt 60% voor levetiracetam en 74% voor de primaire metaboliet.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. In vitro en in vivo experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een gedeeltelijke inhibitie van
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en baby’s vanaf 1 maand met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo- gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1000, 2000 of 3000 mg levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind,
Bij 44,6% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50% of meer ten opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4% van de patiënten ten minste 6 maanden, en 7,2% ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind,
5 dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze studie werd bij baby’s in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40 mg/kg/dag gebruikt; bij baby’s vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25 mg/kg/dag tot
50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per dag. De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50%
vermindering in de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik werd gemaakt van een
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non- inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel
121 weken.
Bij 73,0% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8% van de met
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen patiënten) de begeleidende
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een dubbelblind,
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3% van de patiënten die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50% of meer. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0% gedurende ten minste 1 jaar vrij van myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met primaire gegeneraliseerde
60 mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die placebo kregen, nam de frequentie van
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de orale tablet en 4 uur na toediening van de orale oplossing liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %.
De piekplasmaconcentratie (Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse toediening gedurende twee dagen wordt de
Na toediening van een eenmalige dosis van 1000 mg en een herhaalde dosis van 1000 mg tweemaal daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie (Cmax) respectievelijk 31 en 43 µg/ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Verdeling
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma- eiwitten (< 10 %). Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dicht bij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute (24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering van de
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de belangrijkste menselijke
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo geen significante enzym inductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Levetiracetam Actavis met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg
0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer 93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 % van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de kreatinine- klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met de kreatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis op basis van de kreatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Levetiracetam Actavis aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd levetiracetam snel geabsorbeerd. De
Baby’s en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en
In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16 jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd had ook een invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere baby’s en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect verwaarloosbaar.
In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring van levetiracetam met ongeveer 20% wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym inducerend
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in het plasma.
Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met dosis tot 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
Twee
Vier
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses van 70, 350 en 1800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling van de F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
- Levetiracetam actavis group - N03AX14
- Levetiracetam ratiopharm - N03AX14
- Levetiracetam accord - N03AX14
- Keppra - N03AX14
- Levetiracetam hospira - N03AX14
Geneesmiddelen op recept vermeld. ATC code: "N03AX14"
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten
Crospovidon
Povidon
Watervij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat.
Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol
Macrogol 4000
Talk
Titanium dioxide (E171)
Indigokarmijn (E 132).
Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
Crospovidon
Povidon
Watervij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat.
Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol
Macrogol 4000
Talk
Titanium dioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Crospovidon
Povidon
Watervij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat.
Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol
Macrogol 4000
Talk
Titanium dioxide (E171)
Indigokarmijn (E 132).
Zonnegeel (E110)
IJzeroxide rood (E172)
Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten
Crospovidon
Povidon
Watervij colloïdaal silicium
Magnesiumstearaat.
Gedeeltelijk gehydrolyseerd polivinyl alcohol
Macrogol 4000
Talk
Titanium dioxide (E171)
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
3 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC doordrukstripverpakingen.
Witte tablettenflacons (HDPE) afgesloten met een
Verpakkingsgroottes:
Levetiracetam Actavis 250 mg, 500 mg en 1000 mg filmomhulde tabletten
Doordrukstrips: 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten. Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: 60 x 1 filmomhulde tabletten. Tablettenflacon: 30, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten
Doordrukstrips: 20, 30, 50, 60, 100, 120 en 200 filmomhulde tabletten.
Tablettenflacon: 30, 100 en 200 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjörður IJsland
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Levetiracetam Actavis 250 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/713/001
EU/1/11/713/002
EU/1/11/713/003
EU/1/11/713/004
EU/1/11/713/005
EU/1/11/713/006
EU/1/11/713/007
EU/1/11/713/008
EU/1/11/713/009
EU/1/11/713/010
EU/1/11/713/041
Levetiracetam Actavis 500 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/713/011
EU/1/11/713/012
EU/1/11/713/013
EU/1/11/713/014
EU/1/11/713/015
EU/1/11/713/016
EU/1/11/713/017
EU/1/11/713/018
EU/1/11/713/019
EU/1/11/713/020
EU/1/11/713/042
Levetiracetam Actavis 750 mg filmomhulde tabletten

EU/1/11/713/021
EU/1/11/713/022
EU/1/11/713/023
EU/1/11/713/024
EU/1/11/713/025
EU/1/11/713/026
EU/1/11/713/027
EU/1/11/713/028
EU/1/11/713/029
EU/1/11/713/030
Levetiracetam Actavis 1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/713/031
EU/1/11/713/032
EU/1/11/713/033
EU/1/11/713/034
EU/1/11/713/035
EU/1/11/713/036
EU/1/11/713/037
EU/1/11/713/038
EU/1/11/713/039
EU/1/11/713/040
EU/1/11/713/043
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 oktober 2011
Datum van laatste hernieuwing: 8 september 2016
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
- Instanyl
- Emtriva
- Prandin
- Protaphane
- Pemetrexed hospira
- Stalevo
Geneesmiddelen op recept vermeld:
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu
Commentaar