Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Samenvatting van de productkenmerken - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelNatpar
ATC codeH05AA03
Werkzame stofparathyroid hormone
ProducentShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Natpar 25 microgram/dosis poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Natpar 50 microgram/dosis poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Natpar 75 microgram/dosis poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Natpar 100 microgram/dosis poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Natpar 25 microgram

Na reconstitutie bevat elke dosis 25 microgram parathyroïdhormoon (rDNA)* in een oplossing van 71,4 microliter.

Elke patroon bevat 350 microgram parathyroïdhormoon (rDNA).

Natpar 50 microgram

Na reconstitutie bevat elke dosis 50 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) in een oplossing van 71,4 microliter.

Elke patroon bevat 700 microgram parathyroïdhormoon (rDNA).

Natpar 75 microgram

Na reconstitutie bevat elke dosis 75 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) in een oplossing van 71,4 microliter.

Elke patroon bevat 1.050 microgram parathyroïdhormoon (rDNA).

Natpar 100 microgram

Na reconstitutie bevat elke dosis 100 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) in een oplossing van 71,4 microliter.

Elke patroon bevat 1.400 microgram parathyroïdhormoon (rDNA).

*Parathyroïdhormoon (rDNA), geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-techniek, is identiek aan de uit 84 aminozuren bestaande sequentie van endogeen humaan parathyroïdhormoon.

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke dosis bevat 0,32 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Het poeder is wit en het oplosmiddel is een heldere, kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Natpar is geïndiceerd voor gebruik als aanvullende behandeling van volwassen patiënten met chronische hypoparathyreoïdie wiens toestand onvoldoende onder controle kan worden gebracht met standaardtherapie alleen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Algemeen

De behandeling dient te geschieden onder toezicht van een arts of andere gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaren is in het behandelen van patiënten met hypoparathyreoïdie.

Het doel van de behandeling met Natpar is de calciumhuishouding onder controle te brengen en de symptomen te verminderen (zie ook rubriek 4.4). De optimalisering van de parameters voor de calcium-fosfaathuishouding moet in lijn zijn met de huidige therapeutische richtlijnen voor de behandeling van hypoparathyreoïdie.

Vóór en tijdens de behandeling met Natpar:

Controleer of de reserves 25-OH-vitamine D voldoende zijn.

Controleer of het serummagnesium binnen het referentiebereik ligt.

Dosering

Starten met Natpar

1.Start de behandeling met 50 microgram eenmaal daags toegediend als een subcutane injectie in de dij (wissel elke dag van dij). Als de serumcalciumspiegel vóór toediening > 2,25 mmol/l is, kan een startdosis van 25 microgram worden overwogen.

2.Bij patiënten die actief vitamine D gebruiken, moet de dosis actief vitamine D met 50% worden verlaagd als de serumcalciumspiegel vóór toediening hoger dan 1,87 mmol/l is.

3.Bij patiënten die calciumsupplementen gebruiken, moet de dosis calciumsupplementen worden behouden.

4.Meet de serumcalciumconcentratie binnen 2 tot 5 dagen vóór toediening. Als de serumcalciumconcentratie vóór toediening lager dan 1,87 mmol/l of hoger dan 2,55 mmol/l is, moet deze meting de volgende dag herhaald worden.

5.Pas de dosis actief vitamine D of calciumsupplement of beide aan op basis van de serumcalciumwaarde en de klinische beoordeling (d.w.z. klachten en symptomen van hypocalciëmie of hypercalciëmie). Aanbevolen aanpassingen van Natpar, actief vitamine D en calciumsupplementen op basis van de serumcalciumconcentratie worden hieronder weergegeven:

 

Eerst aanpassen

In tweede instantie

In derde instantie

Serumcalciumspiegel

 

aanpassen

aanpassen

Natpar

Vormen van actief

Calciumsupplement

vóór toediening

 

vitamine D

 

 

Boven de bovengrens

Overweeg om Natpar te

 

 

verlagen of te stoppen

 

 

van normaal (ULN)

en herbeoordeel op

Verlaag of stop**

Verlaag

(2,55 mmol/l)*

basis van

 

 

 

serumcalciummeting

 

 

Hoger dan 2,25 mmol/l

Overweeg een verlaging

 

Geen wijziging of

 

 

verlaag als actief

en beneden de

 

Verlaag of stop**

 

vitamine D al gestopt

bovengrens van

 

 

 

werd vóór deze

normaal (2,55 mmol/l)*

 

 

 

 

dosisaanpassingsstap

 

 

 

Lager dan of gelijk aan

Geen wijziging

 

 

2,25 mmol/l en hoger

 

Geen wijziging

Geen wijziging

dan 2 mmol/l

 

 

 

 

Overweeg een

 

 

Lager dan 2 mmol/l

verhoging na ten minste

Verhoog

Verhoog

2-4 weken op een

 

 

 

 

stabiele dosis

 

 

*De ULN-waarde kan naargelang het laboratorium

verschillen

 

**Stop de toediening bij patiënten die de laagst beschikbare dosis krijgen

 

6.Herhaal stap 4 en stap 5 totdat de beoogde serumcalciumconcentratie vóór toediening zich binnen het bereik van 2,0 - 2,25 mmol/l bevindt, actief vitamine D is gestaakt en de calciumsuppletie volstaat om aan de dagelijkse behoeften te voldoen.

Dosisaanpassingen van Natpar na de startperiode

Tijdens de stapsgewijze aanpassing van de dosis moet de serumcalciumconcentratie worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

De dosis Natpar kan ongeveer om de 2 tot 4 weken worden verhoogd met stappen van 25 microgram, tot een maximale dagelijkse dosis van 100 microgram. Een verlaging van de dosis naar minimaal

25 microgram kan op elk ogenblik gebeuren.

Het wordt aanbevolen om de voor albumine gecorrigeerde serumcalciumconcentratie 8 - 12 uur na toediening van Natpar te meten. Als de serumcalciumconcentratie na toediening > ULN is, moeten in eerste instantie actief vitamine D en calciumsuppletie worden verlaagd en moet het verloop worden gecontroleerd. Metingen van de serumcalciumconcentratie vóór en na toediening moeten herhaald worden en binnen een aanvaardbaar bereik liggen voordat stapsgewijze aanpassing naar een hogere dosis Natpar wordt overwogen. Als de serumcalciumconcentratie na toediening > ULN blijft, moet de orale calciumsuppletie verder verlaagd of gestaakt worden (zie ook aanpassingstabel onder Starten met Natpar).

Als de voor albumine gecorrigeerde serumcalciumconcentratie na toediening hoger is dan de ULN en alle actief vitamine D en orale calcium is gestaakt, of als er symptomen zijn die op hypercalciëmie wijzen, moet de dosis Natpar, ongeacht het dosisniveau, worden verlaagd (zie rubriek 4.4).

Vergeten dosis

Wanneer een dosis wordt vergeten, moet Natpar zo snel mogelijk worden toegediend en moeten aanvullende, exogene bronnen van calcium en/of actief vitamine D worden ingenomen afhankelijk van de symptomen van hypocalciëmie.

Onderbreking of stopzetting van de behandeling

Een plotse onderbreking of stopzetting van Natpar kan tot ernstige hypocalciëmie leiden. Tijdelijke of definitieve stopzetting van de behandeling met Natpar moet gepaard gaan met controle van de serumcalciumconcentratie en, indien nodig, aanpassing van exogeen calcium en/of actief vitamine D (zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Zie rubriek 5.2.

Nierfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornissen

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (totale score van 7 tot 9 op de child-pughschaal). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Natpar bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Natpar is geschikt voor zelftoediening door de patiënt. Patiënten moeten door de voorschrijvende arts of een verpleegkundige de juiste injectietechnieken krijgen aangeleerd, vooral bij het eerste gebruik.

Elke dosis moet eenmaal per dag als een subcutane injectie afwisselend in de linker- en rechterdij worden toegediend.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening en voor het gebruik van de injectiepen, zie rubriek 6.6 en de instructies ingesloten bij de bijsluiter.

Natpar mag niet intraveneus of intramusculair worden toegediend.

4.3Contra-indicaties

Natpar is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten:

-met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

-die radiotherapie van het skelet ondergaan of hebben ondergaan

-met maligniteiten van het skelet of botmetastasen

-die bij het begin van de behandeling een verhoogd risico hebben op osteosarcoom, zoals patiënten met de botziekte van Paget of erfelijke aandoeningen

-met onverklaarbare verhogingen van botspecifieke alkalische fosfatase

-met pseudohypoparathyreoïdie.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Het is sterk aanbevolen om elke keer dat Natpar wordt toegediend aan een patiënt de naam en het partijnummer van het product te noteren om de relatie te kunnen leggen tussen de patiënt en de partij (lot) van het product.

Het doel van een behandeling met Natpar is het bereiken van een serumcalciumconcentratie vóór toediening van 2,0 - 2,25 mmol/l en een serumcalciumconcentratie 8 - 12 uur na toediening van < 2,55 mmol/l.

Controle van patiënten tijdens de behandeling

De serumcalciumconcentratie vóór toediening, en in sommige gevallen na toediening, moeten tijdens de behandeling met Natpar worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). In een multicentrisch klinisch onderzoek waren de voor albumine gecorrigeerde serumcalciumwaarden (ACSC) 6 - 10 uur na toediening gemiddeld 0,25 mmol/l hoger dan de waarden vóór toediening, waarbij een maximale verhoging van 0,7 mmol/l werd waargenomen. De dosis calcium, vitamine D of Natpar moet mogelijk worden verlaagd als na toediening hypercalciëmie wordt waargenomen, ook als de calciumconcentratie vóór toediening aanvaardbaar is (zie rubriek 4.2).

Hypercalciëmie

In klinisch onderzoek met Natpar is hypercalciëmie gemeld. Hypercalciëmie kwam vaak voor tijdens de stapsgewijze aanpassingsperiode, waarin de doses orale calcium, actief vitamine D en Natpar werden aangepast. Hypercalciëmie kan tot een minimum worden beperkt door het doseringsadvies te volgen, de monitoringgegevens te beoordelen en door bij patiënten te informeren naar symptomen van

hypercalciëmie. Bij ernstige hypercalciëmie (> 3,0 mmol/l of boven de bovengrens van normaal, met symptomen) moet worden overwogen om hydratatie toe te passen en Natpar, calcium en actief vitamine D tijdelijk stop te zetten totdat de serumcalciumconcentratie zich weer binnen het normale bereik bevindt. Vervolgens kan worden overwogen om Natpar, calcium en actief vitamine D met lagere doses te hervatten (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Hypocalciëmie

In klinisch onderzoek met Natpar is melding gemaakt van hypocalciëmie, een vaak voorkomende klinische manifestatie van hypoparathyreoïdie. De meeste voorvallen van hypocalciëmie die in klinisch onderzoek optraden, waren van lichte tot matige ernst. Het risico op ernstige hypocalciëmie was het hoogst na stopzetting van Natpar. Tijdelijke of definitieve stopzetting van Natpar moet gepaard gaan met een controle van de serumcalciumconcentratie en, zo nodig, een verhoging van exogene bronnen van calcium en/of actief vitamine D. Hypocalciëmie kan tot een minimum worden beperkt door het doseringsadvies te volgen, de monitoringgegevens te beoordelen en door bij patiënten te informeren naar symptomen van hypocalciëmie (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Gelijktijdig gebruik van hartglycosiden

Hypercalciëmie, ongeacht de oorzaak, kan predisponerend zijn voor digitalistoxiciteit. Bij patiënten die Natpar gelijktijdig gebruiken met hartglycosiden (zoals digoxine of digitoxine), moeten de serumcalcium- en hartglycosidenconcentratie worden gecontroleerd en moeten de patiënten gecontroleerd worden op klachten en symptomen van digitalistoxiciteit (zie rubriek 4.5).

Ernstige nier- of leverziekte

Natpar moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nier- of leverziekte, aangezien zij niet zijn beoordeeld in klinisch onderzoek.

Gebruik bij jongvolwassenen

Natpar moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij jongvolwassen patiënten met open epifysen, aangezien deze patiënten een verhoogd risico op osteosarcoom kunnen hebben (zie rubriek 4.3).

Gebruik bij oudere patiënten

Aan klinisch onderzoek met Natpar namen onvoldoende proefpersonen in de leeftijd van 65 jaar en ouder deel om te bepalen of de respons bij deze proefpersonen verschilt van die bij jongere proefpersonen.

Tachyfylaxie

Het calciumverhogend effect van Natpar kan bij sommige patiënten na verloop van tijd verminderen. Om dit op te sporen moet de respons van de serumcalciumconcentratie op de toediening van Natpar met tussenpozen worden gecontroleerd en moet de diagnose van tachyfylaxie worden overwogen.

Als de serumconcentratie van 25-OH-vitamine D laag is, kan voldoende suppletie de serumcalciumrespons op Natpar herstellen (zie rubriek 4.2).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De inotrope effecten van hartglycosiden worden beïnvloed door de serumcalciumspiegel. Gecombineerd gebruik van Natpar en hartglycosiden (bijv. digoxine of digitoxine) kan patiënten predisponeren voor digitalistoxiciteit als zij hypercalciëmie ontwikkelen. Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met hartglycosiden en Natpar (zie rubriek 4.4).

Bij elk geneesmiddel dat de serumcalciumconcentratie beïnvloedt (bijv. lithium, thiaziden), moet de serumcalciumspiegel van de patiënt worden gecontroleerd.

Gelijktijdige toediening van alendroninezuur en Natpar kan leiden tot een vermindering van het calciumsparende effect, wat de normalisatie van de serumcalciumconcentratie kan verstoren. Gelijktijdig gebruik van Natpar met bisfosfonaten wordt niet aanbevolen.

Natpar is een eiwit dat niet wordt gemetaboliseerd door en geen remming veroorzaakt van de microsomale geneesmiddelmetaboliserende enzymen in de lever (bijv. iso-enzymen van de cytochroom-P450-familie). Natpar bindt niet aan eiwitten en heeft een laag distributievolume.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van Natpar bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Risico voor de zwangere vrouw of de ontwikkelende foetus kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of behandeling met Natpar tijdens de zwangerschap moet worden ingesteld dan wel moet worden gestaakt, waarbij de bekende risico’s van de behandeling ten opzichte van het voordeel voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of Natpar in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacologische gegevens bij dieren blijkt dat parathyroïdhormoon in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Natpar moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van Natpar op de menselijke vruchtbaarheid. Gegevens uit dieronderzoek duiden niet op een aantasting van de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Natpar heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Aangezien neurologische symptomen een teken van ongecontroleerde hypoparathyreoïdie kunnen zijn, moeten patiënten met cognitieve of aandachtsstoornissen het advies krijgen om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen zijn opgeklaard.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequente bijwerkingen bij patiënten die met Natpar werden behandeld, waren hypercalciëmie, hypocalciëmie en de daarmee gepaard gaande klinische manifestaties waaronder hoofdpijn, diarree, braken, paresthesie, hypo-esthesie en hypercalciurie. In klinisch onderzoek waren deze reacties doorgaans van lichte tot matige ernst en van voorbijgaande aard en werden behandeld met aanpassingen van de dosis Natpar, calcium en/of actief vitamine D (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Hieronder worden de bijwerkingen weergegeven voor de patiënten die in het placebogecontroleerd onderzoek met Natpar werden behandeld. De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10) en vaak (≥ 1/100, < 1/10).

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak (1/10)

Vaak (1/100, < 1/10)

Voedings- en

hypercalciëmie, hypocalciëmie

hypomagnesiëmie, tetanie

stofwisselingsstoornissen

 

 

Psychische stoornissen

 

angst, insomnia*

Zenuwstelselaandoeningen

hoofdpijn*,†, hypo-esthesie,

slaperigheid*

 

paresthesie

 

Hartaandoeningen

 

hartkloppingen*,†

Bloedvataandoeningen

 

hypertensie*

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

hoesten

en mediastinumaandoeningen

 

 

Maag-darmstelselaandoeningen

diarree*,†, nausea*, braken*

bovenbuikpijn*

Skeletspierstelsel- en

artralgie*, spierspasmen

spiertrekkingen,

bindweefselaandoeningen

 

skeletspierpijn, myalgie,

 

 

nekpijn, pijn in extremiteit

Nier- en urinewegaandoeningen

 

hypercalciurie, pollakisurie

Algemene aandoeningen en

 

asthenie*, pijn op de borst,

toedieningsplaatsstoornissen

 

vermoeidheid,

 

 

injectieplaatsreacties, dorst*

Onderzoeken

 

positief voor antistoffen tegen

 

 

PTH, 25-hydroxycholecalciferol

 

 

in bloed verlaagd, vitamine D

 

 

verlaagd

*Klachten en symptomen die mogelijk verband houden met hypercalciëmie die in de klinische onderzoeken werden waargenomen.

Klachten en symptomen die mogelijk verband houden met hypocalciëmie die in de klinische onderzoeken werden waargenomen.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypercalciëmie en hypocalciëmie kwamen vaak voor tijdens de stapsgewijze dosisaanpassingsperiode. Het risico op ernstige hypocalciëmie was het grootst na stopzetting van Natpar (zie rubriek 4.4).

Injectieplaatsreacties

In het placebogecontroleerde onderzoek ontstond een injectieplaatsreactie bij 9,5% (8/84) van de patiënten die met Natpar werden behandeld en bij 15% (6/40) van de patiënten die een placebo kregen. Al deze reacties waren van lichte of matige ernst.

Immunogeniciteit

Overeenkomend met de mogelijk immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die peptiden bevatten, kan de toediening van Natpar het ontstaan van antistoffen uitlokken. In het placebogecontroleerde onderzoek bij volwassenen met hypoparathyreoïdie bedroeg de incidentie van antistoffen tegen parathyroïdhormoon (PTH) 8,8% (3/34) en 5,9% (1/17) bij patiënten die gedurende 24 weken een eenmaaldaagse subcutane toediening van respectievelijk 50 tot 100 microgram Natpar of placebo hadden gekregen.

In alle klinische onderzoeken bij patiënten met hypoparathyreoïdie was het incidentiepercentage van immunogeniciteit na een behandeling met Natpar gedurende maximaal 4 jaar 17/87 (19,5%). De incidentie leek niet te verhogen na verloop van tijd. Deze 17 patiënten hadden een lage titer antistoffen tegen PTH en 3 van hen testten vervolgens negatief voor antistoffen. De schijnbaar voorbijgaande aard van de PTH-antistoffen is waarschijnlijk toe te schrijven aan de lage titer. Drie van deze patiënten hadden antistoffen met een neutraliserende activiteit. Deze patiënten bleven een klinische respons behouden zonder aanwijzingen van immuungerelateerde bijwerkingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Overdosering kan hypercalciëmie veroorzaken met als mogelijke symptomen hartkloppingen, ecg- veranderingen, hypotensie, nausea, braken, duizeligheid en hoofdpijn. Ernstige hypercalciëmie kan een levensbedreigende aandoening zijn die dringende medische verzorging en zorgvuldige controle vereist (zie rubriek 4.4).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Calciumhomeostase, parathyreoïdhormonen en analogen, ATC-code: H05AA03

Werkingsmechanisme

Endogeen parathyroïdhormoon (PTH) wordt door de bijschildklieren afgescheiden als een polypeptide van 84 aminozuren. PTH oefent zijn werking uit via PTH-receptoren op het celoppervlak die aanwezig zijn in bot-, nier- en zenuwweefsel. PTH-receptoren behoren tot de groep van G-proteïnegekoppelde receptoren.

PTH vervult een verscheidenheid aan belangrijke fysiologische functies, waaronder een centrale rol in de modulering van de serumcalcium- en serumfosfaatspiegel binnen een strak gereguleerd bereik, de regulering van de calcium- en fosfaatexcretie via de nieren, de activering van vitamine D en het behoud van een normale botomzetting.

Natpar wordt geproduceerd in E. coli met behulp van recombinant-DNA-techniek en is identiek aan de uit 84 aminozuren bestaande sequentie van endogeen humaan parathyroïdhormoon.

Farmacodynamische effecten

PTH (1-84) is de belangrijkste regulator van calciumhomeostase in plasma. In de nieren verhoogt PTH (1-84) de reabsorptie van calcium in de niertubuli en bevordert het de fosfaatexcretie.

Het globale effect van PTH bestaat erin de serumcalciumconcentratie te verhogen, de calciumexcretie in de urine te verlagen en de serumfosfaatconcentratie te verlagen.

Natpar heeft dezelfde primaire aminozuursequentie als endogeen parathyroïdhormoon en er kan van verwacht worden dat het dezelfde fysiologische werking heeft.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en klinische werkzaamheid van Natpar bij volwassenen met hypoparathyreoïdie zijn afgeleid van 1 gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek en een open-label vervolgonderzoek. In deze onderzoeken werd Natpar door de patiënt bij zichzelf toegediend met dagelijkse doses die varieerden van 25 tot 100 microgram per subcutane injectie.

Onderzoek 1 – REPLACE

Het doel van dit onderzoek bestond erin de calciumserumspiegel met Natpar te behouden terwijl orale calcium en actief vitamine D werden verlaagd of vervangen. Het betrof een 24 weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicentrisch onderzoek waarin patiënten met chronische hypoparathyreoïdie die calcium en actieve vormen van vitamine D (metaboliet of analogen van vitamine D) kregen, werden gerandomiseerd naar Natpar (n = 84) of placebo (n = 40). De gemiddelde leeftijd bedroeg 47,3 jaar (tussen 19 en 74 jaar) en 79% was vrouw. De patiënten leden gemiddeld 13,6 jaar aan hypoparathyreoïdie.

Bij de randomisatie werden de actieve vormen van vitamine D met 50% verlaagd en de patiënten werden ofwel naar 50 microgram Natpar per dag ofwel naar placebo gerandomiseerd. De randomisatie werd gevolgd door een 12 weken durende stapsgewijze aanpassingsfase met Natpar en een 12 weken durende onderhoudsfase met Natpar.

Negentig procent van de patiënten die werden gerandomiseerd, beëindigde de 24 weken durende behandeling.

Voor de werkzaamheidsanalyse werden proefpersonen als responder beschouwd wanneer zij aan drie onderdelen van een driedelig responscriterium voldeden. Een responder werd gedefinieerd door middel van een samengesteld primair eindpunt voor de werkzaamheid bestaande uit een verlaging van de dosis actief vitamine D van ten minste 50% ten opzichte van de uitgangssituatie EN een verlaging van de dosis orale calcium van ten minste 50% ten opzichte van de uitgangssituatie EN een behoud of normalisatie van de voor albumine gecorrigeerde totale serumcalciumconcentratie ten opzichte van de uitgangswaarde (≥ 1,875 mmol/l) terwijl de bovengrens van het normale laboratoriumbereik niet werd overschreden.

Aan het einde van de behandeling werd het primaire eindpunt bereikt door 46/84 (54,8%) patiënten die met Natpar werden behandeld vergeleken met 1/40 (2,5%) patiënten die placebo kregen (p< 0,001).

Wat de patiënten die het onderzoek voltooiden betreft, waren in week 24 34/79 (43%) patiënten die Natpar kregen onafhankelijk van behandeling met actief vitamine D terwijl zij niet meer dan 500 mg calciumcitraat kregen, vergeleken met 2/33 (6,1%) patiënten in de placebogroep (p< 0,001).

Bij negenenzestig procent (58/84) van de proefpersonen die naar Natpar werden gerandomiseerd, was er sprake van een verlaging van orale calcium van ≥ 50% vergeleken met 7,5% (3/40) van de proefpersonen die naar placebo werden gerandomiseerd. Het gemiddelde percentage verandering ten opzichte van de uitgangssituatie wat orale calcium betreft, bedroeg -51,8% (SD 44,6) bij proefpersonen die Natpar kregen, vergeleken met 6,5% (SD 38,5) in de placebogroep (p< 0,001). Daarnaast was er bij 87% (73/84) van de patiënten die met Natpar werden behandeld sprake van een verlaging van ≥ 50% in oraal actief vitamine D, vergeleken met 45% (18/40) in de placebogroep.

Onderzoek 2 – RACE

Onderzoek 2 is een langdurig, open-label vervolgonderzoek met dagelijkse subcutane toediening van Natpar bij patiënten met hypoparathyreoïdie die een eerder onderzoek met Natpar hadden voltooid.

In totaal werden 49 patiënten in het onderzoek ingesloten. De patiënten kregen doses van

25 microgram, 50 microgram, 75 microgram of 100 microgram per dag gedurende maximaal ongeveer 40 maanden (gemiddeld 1.067 dagen, tussen 41 en 1.287 dagen).

De resultaten tonen een duurzaam behoud van de fysiologische effecten van Natpar gedurende een periode van 36 maanden, waaronder het behoud van de gemiddelde voor albumine gecorrigeerde serumcalciumspiegel (n = 36; 2,06 ± 0,17 mmol/l), een afname van uitscheiding van calcium in urine ten opzichte van de uitgangssituatie (n = 36; −1,21 ± 5,5 mmol/24 uur), een daling in serumfosfaat (n = 36; −0,22 ± 0,29 mmol/l) en het behoud van een normaal calciumfosfaatproduct (n = 35;

< 4,4 mmol2/l2).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Natpar in één of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met hypoparathyreoïdie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van Natpar na subcutane toediening in de dij bij proefpersonen met hypoparathyreoïdie kwam overeen met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij gezonde, postmenopauzale vrouwen die parathyroïdhormoon in dij en buik kregen toegediend.

Absorptie

Wanneer Natpar subcutaan werd toegediend, had het een absolute biologische beschikbaarheid van 53%.

Distributie

Na intraveneuze toediening heeft Natpar een distributievolume van 5,35 l bij steady-state.

Biotransformatie

In-vitro- en in-vivo-onderzoek heeft aangetoond dat de klaring van Natpar hoofdzakelijk via de lever plaatsvindt waarbij de nieren een minder belangrijke rol spelen.

Eliminatie

In de lever wordt parathyroïdhormoon door cathepsines gesplitst. In de nieren worden parathyroïdhormoon en C-terminale fragmenten geklaard door middel van glomerulusfiltratie.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Parathyroïdhormoon (rDNA) werd beoordeeld in een open-label farmacokinetisch/farmacodynamisch onderzoek waarin 7 patiënten met hypoparathyreoïdie enkelvoudige, subcutane doses van 50 en

100 microgram kregen met een wash-outinterval van 7 dagen tussen de doses.

De piekplasmaconcentratie (gemiddelde Tmax) van Natpar treedt binnen 5 tot 30 minuten op, met een tweede, doorgaans lagere piek na 1 tot 2 uur. De schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2) bedroeg 3,02 en 2,83 uur voor de doses van respectievelijk 50 en 100 microgram. De maximale, gemiddelde verhogingen in de serumcalciumspiegel, die na 12 uur optraden, bedroegen ongeveer 0,125 mmol/l en 0,175 mmol/l voor de doses van respectievelijk 50 microgram en 100 microgram.

Effect op de mineralenhuishouding

Door de behandeling met Natpar stijgt de serumcalciumconcentratie bij patiënten met hypoparathyreoïdie op een dosisgerelateerde wijze. Na een enkelvoudige injectie van parathyroïdhormoon (rDNA) werd de piekconcentratie van het gemiddeld totaal serumcalcium tussen 10 en 12 uur bereikt. De respons in de calciumconcentratie werd gedurende meer dan 24 uur na toediening behouden.

Calciumexcretie in de urine

De behandeling met Natpar veroorzaakt een verlaging van de calciumexcretie in de urine van 13 en 23% (bij doses van respectievelijk 50 en 100 microgram) tot een nadirwaarde die op het meetpunt van 3 tot 6 uur wordt bereikt en die na 16 tot 24 uur is teruggekeerd naar de waarde vóór toediening.

Fosfaat

Na een injectie met Natpar daalt de serumfosfaatspiegel evenredig met de PTH (1-84)-concentratie gedurende de eerste 4 uur en blijft behouden gedurende 24 uur na de injectie.

Actief vitamine D

Na een enkelvoudige dosis Natpar verhoogt de serumspiegel van 1,25(OH)2D naar een maximale concentratie na ongeveer 12 uur, terwijl na 24 uur de uitgangswaarde opnieuw wordt benaderd. Bij de dosis van 50 microgram werd een grotere verhoging in de serumspiegel van 1,25(OH)2D waargenomen dan bij de dosis van 100 microgram. Dit komt waarschijnlijk door de directe remming van het renale 25-hydroxyvitamine D-1-hydroxylase-enzym door de serumcalciumconcentratie.

Speciale populaties

Leverfunctiestoornissen

Een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen die geen hypoparathyreoïdie hadden, werd uitgevoerd met 6 mannen en 6 vrouwen met een matige leverfunctiestoornis (child-pughclassificatie 7-9 [graad B]) vergeleken met een overeenkomende groep van 12 proefpersonen met een normale leverfunctie. Na een enkelvoudige subcutane dosis van 100 microgram waren de gemiddelde Cmax en voor de uitgangswaarde gecorrigeerde Cmax 18% tot 20% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis dan bij de patiënten met een normale leverfunctie. Er waren geen duidelijke verschillen in het concentratie-tijdsprofiel van het totaal serumcalcium tussen de twee groepen met een verschillende leverfunctie. Er wordt geen dosisaanpassing voor Natpar aanbevolen bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornissen

De farmacokinetiek na een enkelvoudige, subcutane dosis Natpar van 100 microgram werd beoordeeld bij 16 proefpersonen die geen nierfunctiestoornis hadden (creatinineklaring (CLcr) > 80 ml/min) en

16 proefpersonen met een nierfunctiestoornis. De gemiddelde maximale concentratie (Cmax) PTH na 100 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) bij proefpersonen met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (CLcr 30 tot 80 ml/min) was ongeveer 23% hoger dan die bij proefpersonen met

een normale nierfunctie. De blootstelling aan PTH, gemeten op basis van de AUC0-last en voor de uitgangssituatie gecorrigeerde AUC0-last was respectievelijk ongeveer 3,9% en 2,5% hoger dan bij

proefpersonen met een normale nierfunctie.

Op basis van deze resultaten is er geen dosisaanpassig nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (CLcr 30 tot 80 ml/min). Er werd geen onderzoek uitgevoerd met patiënten die nierdialyse ondergaan. Er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten.

Ouderen

Aan klinisch onderzoek met Natpar namen onvoldoende proefpersonen in de leeftijd van 65 jaar en ouder deel om te bepalen of de respons bij deze proefpersonen verschilt van die bij jongere proefpersonen.

Geslacht

In het REPLACE-onderzoek werden geen klinisch relevante verschillen op basis van geslacht waargenomen.

Gewicht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van gewicht.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, mutageniteit, vruchtbaarheids- en algemene reproductietoxiciteit en lokale tolerantie.

Ratten die gedurende 2 jaar met dagelijkse injecties Natpar werden behandeld, vertoonden dosisafhankelijke, overdadige botvorming en een verhoogde incidentie van bottumoren, waaronder osteosarcoom, hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een niet-genotoxisch mechanisme. Gezien de verschillen in botfysiologie tussen de rat en de mens is de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend. In klinisch onderzoek zijn geen gevallen van osteosarcoom waargenomen.

Natpar had geen nadelige invloed op de vruchtbaarheid of de vroege embryonale ontwikkeling bij de rat, de embryo-foetale ontwikkeling bij de rat en het konijn, of de pre-/postnatale ontwikkeling bij de rat. Een minimale hoeveelheid Natpar wordt in de melk van zogende ratten uitgescheiden.

Bij apen die gedurende 6 maanden dagelijks subcutane doses kregen toegediend, was er een verhoging in het optreden van mineralisatie van de niertubuli bij blootstellingsniveaus die 2,7 keer hoger waren dan de klinische blootstellingsniveaus met de hoogste dosis.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Poeder

Natriumchloride

Mannitol

Citroenzuurmonohydraat

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)

Oplosmiddel

Metacresol

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

Na reconstitutie zijn de chemische en fysische stabiliteit van de oplossing tijdens het gebruik aangetoond gedurende maximaal 14 dagen wanneer de oplossing in de koelkast wordt bewaard

(2°C - 8°C) en gedurende maximaal 3 dagen wanneer de oplossing buiten de koelkast bij temperaturen tot 25°C wordt bewaard gedurende de gebruiksperiode van 14 dagen.

De pen met de gereconstitueerde patroon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen licht.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De patroon in de patroonhouder in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

De glazen patroon bestaande uit twee medicatiekamers in de patroonhouder is vervaardigd van type I- glas met 2 bromobutylrubber stoppen en een krimpdop (aluminium) met een bromobutylrubber sluiting.

Natpar 25 microgram

Elke patroon in de paarse patroonhouder bevat 350 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) als poeder in de eerste kamer en 1.000 microliter oplosmiddel in de tweede kamer (wat overeenkomt met 14 doses).

Natpar 50 microgram

Elke patroon in de rode patroonhouder bevat 700 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) als poeder in de eerste kamer en 1.000 microliter oplosmiddel in de tweede kamer (wat overeenkomt met

14 doses).

Natpar 75 microgram

Elke patroon in de grijze patroonhouder bevat 1.050 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) als poeder in de eerste kamer en 1.000 microliter oplosmiddel in de tweede kamer (wat overeenkomt met 14 doses).

Natpar 100 microgram

Elke patroon in de blauwe patroonhouder bevat 1.400 microgram parathyroïdhormoon (rDNA) als poeder in de eerste kamer en 1.000 microliter oplosmiddel in de tweede kamer (wat overeenkomt met 14 doses).

Verpakkingsgrootte: Doos met 2 patronen.

De kleur van de doos/patroon wordt gebruikt om de verschillende sterkten aan te duiden:

25 microgram - paars

50 microgram - rood

75 microgram - grijs

100 microgram - blauw

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Parathyroïdhormoon (rDNA) wordt geïnjecteerd met behulp van de patroon met een herbruikbare pen. Elke pen mag slechts door één patiënt worden gebruikt. Voor elke injectie moet een nieuwe steriele naald worden gebruikt. Gebruik pennaalden van 31 G x 8 mm. Na reconstitutie moet de vloeistof kleurloos en nagenoeg vrij van vreemde deeltjes zijn. Parathyroïdhormoon (rDNA) mag niet worden gebruikt wanneer de gereconstitueerde oplossing troebel of gekleurd is, of zichtbare deeltjes bevat.

NIET SCHUDDEN tijdens of na reconstitutie. Schudden kan tot denaturatie van de werkzame stof leiden.

Lees de instructies voor gebruik ingesloten bij de bijsluiter alvorens de herbruikbare pen te gebruiken.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Ierland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 april 2017

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld