Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lymphoseek (tilmanocept) – Samenvatting van de productkenmerken - V09IA09

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelLymphoseek
ATC codeV09IA09
Werkzame stoftilmanocept
ProducentNorgine BV

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. het rapporteren van bijwerkingen, zie rubriek 4.8.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Lymphoseek 50 microgram, kit voor radiofarmaceutisch preparaat

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon bevat 50 microgram tilmanocept. Elke flacon bevat een extra overmaat om zeker te stellen dat 50 microgram tilmanocept kan worden toegediend.

De radionuclide maakt geen deel uit van de kit.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Kit voor radiofarmaceutisch preparaat.

De flacon bevat een steriel, niet-pyrogeen, wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Dit geneesmiddel is uitsluitend voor diagnostisch gebruik.

Radioactief gelabelde Lymphoseek is geïndiceerd voor beeldvorming en intra-operatieve detectie van afvoerende schildwachtklieren (sentinel nodes) bij een primaire tumor bij volwassen patiënten met borstkanker, melanoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de mondholte.

Uitwendige beeldvorming en intra-operatieve beoordeling kunnen worden uitgevoerd met behulp van een apparaat voor gammadetectie.

4.2.Dosering en wijze van toediening

Het geneesmiddel mag alleen worden toegediend door getrainde beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met technische deskundigheid bij het uitvoeren en interpreteren van procedures voor het opsporen van schildwachtklieren.

Dosering

De aanbevolen dosis is 50 microgram tilmanocept dat radioactief is gelabeld met 18,5 MBq technetium-99m (tilmanocept-[99mTc]) voor een operatie op dezelfde dag of 74 MBq voor een operatie de volgende dag. De dosis van 50 microgram mag niet worden aangepast aan verschillen in lichaamsgewicht. De totale injectiehoeveelheid mag niet hoger zijn dan 50 microgram tilmanocept, met een totale maximale radioactiviteit van 74 MBq (2,0 mCi) per dosis.

Het aanbevolen minimale tijdsinterval tussen de injectie en de beeldvorming is 15 minuten. Vanaf 15 minuten na injectie kan al worden begonnen met het intra-operatief opsporen van lymfeknopen.

Patiënten die zijn ingepland voor een operatie op de dag van de injectie krijgen 18,5 MBq van het met technetium-99m gelabelde product toegediend. Toediening mag niet meer dan 15 uur vóór het geplande tijdstip van de operatie en de intra-operatieve detectie plaatsvinden.

Patiënten die zijn ingepland voor een operatie op de dag na de injectie krijgen 74 MBq van het met technetium-99m gelabelde product toegediend. Toediening mag niet meer dan 30 uur vóór het geplande tijdstip van de operatie en de intra-operatieve detectie plaatsvinden.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De hoeveelheid toe te dienen radioactiviteit dient voor deze patiënten zorgvuldig overwogen te worden omdat een verhoogde blootstelling aan straling mogelijk is. Zelfs wanneer de dosis van 74 MBq helemaal niet geëlimineerd zou worden, zou de stralingsdosis die de patiënt toegediend krijgt niet hoger zijn dan 0,69 mSv.

Er zijn met het geneesmiddel bij normale en speciale populaties geen uitgebreide onderzoeken gedaan naar de dosisspreiding en -aanpassing. De farmacokinetiek van tilmanocept-[99mTc] bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis is niet gekarakteriseerd (zie rubriek 5.2).

Ouderen

Patiënten van 65 jaar of ouder (32%) werden in klinische onderzoeken beoordeeld; er werden geen veiligheidskwesties vastgesteld. Er wordt geen dosisaanpassing gebaseerd op leeftijd aanbevolen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Lymphoseek bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel moet voorafgaand aan toediening aan de patiënt radioactief worden gelabeld. Het radioactief gelabelde product is een heldere, kleurloze oplossing zonder zichtbare deeltjes.

Na de radioactieve labeling kan het middel worden toegediend via een intradermale, subcutane, intratumorale of peritumorale injectie.

Bij melanoom wordt het middel intradermaal in één enkele injectie of verdeeld over meerdere injecties toegediend.

Bij borstkanker wordt het middel intradermaal, subareolair (één of meerdere injecties) of peritumoraal (meerdere injecties) toegediend.

Bij plaveiselcelcarcinoom van de mondholte wordt het middel peritumoraal (meerdere injecties) toegediend.

Elke flacon van 50 microgram bevat een extra overmaat om zeker te stellen dat 50 microgram tilmanocept kan worden toegediend. Het is echter noodzakelijk dat de flacon volgens de aanwijzingen wordt bereid en een aliquot van 50 microgram wordt gebruikt voor één patiënt.

Individuele injectievolumes mogen niet groter dan 0,5 ml of kleiner dan 0,1 ml zijn. Het totale injectievolume mag niet groter dan 1,0 ml en niet kleiner dan 0,1 ml zijn. Verdunning van het middel in volumes groter dan 1,0 ml kan van invloed zijn op de in-vivo-dispositie van Lymphoseek.

Voor instructies over de bereiding en controle van de radiochemische zuiverheid van het radiofarmacon, zie rubriek 12.

Voor voorbereiding van de patiënt, zie rubriek 4.4.

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of voor een van de bestanddelen van het radioactief gelabelde farmacon.

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Potentieel voor overgevoeligheidsreacties of anafylactische reacties

Er moet altijd rekening gehouden worden met het mogelijke risico op overgevoeligheidsreacties waaronder ernstige, levensbedreigende of fatale anafylactische / anafylactoïde reacties.

Indien overgevoeligheidsreacties of anafylactische reacties optreden, moet de toediening van het geneesmiddel onmiddellijk worden stopgezet en moet, indien nodig, intraveneuze behandeling worden ingesteld. Om in noodgevallen onmiddellijk maatregelen te kunnen treffen moeten de juiste geneesmiddelen en apparatuur zoals een endotracheale canule en een beademingsapparaat binnen handbereik zijn.

Individuele rechtvaardiging van de baten-risicoverhouding

Voor elke patiënt moet de blootstelling aan straling gerechtvaardigd kunnen worden door het te verwachten voordeel. De toegediende radioactiviteit moet in ieder geval zo laag zijn als redelijkerwijs mogelijk is om de vereiste diagnostische informatie te verkrijgen.

Nier- en leverfunctiestoornissen

De baten-risicoverhouding dient voor deze patiënten zorgvuldig overwogen te worden omdat een verhoogde blootstelling aan straling mogelijk is. Zelfs wanneer de dosis van 74 MBq (2,0 mCi) helemaal niet geëlimineerd zou worden, zou de geschatte stralingsdosis die de patiënt toegediend krijgt niet hoger zijn dan 0,69 mSv (zie rubriek 4.2).

Voorbereiding van de patiënt

De patiënt moet vóór aanvang van het onderzoek goed gehydrateerd zijn en moet worden aangespoord om in de eerste uren na het onderzoek zo vaak mogelijk de blaas te legen om de straling te verminderen.

Speciale waarschuwingen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is dus in wezen ‘natriumvrij’.

Voor voorzorgsmaatregelen in verband met het milieurisico, zie rubriek 6.6.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Toevoeging van zeer grote volumes merkstoffen of andere injectievloeistoffen, temporeel of anatomisch proximaal van Lymphoseek kan van invloed zijn op de in-vivo-dispositie van Lymphoseek. Aanvullende merkstoffen moeten minimaal 30 minuten vóór of na Lymphoseek worden toegediend.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Wanneer toediening van radiofarmaceutica aan een vrouw die zwanger kan worden wordt overwogen, is het belangrijk om vast te stellen of de vrouw zwanger is. Van iedere vrouw die een menstruatie heeft overgeslagen, moet worden aangenomen dat zij zwanger is, totdat het tegendeel is aangetoond. Als er twijfels zijn over een mogelijke zwangerschap (als de vrouw een menstruatie heeft overgeslagen, als zij een

onregelmatige cyclus heeft, enz.) dienen alternatieve technieken zonder ioniserende straling (als die er zijn) aan de patiënt te worden aangeboden.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van tilmanocept bij zwangere vrouwen. Er werden geen reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren uitgevoerd en het is niet bekend of Lymphoseek foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het aan zwangere vrouwen wordt toegediend.

Radionuclideprocedures uitgevoerd bij zwangere vrouwen brengen met zich mee dat ook de foetus een stralingsdosis krijgt. Daarom dienen tijdens de zwangerschap slechts dringend noodzakelijke onderzoeken te worden uitgevoerd, wanneer het waarschijnlijke voordeel het risico voor moeder en kind ruimschoots overtreft.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tilmanocept-[99mTc] bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Voordat radiofarmaceutica worden toegediend aan een moeder die borstvoeding geeft, dient overwogen te worden of de toediening van radionuclide kan worden uitgesteld totdat de moeder is gestopt met het geven van borstvoeding. Ook dient overwogen te worden wat het meest geschikte radiofarmacon is, waarbij de uitscheiding van radioactiviteit in de moedermelk in ogenschouw genomen moet worden. Als toediening noodzakelijk geacht wordt, dient de borstvoeding gedurende 24 uur na de injectie onderbroken te worden en de afgekolfde voeding te worden verwijderd.

Vruchtbaarheid

Er is met Lymphoseek geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren uitgevoerd.

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lymphoseek heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8.Bijwerkingen

In klinische proeven met 553 patiënten waren de meest voorkomende bijwerkingen:

irritatie op de injectieplaats (0,7%; 4 van de 553 patiënten)

pijn op de injectieplaats (0,2%; 1 van de 553 patiënten)

Andere bijwerkingen kwamen soms voor en waren van lichte ernst en van korte duur.

In de onderstaande tabel is weergegeven hoe de frequenties in deze rubriek worden gedefinieerd:

Zeer vaak (≥1/10)

Vaak (≥1/100, <1/10)>

Soms (≥1/1000, <1/100)

Zelden (≥1/10.000, ≤1/1000)

Zeer zelden (<1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

De incidentie van de hieronder weergegeven bijwerkingen is beoordeeld in klinische onderzoeken met 553 proefpersonen van 18 jaar en ouder die Lymphoseek toegediend kregen. Deze bijwerkingen stonden temporeel in verband met de toediening van Lymphoseek en werden mogelijk veroorzaakt door andere aan de patiënten toegediende geneesmiddelen of door chirurgische ingrepen.

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms: hypercalciëmie

Zenuwstelselaandoeningen

Soms: afasie, duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie

Oogaandoeningen

Soms: wazig zien

Hartaandoeningen

Soms: sinustachycardie

Bloedvataandoeningen

Soms: flushing (blozen)

Maagdarmstelselaandoeningen

Soms: misselijkheid

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms: irritatie van de huid

Skeletspierstelsel- en

Soms: pijn in ledemaat, skeletspierstelselpijn, nekpijn,

bindweefselaandoeningen

kaakpijn

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms: mictiedrang, pollakisurie

Voortplantingsstelsel- en

Soms: pijn in de borst

borstaandoeningen

 

Algemene aandoeningen en

Soms: irritatie op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats,

toedieningsplaatsstoornissen

verhit gevoel

Letsels, intoxicaties en

Soms: pijn op de plaats van incisie, seroom, wonddehiscentie

verrichtingscomplicaties

 

Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met de kans op het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen. Omdat de effectieve dosis voor een volwassene (70 kg) 0,69 mSv is wanneer de maximale aanbevolen radioactiviteit van 74 MBq wordt toegediend, wordt verwacht dat deze bijwerkingen met een lagere waarschijnlijkheid zullen optreden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9.Overdosering

De totale injectiehoeveelheid mag niet hoger zijn dan 50 microgram tilmanocept, met een totale maximale radioactiviteit van 74 MBq per dosis. Chronische of acute overdosering is onwaarschijnlijk gezien de totale injectiehoeveelheid.

Er werden geen klinische gevolgen waargenomen bij doses van 3,7 keer de aanbevolen dosis Lymphoseek bij mensen, of 390 keer de verwachte humane blootstelling aan tilmanocept bij dieren.

In geval van toediening van een stralingsoverdosis met tilmanocept dient de door de patiënt geabsorbeerde dosis waar mogelijk gereduceerd te worden door de eliminatie van radionuclide uit het lichaam te verhogen door frequent urineren of door geforceerde diurese en frequent legen van de blaas.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diagnostische radiofarmaca voor tumordetectie, ATC-code: V09IA09.

Werkingsmechanisme

Lymphoseek is een receptor-gericht radiofarmacon dat is ontworpen voor een snelle passage door de lymfevaten; het middel is biologisch gericht, hoopt zich op en wordt vastgehouden in primaire, belangrijke voorspellende, afvoerende lymfeknopen (schildwachtklieren). De werkzame stof, tilmanocept, bindt zich specifiek aan mannose-bindende receptoreiwitten (CD206) die voorkomen op het oppervlak van macrofagen en dendritische cellen. Macrofagen zijn in hoge concentraties in lymfeknopen aanwezig.

Tilmanocept is een macromolecuul die bestaat uit meerdere eenheden di-ethyleentriaminepenta-azijnzuur

(DTPA) en mannose, die beide synthetisch gebonden zijn aan een dextran-ruggengraat van 10 kDa. De mannose werkt als substraat voor de receptor en het DTPA werkt als chelaatvormende stof voor de labeling met technetium-99m. De gemiddelde diameter van tilmanocept is 7 nm en deze kleine molecuulomvang maakt een beter transport naar de lymfekanalen mogelijk met als resultaat een snelle en consistente klaring van de injectieplaats.

Lymphoseek is bedoeld om na de reconstitutie en labeling dicht bij de tumor te worden geïnjecteerd en te worden gebruikt in preoperatieve beeldvorming door middel van gammadetectie in combinatie met een vaste gammacamera (scintigrafie), SPECT (single-photon-emission computed tomography) of SPECT/CT (SPECT/computertomografie) en/of intra-operatief in combinatie met een gammadetectieprobe voor de lokalisatie van afvoerende schildwachtklieren in de lymfatische route bij een tumor.

In in-vitro-onderzoek vertoonde tilmanocept-[99mTc] specifieke en strakke binding aan humane CD206- receptoren met een primaire affiniteit met de bindingsplaats van Kd = 2,76 x x 10-11 M. In klinische fase 1- onderzoeken hoopt ongeveer 0,5 tot 1,8% van de dosis zich op in afvoerende lymfeknopen door specifieke binding na 30 minuten. De binding van tilmanocept-[99mTc] is niet afhankelijk van het soort tumor of de ernst ervan.

Klinische werkzaamheid

In klinische fase 3-onderzoeken was tilmanocept-[99mTc] binnen tien minuten detecteerbaar in schildwachtklieren. Uit analyse van uitwendige gamma-beeldvorming blijkt dat gebonden tilmanocept- [99mTc] tot 30 uur in dezelfde afvoerende lymfeknopen wordt vastgehouden. Er werd een preoperatieve lymfoscintigrafie uitgevoerd bij 100% van de patiënten met melanoom, 100% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals/nek en 82% van de patiënten met borstkanker. De mate van overeenkomst tussen lokalisatie van lymfeknopen (bepaald aan de hand de detectie van radioactiviteit) met behulp van preoperatieve lymfoscintigrafie en intra-operatief lymfeknooponderzoek was 97,8% voor alle patiënten.

In klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten met borstkanker die onderzocht werden met behulp van zowel tilmanocept-[99mTc] als vitale blauwe kleurstof, vond bij gebruik van tilmanocept-[99mTc] bij 99,91% van de patiënten lokalisatie plaats met gemiddeld 2,08 gelokaliseerde schildwachtklieren per patiënt door middel van meta-analyses met fixed effects-model. Deze percentages waren significant hoger (p<0,0001) ten opzichte van een meta-analyse met random effects-model van lokalisatiepercentages uit gepubliceerde literatuur over colloïdale stoffen voor het opsporen van lymfeknopen zoals deze in de Europese klinische praktijk worden toegepast. In een meta-analyse met fixed effects-model van twee fase 3-onderzoeken lokaliseerde tilmanocept-[99mTc] 99,99% van de verwijderde lymfeknopen die blauw kleurden door gebruik van een vitale blauwe kleurstof (concordantie). Anderzijds lokaliseerde vitale blauwe kleurstof 66,96% van de verwijderde lymfeknopen die werden opgespoord met tilmanocept-[99mTc] (omgekeerde concordantie).

In klinische fase 3-onderzoeken bij patiënten met melanoom die onderzocht werden met behulp van zowel tilmanocept-[99mTc] als vitale blauwe kleurstof, vond bij gebruik van tilmanocept-[99mTc] bij 99,89% van de patiënten lokalisatie plaats met gemiddeld 2,30 gelokaliseerde schildwachtklieren per patiënt door middel van meta-analyses met fixed effects-model. Deze percentages waren significant hoger (p<0,0001) ten opzichte van een meta-analyse met random effects-model van lokalisatiepercentages uit gepubliceerde literatuur over colloïdale stoffen voor het opsporen van lymfeknopen zoals deze in de Europese klinische praktijk worden toegepast. In een meta-analyse met fixed effects-model van twee fase 3-onderzoeken lokaliseerde tilmanocept-[99mTc] 99,99% van de verwijderde lymfeknopen die blauw kleurden door gebruik van een vitale blauwe kleurstof (concordantie). Anderzijds lokaliseerde vitale blauwe kleurstof 63,50% van de verwijderde lymfeknopen die werden opgespoord met tilmanocept-[99mTc] (omgekeerde concordantie).

In één klinisch fase 3-onderzoek bij patiënten met intra-oraal of cutaan plaveiselcelcarcinoom lokaliseerde tilmanocept-[99mTc] bij 97,59% van de patiënten die lymfeklieronderzoek ondergingen, schildwachtklieren. Met betrekking tot de pathologische status van een verzameling lymfeknopen afkomstig van een volledige lymfeknoopontleding lokaliseerde tilmanocept-[99mTc] correct schildwachtklieren die voorspellend zijn voor de aanwezigheid van metastatische tumor bij 38 van de 39 patiënten. Dit is een fout-negatief resultaat van

2,56%. De algehele nauwkeurigheid van tilmanocept-[99mTc] bij het aanwijzen van terecht-positieve en terecht-negatieve patiënten met betrekking tot de pathologie in de gelokaliseerde lymfeknopen was 98,80%.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Lymphoseek in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de visualisatie van lymfeafvoer van solide maligne tumoren voor diagnostische doeleinden (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Er zijn twee klinische fase 1-onderzoeken met patiënten met borstkanker en één fase 1-onderzoek met patiënten met melanoom voltooid. Het doel van de onderzoeken was onder andere de radiofarmacokinetische beoordeling van Lymphoseek.

Distributie

In één fase 1-onderzoek bij patiënten met borstkanker vertoonde Lymphoseek bij alle drie de geteste doses (4, 20 en 100 microgram) snelle klaring van de injectieplaats (constanten voor de eliminatiesnelheid variërend van 0,222/u tot 0,278/u). De opname van tilmanocept-[99mTc] in de primaire schildwachtklier steeg afhankelijk van de dosis (p=0,009): injectie van Lymphoseek met een dosis van 4, 20 en 100 microgram leidde tot niveaus in de primaire schildwachtklier (LSN) van respectievelijk 0,09 ± 0,20 pmol, 6,53 ± 2,52 pmol en 10,58 ± 8,43 pmol tilmanocept-[99mTc]. Het percentage geïnjecteerde dosis dat de primaire schildwachtklier bereikte (%IDSN) was respectievelijk 0,05% ± 0,10%, 0,52% ± 0,38%, 0,21% ± 0,17% in de dosisgroepen 4, 20 en 100 microgram Lymphoseek. Het %ID per gram in het plasma voor twee dosisniveaus bereikte een piek na 4 uur; de gemiddelde waarden voor de doses van 4 en 100 microgram waren respectievelijk 0,0090%/g ± 0,0048%/g en 0,0039%/g ± 0,0046%/g. De dosis van 20 microgram bereikte een piek na 2,5 uur met een gemiddeld %ID/g van 0,0023%/g ± 0,0005%/g.

In het tweede fase 1-onderzoek onder patiënten met borstkanker waarbij patiënten 20 microgram Lymphoseek geïnjecteerd kregen, was de constante voor de gemiddelde eliminatiesnelheid van tilmanocept- [99mTc] 0,299/u en de halfwaardetijd van het geneesmiddel op de injectieplaats 2,6 u. Het %IDSN was 1,68%

± 1,22% in de groep die 3 uur na de injectie met Lymphoseek geopereerd werd en 1,81% ± 2,19% in de groep die 16 uur na de injectie geopereerd werd.

In het fase 1-onderzoek bij patiënten met melanoom vertoonde Lymphoseek bij alle drie de geteste doses (20, 100 en 200 microgram) klaring van de injectieplaats met constanten voor de eliminatiesnelheid variërend van 0,227/u tot 0,396/u, wat resulteert in een halfwaardetijd van het geneesmiddel op de injectieplaats van 1,75/u tot 3,05/u. De opname van tilmanocept-[99mTc] in de primaire schildwachtklier steeg afhankelijk van de dosis: injectie van Lymphoseek met een dosis van 20, 100 en 200 microgram leidde tot LSN-waarden van respectievelijk 5,01 ± 8,02 pmol, 17,5 ± 13,7 pmol en 58,2 ± 41,2 pmol tilmanocept- [99mTc]. Het %IDSN dat werd opgenomen in de primaire lymfeknoop was 0,50% voor de dosis van 20 microgram Lymphoseek, 0,35% voor de dosis van 100 microgram en 0,58% voor de dosis van 200 microgram. Het %ID per gram in het plasma voor twee dosisniveaus bereikte een piek na 15 minuten; de gemiddelde waarden voor de doses van 20 en 200 microgram waren respectievelijk 0,0104%/g ± 0,0135%/g en 0,0065%/g ± 0,0082%/g. De dosis van 100 microgram bereikte een piek na 1 en 2 uur met een gemiddeld %ID/g van 0,0018%/g ± 0,001%/g op beide meetpunten.

Eliminatie

Tilmanocept-[99mTc] wordt primair geëlimineerd door nieren. Het metabolisme van tilmanocept-[99mTc] is niet experimenteel onderzocht. Tilmanocept kan in de lever worden gemetaboliseerd tot de samenstellende moleculen, d.w.z. dextran (dat via de nieren wordt uitgescheiden en/of verder gemetaboliseerd wordt tot glucose), mannose (een endogene suiker) en di-ethyleentriaminepenta-azijnzuur (dat via de nieren wordt uitgescheiden). Zoals bij alle algemene metabolieten, vooral die waarbij de lever een meetbare rol speelt bij de eliminatie, zal waarschijnlijk ook enige eliminatie van tilmanocept-[99mTc] via de gal optreden.

Het %ID voor lever, nieren en blaas berekend op basis van scans van het hele lichaam van patiënten met

borstkanker 1, 2,5 en 12 uur na toediening was altijd lager dan 2,6% (alle dosisniveaus gecombineerd). Het %ID voor lever, nieren en blaas berekend op basis van scans van het hele lichaam van patiënten met melanoom 1 en 12 uur na toediening varieerde na 1 uur van 1,1% tot 3,1% en was na 12 uur in alle gevallen gedaald tot minder dan 1%.

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Trehalosedihydraat

Glycine (E640)

Natriumascorbaat (E301)

Tin(II)chloridedihydraat (E512)

Natriumhydroxide (E524)

Zoutzuur, verdund (E507)

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6 en 12.

6.3.Houdbaarheid

18 maanden.

Na radioactieve labeling

zes uur. Niet bewaren boven 25°C. Bewaren in een geschikte stralingsafscherming.

Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het middel niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden na opening en de bewaarcondities vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na radioactieve labeling, zie rubriek 6.3.

Radiofarmaceutica dienen te worden bewaard in overeenstemming met de nationale voorschriften voor radioactieve stoffen.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

Glazen type I-flacon van 8 ml met een butylrubber stop en een flip-off-verzegeling. Elke flacon bevat 50 microgram tilmanocept.

Verpakkingsgrootte van vijf flacons.

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Algemene waarschuwing

Radiofarmaceutica mogen alleen door bevoegde personen in aangewezen klinische omgevingen worden ontvangen, gebruikt en toegediend. De ontvangst, opslag, gebruik, verplaatsing en verwijdering zijn onderworpen aan de regelgeving en/of de relevante vergunningen van de officiële bevoegde instantie.

Radiofarmaceutica moeten zo worden bereid dat wordt voldaan aan de eisen voor zowel de radiologische veiligheid als de farmaceutische kwaliteit. Er dienen gepaste aseptische voorzorgsmaatregelen te worden genomen.

De inhoud van de flacon is uitsluitend bestemd voor gebruik bij de bereiding en radioactieve labeling van Lymphoseek en mag niet direct aan de patiënt worden toegediend zonder dat deze eerst de voorbereidingsprocedure heeft doorlopen. Elke flacon van 50 microgram bevat een extra overmaat om zeker te stellen dat 50 microgram tilmanocept kan worden toegediend. Het is echter noodzakelijk dat de flacon volgens de aanwijzingen wordt bereid en een aliquot van 50 microgram wordt gebruikt voor één patiënt; overgebleven materiaal moet na reconstitutie en gebruik worden verwijderd, zie rubriek 12.

Voor instructies over reconstitutie en radioactieve labeling van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 12. Het radioactief gelabelde middel is een heldere, kleurloze oplossing zonder zichtbare deeltjes.

De flacon mag niet worden gebruikt als deze op enig moment tijdens de bereiding van het product beschadigd is.

De toedieningsprocedures moeten zo worden uitgevoerd dat het risico op contaminatie van het geneesmiddel en bestraling van de operators tot een minimum wordt beperkt. Adequate afscherming is verplicht.

De inhoud van de kit is vóór ex tempore-bereiding niet radioactief. Nadat natriumpertechnetaat-[99mTc], conform de Europese Farmacopee (Ph.Eur) is toegevoegd, moet het uiteindelijke preparaat echter adequaat worden afgeschermd.

De toediening van radioactieve geneesmiddelen brengt risico’s met zich mee voor andere personen, door externe straling of door besmetting via gemorste urine, braaksel, enz. Daarom dienen stralingsbeschermende voorzorgsmaatregelen te worden genomen, conform de landelijke regelgeving.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Norgine B.V.

Hogehilweg 7

1101CA Amsterdam

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/955/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

19 november 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

11.DOSIMETRIE

Technetium (99mTc) wordt gemaakt door middel van een [99Mo/99mTc]-generator en vervalt met de emissie van gammastraling met een gemiddelde energie van 140 keV en een halfwaardetijd van 6,02 uur tot technetium (99mTc), dat gezien zijn lange halfwaardetijd van 2,13 x 105 jaar als quasi-stabiel kan worden beschouwd.

De geschatte stralingsdosis voor een aantal organen is gebaseerd op de MIRD-referentiewaarde voor de mens en MIRD S-waarde en is berekend aan de hand van biologische gegevens over de opneming in de organen en de klaring uit het bloed.

De stralingsdoses voor organen en weefsels van een gemiddelde patiënt (70 kg) per MBq radioactief gelabelde Lymphoseek worden weergegeven in tabel 1 en 2.

Tabel 1. Geschatte uit Lymphoseek geabsorbeerde dosis bij patiënten met borstkankera Geschatte geabsorbeerde stralingsdosis voor borstkanker, mGy/MBq

Doelorgaan

Volwassenen

hersenen

0,0002

borst (injectieplaats)

0,0897

galblaaswand

0,0019

wand onderste deel dikke darm

0,0007

dunne darm

0,0005

maag

0,0010

wand bovenste deel dikke darm

0,0007

nier

0,0101

lever

0,0018

longen

0,0020

spier

0,0005

eierstokken

0,0101

rood beenmerg

0,0007

bot

0,0010

milt

0,0015

testes

0,0027

thymus

0,0063

schildklier

0,0048

urineblaas

0,0032

hele lichaam (bloed)b

0,0011

Effectieve dosis (E)

0,01600

(mannen, mSv/MBq)

 

Effectieve dosis (E)

0,01785

(vrouwen, mSv/MBq)

 

aBerekend aan de hand van gegevens van 18 patiënten met borstkanker die vier peritumorale injecties met een dosis van 4, 20 en 100 microgram Lymphoseek toegediend kregen.

bBloed staat voor de blootstelling van het hele lichaam aan de hand van onafhankelijke metingen van andere organen en weefsels.

Tabel 2. Geschatte uit Lymphoseek geabsorbeerde dosis bij patiënten met melanooma Geschatte geabsorbeerde stralingsdosis voor melanoom, mGy/MBq

Doelorgaan

Volwassenen met melanoom

hersenen

0,0050

borst (injectieplaats)

0,0427

galblaaswand

0,0038

wand onderste deel dikke darm

0,0031

dunne darm

0,0032

maag

0,0030

wand bovenste deel dikke darm

0,0031

nier

0,0150

lever

0,0050

longen

0,0032

spier

0,0024

eierstokken

0,0162

rood beenmerg

0,0027

bot

0,0047

milt

0,0032

testes

0,0056

thymus

0,0031

schildklier

0,0025

urineblaas

0,0076

hele lichaam (bloed)b

0,0030

Effectieve dosis (E)

0,01094

(mannen, mSv/MBq)

 

Effectieve dosis (E)

0,01357

(vrouwen, mSv/MBq)

 

aBerekend aan de hand van gegevens van 18 patiënten met melanoom die vier intradermale injecties met een dosis van 20, 100 en 200 microgram Lymphoseek toegediend kregen.

bBloed staat voor de blootstelling van het hele lichaam aan de hand van onafhankelijke metingen van andere organen en weefsels.

12.INSTRUCTIES VOOR DE BEREIDING VAN RADIOACTIEVE GENEESMIDDELEN

Radiologische veiligheid – Hantering van het middel

Gebruik waterdichte handschoenen, doeltreffende stralingsafscherming en passende veiligheidsmaatregelen wanneer u Lymphoseek hanteert om de patiënt, beroepsbeoefenaren, klinisch personeel en andere personen niet onnodig aan straling bloot te stellen.

Radiofarmaceutica moeten worden gebruikt door of onder toezicht van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die door specifieke scholing en ervaring gekwalificeerd zijn om radionucliden op veilige wijze te gebruiken en te hanteren en wier scholing en ervaring zijn goedgekeurd door de bevoegde overheidsinstantie die belast is met de uitgifte van vergunningen voor het gebruik van radionucliden.

Aanwijzingen van radioactieve labeling van de flacon met 50 microgram tilmanocept-poeder met technetium-99m

Algemene overwegingen

De bestanddelen van de flacon van de kit zijn steriel, niet-pyrogeen en uitsluitend bestemd voor gebruik bij de bereiding van Lymphoseek. Dien de niet-bereide inhoud van de flacon niet rechtstreeks toe aan een patiënt.

Pas tijdens de bereiding en toediening de gebruikelijke aseptische voorzorgsmaatregelen toe.

Pas tijdens de bereiding en toediening passende voorzorgsmaatregelen ten aanzien van de radiologische veiligheid toe. Gebruik stralingsafscherming voor radioactief gelabelde Lymphoseek om blootstelling aan straling te voorkomen.

Gebruik eluaat van een technetium-99m-generator die eerder al is uitgewassen binnen acht uur na uitwassing. Voor de hoogste mate van radiochemische zuiverheid dient reconstitutie te worden uitgevoerd met vers uitgewassen technetium-99m-generatoreluaat.

De labelingsreacties van technetium-99m zijn afhankelijk van het behoud van het tin-ion in de gereduceerde toestand. Een injectie met natriumpertechnetaat-[99mTc] die oxidantia bevat mag niet worden gebruikt om deze kit te reconstitueren. Flacons worden verzegeld onder stikstof; lucht of zuurstof is schadelijk voor de inhoud van de flacon en de flacon mag derhalve niet worden geventileerd.

Lymphoseek, radioactief gelabelde oplossing voor injectie moet na reconstitutie binnen zes uur worden gebruikt. De dosis mag op het tijdstip van toedienen niet minder dan het beoogde niveau van Tc 99m- radioactiviteit voor een operatie op dezelfde dag (18,5 MBq) of een operatie de volgende dag (74 MBq) bevatten.

Bepaling injectievolumes

Lymphoseek kan aan een patiënt worden toegediend in de vorm van één of meerdere injecties. De geplande injectietechniek en het aantal injecties dat aan een bepaalde patiënt zal worden toegediend moet voorafgaand aan de bereiding worden bepaald. Voor elke injectie moet een aparte spuit worden bereid. Op basis van het geplande aantal injectiespuiten en het geplande totale injectievolume per patiënt moet (aan de hand van onderstaande tabel 3) het gereconstitueerde flaconvolume van radioactief gelabelde Lymphoseek worden bepaald.

Iedere gereconstitueerde en radioactief gelabelde flacon Lymphoseek bevat 50 microgram product met een extra overmaat wanneer deze volgens de instructies wordt bereid en wordt toegediend zoals aangegeven in tabel 3. De overmaat is 12,5 microgram om het testen van radiochemische zuiverheid mogelijk te maken en zeker te stellen dat 50 microgram tilmanocept kan worden toegediend. De volledige inhoud van de flacon mag niet aan één patiënt worden toegediend. Het radioactief gelabelde product dient binnen zes uur na de bereiding te worden gebruikt. Ongebruikt product moet worden verwijderd.

Tabel 3: Lymphoseek-injecties naar injectievolume

Gewenste aantal

Totale te injecteren volume

Totale reconstitutievolume

injecties

Lymphoseek-flacon

 

 

 

 

1 injectie van 0,1 ml

0,1 ml

0,125 ml

5 injecties van 0,1 ml, of

 

 

2 injecties van 0,25 ml, of

0,5 ml

0,625 ml

1 injectie van 0,5 ml

 

 

5 injecties van 0,2 ml, of

 

 

4 injecties van 0,25 ml, of

1,0 ml

1,25 ml

2 injectie van 0,5 ml

 

 

Wijze van bereiding

Radioactief gelabelde Lymphoseek-oplossing voor injectie uit de kit wordt bereid volgens de onderstaande aseptische procedure:

a.Controleer voorafgaand aan de radioactieve labeling of de flacon met tilmanocept-poeder niet beschadigd is. Gebruik de flacon niet indien deze beschadigd lijkt.

b.Gebruik voor de radioactieve labeling natriumpertechnetaat-[99mTc]-oplossing uit een technetium-99m- generator binnen acht uur na uitwassing.

c.Ventileer de flacon met tilmanocept-poeder niet vóór of tijdens de radioactieve labeling.

d.Zuig met een steriele injectiespuit onder aseptische omstandigheden ongeveer 23,1 MBq of 92,5 MBq natriumpertechnetaat-[99mTc]-oplossing in een volume van ongeveer 0,125 ml (voor 0,125 ml gereconstitueerd flaconvolume) of ongeveer 0,5 ml volume (voor 0,625 ml of 1,25 ml gereconstitueerd flaconvolume). Bepaal de radioactiviteit van het technetium-99m in de injectiespuit in een dosiscalibrator.

e.Noteer voorafgaand aan de radioactieve labeling de hoeveelheid radioactiviteit, het gereconstitueerde flaconvolume, datum en tijdstip, uiterste houdbaarheidstijd en lotnummer in de daarvoor bedoelde ruimte op het etiket voor de flacon met het radioactieve product en breng het etiket aan op de flacon met tilmanocept-poeder. Plaats de flacon in een stralingsafscherming en zuiver het septum met een alcoholdoekje.

f.Voeg onder aseptische omstandigheden natriumpertechnetaat-[99mTc]-oplossing (uit stap d hierboven) toe aan de flacon met tilmanocept-poeder. Onttrek zonder de naald te verwijderen een zelfde hoeveelheid gas aan de lege ruimte boven in de flacon. Niet ventileren.

g.Verwijder de naald, draai de flacon voorzichtig om de inhoud te mengen en laat de flacon bij kamertemperatuur ten minste 15 minuten staan.

h.Voeg onder aseptische omstandigheden steriele 0,9% (9 mg/ml) indien nodig natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan het radioactief gelabelde product in de flacon met tilmanocept-poeder om het volume op het gereconstitueerde flaconvolume van 0,125 ml, 0,625 ml of 1,25 ml te brengen voordat de injectiespuit(en) wordt/worden gevuld met de dosis voor de patiënt. Onttrek een zelfde hoeveelheid gas aan de lege ruimte boven in de flacon om de druk te normaliseren.

i.Bepaal de totale radioactiviteit van de radioactief gelabelde flacon met behulp van een dosiscalibrator. Noteer de concentratie radioactiviteit, het totale volume, het tijdstip en de datum van de bepaling, de uiterste gebruikstijd en het lotnummer van technetium-99m op het etiket van de bescherming die met de kit is meegeleverd. Breng het etiket aan op de bescherming.

j.Bepaal de radiochemische zuiverheid van het radioactief gelabelde product zoals hieronder wordt beschreven.

k.Zuig het benodigde volume radioactief gelabelde product in het benodigde aantal injectiespuiten. Kalibreer de injectiespuit(en) in een dosiscalibrator. Noteer de hoeveelheid radioactiviteit, het tijdstip en de datum van de bepaling, het volume en de uiterste gebruikstijd (het maximum van zes uur na het tijdstip van bereiden mag niet worden overschreden) op een spuitetiket en breng het etiket aan op de spuit(en).

l.Bewaar het radioactief gelabelde product in een stralingsafscherming. Niet bewaren bij 25°C. Binnen de houdbaarheidsduur op het etiket gebruiken.

Bepaling van radiochemische zuiverheid van radioactief gelabelde Lymphoseek

Bepaal de radiochemische zuiverheid van het radioactief gelabelde Lymphoseek met behulp van ITLC (Instant Thin Layer Chromatography) met Whatman Grade 1, 3MM, 31ET Chr of Rode stroken Biodex 150- 001 (cellulose-chromatografiepapier) volgens de onderstaande methode:

a.Markeer met een potlood het beginpunt, de middenlijn en het vloeistoffront op de strook chromatografiepapier, zoals hieronder weergegeven:

 

Vloeistoffront

 

Middenlijn

 

Startlijn

 

1 cm vanaf de

 

onderkant

Whatman Grade 1, 3MM,

Rode stroken Biodex 150-001

Strook chromatografiepapier

 

31ET

 

b.Breng een druppeltje (3-10 microliter) van het radioactief gelabelde product aan in het midden van de startlijn van de strook chromatografiepapier.

c.Plaats de strook in een chromatografiekamer die 1 ml van het ontwikkeloplosmiddel aceton bevat. Laat het oplosmiddel migreren naar het vloeistoffront (5 cm vanaf de onderkant van de Whatman-stroken en 3,5 cm voor de Biodex-stroken). Verwijder de strook uit de kamer, laat de strook drogen en knip deze doormidden. Meet de radioactiviteit van beide helften van de strook met een geschikt meetapparaat (dosiscalibrator of multichannel-analyzer - MCA).

d.Bereken het percentage radiochemische zuiverheid (% RCP) als volgt:

 

Metingen (activiteit) in onderste helft

 

% RCP =

Metingen (activiteit) in onderste helft

x 100

 

+ Metingen (activiteit) in bovenste

 

helft

e. Gebruik de radioactief gelabelde Lymphoseek niet als de radiochemische zuiverheid minder dan 90% is.

Beeldvorming/opsporen schildwachtklieren

Toepassing bij volwassenen met borstkanker, melanoom of plaveiselcelcarcinoom van de mondholte:

In klinische onderzoeken kregen patiënten maximaal 30 uur vóór een operatie Lymphoseek toegediend. Intra-operatief werd een draagbare gammateller (een draagbare gammadetectieprobe) gebruikt voor de detectie van technetium-99m om schildwachtklieren te lokaliseren. In klinische onderzoeken met Lymphoseek hanteerden onderzoekers een drempelregel voor de positieve lokalisatie van technetium- 99m die werd geschat aan de hand van de metingen van de achtergrondstraling plus drie standaarddeviaties van het gemiddelde niveau van de achtergrondmetingen (d.w.z. de drie-sigma-regel, overeenkomend met >99,7% waarschijnlijk verschil t.o.v. achtergrond) [zie tabel 4]. Achtergrondmetingen werden doorgaans bepaald op basis van weefsel dat zich ten minste 20 cm distaal van de injectieplaats bevond.

Tabel 4: Voorbeeld van een drempel volgens de drie-sigma-regel

Achtergrondmetinga

Drempelwaarde

drie

-sigma-regel

11,71

 

 

 

19,49

 

 

 

26,62

 

 

 

33,42

 

 

 

40,00

 

 

 

aGemiddelde van drie 2-secondemetingen of één 10-secondemeting

Alle stoffen voor het opsporen van lymfeknopen maken voor de distributie gebruik van elementen van het lymfestelsel. De beeldvorming en detectie van schildwachtklieren met Lymphoseek is afhankelijk van de specifieke moleculaire targeting en binding aan reticulo-endotheliale cellen in lymfeknopen.

Vervorming van de onderliggende architectuur en functie van het lymfestelsel door een eerdere uitgebreide operatieve ingreep, straling of gemetastaseerde aandoening kan leiden tot een verminderde lokalisatie van Lymphoseek in lymfeknopen. Klinisch onderzoek wijst uit dat het lokalisatiepercentage (percentage patiënten met ten minste één gelokaliseerde lymfeknoop) en de mate van lokalisatie (gemiddeld aantal gelokaliseerde lymfeknopen per patiënt) van Lymphoseek niet afhankelijk is van de radiofarmaceutische injectietechniek. Het gebruik van Lymphoseek is bedoeld als aanvulling op palpatie, visuele inspectie en andere procedures die van belang zijn bij het lokaliseren van lymfeknopen. Vanaf 15 minuten na injectie en maximaal 30 uur (voor operatie de volgende dag) na toediening van Lymphoseek kan worden begonnen met het intra-operatief opsporen van lymfeknopen door middel van gammadetectie.

Nadat Lymphoseek is geïnjecteerd kan uitwendige beeldvorming door middel van gammadetectie worden uitgevoerd. Het aanbevolen tijdsinterval voor preoperatieve beeldvorming is 15 minuten na injectie maar het is mogelijk al na 10 minuten te beginnen. Effectieve preoperatieve beeldvormingsprocedures zijn planaire scintigrafie met een gammacamera, SPECT en SPECT/CT. Hoewel deze procedures bedoeld zijn als aanvulling op intra-operatieve gammadetectie, mogen op een

dergelijke wijze verkregen beelden niet worden beschouwd als een substituut voor kundige en grondige intra-operatieve detectie met behulp van een draagbare gammadetectieprobe.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ((http://www.ema.europa.eu)).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld