Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelMabCampath
ATC codeL01XC04
Werkzame stofalemtuzumab
ProducentGenzyme Europe B.V.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

MabCampath 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Één ml bevat 10 mg alemtuzumab. Iedere ampul bevat 30 mg alemtuzumab

Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52). Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekme ium.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

geregistreerd

Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Kleurloos tot lichtgeel concentraat.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

 

MabCampath is geïndiceerd voor de behandeling van patië ten met B-cel chronische lymfatische

leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combin tie met chemotherapie niet aangewezen is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

langer

MabCampath dient te worden toegedie d o

der toezicht van een arts die ervaring heeft met het

gebruik van therapie ter behande ing van kanker.

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

Dosering

Tijdens de eerste behan el ngsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen. Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken.

Bij m ste patiënten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt. Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts,

kortad migheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden v roorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4).

De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiënten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiënten.

Zodra een patiënt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete response, dient men te stoppen met MabCampath en de patiënt zorgvuldig te controleren. Wanneer de toestand van een patiënt verbetert (d.w.z. een partiële respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men te stoppen met MabCampath en de patiënt zorgvuldig te controleren. Men dient te stoppen met de behandeling

wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogressie.

Concomiterende geneesmiddelen

Premedicatie

Gedurende een dosisverhoging moeten patiënten 30-60 minuten vóór elke infusie met MabCampath en daarna volgens klinische indicatie premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroïden, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4).

Profylactische antibiotica

Richtlijnen voor dosisaanpassing

Standaard dienen alle patiënten antibiotica en antivirale middelen toegediendgeregistreerdte krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4).

Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevel ngen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie.

Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men de b hand ling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn opgelost. Het verdi nt aanbeveling de behandeling met MabCampath te onderbreken bij patiënten bij wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000/ l of

bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/ l. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit verdwenen. De

behandeling met MabCampath dient permanent gediscontinu

rd te worden als zich autoimmune

anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. In de vol

ende tabel wordt de aanbevolen

 

 

 

 

langer

 

procedure getoond voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de

behandeling:

 

 

 

 

 

 

 

Hematologische toxiciteit

 

 

 

Dosisaanpassing

 

 

 

 

 

 

trombocyten 25.000/ l en/of ANC 250/ l

 

Eerste voorkomen

 

niet

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

de therapie voort met 30 mg wanneer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl en bloedplaatjes ≥

 

 

 

 

 

50.000/μl is.

 

 

Tweede voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

 

de therapie voort met 10 mg wanneer

 

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl en bloedplaatjes ≥

 

 

 

 

 

50.000/μl.

 

 

Derde voorkomen

 

 

 

Staak de MabCampath therapie.

 

≥ 50% daling van uitgangswaarde in patiënten

met een uitgangswaarde ANC ≤ 250/μl

 

en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen ≤ 25.000/μl

 

E rste voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

Geneesmiddel

 

 

de therapie voort met 30 mg wanneer de

 

 

 

uitgangswaarden weer zijn bereikt.

 

Tweede voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

 

de therapie voort met 10 mg wanneer de

 

 

 

 

 

uitgangswaarden weer zijn bereikt.

 

Derde voorkomen

 

 

 

Staak de MabCampath therapie.

*Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden geëscaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt.

Specifieke patiënten populaties

Wijze van toediening
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd.
Pediatrische patiënten
Bejaarden (ouder dan 65 jaar)
Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath bij kinderen jonger dan 17 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 gegeven instructies. Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende ongeveer 2 uur.

geregistreerd

4.3Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor alemtuzumab, muriene proteïnen of voor n van de hulpstoffen,

-

Actieve systemische infecties,

-

HIV,

-

Actieve tweede maligne tumoren,

-

Zwangerschap.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Acute bijwerkingen die zich kunnen voordo bijlangerde dosisverhogingen aan het begin van de

behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts, kortademigheid en huiduitslag. Bijkomende bijwerkingen

omvatten misselijkheid, urticaria, brake , vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en

 

 

niet

bronchospasme. De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de

behandeling daalde tijdens

tw de of derde week van de behandeling bij patiënten die met

MabCampath behandeld wer

en met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiënten.

Geneesmiddel

 

Wanneer deze verschijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vóór elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt verdragen. Wann r langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw to g di nd te worden met geleidelijke dosisverhoging.

Bij patië ten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorg daan. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiënten met ischemische hartzi kt , angina pectoris en/of patiënten die met antihypertensiva worden behandeld. Bij deze

patiëntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie.

Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bijv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiënten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.

Het wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geïndiceerd, de patiënten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden, 30-60 minuten vóór elke MabCampath-infusie. Corticosteroïden kunnen, indien dat van toepassing is, gestaakt worden wanneer dosisescalatie is bereikt. Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv.

difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv. 500 mg paracetamol worden gegeven. In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd.

Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn. Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen. Bij patiënten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling trad herstel van de CD4+ tellingen tot ≥ 200 cellen/µl op binnen 6 maanden na de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen/µl. Bij eerder behandelde patiënten die MabCampath toegediend krijgen, is de mediane tijd om een niveau van 200 cellen/ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer an 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vóór de behandeling te bereiken. Hierdoor kunnen patiënten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties. Met klem wordt aanbevolen tijdens de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie k p r w ek tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) n een effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en dit continueren voor minimaal 2 maanden na beëindiging van de behandeling met MabCampath, òf tot de CD4+- telling zich heeft hersteld tot 200 cellen/µl of hoger, afhankelijk van wat later ebeurt.

Er is sprake van een mogelijk verhoogd risico op infectiegerelateerde complicati na behandeling met meerdere chemotherapeutische- of biologische stoffen.

In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde G aft Versus Host ziekte (TAGVHD)

 

 

geregistreerd

wordt aangeraden patiënten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te

geven.

 

 

Asymptomatische, in het laboratorium positief bevo

den viremie met het cytomegalovirus (CMV)

moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling

onderbroken moet worden. Tijdens een behande i

met MabCampath en gedurende ten minste

 

langer

2 maanden na beëindiging van de behand ling moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een

symptomatische CMV-infectie betreft.

 

 

niet

 

Neutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van Geneesmiddelde behandeling. Trombocytop nie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de eerste 2 behandelingsweken en b gint daarna bij de meeste patiënten te verbeteren. Daarom is

zorgvuldige hematologische controle van patiënten geïndiceerd. Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandel ng met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen. De behandeling kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2). De behandeling et MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune an mie of autoimmune trombocytopenie voordoet.

Tijdens de b handeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen met regelmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiënten die cytopenie ontwikkelen.

Uitvo ring van regelmatige systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld. Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen. In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiënten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen.

Patiënten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen.

Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2).

Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3).

Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit. Over het algemeen verdragen oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen. Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). In de

onderzoeken bij eerstelijnspatiënten en eerder behandelde patiënten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt.

Hoewel er geen officiële onderzoeken gedaan zijn naar interactie van MabCampath met and geneesmiddelen, zijn er geen klinisch significante interacties van MabCampath met ande

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormengeregistreerdvan interactie genereren.

geneesmiddelen bekend. Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd e w t

, is er geen

P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie te verwachten. Het verdient echter aanbeveling

MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemotherap utica.

 

Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiënten gedurende, ten minst , de 12 maanden na de

behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen. Er

geen studie

 

langer

 

gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humo ale reactie op ongeacht welk vaccin te

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoedi

 

Zwangerschap

niet

 

 

 

MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Het is bekend dat humaan IgG de placentabarrière passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarrière passeert en daardoor foetale B- en T-lymfocytdepletie veroorzaakt. Er zijn geen studies met MabCampath gedaan

naar reproductie bij dieren. Het is niet beke d of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus Geneesna toediening aanmiddeleen zwangere vrouw.

Mannen en vrouwen in e vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Het is ni t b k nd of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk. Als behandeling nodig is dient men tijdens behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met MabCampath te stoppen met het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Er is geen definitief onderzoek van MabCampath waarin de invloed op de vruchtbaarheid wordt vastgesteld. Het is onbekend of MabCampath invloed kan hebben op menselijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

7
Candidiasis Genitale candidiasis
Infectie van de urinewegen
Cystitis Tinea corporis
Nasofaryngitis
Bèta hemolytische streptokokkeninfectie
Herpes ophthalmicus
Bronchopneumonie
Faryngitis
Orale candidiasis
Tuberculose
Bronchitis
Bacteriëmie met stafylokokken
Pneumonie
Sepsis
Vaak
Soms
Bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten
De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOC’s). De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken.
De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan
en gerelateerde aandoeningen te beschrijven.geregistreerd De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 - < 1/10) en soms (≥ 1/1.000 -
< 1/100), zelden (≥ 1/10.000 - <1/1000), zeer zelden (<1/10.000). Wegens de grootte van de onderzochte populatie zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich m n lagere frequentie voordoen; n=147 voor patiënten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder behandelde patiënten.
De meest voorkomende bijwerkingen van MabCampath zijn: infusiereacti (pyr xia, rillingen, hypotensie, urticaria, misselijkheid, huiduitslag, tachycardie, dyspneu), cytop nie (neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anemie), infecties (viremie met het CMV, CMV-infectie, overige infecties), gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken, buikpijn), n neurologische symptomen (slapeloosheid, angst). De meest voorkomendelangernsti e bijwerkingen zijn cytopenie, infusiereacties en immunosuppressie/infecties.
Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiënten met B-CLL zijn gebaseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiënten die deelnamen aan een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij MabCampath als enignietmidd l gedurende maximaal 12 weken driemaal per week intraveneus toegediend werd bij een dos s van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende periode. Ongeveer 97% van de eerstelij spatiënten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde
bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten deden zich gewoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor. GeneesmiddelBinnen elke frequentiegroep word n bijwerkingen die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beëindiging van de behandeling m t MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst
vermeld.
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak
Infecties para itaire Viremie met aandoening ncytomegalovirus
Cytomegalovirus -infectie
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn gemeld.
4.8 Bijwerkingen

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

 

 

 

 

 

 

Rhinitis

Bloed- en

 

 

 

Neutropenische

Agranulocytose

lymfestelselaandoeningen

 

 

koorts

 

 

 

 

 

 

Neutropenie

 

Lymfopenie

 

 

 

 

Leukopenie

 

Lymfadenopathie

 

 

 

 

Trombocytopenie

Epistaxis

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

Anemie

 

Anafylactische reactie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

Voedings- en

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

Gewichtsafname

Tumorlysissynd oom

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

Hyperglykemie

 

 

 

 

 

 

Verlaagd totaal prot ïne

Psychische stoornissen

 

 

Angst

 

Anorexia

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Syncope

 

Vert go

 

 

 

 

Duizeligheid

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

 

Paraesthesie

 

 

 

 

 

 

Hypoaesthesie

 

Oogaandoeningen

 

 

Hoofdpijn

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Cyanose

 

Hartstilstand

 

 

 

 

Bradycardie

 

Myocardinfarct

 

 

 

 

Tachycardie

 

Angina pectoris

 

 

 

 

Si ustachycardie

Atriumfibrilleren

 

 

 

niet

langer

 

Supraventriculaire aritmie

 

 

 

 

Sinusbradycardie

 

 

 

 

 

 

Supraventriculaire

 

 

 

 

 

 

extrasystolen

Bloedvataandoeningen

Hypote sie

Hypertensie

 

Orthostatische hypotensie

Geneesmiddel

 

 

 

Opvliegers

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flushing

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

Bronchospasme

Hypoxie

en mediastinumaandoen ngen

 

 

Dyspneu

 

Pleurale effusie

 

 

 

 

 

 

Dysfonie

 

 

 

 

 

 

Rhinorrhoe

Maagdarmst

laandoeningen

Misselijkheid

Braken

 

Ileus

 

 

 

 

Abdominale pijn

Orale klachten

 

 

 

 

 

 

Maagklachten

 

 

 

 

 

 

Diarree

Huid-

 

Urticaria

Allergische

 

Pruritische huiduitslag

onderhuidaandoeningen

 

 

dermatitis

 

 

 

 

Huiduitslag

Pruritus

 

Maculaire huiduitslag

 

 

 

 

Hyperhidrose

Erythemateuze

 

 

 

 

 

 

huiduitslag

 

 

 

 

Erytheem

 

Dermatitis

Skeletspierstelsel- en

 

 

Myalgie

 

Pijn in de botten

bindweefselaandoeningen

 

 

Skeletspierspijn

Artralgie

 

 

 

 

Rugpijn

 

Skeletspierpijn op de

 

 

 

 

 

 

borst

 

 

 

 

 

 

Spierspasmen

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

Nier- en

 

 

Verminderde

urinewegaandoeningen

 

 

urineproductie

 

 

 

Dysuria

Algemene aandoeningen en

Koorts

Vermoeidheid

Mucositis

toedieningsplaatsstoornissen

Koude rillingen

Asthenie

Erytheem op infusieplek

 

 

 

Plaatselijk oedeem

 

 

 

Oedeem op infusieplek

 

 

 

Malaise

 

 

 

 

Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gem ld. De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst. Acute infusiereacties doen zich m stal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk. Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling.

Bijwerkingen bij eerder behandelde patiënten

 

Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiënten met B-CLL zijn gebas

op 149 patiënten die

 

deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in één enkele groep (ond rzoek 1, 2 en 3). Bij meer

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

dan 80% van de eerder behandelde patiënten kan worden verwacht dat ze bijwerkingen ondervinden;

 

de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de ee ste behandelingsweek. Binnen

 

iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

 

 

Vaak

Soms

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Sepsis

 

 

Cytomegalovirus

Bacteriële infectie

 

aandoeningen

 

 

 

langerinfectie

 

 

 

Pneumonie

 

 

Pneumocystis jiroveci

Virale infectie

 

 

 

 

 

infectie

 

 

 

Herpes simp ex

 

Pneumonitis

Fungale dermatitis

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

Schimmelinfectie

Laryngitis

 

 

 

 

 

Candidiasis

Rhinitis

 

 

 

 

 

Herpes zoster

Onychomycosis

 

 

 

 

 

Abces

 

 

 

 

 

 

Infectie van de

 

 

 

 

 

 

urinewegen

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

Infectie van de

 

 

 

 

 

 

bovenste luchtwegen

 

 

Geneesmiddel

 

Faryngitis

 

 

 

Infectie

 

 

Neoplasmata, benigne,

 

 

Lymphoma-achtige

 

maligne en niet-

 

 

 

 

aandoening

 

gespecificeerd (incl.

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Granulocytopenie

 

Neutropenische koorts

Beenmergaplasie

 

aandoeningen

Trombocytopenie

 

Pancytopenie

Verspreide

 

 

 

 

 

 

intravasculaire

 

 

 

 

 

 

coagulatie

 

 

Anaemie

 

 

Leukopenie

Haemolytische

 

 

 

 

 

 

anaemie, verlaagd

 

 

 

 

 

 

haptoglobine

Systeem/orgaanklasse Zeer vaak

Immuunsysteem- aandoeningen

Voedings- enAnorexie stofwisselings-

stoornissen

Psychiatrische stoornissen

Zenuwstelsel- Hoofdpijn aandoeningen

Oogaandoeningen

GeneesmiddelEvenwichtsoorgaan-

ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Blo dvataandoeningen Hypotensie

Ademhalingsstelsel-, Dyspnoe borstkas- en

mediastinum- aandoeningen

niet

Vaak

 

Soms

Lymfopenie

 

Beenmergdepressie

Purpura

 

Epistaxie

 

 

Bloedend tandvlees

 

 

Abnormale bloedtest

 

 

Allergische reactie

 

 

Ernstige anafylactische e

 

 

andere

 

 

overgevoeligheids-

 

geregistreerd

 

 

reacties

Hyponatriëmie

Hypokaliëmie

Hypocalciëmie

Diabetes m llitus

Gewichtsafname

vererge

Uitdroging

 

 

Dorst

 

 

Verwardheid

 

Depersonalisatie

Angst

 

Persoonlijkheidsstoor-nis

Depressie

 

Abnormaal denken

Somnolentie

 

Impotentie

langer

 

Nervositeit

Slap loosh id

 

Verti o

 

Syncope

Duizeli heid

 

Gang abnormaal

Tremor

 

Dystonie

P resthesie

 

Hyperaesthesie

Hypoesthesie

 

Neuropathie

Hyperkinesie

 

Smaakverandering

Smaakverlies

 

 

Conjunctivitis

 

Endofthalmitis

 

 

Doofheid

 

 

Tinnitus

Palpitaties

 

Hartstilstand

Tachycardie

 

Myocard infarct

 

 

Atrium fibrilleren

 

 

Supraventriculair

 

 

tachycardie

 

 

Aritmie

 

 

Bradycardie

 

 

Afwijkend ECG

Hypertensie

 

Perifere ischemie

Vasospasme

 

 

Flush

 

 

Hypoxie

 

Stridor

Hemoptyse

 

Dichtgesnoerde keel

Bronchospasme

Pulmonale infiltratie

Hoesten

 

Pleurale effusie

 

 

Verminderde

 

 

ademhalingsgeluiden

 

 

Ademhalingsstoornis

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

 

 

Vaak

 

Soms

 

 

 

 

 

 

maagdarmstelsel-

Braken

 

 

Gastrointestinale

Gastroenteritis

aandoeningen

 

 

 

haemorragie

 

 

 

Misselijkheid

 

Stomatitis ulcerosa

Tongulceratie

 

Diarree

 

 

Stomatitis

 

Gingivitis

 

 

 

 

Abdominale pijn

Hik

 

 

 

 

Dyspepsie

 

Eructatie

 

 

 

 

Constipatie

 

Droge mond

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

Lever- en gal-

 

 

 

Abnormale leverfunctie

 

aandoeningen

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

 

 

Eruptio bullosa

Maculo-papul uze

aandoeningen

 

 

 

 

 

uitslag

 

Urticaria

 

 

Erythemateuze

Huidziekte

 

 

 

 

huiduitslag

 

 

 

uitslag

 

 

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

 

 

Artralgie

 

Pijn in de benen

bindweefsel-

 

 

 

Myalgie

 

Hypertonie

aandoeningen

 

 

 

Skelet pijn

 

 

 

 

 

 

Rugpijn

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

 

langer

 

Hematurie

aandoeningen

 

 

 

 

 

Urine-incontinentie

 

 

 

 

 

 

Verminderde

 

 

 

 

 

 

urineproductie

 

 

 

 

 

 

Polyurie

 

 

niet

 

 

 

Abnormale nierfunctie

Algemene

Koude rillingen

 

Pijn op de borst

Pulmonaal oedeem

aandoeningen en

Koorts

 

 

Influenza-achtige

Perifeer oedeem

toedieningsplaats-

 

 

 

symptomen

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

Mucositis

 

Periorbitaal oedeem

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

Mondoedeem

 

Mucosale ulceratie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oedeem

 

Blauwe plek op

 

 

 

 

 

 

infusieplek

 

 

 

 

Asthenie

 

Dermatitis op

 

 

 

 

 

 

infusieplek

 

 

 

 

Malaise

 

Pijn op infusieplek

 

 

 

 

Gevoelens van

 

 

 

 

 

temperatuur-

 

 

 

 

 

 

verandering

 

 

 

 

 

 

Reactie op infusieplek

 

 

 

 

 

Pijn

 

 

 

 

 

 

 

Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek

 

 

 

 

Infusiereacties: Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxie, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand zijn geobserveerd. Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische- en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angio- oedeem na toediening van MabCampath. Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4).

Infecties en parasitaire aandoeningen: Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriële (inclusief tuberculose en

atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bijv. Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijv. rhinocerebrale mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance. De aanbevolen infectieprofylaxe behandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4).

EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoeningen, in sommige gevallen fataal, zijn waargenomen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld.

gemeld. Een positieve Coombs test is ook gezien. Fatale Transfusie GeassocieerdeGraftVersus Host ziekte (TAGVHD) is ook gemeld.

Immuunsysteemaandoeningen: Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie,geregistreerdGuillian Barré syndroom en de chronische vorm daarvan, chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie zijn

Metabolisme en voedingsstoornissen: tumorlysesyndroom met fatale uitkomst gemeld.

Stoornissen van het centrale zenuwstelsel: intracraniale hemorragie met fatale afloop heeft zich voorgedaan bij patiënten met trombocytopenie.

Hartaandoeningen: congestief hartfalen, cardiomyopathie en een vermind rde ejectiefractie zijn gerapporteerd bij patiënten die eerder behandeld werden met middel n die mogelijk cardiotoxisch zijn.

4.9 Overdosering

Patiënten hebben herhaalde eenheidsdoses ontvangen van maximaal 240 mg MabCampath. De frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij

deze patiënten. Er is geen specifiek antidotum voor M bCampath bekend. De behandeling bestaat uit

stoppen met MabCampath en ondersteunende herapie.

 

langer

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

niet

Farmacodynamische ig nschappen

Geneesmiddel

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische stoffen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC04.

Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam

specifiek voor 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52) voornamelijk tot expressie

komend op h t opp rvlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten.

Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a mo oklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul.

Al mtuzumab veroorzaakt lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen. Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten. Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoëtische stemcellen of progenitorcellen.

Eerstelijnspatiënten met B-CLL

De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geëvalueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiënten (patiënten die niet eerder zijn

behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4). MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1).

Afbeelding 1: Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep)

Geschatte waarschijnlijkheid

 

 

 

Hazard Ratio: 0,58

 

 

 

 

 

 

95% betrouwbaarheidsinterval: 0,43; 0,77

 

 

 

 

Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

Aantal at risk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duur (maanden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De secundaire doelstellingen omvatten percentages voor complete respons (CR) en totale respons (CR

of partiële respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot

 

 

 

niet

 

 

 

 

alternatieve behandeling en veiligheid van de

wee behandelingsgroepen.

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Samenvattingen van eerstelijnspatiëntenpopulatie en uitkomsten

 

Onafhankelijk overzicht van responspercentage en

 

 

 

 

responsduur

 

 

 

MabCampath

Chlorambucil

P-waarde

 

 

n=149

 

n=148

 

 

Medianeleeftijd (jaar)

 

Niet van

 

 

 

 

 

 

toepassing

 

Rai-stadium III/IV ziekte

33,6%

33,1%

Niet van

 

 

 

 

 

 

toepassing

 

 

 

 

 

 

Totaal responspercentage

83,2%

55,4%

<0,0001*

 

Complete response

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

MRD-negatief****

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

Partiële respons

59,1%

53,4%

Ni van

 

 

 

 

 

 

oepassing

 

Responsduur**, CR of PR

N=124

 

N=82

Niet van

 

(maanden)

16,2

 

12,7

toepassing

 

K-M mediaan (95%

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

 

betrouwbaarheidsinterval)

 

 

 

 

 

 

Duur tot alternatieve behandeling

23,3

 

14,7

0,0001***

 

(maanden)

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

 

K-M mediaan (95%

 

 

 

geregistreerd

 

betrouwbaarheidsinterval)

 

 

 

 

* Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets

 

 

 

 

 

** Duur van beste respons

 

 

 

 

 

 

*** Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV)

**** Per 4-colour flow

 

langer

 

 

 

 

 

 

 

 

Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiënnieten met B-CLL:

Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt toenemende mate erkend als bron van belangrijke

prognostische informatie en kan de respo s op bepaalde behandelingen voorspellen. Van de Geneesmiddeleerstelijnspatiënten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% een normaal

karyotype werd waargenomen. Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens het hiërarchische model van Döhner. Bij eerstelijnspatiënten die met ofwel MabCampath of chlorambucil zijn behandeld, waren er 21 patiënten met 17p deletie, 54 patiënten met 11q deletie, 34 patiënten met trisomie 12, 51 patiënten et een normaal karyotype en 67 patiënten met alleen 13q deletie.

Het totale r spon p rcentage was superieur bij patiënten met 11q deletie (87% versus 29%; p<0,0001) of alleen 13q l tie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van chlorambucil. E n tendens in de richting van een verbeterd totaal responspercentage is waargenomen bij patië ten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805). Complete remissi waren ook superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009). De mediane PFS was superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 maanden; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium). Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiënten met

17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyotype die niet significant was als gevolg van een kleine steekproefgrootte.

Beoordeling van CMV met PCR:

In het gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek met eerstelijnspatiënten (onderzoek 4) werden de patiënten in de MabCampath-groep wekelijks vanaf de aanvang tot beëindiging van de behandeling en om de 2 weken tijdens de eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest. In dit onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV

gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiënten; een symptomatische CMV-infectie is minder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiënten. In de MabCampath-groep kregen 36/77 (46,8%) van de patiënten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiënten onderbraken de behandeling met MabCampath. De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen meetbare invloed op de progressievrije overleving (PFS).

Eerder behandelde patiënten met B-CLL:

Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages. Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel:

Werkzaamheidsparameters

 

Studie 1

 

Studie 2

Studie 3

Aantal patiënten

 

 

 

Diagnostische groep

 

B-CLL-patiënten die

B-CLL-patiënten die

B-CLL-patiënten

 

 

een alkylerende stof

niet gereageerd of

(samen met één

 

 

hadden ontvangen en

een relaps hadden na

patiënt met PLL) die

 

niet gereageerd hadden

behand ling m

niet gereageerd of

 

 

op fludarabine

 

convention le

een relaps hadden na

 

 

 

 

 

ch moth rapie

behandeling met

 

 

 

 

 

 

fludarabine

Mediane leeftijd (jaar)

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

Kenmerken van ziekte (%)

 

 

 

 

 

 

Rai-stadium III/IV

 

 

 

B-symptomen

 

 

 

Eerdere behandelingen (%):

 

 

Alkylerende stoffen

 

 

Fludarabine

 

 

 

 

 

langer

 

 

Aantal eerdere regimes (bereik)

 

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

Begindoseringsregime

 

Gel d lijke escalatie

Geleidelijke escalatie

Geleidelijke

 

 

van 3 tot 10 tot 30 mg

van 10 tot 30 mg

escalatie van 10 tot

 

 

niet

 

 

 

30 mg

Einddoseringsregime

30 mg iv 3 x per week

30 mg iv 3 x per

30 mg iv 3 x per

 

 

 

 

 

week

week

Totaal responspercentage (%)

 

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

 

(23-43)

 

(8-33)

(11-47)

Complete response

 

 

 

Partiële respons

 

 

 

Mediane responsduur (maanden)

 

 

 

(95% Betrouwbaarh idsinterval)

 

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

Mediane tijd tot r spons (maanden)

 

 

 

(95% B trouwbaarheidsinterval)

 

(1-2)

 

(1-5)

(2-4)

Progressi vrije overleving (maanden)

 

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

 

(3-5)

 

(3-7)

(3-9)

Overleving (maanden):

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

 

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

Alle patiënten

 

 

Met respons

 

33 (26-NB)

 

44 (28-NB)

36 (19-NB)

NB = niet bereikt

 

 

 

 

 

 

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiënten met B-cel chronische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met

purine-analogen. MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens het aanbevolen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week, gedurende maximaal 12 weken. MabCampath-farmacokinetiek volgde een

2-compartimentenmodel en vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek. Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik: 0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond.

Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie). Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek. Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik: 2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik: 1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg. Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt. Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

geregistreerd

Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expre ie van het

CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap.

 

Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde

ff ct in deze diersoort.

Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenom n bij herhaalde-

dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies. Lymfocytdepletie w

snel reversibel na

beëindiging van de dosering. Reversibele neutropenie werd waar enom n na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele doses of dagelijkse dosering gedurende 14 dagen. Histopathologieresultaten vanlangerbeenm rgmonsters hebben geen opmerkelijke veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschrev aan de behandeling. Enkele intraveneuze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis- erelateerde hypotensie geproduceerd vergezeld van een lichte tachycardie.

MabCampath Fab-binding werd waargenomen in ymfoïde weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem. Significante Fab-binding werd evens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, v sicula seminalis) en de huid.

In de bovenvermelde toxiciteitsstudiesnietz jn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor k inisch gebruik.

Geneesmiddel6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Er zijn geen kort- of langdurige i rstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen mutageen potentieel.

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dinatriumedetaat

Polysorbaat 80

Kaliumchloride

Kaliumdiwaterstoffosfaat

Natriumchloride

Dinatriumwaterstoffosfaat

Water voor injectie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen. Andere

geneesmiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende ampul: 3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing: MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel. MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt. Oplossingen kunnen bij 15°C-30°C of in de koelkast worden bewaard. Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 C-8 C) .

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het opgeloste product, zie rubriek 6.3.

geregistreerd

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Ampul van type I helder glas , met 3 ml concentraat.

Verpakkingsgrootte: doos met 3 ampullen.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor hetlangerverwijd n n andere instructies

De inhoud van de ampul dient voorafgaand aan toedie i g geïnspecteerd te worden op stofdeeltjes en

verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat is verkleurd mag de ampul niet worden gebruikt.

MabCampath bevat geen antimicrobiëlenietcons rv ringsmiddelen, het verdient daarom aanbeveling dat

het wordt klaargemaakt voor intrave euze fusie met behulp van aseptische technieken en dat de

verdunde oplossing voor intraveneuze fusie binnen 8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en Geneesmiddelwordt beschermd tegen licht. De b nodigde hoeveelheid van de inhoud van de ampul moet via een steriele, laag-proteïnebinden , ni t-vezelige 5 μm-filter worden toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml

natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oploss ng te mengen. Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegarandeerd wordt, daar geen antimicrobiële conserveringsmiddelen zijn toegevoegd.

Andere gen smiddelen mogen niet aan de MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevo gd of gelijktijdig geïnfuseerd worden door dezelfde intraveneuze lijn (zie rubriek 4.5).

MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te word .

Men dient zich te houden aan de procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet worden verwijderd door middel van verbranding.

Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het gebruik van latexhandschoenen en veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van breuk van de ampul of ander onbedoeld morsen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/193/001

 

geregistreerd

 

 

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 06/07/2001

 

Datum van laatste hernieuwing: 10/07/2011

 

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

langer

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

 

Geneesmiddel

niet

 

 

 

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

MabCampath 30 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Één ml bevat 30 mg alemtuzumab. Iedere flacon bevat 30 mg alemtuzumab.

Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam specifiek voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52). Het antilichaam wordt geproduceerd in mammaliacel (ovarium van Chinese hamster) suspensiecultuur in een kweekme ium.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

geregistreerd

Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Kleurloos tot lichtgeel concentraat.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

 

MabCampath is geïndiceerd voor de behandeling van patië ten met B-cel chronische lymfatische

leukemie (B-CLL) bij wie fludarabine in combin tie met chemotherapie niet aangewezen is.

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

langer

MabCampath dient te worden toegedie d o

der toezicht van een arts die ervaring heeft met het

gebruik van therapie ter behande ing van kanker.

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

Dosering

Tijdens de eerste behan el ngsweek dient MabCampath te worden toegediend in stijgende doses: 3 mg op dag 1, 10 mg op dag 2 en 30 mg op dag 3, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke dosis goed wordt verdragen. Daarna is de aanbevolen dosis 30 mg per dag, 3 keer per week, met tussenposen van een dag, tot een maximum van 12 weken.

Bij m ste patiënten kan dosisverhoging tot 30 mg in 3-7 dagen worden bereikt. Wanneer zich echter acute matige tot ernstige bijwerkingen voordoen zoals hypotensie, rigors, koorts,

kortad migheid, koude rillingen, huiduitslag en bronchospasme (waarvan sommige kunnen worden v roorzaakt door cytokinevrijzetting) bij de 3 mg of 10 mg dosisniveaus, dan dienen die doses dagelijks herhaald te worden tot ze goed worden verdragen alvorens te proberen de dosis verder te verhogen (zie rubriek 4.4).

De mediane duur van de behandeling was 11,7 weken voor eerstelijnspatiënten en 9,0 weken voor eerder behandelde patiënten.

Zodra een patiënt voldoet aan alle laboratorium- en klinische criteria voor een complete respons, dient men de behandeling met MabCampath te stoppen en de patiënt zorgvuldig te controleren. Wanneer de toestand van een patiënt verbetert (d.w.z. een partiële respons of stabiele ziekte bereikt) en dan een plateau bereikt zonder verdere verbetering gedurende 4 weken of langer, dan dient men met MabCampath te stoppen en de patiënt zorgvuldig te controleren. Men dient te stoppen met de

behandeling wanneer er aanwijzingen zijn van ziekteprogressie.

Concomiterende geneesmiddelen

Premedicatie

Gedurende een dosisverhoging moeten patiënten 30-60 minuten vóór elke infusie met MabCampath en daarna volgens klinische indicatie premedicatie krijgen met orale of intraveneuze corticosteroïden, een geschikt antihistaminicum en een geschikt analgeticum (zie rubriek 4.4).

Profylactische antibiotica

Standaard dienen alle patiënten antibiotica en antivirale middelen toegediend te krijgen tijdens en na de behandeling (zie rubriek 4.4).

Richtlijnen voor dosisaanpassing

Als gevolg van het werkingsmechanisme van MabCampath zijn er geen aanbevel ngen om de dosis aan te passen bij ernstige lymfopenie.

Bij een ernstige infectie of zware hematologische toxiciteit dient men te stopp n met MabCampath tot

de problemen zijn opgelost. Het verdient aanbeveling te stoppen met MabCampath bij patiënten bij

wie het aantal trombocyten daalt tot < 25.000/ l of bij wie de absolute neutrofielentelling [absolute

geregistreerd

netrophil count (ANC)] daalt tot < 250/ l. De behandeling met MabCampath kan worden voortgezet nadat de infectie of toxiciteit is verdwenen. De behandeling m t MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune anemie of autoimmune trombocytopenie voordoet. In de volgende tabel wordt de aanbevolen procedure getoo d voor dosisaanpassing na het optreden van hematologische toxiciteit tijdens de behandeling:

 

Hematologische toxiciteit

langer

Dosisaanpassing

 

 

 

 

 

 

 

trombocyten 25.000/ l en/of ANC 250/ l

 

Eerste voorkomen

 

niet

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

de therapie voort met 30 mg wanneer

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl en bloedplaatjes ≥

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50.000/μl is.

 

 

Tweede voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

 

de therapie voort met 10 mg wanneer

 

 

 

 

 

ANC ≥ 500/μl en bloedplaatjes ≥

 

 

 

 

 

50.000/μl.

 

 

Derde voorkomen

 

 

 

Staak de MabCampath therapie.

 

≥ 50% daling van uitgangswaarde in patiënten

met een uitgangswaarde ANC ≤ 250/μl

 

en/of een uitgangswaarde van bloedplaatjes aantallen ≤ 25.000/μl

 

E rste voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

 

 

 

 

de therapie voort met 30 mg wanneer de

 

 

 

 

 

uitgangswaarden weer zijn bereikt.

 

Tweede voorkomen

 

 

 

Onderbreek de MabCampath therapie. Zet

 

Geneesmiddel

 

 

de therapie voort met 10 mg wanneer de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uitgangswaarden weer zijn bereikt.

 

Derde voorkomen

 

 

 

Staak de MabCampath therapie.

*Wanneer de behandeling langer dan 7 dagen wordt onderbroken moet de MabCampath therapie opnieuw begonnen worden met 3 mg, en vervolgens worden geëscaleerd tot 10 mg en daarna tot 30 mg voorzover dat getolereerd wordt.

Wijze van toediening
Pediatrische patiënten
Specifieke patiënten populaties
Bejaarden (ouder dan 65 jaar)
Aanbevelingen zijn als hierboven vermeld voor volwassenen. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).
Patiënten met nier- of leverfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd.

De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath bij kinderen jongergeregistreerddan 17 jaar zijn niet vastg steld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

De MabCampath-oplossing moet worden bereid volgens de in rubriek 6.6 even instructies. Alle doses dienen te worden toegediend door middel van intraveneuze infusie g dur nde ongeveer 2 uur.

4.3 Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor alemtuzumab, muriene proteïnen of voor één van de hulpstoffen,

-

Actieve systemische infecties,

langer

 

-

HIV,

 

-

Actieve tweede maligne tumoren,

 

-

Zwangerschap.

 

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

hypotensie, koude rillingen/rigors, koorts,nietkortademigheid en huiduitslag. Bijkomende bijwerkingen omvatten misselijkheid, urticaria, braken, vermoeidheid, dyspnoe, hoofdpijn, pruritus, diarree en

Acute bijwerkingen die zich kunnen voordo bij de dosisverhogingen aan het begin van de

behandeling en waarvan sommige het gevolg kunnen zijn van cytokinevrijzetting zijn onder meer

GeneesmiddelWanneer deze ver chijnselen matig tot ernstig zijn, dan dient de dosering te worden voortgezet op het zelfde niveau als vóór elke dosisverhoging, met geschikte premedicatie, tot elke dosis goed wordt

bronchospasme. De frequentie van de infusiereacties was het hoogst tijdens de eerste week van de

behandeling daalde tij ens

e tweede of derde week van de behandeling bij patiënten die met

MabCampath behandeld wer

en met een eerstelijnsbehandeling en bij eerder behandelde patiënten.

verdragen. Wann r langer dan 7 dagen wordt gestopt met de behandeling, dient MabCampath opnieuw to g diend te worden met geleidelijke dosisverhoging.

Bij patiënten die MabCampath hebben gekregen heeft zich hypotensie van voorbijgaande aard voorg daan. Men dient voorzichtig te zijn bij het behandelen van patiënten met ischemische hartziekte, angina pectoris en/of patiënten die met antihypertensiva worden behandeld. Bij deze patiëntenpopulatie zijn myocard-infarct en hartstilstand waargenomen in verband met MabCampath- infusie.

Evaluatie en doorlopende bewaking van de hartfunctie (bijv. echocardiografie, hartfrequentie en lichaamsgewicht) dienen overwogen te worden bij patiënten die eerder behandeld zijn met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.

Er wordt aangeraden om tijdens de dosisverhoging, en zoals klinisch geïndiceerd, de patiënten premedicatie te geven in de vorm van oraal of intraveneus toegediende corticosteroïden, 30 - 60 minuten vóór elke MabCampath-infusie. Corticosteroïden kunnen naar gelang gestaakt worden zodra

dosisescalatie is bereikt. Daarnaast kan een oraal antihistaminicum, bijv. difenhydramine 50 mg en een analgeticum, bijv. 500 mg paracetamol worden gegeven. In het geval dat acute infusiereacties aanhouden, kan de infusietijd tot maximaal 8 uur vanaf het moment van MabCampath-reconstitutie in oplossing voor infusie worden verlengd.

Het is onvermijdelijk dat zich aanzienlijke lymfocytdepletie voordoet, een verwacht farmacologisch effect van MabCampath, dat langdurig kan zijn. Tijdens de behandeling beginnen CD4 en CD8 T- celtellingen vanaf week 8-12 te stijgen en zij blijven zich gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling herstellen. Bij patiënten die MabCampath toegediend kregen als eerstelijnsbehandeling trad herstel van de CD4+ tellingen tot ≥ 200 cellen/µl op binnen 6 maanden na

de behandeling, maar 2 maanden na de behandeling bedroeg het mediane aantal 183 cellen/µl. Bij eerder behandelde patiënten die MabCampath toegediend kregen, isgeregistreerdde mediane tijd om een niveau

van 200 cellen/ l te bereiken 2 maanden na de laatste infusie met MabCampath maar het kan meer an 12 maanden duren om ongeveer het niveau van vóór de behandeling te bereiken. Hierdoor kunn n patiënten gevoeliger zijn voor opportunistische infecties. Met klem wordt aanbevolen tijd ns de behandeling te starten met infectieprofylaxe (bijv. trimethoprim/sulfamethoxazol, drie k p r week tweemaal daags 1 tablet, of andere profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) en een

effectief oraal anti- herpesmiddel, zoals famciclovir, tweemaal daags 250 mg) en voor minimaal 2

maanden te continueren na beëindiging van de behandeling met MabCampath, òf tot de CD4+-telling zich heeft hersteld tot 200 cellen/µl of hoger, afhankelijk van wat later geb urt.

Er is sprake van een mogelijk verhoogd risico op infectiegerelateerde complicaties na behandeling met meerdere chemotherapeutische of biologische stoffen.

In verband met het potentieel voor Transfusie Geassocieerde G aft Versus Host ziekte (TAGVHD)

wordt aangeraden patiënten die behandeld zijn met MabCampath alleen bestraalde bloedproducten te geven.

Asymptomatische, in het laboratorium positief bevonden viremie met het cytomegalovirus (CMV) moet niet noodzakelijk worden beschouwd als een ernstige infectie waarvoor de behandeling onderbroken moet worden. Tijdens eennietb hand lilangermet MabCampath en gedurende ten minste

2 maanden na beëindiging van de behand l ng moet doorlopend klinisch beoordeeld worden of het een symptomatische CMV-infectie betreft.

GeneesmiddelNeutropenie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt zeer vaak voor rond week 5-8 na het begin van de behandeling. Trombocytop nie van voorbijgaande aard graad 3 of 4 komt vaak voor tijdens de

eerste 2 behandelingsweken en begint daarna bij de meeste patiënten te verbeteren. Daarom is zorgvuldige hematolog sche controle van patiënten geïndiceerd. Bij ernstige hematologische toxiciteit dient men de behandeling met MabCampath te onderbreken tot de problemen zijn verdwenen. De behandeling kan worden voortgezet na het verdwijnen van de hematologische toxiciteit (zie rubriek 4.2). De behand ling met MabCampath dient permanent gediscontinueerd te worden als zich autoimmune an mie of autoimmune trombocytopenie voordoet.

Tijde s de behandeling met MabCampath dienen volledige bloedonderzoeken en trombocyttellingen m t r g lmatige tussenpozen plaats te vinden en vaker bij patiënten die cytopenie ontwikkelen.

Uitvoering van regelmatige systematische controle van CD52-expressie als klinische routinepraktijk wordt niet voorgesteld. Wanneer men echter denkt aan een herhalingsbehandeling, kan het verstandig zijn de aanwezigheid van CD52-expressie te bevestigen. In gegevens die beschikbaar zijn van eerstelijnspatiënten die met MabCampath behandeld zijn, is rond het tijdstip van progressie van de ziekte of overlijden geen verlies van CD52-expressie waargenomen.

Patiënten kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties hebben op MabCampath en op muriene of chimerieke monoklonale antilichamen.

Er dienen voorbereidingen te worden getroffen dat geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en dat noodmaatregelen genomen kunnen worden wanneer

zich een reactie voordoet tijdens de toediening (zie rubriek 4.2).

Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling met MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6 en 5.3).

Er zijn geen studies uitgevoerd die specifiek waren gericht op het effect van leeftijd op MabCampath- dispositie en toxiciteit. Over het algemeen verdragen oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) de behandeling met cytotoxica minder goed dan jongere personen. Daar CLL zich vaker voordoet in de oudere leeftijdsgroep moeten deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). In de onderzoeken bij eerstelijnspatiënten en eerder behandelde patiënten zijn geen aanzienlijke verschillen in veiligheid en werkzaamheid met betrekking tot leeftijd waargenomen; de grootte van de databanken is echter beperkt.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel er geen officiële onderzoeken zijn gedaan naar interactie van MabCampath met andere geneesmiddelen, zijn er geen klinisch significante interacties van MabCampath met andere

geneesmiddelen bekend. Omdat MabCampath een recombinant gehumaniseerd e w t

s, is er geen

P450 gemedieerde geneesmiddelinteractie te verwachten. Het verdient echt r aanbeveling

MabCampath niet te geven binnen 3 weken voor of na andere chemothe ap utica.

 

Hoewel het niet is bestudeerd mogen patiënten gedurende, ten minst , de 12 maanden na de

behandeling met MabCampath geen levende virale vaccins toegediend krijgen. Er

geen studie

 

 

 

geregistreerd

gedaan naar het vermogen een primaire of anamnestische humo ale reactie op ongeacht welk vaccin te

genereren.

 

 

 

 

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoedi

 

 

Zwangerschap

 

langer

 

 

 

 

 

 

MabCampath is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Het is bekend dat humaan IgG de

 

niet

 

 

 

placentabarrière passeert; het is mogelijk dat MabCampath eveneens de placentabarrière passeert en

GeneesMabCampath te stoppenmiddelmet het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

daardoor foetale B- en T-lymfocytdep etie veroorzaakt. Er zijn geen studies met MabCampath gedaan naar reproductie bij dieren. H t is ni t bekend of MabCampath schade kan veroorzaken aan de foetus na toediening aan een zwangere vrouw.

Mannen en vrouwen in e vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de behandeling et MabCampath effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding

Het is

iet bekend of MabCampath wordt uitgescheiden in moedermelk. Als behandeling nodig is

di nt

n tijdens de behandeling en gedurende minstens 4 weken na de behandeling met

Er is geen definitief onderzoek van MabCampath waarin de invloed op de vruchtbaarheid wordt vastgesteld. Het is onbekend of MabCampath invloed kan hebben op menselijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient echter voorzichtig te zijn daar verwardheid en slaperigheid zijn

Bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten

gemeld.

4.8 Bijwerkingen

De onderstaande tabellen vermelden bijwerkingen per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA (MedDRA SOC’s). De frequenties zijn gebaseerd op gegevens van klinische onderzoeken. De meest geschikte MedDRA-term wordt gebruikt om een bepaalde bijwerking, de synoniemen ervan en gerelateerde aandoeningen te beschrijven.

De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms ≥ 1/1.000 -

< 1/100), zelden (≥ 1/10.000 - <1/1000), zeer zelden (<1/10.000). Wegens de grootte van de

 

geregistreerd

onderzochte populatie, zijn er geen gegevens beschikbaar over gebeurtenissen die zich met een lagere

frequentie voordoen; n=147 voor patiënten met een eerstelijnsbehandeling en n=149 voor eerder

behandelde patiënten.

 

 

De meest voorkomende bijwerkingen van MabCampath zijn: infusiereacties (pyrexia,

illing n,

hypotensie, urticaria, misselijkheid, huiduitslag, tachycardie, dyspneu), cytopenie (neu

openie,

lymfopenie, trombocytopenie, anemie), infecties (viremie met het CMV, CMV- nfect e, overige infecties), gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken, buikpijn), en neurologische symptomen (slapeloosheid, angst). De meest voorkomende ernstige bijw rkin n zijn cytopenie, infusiereacties en immunosuppressie/infecties.

bijwerkingen bij eerstelijnspatiënten deden zich langerwoonlijk tijdens de eerste behandelingsweek voor.

Veiligheidsgegevens bij eerstelijnspatiënten met B-CLL zijn g baseerd op bijwerkingen die tijdens onderzoek optraden bij 147 patiënten die deelnamen aan e n randomiseerd, gecontroleerd

onderzoek waarbij MabCampath als enig middel gedurende maximaal 12 weken driemaal per week

intraveneus toegediend werd bij een dosis van 30 mg en dit met inbegrip van de dosisverhogende periode. Ongeveer 97% van de eerstelijnspatiënten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde

Binnen elke frequentiegroep worden bijw rk ng n die tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na beëindiging van de behandeling met MabCampath zijn waargenomen in afnemende mate van ernst

vermeld.

 

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Z r vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

Infecties parasitaire

Viremie met

Pneumonie

Sepsis

aandoeningen

cytomegalovirus

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Cytomegalovirus

Bronchitis

Bacteriëmie met

-infectie

 

stafylokokken

 

 

 

Faryngitis

Tuberculose

 

 

 

Orale candidiasis

Bronchopneumonie

 

 

 

 

Herpes ophthalmicus

 

 

 

 

Bèta hemolytische

 

 

 

 

streptokokkeninfectie

 

 

 

 

Candidiasis

 

 

 

 

Genitale candidiasis

 

 

 

 

Infectie van de

 

 

 

 

urinewegen

 

 

 

 

Cystitis

 

 

 

 

Tinea corporis

 

 

 

 

Nasofaryngitis

 

 

 

 

Rhinitis

Bloed- en

 

 

Neutropenische

Agranulocytose

lymfestelselaandoeningen

 

 

koorts

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

 

 

 

Neutropenie

 

Lymfopenie

 

 

 

Leukopenie

 

Lymfadenopathie

 

 

 

Trombocytopenie

Epistaxis

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

Anemie

 

Anafylactische reactie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypersensitiviteit

Voedings- en

 

 

Gewichtsafname

Tumorlysissyndroom

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

Hyperglykemie

 

 

 

 

 

Verlaagd totaal proteïne

 

 

 

 

geregistreerd

Psychische stoornissen

 

 

Angst

 

Anorexia

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Syncope

 

Vertigo

 

 

 

Duizeligheid

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

Paraesthesia

 

 

 

 

 

Hypoaesthesia

 

Oogaandoeningen

 

 

Hoofdpijn

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Cyanose

 

Hartstilstand

 

 

 

Bradycardie

 

Myocardinfarct

 

 

 

langer

 

Angina pectoris

 

 

 

Tachyca die

 

 

 

 

Sinustachycardie

Atriumfibrilleren

 

 

 

 

 

Supraventriculaire aritmie

 

 

 

 

 

Sinusbradycardie

 

 

 

 

 

Supraventriculaire

 

 

niet

 

 

extrasystolen

Bloedvataandoeningen

Hypotensie

Hypertensie

 

Orthostatische hypotensie

 

 

 

 

 

Opvliegers

 

 

 

 

 

Flushing

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

 

Bronchospasme

Hypoxie

Geneesmiddel

 

Erytheem

 

Dermatitis

en mediastinumaandoeningen

 

 

Dyspneu

 

Pleurale effusie

 

 

 

 

 

Dysfonie

 

 

 

 

 

Rhinorrhoe

Maagdarmstelselaandoen ngen

Misselijkheid

Braken

 

Ileus

 

 

 

Abdominale pijn

Orale klachten

 

 

 

 

 

Maagklachten

 

 

 

 

 

Diarree

Huid-

Urticaria

Allergische

 

Pruritische huiduitslag

onderhuidaa doeningen

 

 

dermatitis

 

 

 

Huiduitslag

Pruritus

 

Maculaire huiduitslag

 

 

 

Hyperhidrose

Erythemateuze

 

 

 

 

 

huiduitslag

Skeletspierstelsel- en

 

 

Myalgie

 

Botpijn

bindweefselaandoeningen

 

 

Skeletspierspijn

Artralgie

 

 

 

Rugpijn

 

Skeletspierpijn op de

 

 

 

 

 

borst

 

 

 

 

 

Spierspasmen

Nier- en

 

 

 

 

Verminderde

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

urineproductie

 

 

 

 

 

Dysurie

Algemene aandoeningen en

Koorts

Vermoeidheid

Mucositis

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

toedieningsplaatsstoornissen

Koude rillingen

Asthenie

Erytheem op infusieplek

 

 

 

Plaatselijk oedeem

 

 

 

Oedeem op infusieplek

 

 

 

Malaise

 

 

 

 

Acute infusiereacties, zoals koorts, rillingen, misselijkheid, lage bloeddruk, vermoeidheid, uitslag, galbulten of netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, hoofdpijn, pruritus en diarree zijn gemeld. De meerderheid van deze reacties zijn mild tot matig in ernst. Acute infusiereacties doen zich meestal voor in de eerste week van de behandeling en verminderen daarna aanzienlijk. Graad 3 of 4 infusiereacties komen zelden voor na de eerste week van behandeling.

Bijwerkingen bij eerder behandelde patiënten

Veiligheidsgegevens bij eerder behandelde patiënten met B-CLL zijn gebaseerd op 149 patiënten die deelnamen aan onderzoeken met MabCampath in één enkele groep (onderzoek 1, 2 en 3). Bij meer dan 80% van de eerder behandelde patiënten kan worden verwacht dat ze bijwerk n en ondervinden; de meest gemelde reacties doen zich gewoonlijk voor tijdens de eerste behand lin sweek. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende nst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

Infecties en parasitaire

Sepsis

Cytomegalovirus

Bacteriële infectie

 

aandoeningen

 

infectie

 

 

 

 

 

Pneumoni

Pneumocystis

Virale infectie

 

 

e

jiroveci i fectie

 

 

 

 

 

Herpes

Pneumonitis

Fungale dermatitis

 

 

simplex

langer

 

 

 

 

 

Schimmelinfectie

Laryngitis

 

 

Candidiasis

Rhinitis

 

 

 

Herpes zoster

Onychomycosis

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

Abces

 

 

 

 

 

 

Infectie van de

 

 

 

 

 

 

urinewegen

 

 

 

 

 

 

Sinusitis

 

 

 

 

 

 

Bronchitis

 

 

 

 

 

 

Infectie van de

 

 

 

 

 

 

bovenste

 

 

 

 

 

 

luchtwegen

 

 

 

 

 

 

Faryngitis

 

 

 

 

 

 

Infectie

 

 

 

 

N oplasmata, benigne,

 

 

Lymphoma-achtige

 

maligne niet-

 

 

aandoening

gespecificeerd (incl.

 

 

 

 

 

 

cysten en poliepen)

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelsel-

Granulocy

Neutropenische

Beenmergaplasie

aandoeningen

topenie

koorts

 

 

 

 

 

Trombocy

Pancytopenie

Verspreide

 

 

topenie

 

intravasculaire

 

 

 

coagulatie

 

Anaemie

Leukopenie

Haemolytische

 

 

 

 

anaemie, verlaagd

 

 

 

haptoglobine

 

 

Lymfopenie

Beenmergdepressie

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

 

Soms

 

 

 

Purpura

Epistaxis

 

 

 

 

 

Bloedend tandvlees

 

 

 

 

 

Abnormale bloedtest

Immuunsysteem-

 

 

 

 

Allergische reactie

aandoeningen

 

 

 

 

Ernstige anafylactische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en andere

 

 

 

 

 

overgevoeligheids-

 

 

 

 

 

reacties

Voedings- en

Anorexie

 

Hyponatriëmie

 

geregistreerd

 

Hypokaliëmie

stofwisselings-

 

 

Hypocalciëmie

Diabetes mellitus

aandoeningen

 

 

Gewichtsafname

verergerd

 

 

 

Uitdroging

 

 

 

 

 

Dorst

 

 

 

Psychiatrische

 

 

Verwardheid

Depersonalisatie

stoornissen

 

 

Angst

 

Persoonlijkh idsstoor-

 

 

 

 

 

nis

 

 

 

 

Depressie

Abnormaal denken

 

 

 

Somnolentie

Impotentie

 

 

 

 

langer

 

 

 

 

Slapeloosheid

N vositeit

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

Vertigo

Syncope

aandoeningen

 

 

Duizeligheid

Gang abnormaal

 

 

 

Tremor

Dystonie

 

 

 

Paraesthesia

Hyperaesthesia

 

 

 

Hypoaesthesia

Neuropathie

 

 

 

Hyp rkinesia

Smaakverandering

 

 

 

Smaakverlies

 

 

Oogaandoeningen

 

 

Conjunctivitis

Endofthalmitis

Geneesmiddel

 

Flush

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

niet

 

Doofheid

ooraandoeningen

 

 

 

 

Tinnitus

Hartaandoeningen

 

 

Palpitaties

Hartstilstand

 

 

 

Tachycardie

Myocard infarct

 

 

 

 

 

Atrium fibrilleren

 

 

 

 

 

Supraventriculair

 

 

 

 

 

tachycardie

 

 

 

 

 

Arritmie

 

 

 

 

 

Bradycardie

 

 

 

 

 

Afwijkend ECG

Blo dvataandoeningen

Hypotensi

Hypertensie

Perifere ischemie

 

 

 

Vasospasme

 

 

Ademhalingsstelsel- en

Dyspnoe

 

Hypoxie

Stridor

mediastinum-

 

 

Haemoptysis

Dichtgesnoerde keel

aandoeningen

 

 

Bronchospasme

Pulmonale infiltratie

 

 

 

Hoesten

Pleurale effusie

 

 

 

 

 

Verminderde

 

 

 

 

 

ademhalingsgeluiden

 

 

 

 

 

Ademhalingsstoornis

Maagdarmstelsel-

Braken

 

Gastrointestinale

Gastroenteritis

aandoeningen

 

 

haemorragie

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

 

 

 

 

 

 

 

Misselijkh

Stomatitis

Tongulceratie

 

 

eid

ulcerosa

 

 

 

 

Diarree

Stomatitis

Gingivitis

 

 

 

Abdominale pijn

Hik

 

 

 

 

Dyspepsie

Eructatie

 

 

 

Constipatie

Droge mond

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

Lever- en gal-

 

Abnormale

 

 

 

aandoeningen

 

leverfunctiel

 

geregistreerd

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Eruptio bullosa

Maculo-papuleuze

 

aandoeningen

 

 

uitslag

 

Urticaria

Erythemateuze

Huidziekte

 

 

 

huiduitslag

 

 

 

 

uitslag

 

 

 

 

 

Hyperhidr

 

 

 

 

 

ose

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie

Pijn in de b n n

 

bindweefselaandoeningen

 

Myalgie

Hypertonie

 

 

 

Skeletaire pijn

 

 

 

 

 

Rugpijn

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

Haematurie

 

aandoeningen

 

langer

 

 

 

 

U ine-incontinentie

 

 

 

 

V rminderde

 

 

 

 

urineproductie

 

 

 

Polyurie

 

 

 

 

Abnormale

 

 

 

 

nierfunctie

Algemene aandoeningen

Koude

P jn op de borst

Pulmonaal oedeem

 

en toedieningsplaats-

rillingen

 

 

 

 

stoornissen

Koorts

I fluenza-achtige

Perifeer oedeem

Geneesmiddel

nietsymptomen

 

 

 

 

V rmo id

Mucositis

Periorbitaal oedeem

 

 

heid

 

 

 

 

 

 

Mondoedeem

Mucosale ulceratie

 

 

 

Oedeem

Blauwe plek op

 

 

 

infusieplek

 

 

 

Asthenie

Dermatitis op

 

 

 

infusieplek

 

 

 

Malaise

Pijn op infusieplek

 

 

Gevoelens van

 

 

 

 

 

temperatuur-

 

 

 

 

 

verandering

 

 

 

 

 

Reactie op

 

 

 

 

 

infusieplek

 

 

 

 

 

Pijn

 

 

 

Bijwerkingen uit post-marketing onderzoek

Infusiereacties: Ernstige en soms fatale reacties, waaronder bronchospasme, hypoxia, syncope, pulmonale infiltraten, acute respiratory distress syndrome (ARDS), ademstilstand, myocard-infarct, aritmieën, acute hartinsufficiëntie en hartstilstand, zijn geobserveerd. Er is melding gemaakt van ernstige anafylactische- en andere overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische shock en angio- oedeem na toediening van MabCampath. Deze symptomen kunnen verbeterd of vermeden worden

wanneer gebruik wordt gemaakt van premedicatie en dosisescalatie (zie rubriek 4.4).

Infecties en parasitaire aandoeningen: Ernstige en soms fatale virale (bijv. adenovirus, para-influenza, hepatitis B, progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)), bacteriële (inclusief tuberculose en atypische mycobacteriosis, nocardiosis), protozoale (bijv. Toxoplasma gondii) en schimmelinfecties (bijv. rhinocerebrale mucormycosis infecties), waaronder infecties door reactivatie van latente infecties, hebben zich voorgedaan tijdens post-marketing surveillance. De aanbevolen infectieprofylaxe behandeling schijnt effect te hebben bij het verminderen van het risico van PCP- en herpes infecties (zie rubriek 4.4).

EBV-gerelateerde lymfoproliferatieve aandoeningen, in sommige gevallen fataal, zijn waargenomen.

Stoornissen van het centrale zenuwstelsel: Intracraniale hemorra iegeregistreerdm fatale uitkomst heeft zich voorgedaan bij patiënten met trombocytopenie.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Ernstige bloedingsreacties zijn gemeld.

Immuunsysteemaandoeningen: Ernstige en soms fatale autoimmuun fenomenen zoals autoimmune

haemolytische anemie, autoimmune trombocytopenie, aplastische anemie, Guillian Ba é syndroom en

de chronische vorm daarvan, chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneu opathie zijn

gemeld. Een positieve Coombs test is ook gezien. Fatale Transfusie Geassocieerde Graft Versus Host ziekte (TAGVHD) is ook gemeld.

Metabolisme en voedingsstoornissen: Tumorlysesyndroom met fatale uitkomst gemeld.

Hartaandoeningen: Congestief hartfalen, cardiomyopathielangern verminderde ejectiefractie zijn

gerapporteerd bij patiënten die eerder behandeld werden met middelen die mogelijk cardiotoxisch zijn.

4.9 Overdosering

Patiënten hebben herhaalde eenheidsdos s on vangen van maximaal 240 mg MabCampath. De

frequentie van bijwerkingen van graad 3 of 4, zoals koorts, hypotensie en anemie kan hoger zijn bij

deze patiënten. Er is geen specifiek a tidotum voor MabCampath-overdosering bekend. De

behandeling bestaat uit stoppen met MabCampath en ondersteunende therapie.

 

 

niet

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodyna ische eigenschappen

Geneesmiddel

 

Farmacotherap uti che categorie: antineoplastische stoffen, monoklonale antilichamen, ATC code: L01XC04.

Alemtuzumab is een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd IgG1-kappa monoklonaal antilichaam sp cifi k voor een 21-28 kD lymfocytceloppervlakglycoproteïne (CD52) voornamelijk tot expressie kom nd op het oppervlak van normale en maligne perifere bloed B- en T-cellymfocyten.

Alemtuzumab werd gegenereerd door insertie van zes complementair-bepalende gebieden uit een IgG2a monoklonaal rat-antilichaam in een humaan IgG1 immunoglobulinemolecuul.

Alemtuzumab veroorzaakt de lysis van lymfocyten door binding aan CD52, een sterk tot expressie komend, niet-modulerend antigeen dat aanwezig is op het oppervlak van in wezen alle B- en T- cellymfocyten evenals monocyten, thymocyten en macrofagen. Het antilichaam bewerkstelligt de lysis van lymfocyten via complement-fixatie en van antilichaam afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. De antigeen is aangetroffen op een klein percentage (< 5%) granulocyten, maar niet op erytrocyten of trombocyten. Alemtuzumab schijnt geen schade te veroorzaken aan hemopoëtische stemcellen of progenitorcellen.

30

Eerstelijnspatiënten met B-CLL

De veiligheid en werkzaamheid van MabCampath werd geëvalueerd in een fase 3, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek met eerstelijnspatiënten (patiënten die niet eerder zijn behandeld) met B-CLL Rai-stadium I-IV die een therapie vereisen (onderzoek 4). MabCampath bleek superieur te zijn ten opzichte van chlorambucil, zoals gemeten aan de hand van het primaire eindpunt progressievrije overleving (PFS) (zie Afbeelding 1).

Afbeelding 1: Progressievrije overleving bij eerstelijnsonderzoek (per behandelingsgroep)

 

Geschatte

 

 

 

 

 

 

waarschijnlijkheid

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

Hazard Ratio: 0,58

 

 

 

 

 

 

 

 

95% betrouwbaarheidsinterval: 0,43; 0,77

 

 

 

 

Gestratificeerde log-ranktest: p=0,0001

 

 

 

 

 

langer

 

Aantal at risk

 

 

 

 

 

Duur (m nden)

 

 

 

 

 

 

 

De secundaire doelstellingen omvattennietp rc ntages voor complete respons (CR) en totale respons (CR of partiële respons) aan de hand van de NCIWG criteria van 1996, de responsduur, duur tot alternatieve behandeling en veiligh id van de twee behandelingsgroepen.

Samenvattingen van eerstelijnspatiëntenpopulatie en uitkomsten

 

Onafhankelijk overzicht van responspercentage en

 

 

responsduur

 

 

MabCampath

Chlorambucil

P-waarde

 

n=149

n=148

 

Mediane ftijd (jaar)

Niet van

 

 

 

toepassing

Rai-stadium III/IV ziekte

33,6%

33,1%

Niet van

 

 

 

toepassing

 

 

 

 

Totaal responspercentage

83,2%

55,4%

<0,0001*

Geneesmiddel

 

 

 

Complete response

24,2%

2,0%

<0,0001*

MRD-negatief****

7,4%

0,0%

0,0008*

Partiële respons

59,1%

53,4%

Niet van

 

 

 

toepassing

Responsduur**, CR of PR

N=124

N=82

Niet van

(maanden)

16,2

12,7

toepassing

K-M mediaan (95%

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

betrouwbaarheidsinterval)

 

 

 

Duur tot alternatieve behandeling

23,3

14,7

0,0001***

(maanden)

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

K-M mediaan (95%

 

 

 

betrouwbaarheidsinterval)

 

 

 

*Chi-kwadraat-toets van Pearson of exacte toets

**Duur van beste respons

***Log-rangordetoets, gestratificeerd volgens Rai-groep (fase I-II versus III-IV)

****Per 4-colour flow

Cytogenetische analysen bij eerstelijnspatiënten met B-CLL:

chlorambucil. Een tendens in de richting van een verbeterd totaal esponspercentagegeregistreerdwaargenomen bij patiënten met 17p deletie en behandeld met MabCampath (64% versus 20%; p=0,0805). Complete

Het cytogenetisch profiel van B-CLL wordt in toenemende mate erkend als belangrijke bron van prognostische informatie en kan de respons op bepaalde behandelingen voorspellen. Van de

eerstelijnspatiënten (n=282) van wie bij aanvang cytogenetische (FISH) gegevens beschikbaar waren

in onderzoek 4 werd bij 82% chromosomale afwijkingen waargenomen, terwijl bij 18% n normaal

karyotype werd waargenomen. Chromosomale afwijkingen zijn gerangschikt volgens h

hiërarchische model van Döhner. Bij eerstelijnspatiënten die met ofwel MabCampa h óf

chloorambucil werden behandeld, waren er 21 patiënten met 17p deletie, 54 pat ënten met 11q deletie, 34 patiënten met trisomie 12, 51 patiënten met een normaal karyotype en 67 patiënten met alleen

13q deletie.

Het totale responspercentage was superieur bij patiënten met 11q del tie (87% versus 29%; p<0,0001)

of alleen 13q deletie (91% versus 62%; p=0,0087) en behandeld met MabCampath ten opzichte van

remissies waren ook superieur bij patiënten met lleen 13q d tie en behandeld met MabCampath (27% versus 0%; p=0,0009). De mediane PFS was superieur bij patiënten met alleen 13q deletie en behandeld met MabCampath (24,4 versus 13,0 m de ; p=0,0170 gestratificeerd volgens Rai- stadium). Een tendens in de richting van een verbeterde PFS is waargenomen bij patiënten met

17p deletie, trisomie 12 en een normaal karyo ype, wat niet significant was als gevolg van een kleine

steekproefgrootte.

langer

niet

Beoordeling van CMV met PCR:

 

GeneesmiddelIn het gerandomiseerde, gecontrol rde onderzoek met eerstelijnspatiënten (onderzoek 4) werden de patiënten in de MabCampath-gro p wekelijks vanaf de aanvang tot beëindiging van de behandeling en

om de 2 weken tijdens e eerste 2 maanden na de behandeling met een PCR-test (polymerase chain reaction) op CMV getest. In it onderzoek is een asymptomatische positieve PCR alleen voor CMV gemeld bij 77/147 (52,4%) van de met MabCampath behandelde patiënten; een symptomatische CMV-infectie is inder vaak gemeld bij 23/147 (16%) met MabCampath behandelde patiënten. In de MabCampath-gro p kregen 36/77 (46,8%) van de patiënten met een asymptomatische PCR-positieve CMV een antivirale behandeling en 47/77 (61%) van deze patiënten onderbraken de behandeling met MabCampath. De aanwezigheid van een asymptomatische positieve PCR voor CMV of een symptomatische PCR-positieve CMV-infectie tijdens een behandeling met MabCampath had geen

tbare invloed op de progressievrije overleving (PFS).

Eerder behandelde patiënten met B-CLL:

Bepaling van de werkzaamheid van MabCampath is gebaseerd op totale respons- en overlevingspercentages. Data beschikbaar uit drie B-CLL-studies zonder controlegroep zijn samengevat in de volgende tabel:

Werkzaamheidsparameters

Studie 1

 

Studie 2

Studie 3

Aantal patiënten

 

 

Diagnostische groep

B-CLL-patiënten die

B-CLL-patiënten die

B-CLL-patiënten

 

 

een alkylerende stof

niet gereageerd of

(samen met één

 

 

hadden ontvangen en

een relaps hadden na

patiënt met PLL) die

 

 

niet gereageerd hadden

behandeling met

niet gereageerd of

 

 

op fludarabine

 

conventionele

een relaps hadden na

 

 

 

 

 

chemotherapie

behandeling met

 

 

 

 

 

 

fludarabine

Mediane leeftijd (jaar)

 

 

Kenmerken van ziekte (%)

 

 

 

 

 

Rai-stadium III/IV

 

 

B-symptomen

 

 

Eerdere behandelingen (%):

 

 

 

 

 

Alkylerende stoffen

 

Fludarabine

 

Aantal eerdere regimes (bereik)

3 (2-7)

 

3 (1-10)

3 (1-8)

Begindoseringsregime

Geleidelijke escalatie

Geleidelijke escalatie

Geleidelijke

 

 

van 3 tot 10 tot 30 mg

van 10 tot 30 mg

escalatie van 10 tot

 

 

 

 

 

 

30 mg

Einddoseringsregime

30 mg iv 3 x per week

30 mg iv 3 x per

30 mg iv 3 x per

 

 

 

 

 

week

week

Totaal responspercentage (%)

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

(23-43)

 

geregistreerd

 

(8-33)

(11-47)

Complete response

 

 

Partiële respons

 

 

Mediane responsduur (maanden)

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

(5-8)

 

(5-23)

(6-19)

Mediane tijd tot respons (maanden)

langer

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

 

(1-5)

(2-4)

(1-2)

 

Progressievrije overleving (maanden)

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

(3-5)

 

(3-7)

(3-9)

 

niet

 

 

 

 

Overleving (maanden):

 

 

 

 

 

(95% Betrouwbaarheidsinterval)

 

 

 

 

 

Alle patiënten

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

Met respons

33 (26-NB)

 

44 (28-NB)

36 (19-NB)

NB = niet bereikt

 

 

 

 

 

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

 

 

 

 

De farmacokin ti k werd bepaald bij niet eerder met MabCampath behandelde patiënten met B-cel

chro

ische lymfatische leukemie (B-CLL) die niet hadden gereageerd op een eerdere behandeling met

Geneesmiddelpurine-a alogen. MabCampath werd toegediend als een 2 uur durende intraveneuze infusie, volgens h t aanb volen doseringsschema, te beginnen met 3 mg en te verhogen tot 30 mg, 3 keer per week,

gedurende maximaal 12 weken. MabCampath-farmacokinetiek volgde een

2-compartimentenmodel vertoonde niet-lineaire eliminatiekinetiek. Na de laatste dosis van 30 mg, was het mediane distributievolume in steady-state 0,15 l/kg (bereik: 0,1-0,4 l/kg), hetgeen erop wijst dat de distributie primair naar de extracellulaire vloeistof- en plasmacompartimenten plaatsvond.

Systemische klaring daalde met herhaalde toediening als gevolg van verminderde receptor- gemedieerde klaring (d.w.z. verlies van CD52-receptoren in de periferie). Met herhaalde toediening en resulterende plasmaconcentratie-accumulatie naderde de eliminatiesnelheid nulde-ordekinetiek. Als zodanig was de halfwaardetijd 8 uur (bereik: 2-32 uur) na de eerste dosis van 30 mg en was 6 dagen (bereik:

1-14 dagen) na de laatste dosis van 30 mg. Steady-state-concentraties werden na ongeveer 6 weken dosering bereikt. Er werd geen zichtbaar verschil in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen

waargenomen, evenmin als enig zichtbaar leeftijdeffect.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Preklinische evaluatie van alemtuzumab bij dieren is in verband met gebrek aan expressie van het CD52-antigeen op niet-primaat diersoorten beperkt tot de cynomolgusaap.

Lymfocytopenie was het meest voorkomende aan behandeling gerelateerde effect in deze diersoort. Een licht cumulatief effect op de mate van lymfocytdepletie werd waargenomen bij herhaalde- dosisstudies in vergelijking met enkele-dosisstudies. Lymfocytdepletie werd snel reversibel na

beëindiging van de dosering. Reversibele neutropenie werd waargenomen na dagelijkse intraveneuze of subcutane dosering gedurende 30 dagen, maar niet na enkele dosesgeregistreerdof dagelijkse dosering gedurende 14 dagen. Histopathologieresultaten van beenmergmonsters hebben geen opmerkelijke

veranderingen opgeleverd die konden worden toegeschreven aan de behandeling. Enkele intrav n uze doses van 10 en 30 mg/kg hebben matige tot ernstige dosis-gerelateerde hypotensie geproduc vergezeld van een lichte tachycardie. MabCampath Fab-binding werd waargenomen in lymfoïde weefsels en het mononucleaire fagocytensysteem. Significante Fab-binding werd tevens waargenomen in het mannelijke reproductieve systeem (epididymis, sperma, vesicula seminal s) en de huid.

In de bovenvermelde toxiciteitsstudies zijn er geen andere bevindingen die informatie verschaffen die van significant belang zijn voor klinisch gebruik.

Er zijn geen kort- of langdurige dierstudies uitgevoerd met MabCampath voor het bepalen van carcinogeen en mutageen potentieel.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

langer

6.1

Lijst van hulpstoffen

niet

Dinatriumedetaat

 

Polysorbaat 80

 

 

Kaliumchloride

 

 

Kaliumdiwaterstoffosfaat

 

 

Geneesmiddel

 

 

Natriumchloride

 

 

Dinatriumwaterstoffosfaat

 

 

Water voor injectie

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

Dit geneesmidd l mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.

Er zijn geen bekende gevallen van onverenigbaarheid met andere geneesmiddelen. Andere

g smiddelen mogen echter niet aan het MabCampath-infuus worden toegevoegd of tegelijk via z lfde intraveneuze lijn worden toegediend.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon: 3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing: MabCampath bevat geen antimicrobieel conserveringsmiddel. MabCampath moet binnen 8 uur na verdunning worden gebruikt. Oplossingen kunnen bij 15°C-30°C of in de koelkast worden bewaard. Dit is alleen aanvaardbaar wanneer het bereiden van de oplossing plaatsvindt onder strikt aseptische omstandigheden en de oplossing is beschermd tegen licht.

Verpakkingsgrootte: doos met 3 flacons.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8 C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakkingter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het opgeloste product, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instruc ies

Flacon van type I helder glas I, gesloten met een rubberen dop, metgeregistreerd1 ml concentraat.

De inhoud van de flacon dient voorafgaand aan toediening geïnspecteerd te worden op tofdeeltjes en

verkleuring. Wanneer men stofdeeltjes opmerkt of het concentraat verkleurd mag de flacon niet worden gebruikt.

MabCampath bevat geen antimicrobiële conserveringsmiddelen, het v rdi nt daarom aanbeveling dat

het wordt klaargemaakt voor intraveneuze infusie met behulp van aseptische technieken en dat de

verdunde oplossing voor intraveneuze infusie binnelanger8 uur na het klaarmaken wordt toegediend en wordt beschermd tegen licht. De benodigde hoeveelheid van de inhoud van de flacon moet worden

toegevoegd aan 100 ml 9 mg/ml natriumchloride- (0,9%) of 5% glucose-oplossing voor infusie. De zak moet voorzichtig worden omgekeerd om de oplossi te mengen. Er dient in het bijzonder opgelet te worden dat de steriliteit van de oplossing gegara deerd wordt, daar geen antimicrobiële conserveringsmiddelen zijn toegevoegd.

Andere geneesmiddelen mogen niet aannietde MabCampath-oplossing voor intraveneuze infusie toegevoegd of gelijktijdig geïnfuseerd word door dezelfde intraveneuze lijn (zie rubriek 4.5).

MabCampath mag niet worden verwerkt door vrouwen die zwanger zijn of proberen zwanger te Geneesmiddelworden.

Men dient zich te houden aan e procedures voor correct verwerken en verwijderen. Gemorst of afvalmateriaal moet wor en verwijderd door middel van verbranding.

Men dient voorzichtig te zijn bij het verwerken en bereiden van de MabCampath-oplossing. Het gebruik van lat xhand choenen veiligheidsbril wordt aanbevolen om blootstelling te vermijden in geval van br uk van de flacon of ander onbedoeld morsen.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

enzyme Europe B.V. Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Nederland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/193/002

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 06/07/2001

Datum van laatste hernieuwing: 10/07/2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

 

geregistreerd

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

 

 

niet

langer

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld