Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Neofordex (dexamethasone) – Samenvatting van de productkenmerken - H02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelNeofordex
ATC codeH02AB02
Werkzame stofdexamethasone
ProducentLaboratoires CTRS 

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Neofordex, tabletten van 40 mg.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat dexamethasonacetaat, overeenkomend met 40 mg dexamethason.

Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 98,1 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Witte, langwerpige (11 mm × 5,5 mm) tablet met aan één zijde een breukstreep.

De tablet kan worden verdeeld voor toediening van een dosis van 20 mg (zie rubriek 4.2).

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Neofordex is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van symptomatisch multipel myeloom in combinatie met andere geneesmiddelen.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingeleid door en plaatsvinden onder toezicht van artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom.

Dosering

De dosis en toedieningsfrequentie zijn afhankelijk van het therapeutische protocol en de ermee samenhangende behandeling(en). De toediening van Neofordex dient plaats te vinden volgens de instructies voor toediening van dexamethason als deze staan beschreven in de samenvatting van de productkenmerken van de ermee samenhangende behandeling(en). Als dit niet het geval is, moeten lokale of internationale behandelingsprotocollen en richtsnoeren worden gevolgd. Voorschrijvende artsen dienen de te gebruiken dosis dexamethason zorgvuldig te bepalen, rekening houdend met de aandoening en ziektestatus van de patiënt.

De gebruikelijke dosering van dexamethason is eenmaal 40 mg per toedieningsdag.

Aan het einde van de behandeling met dexamethason moet de dosis stapsgewijs worden afgebouwd tot het volledige is gestaakt.

Ouderen

Bij oudere en/of zwakke patiënten kan de dagelijkse dosis worden verlaagd tot 20 mg dexamethason, naargelang van het gepaste behandelschema.

Leverfunctiestoornis of nierinsufficiëntie

Bij patiënten met een leverfunctiestoornis of nierinsufficiëntie is gepaste monitoring vereist; voorzichtigheid moet worden betracht met de toediening van het middel bij patiënten met een leverfunctiestoornis aangezien er geen gegevens voor deze patiëntenpopulatie zijn (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van Neofordex bij pediatrische patiënten voor de indicatie van multipel myeloom.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Om insomnie tot een minimum te beperken, moet de tablet bij voorkeur ’s ochtends worden ingenomen.

De tabletten moeten tot toediening in de blisterverpakking worden bewaard. De afzonderlijke tabletten in intacte verpakking moeten langs de perforatierand worden losgemaakt van de blister, bijvoorbeeld voor gebruik in een medicatieverdeeldoos.

De tabletten kunnen op de breukstreep in twee gelijke helften worden gebroken voor gebruik als dosis van 20 mg. Vanwege mogelijke stabiliteitsproblemen die van invloed zijn op halve tabletten die na doorbreken worden bewaard, moeten tabletten die niet onmiddellijk worden ingenomen, worden afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften voor bescherming van het milieu (zie ook rubriek 6.4).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve virusziekte (in het bijzonder virale hepatitis, herpes, varicella, gordelroos).

Niet onder controle gebrachte psychosen.

Als Neofordex in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt, raadpleeg dan de samenvattingen van de productkenmerken ervan voor aanvullende contra-indicaties.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Neofordex is een hoog gedoseerd glucocorticoïd. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het monitoren van de patiënt. Het voordeel van de behandeling met dexamethason dient zorgvuldig en voortdurend te worden afgewogen tegen de werkelijke en mogelijke risico’s.

Risico op infectie

Behandeling met hoog gedoseerd dexamethason verhoogt het risico op de ontwikkeling van ernstige infecties, in het bijzonder door bacteriën, gisten en/of parasieten. Dergelijke infecties kunnen ook worden veroorzaakt door micro-organismen die onder normale omstandigheden zelden ziekte veroorzaken (opportunistische infecties). Verschijnselen van een ontwikkelende infectie kunnen worden gemaskeerd door behandeling met dexamethason.

Vóór aanvang van de behandeling dient elke bron van infectie, in het bijzonder tuberculose, te worden weggenomen. Tijdens de behandeling moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd op het ontstaan van infecties. Vooral pneumonie komt vaak voor. Patiënten moeten van de klachten en verschijnselen van pneumonie op de hoogte worden gesteld en er moet hun worden geadviseerd een arts te raadplegen als deze optreden. In geval van een actieve infectieziekte moet een geschikte behandeling tegen infectie worden toegevoegd aan de behandeling met Neofordex.

In gevallen van eerdere tuberculose met grote radiologische sequelae of als niet zeker is of de patiënt een volledige, zes maanden durende kuur met rifampicine heeft doorlopen, is een profylactische behandeling tegen tuberculose vereist.

Er bestaat risico op ernstige strongyloidiasis. Patiënten uit endemische gebieden (tropische en subtropische gebieden, Zuid-Europa) moeten een fecesonderzoek en indien nodig eradicatie van de parasiet laten doen voordat met de behandeling met dexamethason wordt begonnen.

Bepaalde virusziekten (varicella, mazelen) kunnen worden verergerd bij patiënten die met glucocorticoïden worden behandeld of die in de 3 maanden ervoor met glucocorticoïden zijn behandeld. Patiënten moeten voorkomen dat zij in contact komen met personen met waterpokken of mazelen. Vooral immuungecompromitteerde patiënten die niet eerder waterpokken of mazelen hebben gehad, lopen gevaar. Indien dergelijke patiënten in contact zijn geweest met personen met waterpokken of mazelen, moet zo nodig een preventieve behandeling met intraveneus normaal immunoglobuline of passieve immunisatie met varicella zoster-immunoglobuline (VZIG) worden gestart. Blootgestelde patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen.

Neofordex mag niet worden gebruikt met levende verzwakte vaccins (zie rubriek 4.5). Vaccinaties met geïnactiveerde vaccins zijn doorgaans mogelijk. De immuunreactie en daarmee het effect van de vaccinatie kan echter worden verminderd door hoge doses glucocorticoïden.

Bij allergieonderzoek kan dexamethason de huidreactie onderdrukken. Het kan ook de nitroblauwtetrazolium (NBT)-test voor bacteriële infecties beïnvloeden en fout-negatieve resultaten veroorzaken.

Psychische stoornissen

Patiënten en/of verzorgers moeten ervoor worden gewaarschuwd dat mogelijk ernstige psychische bijwerkingen kunnen optreden met systemische steroïden (zie rubriek 4.8). De symptomen openbaren zich doorgaans binnen enkele dagen of weken na aanvang van de behandeling. Hoge doses kunnen hogere risico’s geven (zie ook rubriek 4.5 voor farmacokinetische interacties die het risico op bijwerkingen kunnen verhogen), hoewel op basis van de dosering geen voorspellingen kunnen worden gedaan van het moment van de eerste manifestatie, de ernst of de duur van de bijwerkingen. De meeste bijwerkingen verdwijnen na dosisverlaging of het staken van het middel, hoewel specifieke behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten/verzorgers moeten worden aangemoedigd medisch advies in te winnen als er zorgwekkende psychische symptomen optreden, vooral bij vermoeden van een depressieve stemming of zelfmoordgedachten. Patiënten/verzorgers moeten tevens alert zijn op mogelijke psychische stoornissen die kunnen optreden tijdens of direct na het afbouwen/staken van systemische steroïden, hoewel dergelijke bijwerkingen zelden zijn gemeld.

Voorzichtigheid is met name geboden wanneer wordt overwogen systemische corticosteroïden te gebruiken bij patiënten met bestaande ernstige stemmingsstoornissen bij de patiënt zelf of bij een eerstegraads verwant familielid, of met een voorgeschiedenis daarvan. Dit betreft ook depressieve of manisch-depressieve stoornissen en eerdere steroïdenpsychosen.

Insomnie kan tot het minimum worden beperkt door Neofordex ’s ochtends in te nemen.

Maag-darmstelselaandoeningen

Behandeling voor actieve ulcus van de maag of het duodenum moet worden gestart voordat met corticosteroïden wordt begonnen. Passende profylaxe moet worden overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van ulcus, hemorragie of perforatie van de maag of het duodenum, of met risicofactoren daarvoor. Patiënten moeten klinisch worden gemonitord, onder meer middels endoscopie.

Oogaandoeningen

Systemische behandeling met glucocorticoïden kan choroïdoretinopathie induceren die kan leiden tot visusproblemen waaronder visusverlies.

Langdurig gebruik van corticosteroïden kan subcapsulair cataract en glaucoom met mogelijke schade aan de oogzenuwen tot gevolg hebben en kan het ontstaan van secundaire ooginfecties als gevolg van schimmels of virussen bevorderen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met glaucoom (of een familieanamnese van glaucoom) en bij de behandeling van patiënten met oculaire herpes simplex, vanwege mogelijke corneaperforatie.

Tendinitis

Corticosteroïden kunnen de ontwikkeling van tendinitis en, in uitzonderlijke gevallen, ruptuur van de aangedane pees bevorderen. Dit risico is groter bij gelijktijdig gebruik van fluorchinolonen en bij patiënten die worden gedialyseerd met secundair hyperparathyreoïdie of na een niertransplantatie.

Ouderen

De vaak voorkomende bijwerkingen op systemische corticosteroïden kunnen gepaard gaan met ernstigere consequenties op oudere leeftijd, in het bijzonder osteoporose, hypertensie, hypokaliëmie, diabetes, gevoeligheid voor infectie en dunner worden van de huid. Nauwlettend klinisch toezicht is vereist ter vermijding van levensbedreigende bijwerkingen.

Monitoring

Het gebruik van corticosteroïden vereist passende monitoring bij patiënten met colitis ulcerosa (vanwege risico op perforatie), recente intestinale anastomosen, diverticulitis, recent myocardinfarct (risico op ruptuur van de vrije wand van het linker ventrikel), diabetes mellitus (of familieanamnese), nierinsufficiëntie, leverfunctiestoornis, osteoporose en myasthenia gravis.

Langdurige behandeling

Tijdens de behandeling dient een dieet dat arm aan monosachariden en rijk aan eiwitten is te worden gevolgd vanwege het hyperglykemische effect van corticosteroïden en de stimulerende werking ervan op het eiwitkatabolisme met daaraan gekoppeld een negatieve stikstofbalans.

Water- en natriumretentie komt vaak voor en kan tot hypertensie leiden. De natriuminname dient te worden beperkt en de bloeddruk dient te worden bewaakt. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornis, hypertensie of congestief hartfalen.

Tijdens de behandeling moeten de kaliumspiegels worden bewaakt. Er moet suppletie met kalium worden gegeven, in het bijzonder als er sprake is van risico op hartaritmieën of gelijktijdig gebruik van hypokaliëmische geneesmiddelen.

Glucocorticoïdenbehandeling kan het effect van antidiabetische en antihypertensieve behandeling verminderen. De dosis van insuline, orale antidiabetica en antihypertensieve geneesmiddelen moet mogelijk worden verhoogd.

Afhankelijk van de duur van de behandeling kan het calciummetabolisme worden verstoord. De spiegels van calcium en vitamine D moeten worden bewaakt. Bij patiënten die niet reeds bisfosfonaten voorgeschreven hebben gekregen voor met multipel myeloom samenhangende botaandoening, moeten bisfosfonaten worden overwogen, in het bijzonder als er risicofactoren voor osteoporose aanwezig zijn.

Lactose-intolerantie

Neofordex bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen als galactose-intolerantie, Lapp- lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Gebruik in combinatie met andere behandeling(en) tegen multipel myeloom

Als Neofordex in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, moet de samenvatting van de productkenmerken van deze andere geneesmiddelen worden geraadpleegd alvorens behandeling met Neofordex te starten.

Als Neofordex wordt gebruikt in combinatie met bekende teratogenen (bijv. thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, plerixafor), dient er bijzondere aandacht te worden besteed aan testen op zwangerschap en anticonceptie-eisen (zie rubriek 4.6).

Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen

Bij patiënten met multipel myeloom brengt de combinatie van dexamethason met thalidomide en de analoga ervan een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (voornamelijk diepe veneuze trombose en

longembolie) en arteriële trombo-embolie (voornamelijk myocardinfarct en cerebrovasculair accident) met zich mee (zie de rubrieken 4.5 en 4.8).

Patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie (waaronder eerdere trombose) moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd. Er moet actie worden ondernomen om te trachten alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken. Gelijktijdige toediening van erytropoëtische geneesmiddelen kan ook het trombotische risico verhogen bij deze patiënten. Erytropoëtische geneesmiddelen of andere geneesmiddelen die het risico op trombose kunnen verhogen, zoals hormonale substitutietherapie, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met multipel myeloom die dexamethason met thalidomide en de analoga ervan krijgen. Een hemoglobineconcentratie hoger dan 12 g/dl zou moeten leiden tot staking van erytropoëtische geneesmiddelen.

Patiënten en artsen worden geadviseerd alert te zijn op klachten en verschijnselen van trombo-embolie. Patiënten moeten de instructie krijgen een arts te raadplegen als ze symptomen krijgen zoals kortademigheid, pijn op de borst, zwelling in armen of benen. Profylactische antitrombotische behandeling moet worden aanbevolen, in het bijzonder bij patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. De beslissing tot het nemen van antitrombotische profylactische maatregelen moet worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren van de patiënt.

Als bij de patiënt trombo-embolische voorvallen optreden, moet de behandeling worden gestaakt en standaardbehandeling met anticoagulantia worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op de anticoagulatiebehandeling en eventuele complicaties van het trombo-embolische voorval zijn behandeld, kan, afhankelijk van een baten-risicobeoordeling, de behandeling met dexamethason en thalidomide of de analoga ervan opnieuw worden gestart met de oorspronkelijke dosis. De patiënt moet de anticoagulatiebehandeling voortzetten tijdens de behandeling met dexamethason en thalidomide of de analoga ervan.

Neutropenie en trombocytopenie

De combinatie van dexamethason met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom gaat gepaard met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 0,6% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten; zie rubriek 4.8). Episoden van febriele neutropenie graad 4 werden zelden gezien (0,6% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 0,0% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten; zie rubriek 4.8). Neutropenie was de vaakst gemelde hematologische bijwerking graad 3 of 4 bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom behandeld met de combinatie van dexamethason en pomalidomide. Patiënten moeten worden gemonitord op hematologische bijwerkingen, in het bijzonder neutropenie. Patiënten moet worden geadviseerd febriele episoden onmiddellijk te melden. Een verlaging van de dosis lenalidomide of pomalidomide kan noodzakelijk zijn. In geval van neutropenie dient de arts het gebruik van groeifactoren als behandeling te overwegen.

De combinatie van dexamethason met lenalidomide bij patiënten met multipel myeloom gaat gepaard met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 2,3% en 0,0% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten) (zie rubriek 4.8). Ook trombocytopenie werd zeer vaak gemeld bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom die werden behandeld met de combinatie van dexamethason en pomalidomide. Patiënten en artsen wordt geadviseerd alert te zijn op klachten en verschijnselen van bloedingen, waaronder petechiën en epistaxis, in het bijzonder in het geval van gelijktijdige behandeling die gemakkelijk bloedingen induceert. Een verlaging van de dosis lenalidomide of pomalidomide kan noodzakelijk zijn.

Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van het aantal leukocyten met leukocytendifferentiatie, aantal trombocyten, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd op baseline, gedurende de eerste acht weken van de behandeling met dexamethason/lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenie.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Alvorens Neofordex te gebruiken in combinatie met een ander geneesmiddel, dient de samenvatting van de productkenmerken van dat middel te worden geraadpleegd.

Farmacodynamische interacties

De volgende combinaties dienen in verband met veiligheidsproblemen te worden vermeden:

met acetylsalicylzuur, in doses ≥ 1 g per dosis of 3 g per dag, vanwege een verhoogd risico op bloedingen. In doses ≥ 500 mg per dosis of < 3 g per dag zijn voorzorgsmaatregelen vereist vanwege een verhoogd risico op hemorragie, ulceraties en gastro-intestinale perforatie. Antitrombotische profylaxe met laag gedoseerd acetylsalicylzuur is echter mogelijk;

met levende verzwakte vaccins, vanwege vaccingerelateerde ziekte met kans op overlijden.

De volgende combinaties vereisen voorzorgsmaatregelen in verband met veiligheidsproblemen:

met hypokaliëmische geneesmiddelen: hypokaliëmische diuretica, op zichzelf staand of in combinatie, laxantia, tetracosactide, intraveneus amfotericine B, vanwege een verhoogd risico op hypokaliëmie. De kaliumspiegels moeten worden bewaakt en zo nodig worden gecorrigeerd. Daarnaast brengt amfotericine B een risico op hartvergroting en hartfalen met zich mee bij gelijktijdig gebruik;

met digitalis, omdat hypokaliëmie de toxische effecten van digitalis versterkt. Elke vorm van hypokaliëmie moet worden gecorrigeerd en patiënten moeten klinisch worden gemonitord aan de hand van de elektrolytwaarden en door middel van elektrocardiografie;

met geneesmiddelen die een risico op torsade de pointes met zich meebrengen, vanwege een verhoogd risico op ventriculaire aritmie. Elke vorm van hypokaliëmie moet worden gecorrigeerd en patiënten moeten klinisch worden gemonitord aan de hand van de elektrolytwaarden en door middel van elektrocardiografie;

met erytropoëtische geneesmiddelen of andere geneesmiddelen die het risico op trombose kunnen verhogen, zoals hormonale substitutietherapie, bij patiënten die thalidomide of de analoga ervan met Neofordex krijgen (zie de rubrieken 4.4 en 4.8);

met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s), vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie;

met hypoglykemische geneesmiddelen, omdat dexamethason bloedglucosespiegels kan verhogen en glucosetolerantie kan verminderen, met mogelijk ketoacidose. Patiënten moeten op de hoogte zijn van dit risico, en de frequentie van zelfcontrole van bloed en urine moet worden verhoogd, in het bijzonder bij het begin van de behandeling. De dosering van antidiabetica moet mogelijk worden aangepast tijdens en na de behandeling met dexamethason;

met antihypertensiva, vanwege een vermindering van het effect ervan (water- en natriumretentie). De dosis van de antihypertensieve behandeling moet mogelijk worden aangepast tijdens de behandeling met dexamethason;

met fluorchinolonen, vanwege een mogelijk verhoogd risico op tendinitis en, in uitzonderlijke gevallen, ruptuur van de aangedane pees, in het bijzonder na langdurige behandeling;

met methotrexaat, vanwege een verhoogd risico op hematologische toxiciteit.

Farmacokinetische interacties

Effecten van andere geneesmiddelen op dexamethason

Dexamethason wordt gemetaboliseerd via P450 3A4 (CYP3A4) en getransporteerd door het P-glycoproteïne (P-gp, ook wel MDR1 genoemd). Gelijktijdige toediening van dexamethason met inductoren of remmers van CYP3A4 of P-gp kan leiden tot respectievelijk verlaagde of verhoogde plasmaconcentraties van dexamethason.

De volgende combinaties vereisen voorzorgsmaatregelen in verband met veranderingen in de farmacokinetiek van dexamethason.

Geneesmiddelen die mogelijk de plasmaconcentratie van dexamethason verlagen:

aminoglutethimide, vanwege verlaging van de werkzaamheid van dexamethason door versnelling van het metabolisme ervan in de lever;

anticonvulsiva die leverenzyminductoren zijn: carbamazepine, fosfenytoïne, fenobarbital, fenytoïne, primidon, vanwege de verlaging van plasmaspiegels van dexamethason en aldus van de werkzaamheid ervan;

rifampicine, vanwege verlaging van de plasmaconcentraties van dexamethason en de werkzaamheid door versnelling van het metabolisme ervan in de lever;

topische gastro-intestinale geneesmiddelen, antacida en actieve kool, alsmede colestyramine, vanwege verlaging van de darmabsorptie van dexamethason. Tussen de toediening van dergelijke geneesmiddelen en Neofordex moet een tussenpoos van ten minste twee uur worden aangehouden;

efedrine, vanwege verlaging van de plasmaspiegels van dexamethason door verhoogde metabole klaring.

Geneesmiddelen die mogelijk de plasmaconcentratie van dexamethason verhogen:

aprepitant en fosaprepitant, vanwege verhoging van de plasmaspiegels van dexamethason door vertraging van het metabolisme ervan in de lever;

claritromycine, erytromycine, telitromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, nelfinavir, ritonavir: verhoogde plasmaconcentraties van dexamethason door vertraging van het metabolisme ervan in de lever door deze enzymremmers.

Effecten van dexamethason op andere geneesmiddelen

Dexamethason is een matige inductor van CYP3A4 en P-gp. Gelijktijdige toediening van dexamethason met stoffen die worden gemetaboliseerd via CYP3A4 of getransporteerd door P-gp kan leiden tot verhoogde klaring en verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen:

orale anticonceptiva, aangezien niet kan worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling vermindert. Er is geen interactieonderzoek uitgevoerd met orale anticonceptiva. Het is noodzakelijk dat effectieve maatregelen ter voorkoming van zwangerschap worden genomen (zie rubriek 4.6). De werkzaamheid van hormonale substitutietherapie kan eveneens verminderen;

orale anticoagulantia, vanwege een mogelijke invloed van corticosteroïden op het metabolisme van de orale anticoagulans en op stollingsfactoren alsook het risico op hemorragie (slijmvlies van het spijsverteringskanaal, bloedvatfragiliteit) van de behandeling met dexamethason zelf bij hoge doses of een behandelingsduur langer dan tien dagen. Als het noodzakelijk is de combinatie te gebruiken, moet de monitoring worden aangescherpt en moeten de stollingsparameters worden gecontroleerd, namelijk na één week en daarna om de week en aan het einde van de behandeling;

docetaxel en cyclofosfamide, vanwege verlaging van de plasmaspiegels ervan door inductie van CYP3A en P-gp;

lapatinib, vanwege verhoogde hepatotoxiciteit van lapatinib, waarschijnlijk als gevolg van inductie van het CYP3A4-metabolisme;

ciclosporine, vanwege vermindering van de biologische beschikbaarheid en verlaging van de plasmaspiegels van ciclosporine. Ciclosporine kan tevens de intracellulaire opname van dexamethason verhogen. Daarnaast zijn convulsies gemeld met gelijktijdig gebruik van dexamethason en ciclosporine. Gelijktijdig gebruik van dexamethason en ciclosporine moet worden vermeden;

midazolam, vanwege een verlaging van de plasmaspiegels van midazolam door CYP3A4-inductie. De werkzaamheid van midazolam kan verminderen;

ivermectine, vanwege verlaging van de plasmaspiegels van ivermectine. Parasieteradicatie moet met succes zijn afgerond alvorens met dexamethason wordt gestart (zie rubriek 4.4);

rifabutine, vanwege verlaagde plasmaspiegels van rifabutine door inductie van intestinaal en hepatisch CYP3A4;

indinavir, vanwege een sterke verlaging van de plasmaspiegels van indinavir door intestinale CYP3A4-inductie;

erytromycine, vanwege een versneld metabolisme van erytromycine bij niet-dragers van het CYP3A5*1-allel na behandeling met dexamethason;

isoniazide, aangezien glucocorticoïden de plasmaconcentraties van isoniazide kunnen verlagen, waarschijnlijk als gevolg van stimulatie van het levermetabolisme van isoniazide en vertraging van het metabolisme van glucocorticoïden;

praziquantel, vanwege verlaging van de plasmaconcentraties van praziquantel als gevolg van versnelling van het metabolisme ervan in de lever door dexamethason, waarbij het risico bestaat dat de behandeling niet aanslaat. Tussen de behandelingen met de twee geneesmiddelen moet een tussenpoos van ten minste één week worden aangehouden.

Herhaalde dagelijkse toediening van dexamethason leidt bovendien tot verlaagde plasmaspiegels van dexamethason als gevolg van de inductie van CYP3A4 en P-gp. Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk bij de behandeling van multipel myeloom.

Dexamethason heeft geen klinisch significante farmacokinetische interactie met thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, vincristine of doxorubicine.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen moeten tijdens de behandeling met Neofordex voorkomen dat ze zwanger raken. Dexamethason kan aangeboren afwijkingen veroorzaken (zie rubriek 5.3). Dexamethason kan worden gebruikt met bekende teratogenen (bijv. thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, plerixafor) of met cytotoxische stoffen die tijdens de zwangerschap zijn gecontra-indiceerd. Patiënten die worden behandeld met Neofordex in combinatie met middelen die thalidomide, lenalidomide of pomalidomide bevatten, dienen de zwangerschapspreventieprogramma’s van deze middelen na te leven. Alvorens een combinatiebehandeling te starten, dienen alle relevante samenvattingen van de productkenmerken te worden geraadpleegd voor aanvullende informatie.

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners dienen gepaste anticonceptiemaatregelen te nemen. Dit houdt in dat de eisen van het zwangerschapspreventieprogramma voor combinatiebehandeling met thalidomide of de analoga ervan moeten worden nageleefd. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen tijdens behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Op grond van ervaring bij mensen zijn er aanwijzingen dat dexamethason aangeboren afwijkingen veroorzaakt, met name intra-uteriene groeiretardatie en in zeldzame gevallen neonatale bijnierinsufficiëntie, bij gebruik tijdens de zwangerschap.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Neofordex mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met dexamethason noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Glucocorticoïden worden uitgescheiden in de moedermelk; bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen van behandelde vrouwen zijn effecten aangetoond.

Er moet besloten worden of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Neofordex moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Uit dieronderzoek is verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke dieren gebleken (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over de vruchtbaarheid van mannelijke dieren beschikbaar.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Neofordex heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Dexamethason kan verwardheid, hallucinaties, duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid, syncope en wazig- zien veroorzaken (zie rubriek 4.8). Als dit het geval is, moet de patiënt worden verteld geen voertuig te besturen, machines te bedienen of gevaarlijke taken te verrichten zolang hij/zij met dexamethason wordt behandeld.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen van Neofordex komen overeen met het voorspelbare veiligheidsprofiel van glucocorticoïden. Hyperglykemie, insomnie, spierpijn en zwakte, asthenie, vermoeidheid, oedeem en gewichtstoename treden zeer vaak op. Minder vaak voorkomende maar ernstige bijwerkingen zijn onder meer pneumonie en andere infecties en psychische stoornissen (zie rubriek 4.4). In combinatie met thalidomide of de analoga ervan waren de ernstigste bijwerkingen veneuze trombo-embolische voorvallen, voornamelijk diepe veneuze trombose en longembolie, en myelosuppressie, in het bijzonder neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

De incidentie van voorspelbare bijwerkingen, waaronder atrofie van de bijnier, staat in verband met de dosis, het toedieningsschema en de duur van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Tabel met bijwerkingen

De bijwerkingen die zijn waargenomen bij met dexamethason behandelde patiënten staan hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. De gegevens zijn afkomstig van ervaring die in het verleden is opgedaan en van klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom bij wie dexamethason werd gebruikt als monotherapie of in combinatie met placebo. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000 inclusief geïsoleerde meldingen), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire

Vaak: pneumonie, herpes zoster, infectie van de bovenste

aandoeningen

luchtwegen, infectie van de onderste luchtwegen, orale candidiasis,

 

orale schimmelinfectie, infectie van de urinewegen, herpes simplex,

 

candida-infectie.

 

Niet bekend: infectie, sepsis.

Bloed- en

Vaak: neutropenie, anemie, trombocytopenie, lymfopenie,

lymfestelselaandoeningen

leukopenie, leukocytose.

 

Soms: febriele neutropenie, pancytopenie, coagulopathie.

Endocriene aandoeningen

Vaak: cushingsyndroom.

 

Soms: hypothyreoïdie.

 

Niet bekend: atrofie van de bijnier, steroïden-

 

ontwenningsverschijnselen, bijnierinsufficiëntie, hirsutisme,

 

onregelmatige menstruatie.

Voedings- en

Zeer vaak: hyperglykemie.

stofwisselingsstoornissen

Vaak: hypokaliëmie, diabetes mellitus, anorexia, verminderde of

 

verhoogde eetlust, hypoalbuminemie, vochtretentie, hyperurikemie.

 

Soms: dehydratie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie.

 

Niet bekend: verstoorde glucosetolerantie, natriumretentie,

 

metabole alkalose.

Psychische stoornissen

Zeer vaak: insomnie.

 

Vaak: depressie, angst, agressie, verwardheid, prikkelbaarheid,

 

nervositeit, stemmingsverandering, agitatie, euforische stemming.

 

Soms: stemmingswisselingen, hallucinaties.

 

Niet bekend: manie, psychose, gedragsstoornissen.

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak: perifere neuropathie, duizeligheid, psychomotorische

 

hyperactiviteit, aandachtsstoornissen, geheugenstoornis, tremor,

 

paresthesie, hoofdpijn, ageusie, dysgeusie, somnolentie, lethargie,

 

verstoord evenwicht, dysfonie.

 

Soms: cerebrovasculair accident, transiënte ischemische aanval

 

(tia), amnesie, abnormale coördinatie, ataxie, syncope.

 

Niet bekend: convulsies.

 

Oogaandoeningen

Vaak: wazig-zien, cataract.

 

Soms: conjunctivitis, toegenomen lacrimatie.

 

Niet bekend: choroïdoretinopathie, glaucoom.

Evenwichtsorgaan- en

Vaak: vertigo.

ooraandoeningen

 

Hartaandoeningen

Vaak: atriumfibrilleren, supraventriculaire extrasystolen,

 

tachycardie, palpitaties.

 

Soms: myocardischemie, bradycardie.

 

Niet bekend: congestief hartfalen.

Bloedvataandoeningen

Vaak: veneuze trombo-embolische reacties, voornamelijk diepe

 

veneuze trombose en longembolie, hypertensie, hypotensie, blozen,

 

verhoogde bloeddruk, verlaagde diastolische bloeddruk.

 

Niet bekend: purpura, bloeduitstortingen.

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Vaak: bronchitis, hoesten, dyspneu, faryngolaryngeale pijn,

of mediastinumaandoeningen

heesheid, hikken.

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak: constipatie.

 

Vaak: braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, stomatitis, gastritis,

 

buikpijn, droge mond, opgezette buik, flatulentie.

 

Niet bekend: pancreatitis, gastro-intestinale perforatie, gastro-

 

intestinale hemorragie, gastro-intestinale ulcus.

Lever- en galaandoeningen

Vaak: afwijkende uitslagen leverfunctietesten, verhoogd

 

alanineaminotransferase.

Huid- en

Vaak: huiduitslag, erytheem, hyperhidrose, pruritus, droge huid,

onderhuidaandoeningen

alopecia.

 

Soms: urticaria.

 

Niet bekend: atrofie van de huid, acne.

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak: spierzwakte, spierkrampen.

bindweefselaandoeningen

Vaak: myopathie, pijn aan het skeletspierstelsel, artralgie, pijn in de

 

extremiteiten.

 

Niet bekend: pathologische fractuur, osteonecrose, osteoporose,

 

peesruptuur.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak: pollakisurie.

 

Soms: nierfalen.

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak: vermoeidheid, asthenie, oedeem (waaronder perifeer en

toedieningsplaatsstoornissen

gezichtsoedeem).

 

Vaak: pijn, ontsteking van de slijmvliezen, pyrexie, koude rillingen,

 

malaise.

 

Niet bekend: verstoorde wondgenezing.

Onderzoeken

Vaak: gewichtsafname, gewichtstoename.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Alvorens Neofordex te gebruiken in combinatie met een ander geneesmiddel, dient de samenvatting van de productkenmerken van dat middel te worden geraadpleegd.

Het incidentiecijfer van bepaalde bijwerkingen is afhankelijk van de toegepaste combinatiebehandeling.

De combinatie van lenalidomide met dexamethason bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom gaat gepaard met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 0,6% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten). Episoden van febriele neutropenie graad 4 werden zelden gezien (0,6% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 0,0% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten). Een vergelijkbare incidentie van hooggradige neutropenie werd gemeld bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die waren behandeld met de combinatie van lenalidomide en dexamethason.

Neutropenie deed zich voor bij 45,3% van de patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die werden behandeld met een lage dosis dexamethason plus pomalidomide (Pom + LD-Dex) en bij 19,5% van de patiënten die een hoge dosis dexamethason (HD-Dex) kregen. De neutropenie was graad 3 of 4 bij 41,7% van de patiënten die Pom + LD-Dex kregen, in vergelijking met 14,8% van de patiënten met HD-Dex. Bij met Pom + LD-Dex behandelde patiënten was de neutropenie incidenteel ernstig (2,0% van de patiënten), leidde niet tot stopzetting van de behandeling, ging gepaard met onderbreking van de behandeling bij 21,0% van de patiënten en met een dosisverlaging bij 7,7% van de patiënten. Febriele neutropenie (FN) deed zich voor bij 6,7% van de patiënten die Pom + LD-Dex kregen, en bij geen van de patiënten met HD-Dex. Alle gevallen werden gemeld als graad 3 of 4. FN werd bij 4,0% van de patiënten als ernstig gemeld. FN leidde bij 3,7% van de patiënten tot onderbreking van de dosis en bij 1,3% van de patiënten tot een dosisverlaging; van stopzetting van de behandeling was geen sprake.

De combinatie van lenalidomide met dexamethason bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom gaat gepaard met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten, tegenover 2,3% en 0,0% bij met placebo/dexamethason behandelde patiënten). Een vergelijkbare incidentie van hooggradige trombocytopenie werd gemeld bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die waren behandeld met de combinatie van lenalidomide en dexamethason. Trombocytopenie deed zich voor bij 27,0% van de patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die Pom + LD-Dex kregen en bij 26,8% van de patiënten met HD-Dex. De trombocytopenie was graad 3 of 4 bij 20,7% van de patiënten behandeld met Pom + LD-Dex en bij 24,2% van de patiënten met HD-Dex. Bij met Pom + LD-Dex behandelde patiënten was de trombocytopenie ernstig bij 1,7% van de patiënten, leidde tot een dosisverlaging bij 6,3% van de patiënten, tot een onderbreking van de dosis bij 8% van de patiënten en tot stopzetting van de behandeling bij 0,7% van de patiënten.

De combinatie van lenalidomide, thalidomide of pomalidomide met dexamethason gaat gepaard met een verhoogd risico op diepe veneuze trombose en longembolie bij patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van erytropoëtische geneesmiddelen of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose kan ook het trombotische risico bij deze patiënten verhogen.

Laaggradige perifere neuropathische reacties, voornamelijk paresthesie graad 1, kunnen worden waargenomen met dexamethason als op zichzelf staande behandeling bij tot 34% van nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom. Zowel de incidentie als de ernst van perifere neuropathie nemen echter toe met gelijktijdig gebruik van bortezomib of thalidomide. In één onderzoek kreeg 10,7% van de met thalidomide en dexamethason behandelde patiënten neuropathische reacties van graad 3/4, tegenover 0,9% van de patiënten die alleen met dexamethason werden behandeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De acute toxiciteit van dexamethason is zwak en toxische effecten zijn zelden waargenomen na een acute overdosis. Er bestaat geen antidotum en behandeling is symptomatisch.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: corticosteroïden voor systemisch gebruik, glucocorticoïden, ATC-code: H02AB02.

Werkingsmechanisme

Dexamethason is een synthetisch glucocorticoïd; het heeft zowel sterke ontstekingsremmende effecten als een lage mineralocorticoïde activiteit. In hoge doses (bijv. 40 mg) verlaagt het de immuunreactie.

Gebleken is dat dexamethason de dood van multipel-myeloomcellen (apoptose) induceert via downregulatie van de activiteit van nucleaire factor κB en activatie van caspase-9 door afgifte van ‘second mitochondria- derived activator of caspase’ (Smac, een apoptose-stimulerende factor). Langdurige blootstelling was noodzakelijk om tot maximumspiegels van apoptotische markers en verhoogde caspase-3-activatie en DNA- fragmentatie te komen. Dexamethason vertoonde verder downregulatie van anti-apoptotische genen en verhoging van IκB-α-eiwitspiegels.

De apoptotische activiteit van dexamethason wordt versterkt door de combinatie met thalidomide of de analoga ervan en met proteasoomremmer (bijv. bortezomib).

Multipel myeloom is een zeldzame progressieve hematologische ziekte. De ziekte wordt gekenmerkt door een overvloed aan abnormale plasmacellen in het beenmerg en overproductie van intact monoklonaal immunoglobuline (IgG, IgA, IgD of IgE) of alleen bence-joneseiwit (vrije lichte ketens (κ en λ) van het monoklonale immunoglobuline).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Er is geen onderzoek gedaan naar de klinische werkzaamheid en veiligheid van Neofordex bij de behandeling van multipel myeloom.

De werkzaamheid en de veiligheid van dexamethasoncombinatiebehandeling bij multipel myeloom zijn bevestigd in talrijke klinische onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerde patiënten en bij patiënten met recidiverende of refractaire ziekte. Het middel is onderzocht bij patiënten met uiteenlopende leeftijden en bij patiënten die al dan niet werden geacht in aanmerking te komen voor autologe stamceltransplantatie. Oraal dexamethason in hoge doses (40 mg of 20 mg) is onderzocht bij de behandeling van multipel myeloom in combinatie met chemotherapie in het VAD-regime (vincristine, adriamycine/doxorubicine en dexamethason) of samen met nieuwe middelen, waaronder thalidomide en de analoga ervan, alsook proteasoomremmers. In gecontroleerde onderzoeken gaf combinatiebehandeling met dexamethason consistent betere uitkomsten wat betreft overleving en respons dan opzichzelfstaand dexamethason.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Neofordex in alle subgroepen van pediatrische patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening van Neofordex worden piekplasmaspiegels van dexamethason bereikt na een mediane tijdsduur van drie uur. De biologische beschikbaarheid van dexamethason is ongeveer 80%. Er bestaat een lineair verband tussen toegediende en biologisch beschikbare doses.

Dexamethason wordt getransporteerd door het P-glycoproteïne (ook wel MDR1 genoemd). Andere MDR- transporteiwitten spelen mogelijk ook een rol bij het transport van dexamethason.

Distributie

Dexamethason wordt, afhankelijk van de toegediende dosis, tot ongeveer 80% gebonden door plasma- eiwitten, voornamelijk albumine. In zeer hoge doses circuleert dexamethason grotendeels ongebonden in het bloed. Het distributievolume is ongeveer 1 l/kg. Dexamethason passeert de bloed-hersenbarrière en de placentabarrière, en wordt uitgescheiden in moedermelk.

Biotransformatie

Toegediend dexamethason wordt voor een klein deel onveranderd uitgescheiden door de nier. Het grootste deel wordt gehydrogeneerd of gehydroxyleerd bij mensen, met als voornaamste metabolieten hydroxy-6-

dexamethason en dihydro-20-dexamethason. 30 tot 40% wordt geconjugeerd aan glucuronzuur of gesulfateerd in de menselijke lever en in deze vorm uitgescheiden via de urine. Dexamethason wordt gemetaboliseerd via het enzym cytochroom-P450 3A4 (CYP3A4). Andere cytochroom-P450-iso-enzymen spelen mogelijk ook een rol in de biotransformatie van dexamethason.

Eliminatie

De plasmahalfwaardetijd van dexamethason is ongeveer 250 minuten.

Specifieke patiëntengroepen

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de biotransformatie van dexamethason bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Roken heeft geen invloed op de farmacokinetiek van dexamethason. Tussen patiënten van Europese en Aziatische (Indonesische en Japanse) afkomst zijn geen verschillen in de farmacokinetiek van dexamethason gevonden.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Glucocorticoïden vertonen slechts een zwakke acute toxiciteit. Er zijn geen gegevens over chronische toxiciteit en carcinogeniciteit beschikbaar. Bevindingen betreffende genotoxiciteit bleken artefacten te zijn. In onderzoek naar reproductietoxiciteit bij muizen, ratten, hamsters, konijnen en honden heeft dexamethason geleid tot embryofoetale misvormingen zoals een groter aantal gevallen van gespleten gehemelte en skeletafwijkingen, tot gewichtsafname van de thymus, milt en bijnier, tot long-, lever- en nierafwijkingen en tot groeiremming. Beoordeling van de postnatale ontwikkeling van prenataal behandelde dieren liet verminderde glucosetolerantie en insulinegevoeligheid, gedragsveranderingen en afname van het hersen- en lichaamsgewicht zien. Bij mannen kan er sprake zijn van verminderde vruchtbaarheid door apoptose van geslachtscellen en spermatogene afwijkingen. Gegevens over de vruchtbaarheid bij vrouwen spreken elkaar tegen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

De tabletten moeten tot toediening in de blisterverpakking worden bewaard. De afzonderlijke tabletten in intacte verpakking moeten langs de perforatierand worden losgemaakt van de blister, bijvoorbeeld voor gebruik in een medicatieverdeeldoos. Gehalveerde tabletten die niet onmiddellijk worden ingenomen, moeten worden afgevoerd (zie rubriek 6.6).

6.5Aard en inhoud van de verpakking

10 x 1 tablet in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking van OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Verpakkingsgrootte: 10 tabletten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Adviseer patiënten ongebruikte tabletten niet in de vuilnisbak te gooien of door de gootsteen of de WC te spoelen.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrijk

E-mail: ctrs@ctrs.fr

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1053/001

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 maart 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld