Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Samenvatting van de productkenmerken - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelLibertek
ATC codeR03DX08
Werkzame stofroflumilast
ProducentAstraZeneca AB

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Libertek 500 microgram filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 500 microgram roflumilast.

Hulpstof met bekend effect:

Elke filmomhulde tablet bevat 188,72 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Gele, D-vormige filmomhulde tablet van 9 mm, met aan één zijde de indruk “D”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Libertek is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) (FEV1 post-bronchodilatator minder dan 50% van de voorspelde waarde) geassocieerd met chronische bronchitis bij volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties, als toevoeging aan een behandeling met bronchusverwijders.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 500 microgram (één tablet) roflumilast eenmaal per dag.

Het kan nodig zijn om Libertek gedurende enkele weken in te nemen om zijn effect te bereiken (zie rubriek 5.1). Libertek werd onderzocht in klinische studies met een maximum duur van 1 jaar.

Speciale populaties

Ouderen

Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.

Nierfunctiestoornissen

Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.

Leverfunctiestoornissen

De klinische data van Libertek bij patiënten met milde leverfunctiestoornissen ingedeeld als Child-Pugh A zijn onvoldoende om een dosisaanpassing aan te bevelen (zie rubriek 5.2). Daarom dient Libertek met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten.

Patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornissen geclassificeerd als Child-Pugh B of C mogen geen Libertek in nemen (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Libertek bij pediatrische patiënten (onder 18 jaar) voor de indicatie COPD.

Wijze van toediening Voor oraal gebruik.

De tablet dient ingenomen te worden met water en dient elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden. De tablet kan ingenomen worden met of zonder voedsel.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Matige of ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh B of C).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Alle patiënten moeten geïnformeerd worden over de risico’s van Libertek en de voorzorgsmaatregelen voor veilig gebruik en aan hen moet een patiëntenkaart worden verstrekt voordat met het gebruik van Libertek wordt gestart.

Rescuemedicatie

Libertek is niet geïndiceerd als rescuemedicatie voor de verlichting van acute bronchospasmen.

Gewichtsafname

In de 1 jaar durende studies (M2-124, M2-125) kwam daling van het lichaamsgewicht frequenter voor bij patiënten behandeld met roflumilast vergeleken met de patiënten behandeld met placebo. Na stopzetting van roflumilast waren de meeste patiënten na 3 maanden weer op hun oude gewicht.

Het lichaamsgewicht van patiënten met ondergewicht dient gecontroleerd te worden bij elk bezoek. Patiënten dient te worden geadviseerd hun lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Bij onverklaarbaar en klinisch zorgwekkend gewichtsverlies dient de inname van roflumilast te worden gestopt en dient het lichaamsgewicht verder te worden gecontroleerd.

Speciale klinische condities

Vanwege het ontbreken van relevante ervaring dient de behandeling met roflumilast niet te worden gestart of dient een bestaande behandeling met roflumilast te worden gestopt bij patiënten met ernstige immunologische ziekten (zoals HIV-infectie, multiple sclerosis, lupus erythematosus, progressieve multifocale leukoencephalopathie), ernstige acute infectieziekten, kanker (behalve bij basaalcelcarcinoom) of bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressieve geneesmiddelen (bv. methotrexaat, azathioprine, infliximab, etanercept of orale corticosteroïden die langdurig gebruikt worden; behalve korte-termijn systemische corticosteroïden). Ervaring bij patiënten met latente infecties zoals tuberculose, virale hepatitis, herpes virale infectie en herpes zoster, is beperkt. Patiënten met congestief hartfalen (NYHA graden 3 en 4) werden niet onderzocht en daarom wordt behandeling bij deze patiënten niet aangeraden.

Psychiatrische stoornissen

Roflumilast wordt geassocïeerd met een verhoogd risico op psychiatrische stoornissen zoals slapeloosheid, angst, zenuwachtigheid en depressie. Zeldzame gevallen van suïcidale gedachten en gedrag, met inbegrip van suïcide, werden geobserveerd bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van depressie, doorgaans binnen de eerste weken van de behandeling (zie rubriek 4.8). De risico’s en de voordelen van het starten of het voortzetten van een behandeling met roflumilast dienen zorgvuldig te worden beoordeeld indien de patiënt zegt psychiatrische symptomen te hebben of vroeger te hebben gehad of indien een gelijktijdige behandeling wordt gepland met andere geneesmiddelen die mogelijk psychiatrische stoornissen veroorzaken. Roflumilast wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie geassocieerd met suïcidale gedachten of gedrag. Patiënten en

verzorgers dienen de instructie te krijgen alle veranderingen in hun gedrag of stemming en elke suïcidale gedachte te melden aan de arts. Indien patiënten lijden aan nieuwe of verergerde psychiatrische symptomen, of suïcidale gedachten of een poging tot suïcide worden geïdentificeerd, wordt aanbevolen de behandeling met roflumilast te stoppen.

Aanhoudende intolerantie

Terwijl bijwerkingen als diarree, misselijkheid, abdominale pijn en hoofdpijn voornamelijk voorkomen tijdens de eerste weken van de behandeling en meestal verdwijnen bij het voortzetten van de behandeling, dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden geëvalueerd in het geval van aanhoudende intolerantie. Dit kan het geval zijn bij speciale groepen die mogelijk een hogere blootstelling hebben, zoals bij Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen (zie rubriek 5.2) of bij patiënten gelijktijdig behandeld met CYP1A2/2C19/3A4inhibitors (zoals fluvoxamine en cimetidine) of de CYP1A2/3A4-remmer enoxacine (zie rubriek 4.5).

Lichaamsgewicht < 60 kg

Een behandeling met roflumilast kan het risico op slaapstoornissen (voornamelijk insomnia) verhogen bij patiënten die bij aanvang een lichaamsgewicht van < 60 kg hebben, omdat de totale PDE4-remmende activiteit bij deze patiënten hoger is (zie rubriek 4.8).

Theofylline

Er zijn geen klinische data beschikbaar die een gelijktijdige behandeling met theofylline als onderhoudsbehandeling ondersteunen. Om die reden wordt de combinatiebehandeling met theofylline niet aangeraden.

Lactose

Libertek tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies werden enkel uitgevoerd bij volwassenen.

Een belangrijke stap in het metabolisme van roflumilast is de N-oxidatie van roflumilast naar roflumilast-N-oxide door CYP3A4 en CYP1A2. Zowel roflumilast als roflumilast-N-oxide hebben een intrinsiek fosfodiësterase 4 (PDE4) remmend effect. Volgend op de toediening van roflumilast wordt daarom de totale PDE4-remming beschouwd als het gecombineerd effect van zowel roflumilast als roflumilast-N-oxide. Interactiestudies met de CYP1A2/3A4-inhibitor enoxacine en de CYP1A2/2C19/3A4-inhibitors cimetidine en fluvoxamine resulteerden in stijgingen van de totale PDE4-remmende activiteit met respectievelijk 25%, 47% en 59%. De geteste dosis van fluvoxamine was 50 mg. Een combinatie van roflumilast met deze actieve stoffen kan leiden tot een verhoging van de blootstelling en aanhoudende intolerantie. In dit geval dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden geëvalueerd (zie rubriek 4.4).

Toediening van het cytochroom-P450-enzym inducerende rifampicine resulteerde in een reductie van ongeveer 60% van de totale PDE4-remmende activiteit. Daarom kan het gebruik van sterke cytochroom-P450 enzym-induceerders (bv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne) de therapeutische werkzaamheid van roflumilast verminderen. De behandeling met roflumilast is daarom niet aanbevolen voor patiënten die sterke cytochroom P450 enzym-induceerders krijgen.

Klinische interactiestudies met CYP3A4-remmers erytromycine en ketoconazol toonden stijgingen van 9% van de totale PDE4-remmende activiteit.

Toediening samen met theofylline resulteerde in een stijging van de totale PDE4-remmende activiteit met 8% (zie rubriek 4.4). In een interactiestudie met een oraal contraceptivum dat gestodeen en ethinyloestradiol bevat, was de totale PDE4 remmende activiteit gestegen met 17%. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten die deze werkzame stoffen krijgen.

Er werden geen interacties geobserveerd met inhalatie-salbutamol, -formoterol, -budesonide en oraal montelukast, digoxine, warfarine, sildenafil en midazolam.

Toediening samen met een antacidum (combinatie van aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide) veranderde de absorptie of farmacokinetiek van roflumilast of zijn N-oxide niet.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden moet geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling. Roflumilast wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van roflumilast bij zwangere vrouwen.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Roflumilast wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Het is aangetoond dat roflumilast de placenta passeert bij zwangere ratten.

Borstvoeding

Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat roflumilast of zijn metabolieten in melk worden uitgescheiden. Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, kan niet worden uitgesloten. Roflumilast mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

In een spermatogenese-studie uitgevoerd bij mensen had roflumilast 500 microgram geen effect op de zaadparameters of de reproductieve hormonen gedurende de 3 maand behandelingsperiode en de daaropvolgende 3 maand behandelingsvrije periode.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Libertek heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In de klinische COPD-studies ondervonden ongeveer 16% van de patiënten bijwerkingen met roflumilast (vergeleken met 5% bij placebo). De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren diarree (5,9%), gewichtverlies (3,4%), misselijkheid (2,9%), abdominale pijn (1,9%) en hoofdpijn (1,7%). Het merendeel van deze bijwerkingen was mild tot matig. Deze bijwerkingen kwamen voornamelijk voor in de eerste weken van de behandeling en verdwenen meestal bij het voortzetten van de behandeling.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In de volgende tabel zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens de MedDRA frequentieclassificatie:

Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1. Bijwerkingen met roflumilast in klinische COPD-studies en postmarketingervaring.

Frequentie

Vaak

Soms

Zelden

Systeem

 

 

 

Orgaanklasse

 

 

 

Immuunsysteem-aandoeningen

 

Overgevoeligheid

Angio-oedeem

Endocriene aandoeningen

 

 

Gynaecomastie

Voedings- en

Gewichtsverlies

 

 

stofwisselingsstoornissen

Verminderde

 

 

 

eetlust

 

 

Psychische stoornissen

Insomnia

Angst

Suïcidale gedachten en

 

 

 

gedrag*

 

 

 

Depressie

 

 

 

Zenuwachtigheid

 

 

 

Paniekaanval

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Tremor

Dysgeusie

 

 

Vertigo

 

 

 

Duizeligheid

 

Hartaandoeningen

 

Hartkloppingen

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

Luchtweginfecties (met

en mediastinumaandoeningen

 

 

uitzondering van

 

 

 

pneumonie)

Maagdarmstelsel-aandoeningen

Diarree

Gastritis

Haematochezie

 

Misselijkheid

Braken

Constipatie

 

Abdominale

Gastro-oesofageale

 

 

pijn

refluxziekte

 

 

 

Dyspepsie

 

Lever- en galaandoeningen

 

 

Toename van Gamma-GT

 

 

 

en

 

 

 

Aspartaataminotransferase

 

 

 

(ASAT)

Huid- en

 

Huiduitslag

Urticaria

onderhuidaandoeningen

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Spierspasmes en

Stijging van de

bindweefselaandoeningen

 

-zwakte

creatinefosfokinasespiegel

 

 

Myalgie

(CPK)

 

 

Rugpijn

 

Algemene aandoeningen en

 

Malaise

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Asthenie

 

 

 

Vermoeidheid

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

*In klinische studies en uit postmarketingervaring werden zeldzame voorvallen van suïcidale gedachten en gedrag, inclusief suïcide, gerapporteerd. Patiënten en verzorgers dienen erop gewezen te worden dat ze de arts op de hoogte moeten stellen van elke suïcidale gedachte (zie ook rubriek 4.4).

Andere speciale populaties

Een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) bij patiënten ≥ 75 jaar werd waargenomen in studie RO-2455-404-RD voor patiënten behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (3,9% tegenover 2,3%). De waargenomen incidentie was ook hoger bij patiënten jonger dan 75 jaar behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (3,1% tegenover 2,0%).

Er werd een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) waargenomen bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg bij aanvang in studie RO-2455-404-RD voor patiënten

behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (6,0% tegenover 1,7%). De incidentie bedroeg 2,5% tegenover 2,2% bij patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 60 kg bij aanvang behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo.

Gelijktijdige behandeling met langwerkende muscarine-antagonisten (LAMA)

Gewichtsverlies, verminderde eetlust, hoofdpijn en depressie werden tijdens studie RO-2455-404-RD vaker waargenomen bij patiënten die gelijktijdig roflumilast en langwerkende muscarine-antagonisten (LAMA) kregen in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) en langwerkende B2-agonisten (LABA), in vergelijking met patiënten die alleen gelijktijdig met roflumilast, ICS en LABA werden behandeld. Het verschil in incidentie tussen roflumilast en placebo was kwantitatief groter met gelijktijdig toegediende LAMA voor gewichtsverlies (7,2% tegenover 4,2%), verminderde eetlust (3,7% tegenover 2,0%), hoofdpijn (2,4% tegenover 1,1%) en depressie (1,4% tegenover -0,3%).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Symptomen

Gedurende Fase-I-studies werden de volgende symptomen met een verhoogde frequentie geobserveerd na een enkele orale dosis van 2500 microgram en een enkele dosis van 5000 microgram (10 maal de aanbevolen dosis): hoofdpijn, gastro-intestinale stoornissen, duizeligheid, hartkloppingen, licht gevoel in het hoofd, klamheid en arteriële hypotensie.

Behandeling

In het geval van een overdosis, wordt aanbevolen om passende ondersteunende medische zorg ter beschikking te stellen. Aangezien roflumilast een sterke eiwitbinding heeft, is hemodialyse waarschijnlijk geen efficiënte methode voor de verwijdering. Het is onbekend of roflumilast dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, overige systemische middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, ATC-code: R03DX07

Werkingsmechanisme

Roflumilast is een PDE4-inhibitor, een niet-steroïde, ontstekingsremmende werkzame stof ontwikkeld om zowel systemische als pulmonale inflammatie geassocieerd met COPD te behandelen. Het werkingsmechanisme is de remming van PDE4, een belangrijk cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP)-metaboliserend enzym gevonden in structurele cellen en ontstekingscellen die belangrijk zijn in de pathogenese van COPD. Roflumilast heeft een effect op PDE4A, 4B en 4D splicing varianten met een vergelijkbare potentie in het nanomolair bereik. De affiniteit voor de PDE4C splicing varianten is 5 tot 10 maal lager. Dit werkingsmechanisme en de selectiviteit zijn ook van toepassing op roflumilast-N-oxide, de belangrijkste actieve metaboliet van roflumilast.

Farmacodynamische effecten

Remming van PDE4 leidt in experimentele modellen tot verhoogde intracellulaire cAMP-concentraties en vermindert COPD-gerelateerde dysfunctie van leukocyten, vasculaire gladde spiercellen in luchtwegen en longen, endotheliale cellen en luchtwegepitheelcellen en fibroblasten in experimentele modellen. Bij in-vitro-stimulatie van humane neutrofielen, monocyten, macrofagen of

lymfocyten onderdrukken roflumilast en roflumilast-N-oxide het vrijkomen van inflammatoire mediatoren zoals leukotrieen B4, reactief zuurstof species, tumor necrosis factor α, interferon-γ en granzyme B.

Bij patiënten met COPD reduceert roflumilast sputum neutrofielen. Verder verzwakt roflumilast de toestroom van neutrofielen en eosinofielen in de luchtwegen van de gezonde vrijwilligers die aan een endotoxine-challenge werden blootgesteld.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In twee confirmatieve identieke 1 jaar durende studies (M2-124 en M2-125) en twee supplementaire 6 maanden durende studies (M2-127 en M2-128) werd een totaal aantal van 4768 patiënten gerandomiseerd en behandeld, waarbij 2374 patiënten behandeld werden met roflumilast. De opzet van de studies was parallel-gegroepeerd, dubbelblind en placebogecontroleerd.

In de 1 jaar durende studies waren patiënten inbegrepen met een voorgeschiedenis van ernstig tot zeer ernstige COPD [FEV1 (forced expiratory volume in one second) ≤ 50% van voorspelde waarde] geassocieerd met chronische bronchitis, met tenminste één gedocumenteerde exacerbatie in het afgelopen jaar en met symptomen bij aanvang gelijk aan de voorafbepaalde hoest-en sputumscore. Langwerkende beta-agonisten (LABA’s) waren toegelaten in de studies en werden gebruikt door ongeveer 50% van de studiepopulatie. Kortwerkende anticholinergica (SAMA’s) waren toegestaan voor die patiënten die geen LABA’s namen. Rescuemedicatie (salbutamol of albuterol) was toegestaan indien nodig. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en theofylline was niet toegestaan gedurende de studies. Patiënten zonder voorgeschiedenis van exacerbaties werden uitgesloten.

In een gepoolde analyse van de 1 jaar durende studies M2-124 en M2-125, verbeterde roflumilast 500 microgram eenmaal daags de longfunctie significant vergeleken met placebo, gemiddeld met 48 ml (pre-bronchodilatator FEV1, primair eindpunt, p<0,0001) en met 55 ml (post-bronchodilatator

FEV1, p<0,0001). De verbetering in de longfunctie was duidelijk bij het eerste bezoek na 4 weken en werd behouden tot 1 jaar (einde van de behandelingsperiode). De frequentie na 1 jaar (per patiënt, per jaar) van matige exacerbaties (waarbij interventie met systemische glucocorticosteroïden nodig is) of ernstige exacerbaties (resulterend in ziekenhuisopname en/of leidende tot de dood), was 1,142 met roflumilast en 1,374 met placebo wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van 16,9% (95%CI: 8,2% tot 24,8%) (primair eindpunt, p = 0,0003). Effecten waren vergelijkbaar, onafhankelijk van een voorafgaande behandeling met inhalatiecorticosteroïden of onderliggende behandeling met LABA’s. In de subgroep van patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties (ten minste 2 exacerbaties gedurende het voorgaande jaar), was de frequentie van exacerbaties 1,526 met roflumilast en 1,941 met placebo wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van 21,3% (95%CI: 7,5% tot 33,1%). Roflumilast reduceerde de frequentie van exacerbaties niet significant vergeleken met de placebo in de subgroep van de patiënten met matige COPD.

De afname van matige of ernstige exacerbaties bij patiënten met roflumilast en LABA vergeleken met placebo en LABA was gemiddeld 21% (p=0,0011). De respectievelijke reductie in exacerbaties gezien in patiënten zonder gelijktijdige LABA’s was gemiddeld 15% (p=0,0387). Het aantal gestorven patiënten, ongeacht de reden, was gelijk voor degenen behandeld met placebo of roflumilast (42 doden in elke groep; 2,7% in elke groep; gepoolde analyse).

Een totaal van 2690 patiënten werd geïncludeerd en gerandomiseerd in 2 ondersteunende 1 jaar durende studies (M2-111 en M2-112). In tegenstelling tot de twee confirmatieve studies was een voorgeschiedenis van chronische bronchitis en van COPD-exacerbaties niet vereist voor de inclusie van patiënten. Inhalatiecorticosteroïden werden gebruikt door 809 (61%) van de met roflumilast behandelde patiënten, terwijl het gebruik van LABA’s en theofylline verboden was.

Roflumilast 500 microgam eenmaal daags verbeterde significant de longfunctie vergeleken met placebo, gemiddeld met 51 ml (pre-bronchodilatator FEV1, p<0,0001) en met 53 ml (post-bronchodilatator FEV1, p<0,0001). De frequentie van de exacerbaties (zoals gedefinieerd in de protocollen) was in de individuele studies niet significant verminderd, in studie M2-111 was de relatieve risico reductie 13,5% en in studie M2-112 was dat 6,6 % (p-waarde niet significant). Het aantal bijwerkingen was onafhankelijk van gelijktijdige inname van inhalatiecorticosteroïden.

In twee 6-maand durende ondersteunende studies (M2-127 en M2-128) waren patiënten geïncludeerd met een voorgeschiedenis van COPD van tenminste 12 maanden voorafgaand aan de vastgestelde uitgangswaarde. In beide studies waren matige tot ernstige patiënten met irreversibele luchtwegobstructie en een FEV1 van 40% tot 70% van de voorspelde waarde geïncludeerd. Roflumilast- of placebobehandeling werd toegevoegd aan de continue behandeling met een langwerkende bronchusverwijder, meer specifiek salmeterol in study M2-127 en tiotropium in studie M2-128. In de twee 6-maand durende studies was de pre-bronchodilatator FEV1 significant verbeterd met 49 ml (primair eindpunt, p<0,0001) bovenop het bronchodilatator effect van de gelijktijdige behandeling met salmeterol in studie M2-127 en met 80 ml (primair eindpunt, p<0,0001) bovenop de gelijktijdige behandeling met tiotropium in studie M2-128.

De studie RO-2455-404-RD werd één lang jaar uitgevoerd bij COPD-patiënten met een (pre- bronchodilator) FEV1 < 50% van de voorspelde normale waarde bij aanvang en een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties. Het onderzoek bestudeerde het effect van roflumilast op de frequentie van COPD-exacerbaties bij patiënten behandeld met vaste combinaties van LABA en inhalatiecorticosteroïden, in vergelijking met placebo. In totaal werden 1935 patiënten gerandomiseerd naar dubbelblinde medicatie en ongeveer 70% gebruikte ook een langwerkende muscarine-antagonist (LAMA) tijdens de hele duur van het onderzoek. Het primaire eindpunt was afname van het aantal matige of ernstige COPD-exacerbaties per patiënt per jaar. De frequentie van ernstige COPD-exacerbaties en veranderingen in FEV1 werden geëvalueerd als voornaamste secundaire eindpunten.

Tabel 2. Samenvatting van de eindpunten van COPD-exacerbaties in studie RO-2455-404-RD

 

 

Roflumilast

Placebo

Verhouding roflumilast/placebo

2-

Categorie

 

(N=969)

(N=966)

 

 

 

zijdige

 

 

 

 

van

Analyse

Frequen

Frequen

Frequenti

Veranderi

 

p-

exacerbaties

model

tie (n)

tie (n)

eratio

ng (%)

95% BI

waarde

Matig of

Poisson-

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753,

0,0529

ernstig

regressie

(380)

(432)

1,002

 

 

 

Matig

Poisson-

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

 

regressie

(287)

(333)

1,078

 

 

 

 

Ernstig

Negatieve

0,239

0,315

 

 

0,601,

 

 

binomiale

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

0,952

 

regressie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Er was sprake van een lichte daling van het aantal matige of ernstige exacerbaties bij patiënten die werden behandeld met roflumilast in vergelijking met placebo over een periode van 52 weken, maar die was niet statistisch significant (Tabel 2). Een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse aan de hand van het model met negatieve binomiale regressie wees op een statistisch significant verschil van -14,2% (frequentieratio: 0,86; 95% BI: 0,74 tot 0,99).

De frequentieratio’s van de per-protocolanalyse met Poisson-regressie en de niet-significante intention-to-treatanalyse met Poisson-regressie en sensitiviteit voor uitval bedroegen respectievelijk 0,81 (95% BI: 0,69 tot 0,94) en 0,89 (95% BI: 0,77 tot 1,02).

Er werden dalingen bereikt in de subgroep met patiënten die gelijktijdig met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,88; 95% BI: 0,75 tot 1,04) en in de subgroep die niet werd behandeld met LAMA (frequentieratio: 0,83; 95% BI: 0,62 tot 1,12).

De frequentie van ernstige exacerbaties daalde in de algemene patiëntengroep (frequentieratio: 0,76; 95% BI: 0,60 tot 0,95) met een frequentie van 0,24 per patiënt/jaar in vergelijking met een frequentie van 0,32 per patiënt/jaar bij patiënten behandeld met placebo. Er werd een vergelijkbare daling gerealiseerd in de subgroep van patiënten die gelijktijdig met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,77; 95% BI: 0,60 tot 0,99) en in de subgroep die niet werd behandeld met LAMA (frequentieratio: 0,71; 95% BI: 0,42 tot 1,20).

Roflumilast verbeterde de longfunctie na 4 weken (en het effect hield aan over de periode van 52 weken). Post-bronchodilator FEV1 nam voor de roflumilast-groep toe met 52 ml (95% BI: 40, 65 ml) en nam voor de placebogroep af met 4 ml (95% BI: -16,9 ml). Post-bronchodilator FEV1 vertoonde een klinisch significante verbetering met 56 ml in het voordeel van roflumilast in vergelijking met placebo (95% BI: 38, 73 ml).

Tijdens de dubbelblinde behandelperiode overleden 17 patiënten (1,8%) in de roflumilast-groep en 18 patiënten (1,9%) in de placebogroep ongeacht de reden, en 7 patiënten (0,7%) in elke groep als gevolg van een COPD-exacerbatie. In de roflumilast- en de placebogroep kregen respectievelijk 648 patiënten (66,9%) en 572 patiënten (59,2%) last van ten minste 1 ongewenst effect in de dubbelblinde behandelperiode. De ongewenste effecten waargenomen voor roflumilast in studie RO-2455-404-RD kwamen overeen met de ongewenste effecten die al in rubriek 4.8 zijn opgenomen.

In de roflumilast-groep waren er meer patiënten die met de studiemedicatie stopten dan in de placebogroep (27,6% tegenover 19,8%), ongeacht de reden (risicoratio: 1,40; 95% BI: 1,19 tot 1,65). De voornaamste redenen om te stoppen met de studie waren terugtrekking van de toestemming en gemelde ongewenste voorvallen.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met roflumilast in alle subgroepen van pediatrische patiënten met chronische obstructieve pulmonale ziekte (COPD) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Roflumilast wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd, met de vorming van een belangrijke farmacodynamische actieve metaboliet, roflumilast-N-oxide. Aangezien zowel roflumilast als roflumilast-N-oxide bijdragen tot het PDE4-remmend effect in vivo zijn de farmacokinetische beschouwingen gebaseerd op het totale PDE4-remmend effect (i.e. totale blootstelling aan roflumilast en roflumilast-N-oxide).

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van roflumilast na een orale dosis van 500 microgram is ongeveer 80%. Maximale plasmaconcentraties van roflumilast verschijnen typisch ongeveer één uur (spreiding van 0,5 tot 2u) na inname op een nuchtere maag. De maximumconcentratie van het N-oxide metaboliet wordt bereikt na ongeveer acht uur (spreiding van 4 tot 13u). Voedselinname heeft geen effect op de totale PDE4-remmende activiteit maar vertraagt de tijd tot de maximumconcentratie (tmax)

van roflumilast met één uur en reduceert de Cmax met ongeveer 40%. De Cmax en tmax van roflumilast-N-oxide zijn echter onaangetast.

Distributie

De mate van binding van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet aan plasmaproteïnen is respectievelijk ongeveer 99% en 97%. Het distributievolume voor een enkele dosis van 500 microgram roflumilast is ongeveer 2,9 l/kg. Vanwege zijn fysico-chemische eigenschappen wordt roflumilast gemakkelijk verdeeld over de organen en de weefsels inclusief vetweefsel van muis, hamster en rat. Een vroege distributiefase met een sterke penetratie in de weefsels wordt gevolgd door een sterke eliminatiefase uit het vetweefsel, meest waarschijnlijk vanwege uitgesproken afbraak van het hoofdbestanddeel naar roflumilast-N-oxide. Deze studies bij ratten met radioactief gemerkte roflumilast tonen ook een kleine penetratie door de bloedhersenbarrière. Er is geen bewijs van een specifieke accumulatie of retentie van roflumilast of zijn metabolieten in organen en vetweefsel.

Biotransformatie

Roflumilast wordt uitgebreid gemetaboliseerd via Fase-I-(cytochroom P450) en Fase-II-(conjugatie)-reacties. Het N-oxide metaboliet is de belangrijkste metaboliet geobserveerd in het plasma van de mens. Het plasma AUC van het N-oxide metaboliet is gemiddeld ongeveer 10 maal groter dan de plasma AUC van roflumilast. De N-oxide metaboliet wordt daarom beschouwd als de belangrijkste verantwoordelijke voor de totale PDE4 remmende activiteit in vivo.

In-vitro-studies en klinische interactiestudies suggereren dat het metabolisme van roflumilast tot zijn N-oxide metaboliet gemedieerd wordt door CYP1A2 en 3A4. Gebaseerd op verdere in-vitro-resultaten in humane levermicrosomen, inhiberen de therapeutische plasmaconcentraties van roflumilast en roflumilast-N-oxide CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 of 4A9/11 niet. Daarom is er een geringe kans op relevante interacties met stoffen gemetaboliseerd door deze P450-enzymes. Verder tonen in-vitro-studies geen inductie aan van CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 of 3A4/5 en slechts een zwakke inductie van CYP2B6 door roflumilast.

Eliminatie

De plasmaklaring na een kortdurend intraveneus infuus van roflumilast is ongeveer 9,6 l/h. Na een orale dosis is de mediaan van de plasma effectieve halfwaardetijd van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet respectievelijk ongeveer 17 en 30 uur. Steady state plasmaconcentraties van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet worden bereikt na ongeveer 4 dagen voor roflumilast en 6 dagen voor roflumilast-N-oxide op basis van een eenmaal daagse dosering. Na intraveneuze of orale toediening van radioactief gemerkte roflumilast werd ongeveer 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces en ongeveer 70% in de urine als inactieve metabolieten.

Lineariteit/ non-lineariteit

De farmacokinetiek van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet is dosisproportioneel over een doseringsreeks van 250 microgram tot 1.000 microgram.

Speciale populaties

Bij ouderen, vrouwen en niet-Caucasiërs was de totale PDE4-remmende activiteit verhoogd. De totale PDE4-remmende activiteit was iets lager bij rokers. Geen van deze veranderingen werd beschouwd als klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze patiënten. Een combinatie van factoren zoals bij Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen, kan leiden tot een verhoging van de blootstelling en aanhoudende intolerantie. In dit geval dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden geëvalueerd (zie rubriek 4.4).

In studie RO-2455-404-DR bleek dat, in vergelijking met de globale populatie, de totale PDE4-remmende activiteit, bepaald op basis van ongebonden fracties ex vivo, 15% hoger lag bij patiënten ≥ 75 jaar en 11% hoger lag bij patiënten met een lichaamsgewicht < 60 kg bij aanvang (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornissen

De totale PDE4-remmende activiteit was verlaagd met 9% bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 10-30 ml/min.). Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.

Leverfunctiestoornissen

De farmacokinetiek van roflumilast 250 microgram éénmaal per dag werd getest bij 16 patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen geklassificeerd als Child-Pugh A en B. Bij deze patiënten was de totale PDE4-remmende activiteit verhoogd met ongeveer 20% bij de patiënten met Child-Pugh A en met ongeveer 90% bij de patiënten met Child-Pugh B. Simulaties suggereren dosisproportionaliteit tussen roflumilast 250 en 500 microgram in patiënten met milde en matige leverfunctiestoornissen. Voorzichtigheid is geboden bij Child-Pugh A patiënten (zie rubriek 4.2). Patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornissen geclassificeerd als Child-Pugh B of C dienen roflumilast niet te nemen (zie rubriek 4.3)

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is geen bewijs voor een immunotoxisch, huidsensitiserend of fototoxisch potentieel.

Een lichte vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid werd gezien in combinatie met epididymale toxiciteit bij ratten. Er waren geen epididymale toxiciteit of veranderingen in de zaadparameters aanwezig bij enig ander knaagdier of niet-knaagdier soorten, inclusief apen, ondanks de hogere blootstellingen.

In één van de twee embryofoetale ontwikkelingsstudies bij ratten werd een hogere incidentie van onvolledige schedelbotossificatie gezien bij een dosis die maternale toxiciteit veroorzaakt. In één van de drie studies bij ratten op vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling werden post-implantatieverliezen geobserveerd. Post-implantatieverliezen werden niet waargenomen bij konijnen. Verlenging van de dracht werd waargenomen bij muizen.

De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.

De meest relevante bevindingen in veiligheidsfarmacologie-en toxicologiestudies gebeurden bij hogere doseringen en blootstellingen dan deze die bedoeld zijn voor klinisch gebruik. Deze bevindingen bestaan voornamelijk uit gastro-intestinale bevindingen (i.e. overgeven, verhoogde gastrische secretie, gastrische erosies, intestinale ontstekingen) en cardiale bevindingen (i.e. focale bloedingen, hemosiderine afzettingen en lymfo-hystiocytische celinfiltratie in de rechtse atria van honden, en verlaagde bloeddruk en verhoogde hartslag bij ratten, cavia’s en honden).

Knaagdierspecifieke toxiciteit in de nasale mucosa werd geobserveerd bij toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering en carcinogeniciteitsstudies. Dit effect lijkt een gevolg te zijn van een ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxide tussenproduct specifiek gevormd in de olfactorisch mucosa van knaagdieren met een speciale bindingsaffiniteit in deze species (i.e. muis, rat en hamster).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Kern

Lactosemonohydraat

Maïszetmeel

Povidon (K90)

Magnesiumstearaat

Omhulling

Hypromellose

Macrogol 4000

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 10, 30 of 90 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingen worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zweden

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/666/001-003

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGNG VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 februari 2011

Datum van laatste verlenging: 24 april 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld