Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nemdatine 5 mg filmomhulde tabletten.
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 4,15 mg memantine.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,47 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 8 mm x 4,5 mm, met de inscriptie “M5” aan een zijde.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Dosering
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Om de verhoging te vergemakkelijken zijn andere tabletsterktes beschikbaar.
Week 1 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 5 mg (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient twee filmomhulde tabletten van 5 mg (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient drie filmomhulde tabletten van 5 mg (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patiënt dient vier filmomhulde tabletten van 5 mg (20 mg) per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten: Bij gebrek aan gegevens met Nemdatine over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Nemdatine afgeraden.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie
Wijze van toediening
Nemdatine dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 ‘Eliminatie’) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie,
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
De werkingswijze suggereert dat de effecten van
Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beidegeneesmiddelen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavine bevattende
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Nemdatine een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten gewaarschuwd moeten worden dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met memantine behandeld werden en 1.595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met memantine niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met memantine in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst : zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).

Infecties en parasitaire aandoeningen | Soms | Schimmelinfecties |
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | Geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale Loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met memantine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn bij beide alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en
agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Werkingsmechanisme
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een beslissende
In een beslissende memantine monotherapie studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) onder 403 patiënten.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden op de primaire eindpunten een significant beter effect dan patiënten behandeld met placebo: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
en studies met patiënten die een stabiele dosis acetylcholinesteraseremmers gebruikten) lieten een statistisch significant voordeel zien van een memantine behandeling op de gebieden cognitie, globaal, en functioneren.
Bij patiënten met een verslechtering in alle drie de gebieden, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel patiënten behandeld met placebo verslechterden op alle drie de gebieden in vergelijking met patiënten behandeld met memantine (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie:
Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki- waarde (ki= remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Crospovidone Type A
Talk
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet
Opadry II Wit 33G28435:
Hypromellose 6cP
Titaniumdioxide (E 171)
Lactose monohydraat
Macrogol 3350
Triacetine
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
2 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewarenbeneden 25˚C.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingsgrootten
Doordrukverpakkingen: 42 en 98 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingen worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/824/001
EU/1/13/824/002
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2013
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nemdatine 10 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 0,95 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Witte, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met breukgleuf, afmeting 9,8 mm x 4,9 mm, met de inscriptie “M 10” op de zijde met de breukgleuf.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Dosering
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Om de verhoging te vergemakkelijken zijn andere tabletsterktes beschikbaar.
Week 1 (dag
De patiënt dient een halve filmomhulde tablet van 10 mg (5 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 10 mg (10 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient anderhalve filmomhulde tablet van 10 mg (15 mg) per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patiënt dient twee filmomhulde tabletten van 10 mg (20 mg) per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten: Bij gebrek aan gegevens met Nemdatine over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Nemdatine afgeraden.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie
Wijze van toediening
Nemdatine dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 ‘Eliminatie’) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie,
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
De werkingswijze suggereert dat de effecten van
Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. geneesmiddelen zijn chemisch gerelateerde
Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavine bevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Nemdatine een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten gewaarschuwd moeten worden dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met memantine behandeld werden en 1.595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met memantine niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met memantine in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst : zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Infecties en parasitaire aandoeningen | Soms | Schimmelinfecties |
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | Geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale Loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met memantine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn bij beide alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel
(verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Werkingsmechanisme
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een beslissende
In een beslissende memantine monotherapie studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) onder 403 patiënten.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden op de primaire eindpunten een significant beter effect dan patiënten behandeld met placebo: Alzheimer ’s disease assessment scale
monotherapie studie bij een lichte tot matige ziekte van Alzheimer waren in totaal 470 patiënten gerandomiseerd. Bij een prespectief gedefinieerde primaire analyse is significantie niet bereikt op het primaire eindpunt in week 24.
Een
Bij patiënten met een verslechtering in alle drie de gebieden, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel patiënten behandeld met placebo verslechterden op alle drie de gebieden in vergelijking met patiënten behandeld met memantine (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie:
Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
- Memantine merz - memantine hydrochloride
- Memantine lek - memantine hydrochloride
- Marixino (maruxa) - memantine hydrochloride
- Memantine ratiopharm - memantine hydrochloride
- Ebixa - memantine hydrochloride
- Memantine mylan - memantine hydrochloride
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Memantine"
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki- waarde (ki= remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Crospovidone Type A
Talk
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet
Opadry II Wit 33G28435:
Hypromellose 6cP
Titaniumdioxide (E 171)
Lactose monohydraat
Macrogol 3350
Triacetine

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
<[Alleen voor HDPE fles:]>
Binnen 100 dagen na opening gebruiken.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren benedenbeneden 25˚C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles.
Verpakkingsgrootten
Doordrukverpakkingen: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 en 112 filmomhulde tabletten. Fles: 100 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/824/003
EU/1/13/824/004
EU/1/13/824/005
EU/1/13/824/006
EU/1/13/824/007
EU/1/13/824/008
EU/1/13/824/009
EU/1/13/824/010
EU/1/13/824/019
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nemdatine 15 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 12,46 mg memantine.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 1,42 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Orange, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 11,4 mm x 6,4 mm, met de inscriptie “M15” aan een zijde.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Dosering
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Week 1 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 5 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 10 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 15 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 20 mg per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten: Bij gebrek aan gegevens met Nemdatine over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Nemdatine afgeraden.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie
Wijze van toediening
Nemdatine dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 ‘Eliminatie’) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie,
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
De werkingswijze suggereert dat de effecten van
Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. geneesmiddelen zijn chemisch gerelateerde
Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavine bevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Nemdatine een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten gewaarschuwd moeten worden dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met memantine behandeld werden en 1.595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met memantine niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met memantine in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst : zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).

Infecties en parasitaire aandoeningen | Soms | Schimmelinfecties |
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | Geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale Loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met memantine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn bij beide alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Werkingsmechanisme
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een beslissende
In een beslissende memantine monotherapie studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) onder 403 patiënten.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden op de primaire eindpunten een significant beter effect dan patiënten behandeld met placebo: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
Bij patiënten met een verslechtering in alle drie de gebieden, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel patiënten behandeld met placebo verslechterden op alle drie de gebieden in vergelijking met patiënten behandeld met memantine (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie:
Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki- waarde (ki= remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Crospovidone Type A
Talk
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet
Opadry II Oranje 33G230001:
Hypromellose 6cP
Lactose monohydraat
Titaniumdioxide (E 171)
Macrogol 3350
Triacetine
IJzeroxide geel, rood en zwart (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewarenbeneden 25˚C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Verpakkingsgrootten
Doordrukverpakkingen: 7, 42 en 98 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/824/011
EU/1/13/824/012
EU/1/13/824/013
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nemdatine 5 mg filmomhulde tabletten.
Nemdatine 10 mg filmomhulde tabletten.
Nemdatine 15 mg filmomhulde tabletten.
Nemdatine 20 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 4,15 mg memantine. Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 8,31 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 12,46 mg memantine.
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Hulpstof met bekend effect:
5 mg filmomhulde tablet: elke filmomhulde tablet bevat 0,47 mg lactose monohydraat. 10 mg filmomhulde tablet: elke filmomhulde tablet bevat 0,95 mg lactose monohydraat. 15 mg filmomhulde tablet: elke filmomhulde tablet bevat 1,42 mg lactose monohydraat. 20 mg filmomhulde tablet: elke filmomhulde tablet bevat 1,89 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
De 5 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 8 mm x 4,5 mm, met de inscriptie “M5” aan een zijde.
De 10 mg filmomhulde tabletten zijn witte, capsulevormige, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 9,8 mm x 4,9 mm, met breukstreep en de inscriptie “M 10” aan de breukstreepzijde. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses.
De 15 mg filmomhulde tabletten zijn oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 11,4 mm x 6,4 mm, met de inscriptie “M15” aan een zijde.
De 20 mg filmomhulde tabletten zijn donkerroze, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 12,6 mm x 7 mm, met de inscriptie “M20” aan een zijde.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.3Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Dosering
Volwassenen:
Dosistitratie
De aanbevolen startdosering is 5 mg per dag, welke stapsgewijs wordt verhoogd gedurende de eerste 4 weken van de behandeling tot de aanbevolen onderhoudsdosering op de volgende wijze is bereikt:
Week 1 (dag
De patiënt dient één filmomhulde tablet van 5 mg per dag (wit, ovaal) in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient één filmomhulde tablet van 10 mg per dag (wit, capsulevormig) in te nemen gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient één filmomhulde tablet van 15 mg per dag (oranje, ovaal) in te nemen gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patiënt dient één filmomhulde tablet van 20 m per dag (donkerroze, ovaal) in te nemen gedurende 7 dagen.
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag (20 mg eenmaal daags), zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten: Bij gebrek aan gegevens met Nemdatine over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Nemdatine afgeraden.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie
Wijze van toediening
Nemdatine dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 ‘Eliminatie’) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie,
- Memantine accord - N06DX01
- Memantine merz - N06DX01
- Ebixa - N06DX01
- Memantine ratiopharm - N06DX01
- Axura - N06DX01
Geneesmiddelen op recept vermeld. ATC code: "N06DX01"
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
De werkingswijze suggereert dat de effecten van
Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. geneesmiddelen zijn chemisch gerelateerde
Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavine bevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Nemdatine een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten

gewaarschuwd moeten worden dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met memantine behandeld werden en 1.595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met memantine niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met memantine in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst : zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).
Infecties en parasitaire aandoeningen | Soms | Schimmelinfecties |
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | Geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale Loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met memantine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn bij beide alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Werkingsmechanisme
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een beslissende
In een beslissende memantine monotherapie studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) onder 403 patiënten.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden op de primaire eindpunten een significant beter effect dan patiënten behandeld met placebo: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
Bij patiënten met een verslechtering in alle drie de gebieden, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel patiënten behandeld met placebo verslechterden op alle drie de gebieden in vergelijking met patiënten behandeld met memantine (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie:
Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki- waarde (ki= remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet voor 5/10/15/20 mg filmomhulde tabletten:
Microkristallijne cellulose Crospovidone Type A Talk
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet voor 5 mg en 10 mg filmomhulde tabletten
Opadry II Wit 33G28435:
Hypromellose 6cP Titaniumdioxide (E 171) Lactose monohydraat Macrogol 3350 Triacetine
Omhulling tablet voor 15 mg filmomhulde tabletten
Opadry II Oranje 33G230001:
Hypromellose 6cP Titaniumdioxide (E 171) Lactose monohydraat Macrogol 3350 Triacetine
IJzeroxide geel, rood en zwart (E172)
Omhulling tablet voor 20 mg filmomhulde tabletten
Opadry II Roze 33G240000:
Hypromellose 6cP Titaniumdioxide (E 171) Lactose monohydraat Macrogol 3350 Triacetine
IJzeroxide rood en geel (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren benedenbeneden 25˚C.
6.6Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat 28 filmomhulde tabletten (7 filmomhulde tabletten van 5 mg, 7 filmomhulde tabletten van 10 mg, 7 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg) in een portemonnee verpakking of in een verpakking van 4 blisters in 4 afzonderlijke dozen en in één omdoos.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/824/018
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Nemdatine 20 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg memantine hydrochloride, overeenkomend met 16,62 mg memantine.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 1,89 mg lactose monohydraat.
Voor de volledige lijst met hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Donkerroze, ovale, biconvexe filmomhulde tablet, afmeting 12,6 mm x 7 mm, met de inscriptie “M20” aan een zijde.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van patiënten met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.
4.3 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft in de diagnose en behandeling van dementie van het
Dosering
Volwassenen:
Dosistitratie
De maximale dagelijkse dosis is 20 mg per dag. Om het risico op bijwerkingen te verlagen wordt de onderhoudsdosis bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste 3 weken, op de volgende wijze.
Week 1 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 5 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 2 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 10 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Week 3 (dag
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 15 mg per dag in te nemen, gedurende 7 dagen.
Vanaf Week 4:
De patiënt dient een filmomhulde tablet van 20 mg per dag in te nemen.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen onderhoudsdosis is 20 mg per dag.
Ouderen: Op basis van klinisch onderzoek is de aanbevolen dosis voor patiënten ouder dan 65 jaar 20 mg per dag, zoals hierboven wordt beschreven.
Kinderen en adolescenten: Bij gebrek aan gegevens met Nemdatine over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen onder de 18 jaar, wordt het gebruik van Nemdatine afgeraden.
Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
Leverinsufficiëntie: Bij patiënten met een lichte tot matige leverinsufficiëntie
Wijze van toediening
Nemdatine dient eenmaal daags te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip. De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, convulsies in de anamnese of bij patiënten met aanleg voor epilepsie.
Gelijktijdig gebruik van
Sommige factoren die de pH van urine kunnen verhogen (zie rubriek 5.2 ‘Eliminatie’) kunnen noodzaken tot een zorgvuldige controle van de patiënt. Deze factoren omvatten drastische wijzigingen in het voedingspatroon, b.v. van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke inname van alkaliserende maagbuffers. Daarnaast kan de pH van urine worden verhoogd door renale tubulaire acidose (RTA) of ernstige infecties van de urinewegen met
In de meeste klinische onderzoeken zijn patiënten met een recent hartinfarct,
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose intolerantie,
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Door farmacologische effecten en het werkingsmechanisme van memantine kunnen de volgende interacties optreden:
De werkingswijze suggereert dat de effecten van
Gelijktijdig gebruik van memantine en amantadine dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Beidegeneesmiddelen zijn chemisch gerelateerde NMDA- antagonisten. Hetzelfde kan gelden voor ketamine en dextromethorfan (zie ook rubriek 4.4). Er is één geval bericht over een mogelijk risico bij de combinatie van memantine en fenytoïne.
Bij andere werkzame bestanddelen zoals cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine, kinine en nicotine die gebruik maken van hetzelfde renale kationische transportsysteem als amantadine, kunnen eventueel ook wisselwerkingen optreden met memantine hetgeen kan leiden tot een mogelijk risico van verhoogde plasmaspiegels.
Er kan sprake zijn van een verlaagde serumconcentratie van hydrochloorthiazide (HCT) wanneer memantine tegelijkertijd met HCT of in combinatie met HCT wordt toegediend.
Sinds het product op de markt is, werden sporadische gevallen gemeld met een verhoogde international normalized ratio (INR) bij patiënten die gelijktijdig met warfarine werden behandeld. Alhoewel geen causaal verband werd aangetoond, wordt aangeraden om bij patiënten die gelijktijdig orale anticoagulantia innemen, de prothrombinetijd of de INR zorgvuldig te volgen.
In farmacokinetische
In een klinisch onderzoek bij jonge gezonde proefpersonen werd geen relevant effect waargenomen van memantine op de farmacokinetiek van galantamine.
Memantine veroorzaakte geen remming van CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavine bevattende
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over aan memantine blootgestelde zwangerschappen. Dierproeven hebben aangetoond dat er mogelijk een verminderde groei in de baarmoeder is bij blootstelling aan memantine, die gelijk of iets hoger is dan bij menselijke blootstelling (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap tenzij duidelijk noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of memantine in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar gezien de lipofiliciteit van de stof is dit waarschijnlijk wel het geval. Vrouwen die memantine innemen, mogen geen borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer hebben doorgaans een belemmerende invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarnaast heeft Nemdatine een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines, zodat poliklinische patiënten gewaarschuwd moeten worden dat zij uiterst voorzichtig moeten zijn bij het autorijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
In klinisch onderzoek naar lichte tot ernstige dementie, waarbij 1.784 patiënten met memantine behandeld werden en 1.595 met placebo, verschilde de totale incidentie van bijwerkingen met memantine niet van die bij de placebobehandeling, en deze bijwerkingen waren doorgaans licht tot matig ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen die vaker in de
In de volgende tabel wordt een overzicht gegeven van de bijwerkingen die zijn waargenomen met memantine in klinisch onderzoek en sinds het op de markt brengen. Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gegeven in afnemende mate van ernst.
Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens systeem/orgaanklassen, volgens de hierna volgende overeenkomst : zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 en <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) zeer zelden (<1/10.000) niet bekend (kan niet bepaald worden op basis van de beschikbare gegevens).

Infecties en parasitaire aandoeningen | Soms | Schimmelinfecties |
Immuunsysteemaandoeningen | Vaak | Geneesmiddelenovergevoeligheid |
Psychische stoornissen | Vaak | Slaperigheid |
| Soms | Verwardheid |
| Soms | Hallucinaties1 |
| Niet bekend | Psychotische reacties2 |
Zenuwstelselaandoeningen | Vaak | Duizeligheid |
| Vaak | Evenwichtsstoornissen |
| Soms | Abnormale Loop |
| Zeer zelden | Convulsies |
Hartaandoeningen | Soms | Hartfalen |
Bloedvataandoeningen | Vaak | Hypertensie |
| Soms | Veneuze trombose/trombo- |
|
| embolie |
Vaak | Dyspnoe | |
mediastinumaandoeningen |
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen | Vaak | Obstipatie |
| Soms | Braken |
| Niet bekend | Pancreatitis2 |
Lever- en galaandoeningen | Vaak | Verhoogde leverfunctietest |
| Niet bekend | Hepatitis |
Algemene aandoeningen en | Vaak | Hoofdpijn |
toedieningsplaatsstoornissen | Soms | Vermoeidheid |
1Hallucinaties zijn vooral waargenomen bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. 2Sporadische gevallen sinds het product op de markt is.
De ziekte van Alzheimer is in verband gebracht met depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoord. Sinds het op de markt brengen, zijn deze voorvallen gemeld bij patiënten die behandeld werden met memantine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Er is slechts beperkte informatie beschikbaar over overdosis uit klinische studies en postmarketing ervaringen.
Symptomen: Bij meldingen van relatief hoge overdosering (respectievelijk 200 mg en 105 mg/dag gedurende 3 dagen) zijn bij beide alleen symptomen vermeld van vermoeidheid, zwakte en/of diarree, of geen symptomen vermeld. Bij de meldingen van overdosis met hoeveelheden lager dan 140 mg of met een onbekende dosis, vertoonden de patiënten symptomen met een oorsprong in het centrale zenuwstelsel (verwardheid, sufheid, slaperigheid, duizeligheid, agitatie, agressie, hallucinatie en verstoorde loop) en/of in het gastrointestinale systeem (braken en diarree).
In het meest extreme geval van overdosis overleefde de patiënt een inname van in totaal 2.000 mg memantine met effecten op het centrale zenuwstelsel (coma gedurende 10 dagen en later dubbelzien en agitatie). De patiënt werd symptomatisch behandeld en onderging plasmaferese. De patiënt herstelde zonder blijvend letsel.
In een ander geval van een hoge overdosis overleefde en herstelde de patiënt ook. De patiënt nam oraal 400 mg memantine. De patiënt ondervond symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals rusteloosheid, psychosen, visuele hallucinaties, toegenomen gevoeligheid voor convulsies, slaperigheid, stupor, en bewusteloosheid.
Behandeling: In geval van overdosis dient de behandeling symptomatisch te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor de behandeling van overdosering of intoxicatie. Standaard klinische procedures om het werkzaam bestanddeel te verwijderen, zoals maagspoeling, behandeling met actieve kool (onderbreken van potentiële enterohepatische cyclus), verzuring van de urine, geforceerde diurese, dienen te worden gebruikt indien geschikt geacht.
In het geval van tekenen van een algemene overstimulatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) dient er voorzichtig een klinische symptomatische behandeling overwogen te worden.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige
Werkingsmechanisme
Er zijn steeds duidelijker aanwijzingen dat een defect in de door glutamaat gemedieerde neurotransmissie, met name bij de
Memantine is een
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een beslissende
In een beslissende memantine monotherapie studie bij de behandeling van lichte tot matige ziekte van Alzheimer (MMSE totale score bij aanvang tussen 10 en 22) onder 403 patiënten.
Patiënten die met memantine werden behandeld vertoonden op de primaire eindpunten een significant beter effect dan patiënten behandeld met placebo: Alzheimer ’s disease assessment scale
Een
Bij patiënten met een verslechtering in alle drie de gebieden, bleek memantine verslechtering statistisch significant te voorkomen, aangezien twee keer zoveel patiënten behandeld met placebo verslechterden op alle drie de gebieden in vergelijking met patiënten behandeld met memantine (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Memantine heeft een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Tmax ligt tussen 3 en 8 uur. Er is geen aanwijzing dat voedsel de resorptie van memantine beïnvloedt.
Distributie:
Een dagelijkse dosering van 20 mg leidt tot
Biotransformatie:
Bij de mens is ongeveer 80% van het circulerende aan memantine gerelateerde materiaal aanwezig als de uitgangsverbinding. De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn
In een onderzoek waarbij oraal toegediend
Eliminatie:
Memantine wordt op een
In de nieren vindt tevens tubulaire reabsorptie plaats, waarschijnlijk gemedieerd door kationtransportproteïnen. Bij alkalische urine kan de renale eliminatiesnelheid van memantine met een factor 7 tot 9 verminderd zijn (zie rubriek 4.4). Alkalisatie van urine kan het resultaat zijn van drastische wijzigingen in het voedingspatroon, bijvoorbeeld van een dieet met vlees naar een vegetarisch dieet, of een aanzienlijke opname van alkaliserende maagbuffers.
Lineariteit:
Onderzoek onder proefpersonen heeft een lineaire farmacokinetiek aangetoond in het dosisbereik van 10 tot 40 mg.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie:
Bij een dosering van 20 mg memantine per dag komen de concentraties in de CSF overeen met de ki- waarde (ki= remmingconstante) van memantine, die 0,5 μmol is in de frontale cortex van de mens.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In kortdurend onderzoek bij ratten induceerde memantine net als andere
Oculaire veranderingen zijn inconsistent waargenomen bij studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij knaagdieren en honden, maar niet bij apen. Specifiek oftalmoscopisch onderzoek in klinische studies met memantine heeft geen oculaire veranderingen aan het licht gebracht.
Fosfolipidose in pulmonaire macrofagen, te wijten aan accumulatie van memantine in lysosomen, is bij knaagdieren waargenomen. Dit effect komt ook voor bij andere werkzame bestanddelen met kationische amfifilische eigenschappen. Er bestaat een mogelijke relatie tussen deze accumulatie en de vacuolisatie die is waargenomen in longen. Dit effect is alleen waargenomen bij knaagdieren die hoge doseringen kregen toegediend. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.
Er is geen genotoxiciteit waargenomen tijdens standaardonderzoeken van memantine. In studies die tijdens de gehele levensduur van muizen en ratten werden uitgevoerd, zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniciteit gevonden. Memantine is niet teratogeen in ratten en konijnen, zelfs niet bij maternaal toxische doseringen, en er zijn geen bijwerkingen gerapporteerd ten nadele van de fertiliteit. Bij ratten is een reductie in de groei van de foetus aangetoond bij een blootstelling die gelijk of iets hoger is dan waaraan mensen zijn blootgesteld.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern tablet:
Microkristallijne cellulose
Crospovidone Type A
Talk
Magnesiumstearaat
Omhulling tablet
Opadry II Roze 33G240000:
Hypromellose 6cP
Titaniumdioxide (E 171)
Lactose monohydraat
Macrogol 3350
Triacetine
IJzeroxide rood en geel (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
<[Alleen voor HDPE fles:]>
Binnen 100 dagen gebruiken na opening.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren benedenbeneden 25˚C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
HDPE fles.
Verpakkingsgrootten
Doordrukverpakkingen: 28, 42, 56 en 98 filmomhulde tabletten.
Fles: 100 filmomhulde tabletten
Niet alle genoemde verpakkingen worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/824/014
EU/1/13/824/015
EU/1/13/824/016
EU/1/13/824/017
EU/1/13/824/020
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2013
- Ammonaps
- Comtess
- Aripiprazole sandoz
- Izba
- Integrilin
- Zoledronic acid teva
Geneesmiddelen op recept vermeld:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Commentaar