Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nivestim (filgrastim) – Samenvatting van de productkenmerken - L03AA02

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelNivestim
ATC codeL03AA02
Werkzame stoffilgrastim
ProducentHospira UK Ltd  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Nivestim 12 ME/ 0,2 ml oplossing voor injectie/infusie

Nivestim 30 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie

Nivestim 48 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Nivestim 12 ME/ 0,2 ml oplossing voor injectie/infusie

Elke ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen eenheden [ME] (600 microgram) filgrastim*.

Elke voorgevulde spuit bevat 12 miljoen eenheden (ME) (120 microgram) filgrastim in 0,2 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 30 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie

Elke ml oplossing voor injectie of infusie bevat 60 miljoen eenheden [ME] (600 microgram) filgrastim*.

Elke voorgevulde spuit bevat 30 miljoen eenheden (ME) (300 microgram) filgrastim in 0,5 ml (0,6 mg/ml).

Nivestim 48 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie

Elke ml oplossing voor injectie of infusie bevat 96 miljoen eenheden [ME] (960 microgram) filgrastim*.

Elke voorgevulde spuit bevat 48 miljoen eenheden (ME) (480 microgram) filgrastim in 0,5 ml (0,96 mg/ml).

*recombinant gemethionyleerde humane granulocyt-koloniestimulerende factor G-CSF geproduceerd in Escherichia Coli (BL21) met behulp van recombinant-DNA-technologie. Hulpstof(fen) met bekend effect

Elke ml oplossing bevat 50 mg sorbitol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie/infusie (injectie/infusie).

Heldere, kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Filgrastim is geïndiceerd voor de duurverkorting van neutropenie en verlaging van de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die worden behandeld met gangbare cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom), en bekorting van de duur van neutropenie bij patiënten die myeloablatieve behandeling en vervolgens beenmergtransplantatie ondergaan en van wie wordt aangenomen dat zij een verhoogde kans hebben op langdurige, ernstige neutropenie.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn vergelijkbaar bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.

Filgrastim is geïndiceerd voor de mobilisatie van perifere bloed-voorlopercellen (PBPC's).

Langdurige toediening van filgrastim is geïndiceerd bij kinderen en volwassenen met ernstige congenitale, cyclische of idiopathische neutropenie, met een ANC (‘absolute neutrophil count’ of ‘absolute aantal neutrofielen’) van = 0,5 x 109/l en een voorgeschiedenis van ernstige of terugkerende infecties, om het aantal neutrofielen te laten toenemen en de incidentie en duur van infectiegerelateerde voorvallen te beperken.

Filgrastim is geïndiceerd voor de behandeling van persistente neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) bij patiënten met gevorderde hiv-infectie, om het risico van bacteriële infecties te verlagen wanneer andere therapeutische opties niet geschikt zijn.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met filgrastim mag alleen worden gegeven in samenwerking met een oncologiecentrum dat ervaring heeft met behandelingen met G-CSF (granulocyt-kolonie stimulerende factor) en hematologie, en over de benodigde diagnostische faciliteiten beschikt. De mobilisatie- en afereseprocedures moeten worden uitgevoerd in samenwerking met een oncologie/hematologiecentrum met aanvaardbare ervaring op dit gebied, en waar het monitoren van hematopoëtische voorlopercellen op de juiste wijze kan worden uitgevoerd.

Gangbare cytotoxische chemotherapie

Dosering

De aanbevolen dosis filgrastim bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 µg/kg/dag). De eerste dosis filgrastim dient ten minste 24 uur na cytotoxische chemotherapie toegediend te worden. In gerandomiseerde klinische onderzoeken werd een subcutane dosis van 230 microgram/m2/dag (4,0 tot 8,4 microgram/kg/dag) gebruikt.

Het dagelijks toedienen van filgrastim moet worden voortgezet totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt. Na gangbare chemotherapie voor solide tumoren, lymfomen en lymfatische leukemie zal de behandeling die nodig is om aan deze criteria te voldoen naar verwachting maximaal 14 dagen duren. Na inductie- en consolidatiebehandeling voor acute myeloïde leukemie kan de behandelingsduur substantieel langer zijn (tot 38 dagen), afhankelijk van het type, de dosering en het doseringsschema van de gebruikte cytotoxische chemotherapie.

Bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, wordt 1 tot 2 dagen na aanvang van de behandeling met filgrastim een kenmerkende, voorbijgaande stijging van het aantal neutrofielen waargenomen. Voor een duurzame therapeutische respons mag de behandeling met filgrastim echter niet worden gestaakt voordat de verwachte nadir gepasseerd is en het aantal neutrofielen teruggekeerd is tot binnen het normale bereik. Voortijdig staken van de behandeling met filgrastim, voordat de verwachte nadir voor neutrofielen is bereikt, wordt niet aanbevolen.

Wijze van toediening

Filgrastim kan worden toegediend als een dagelijkse subcutane injectie of als een dagelijkse intraveneuze infusie verdund in een 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie met een infusietijd van 30 minuten (zie rubriek 6.6 voor instructies omtrent verdunningen). In de meeste gevallen wordt de voorkeur gegeven aan de subcutane toediening. Er zijn enkele aanwijzingen gebaseerd op een studie met eenmalige toediening dat de werkingsduur korter kan zijn na intraveneuze toediening. De

klinische relevantie van dit resultaat met betrekking tot de toediening van meerdere doses is niet duidelijk. De keuze van de toedieningswijze zal afhangen van de individuele klinische toestand.

Patiënten die worden behandeld met myeloablatieve therapie gevolgd door beenmergtransplantatie

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim bedraagt 1,0 ME/kg/dag (10 µg/kg/dag).

De eerste dosis filgrastim dient ten minste 24 uur na cytotoxische chemotherapie worden toegediend en ten minste 24 uur na beenmerginfusie.

Wanneer de nadir voor neutrofielen eenmaal gepasseerd is, moet de dagelijkse dosis filgrastim als volgt worden getitreerd tegen de neutrofielenrespons:

Absolute aantal neutrofielen

> 1,0 x 109/l op 3 opeenvolgende dagen

Dan, als de ANC nog 3 opeenvolgende dagen hoger blijft dan 1,0 x 109/l

Dosisaanpassing filgrastim

Verlagen tot 0,5 ME (5 microgram)/kg/dag

Stoppen met Filgrastim

Als de ANC tijdens de behandelperiode afneemt tot < 1,0 x 109/l, moet de dosis filgrastim weer worden verhoogd volgens de hierboven genoemde stappen.

ANC = absoluut aantal neutrofielen (Absolute NeutrophilCcount)

Wijze van toediening

Filgrastim kan worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten of 24 uur, of als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur. Filgrastim dient verdund te worden in 20 ml

50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6).

Voor de mobilisatie van PBPC's bij patiënten die myelosuppressieve of myeloablatieve behandeling ondergaan, gevolgd door transplantatie van autologe PBPC's

Dosering

De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie is in geval van monotherapie 1,0 ME/kg/dag (10 µg/kg/dag) gedurende 5-7 opeenvolgende dagen. Tijdstip van de leukaferese: 1 of 2 leukafereses op dag 5 en 6 zijn meestal voldoende. Onder andere omstandigheden kunnen meer leukafereses nodig zijn. Toediening van doses filgrastim moet worden aangehouden tot de laatste leukaferese.

De aanbevolen dosis filgrastim voor PBPC-mobilisatie na myelosuppressieve chemotherapie is 0,5 ME/kg/dag (5 µg/kg/dag), vanaf de eerste dag na het voltooien van de chemotherapie totdat de verwachte nadir voor neutrofielen gepasseerd is en het aantal neutrofielen weer binnen het normale bereik ligt. Leukaferese dient te worden uitgevoerd in de periode dat de ANC stijgt van < 0,5 x 109/l tot > 5,0 x 109/l. Voor patiënten die geen extensieve chemotherapie hebben ondergaan, is één leukaferese vaak voldoende. Onder andere omstandigheden worden extra leukafereses aanbevolen.

Wijze van toediening

Filgrastim als monotherapie voor de mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen (PBPC):

Filgrastim kan worden toegediend als een continue subcutane infusie gedurende 24 uur of als een subcutane injectie. Voor infusies dient filgrastim verdund te worden in 20 ml 50 mg/ml (5%) glucose- oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6).

Filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's na myelosuppressieve chemotherapie:

Filgrastim dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Voor de mobilisatie van PBPC’s bij gezonde donoren voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie

Dosering

Voor PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren moet filgrastim gedurende 4-5 opeenvolgende dagen worden toegediend met doses van 1,0 ME (10 µg)/kg/dag. Leukaferese moet worden gestart op dag 5 en worden voortgezet tot dag 6, indien dat nodig is om 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger (LG) te verzamelen.

Wijze van toediening

Filgrastim dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met ernstige chronische neutropenie (SCN)

Dosering

Congenitale neutropenie: De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 1,2 ME/kg/dag (12 µg/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.

Idiopathische of cyclische neutropenie: De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 0,5 ME/kg/dag (5 µg/kg/dag), als enkele dosis of in verdeelde doses.

Dosisaanpassing: Filgrastim moet dagelijks als een subcutane injectie worden toegediend totdat het aantal neutrofielen hoger is geworden dan 1,5 x 109/l en op deze waarde kan worden gehouden. Wanneer de respons is verkregen, moet de minimale effectieve dosis om dit niveau te behouden, worden ingesteld. Langdurige dagelijkse toediening is vereist om een adequaat aantal neutrofielen te behouden. Na 1-2 weken behandeling kan de aanvangsdosis worden verdubbeld of gehalveerd, afhankelijk van de respons van de patiënt. Vervolgens kan de dosis op individuele basis om de 1-2 weken worden aangepast om het gemiddelde aantal neutrofielen tussen de 1,5 x 109/l en 10 x 109/l te houden. Bij patiënten met ernstige infecties kan een schema voor snellere dosisverhogingen worden overwogen. In klinisch onderzoek had 97% van de patiënten die een respons vertoonden een volledige respons bij doses van ≤ 24 µg/kg/dag. Of toediening van filigrastim met hogere doses dan 24 µg/kg/dag aan patiënten met SCN ook op lange termijn veilig is, is niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Congenitale, idiopathische of cyclische neutropenie: filgrastim dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Bij patiënten met hiv-infectie

Dosering

Ter correctie van neutropenie:

De aanbevolen aanvangsdosis filgrastim bedraagt 0,1 ME/kg/dag (1 µg/kg/dag), met titratie tot een maximum van 0,4 ME (4 microgram)/kg/dag (4 µg/kg/dag) totdat een normaal aantal neutrofielen is bereikt en kan worden gehandhaafd (ANC > 2,0 x 109/l). In klinisch onderzoek vertoonde > 90% van de patiënten een respons op deze doses en zij bereikten in een mediane periode van 2 dagen correctie van neutropenie.

Bij een klein aantal patiënten (< 10%) waren doses tot maximaal 1,0 ME/kg/dag (10 µg/kg/dag) nodig om correctie van neutropenie te bereiken.

Onderhouden van normale aantallen neutrofielen:

Wanneer correctie van neutropenie is bereikt, moet de minimale effectieve dosis voor het handhaven van een normaal aantal neutrofielen worden vastgesteld. Aanpassing van de aanvangsdosis naar 30 ME/dag (300 µg/dag) om de dag wordt aanbevolen. Verdere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, uitgaande van de ANC van de patiënt, om het aantal neutrofielen hoger dan 2,0 x 109/l te handhaven. In klinisch onderzoek was toediening van 30 ME/dag (300 µg/dag) op 1-7 dagen per week nodig om de ANC > 2,0 x 109/l te houden, met een mediane dosisfrequentie van drie dagen per week. Langdurige toediening kan nodig zijn om een ANC > 2,0 x 109/l te handhaven.

Wijze van toediening

Reversie van neutropenie of het onderhouden van normale aantallen neutrofielen: filgrastim dient als subcutane injectie te worden toegediend.

Ouderen

In klinisch onderzoek met filgrastim was een klein aantal oudere patiënten geïncludeerd. Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd voor deze patiëntenpopulatie. Daarom kunnen voor deze patiënten geen specifieke doseringsaanbevelingen worden gegeven.

Nier-/leveraandoeningen

Onderzoeken met filgrastim bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen laten zien dat de farmacokinetische en farmacodynamische profielen bij deze patiënten vergelijkbaar zijn met die bij gezonde personen. Onder deze omstandigheden is geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten met SCN en kanker

In klinisch onderzoek was 65% van de patiënten die werden behandeld voor SCN jonger dan 18 jaar. Voor deze leeftijdsgroep, die voornamelijk bestaat uit patiënten met congenitale neutropenie, is de werkzaamheid bewezen. Er waren geen verschillen in de veiligheidsprofielen voor pediatrische patiënten die werden behandeld voor SCN ten opzichte van volwassenen.

Gegevens uit klinische onderzoeken met pediatrische patiënten geven aan dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim ongeveer gelijk zijn bij volwassenen en bij kinderen die cytotoxische chemotherapie ondergaan.

De doseringsaanbevelingen zijn voor pediatrische patiënten hetzelfde als voor volwassenen die myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie ondergaan.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Filgrastim mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te laten stijgen tot boven de gangbare doseringsschema's.

Filgrastim mag niet worden toegediend aan patiënten met ernstige congenitale neutropenie die leukemie ontwikkelen of tekenen vertonen van ontwikkeling van leukemie.

Overgevoeligheid, inclusie anafylactische reacties, opgetreden tijdens een eerste of volgende behandeling, zijn gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met filgastrim. Staak behandeling met filgrastim permanent bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid. Dien filgrastim niet toe aan patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor filgrastim of pegfilgrastim.

Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat de kans op immunogeniciteit. De snelheid van ontwikkeling van antilichamen tegen filgrastim is over het algemeen laag. Bindende antilichamen treden op, zoals verwacht, met alle biologicals, maar zijn op dit moment niet geassocieerd met een neutraliserende werking.

Groei van maligne cellen

Granulocyt-koloniestimulerende factor kan groei van myeloïde cellen in vitro bevorderen. Gelijkaardige effecten kunnen waargenomen worden bij bepaalde niet-myeloïde cellen in vitro.

De veiligheid en werkzaamheid van toediening van filgrastim aan patiënten met myelodysplastisch syndroom of met chronische myelogene leukemie zijn niet vastgesteld.

Daarom is filgrastim niet geïndiceerd voor gebruik bij deze aandoeningen. Bijzondere aandacht is vereist om de diagnose van blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie te onderscheiden van die van acute myeloïde leukemie.

Gezien de beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met secundaire AML is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van filgrastim.

De veiligheid en werkzaamheid van het toedienen van filgrastim aan de novo AML-patiënten ouder dan 55 jaar met goede cytogenetische kenmerken [t(8;21), t(15;17), en inv(16)] zijn niet vastgesteld.

Andere bijzondere voorzorgen

Het monitoren van de botdichtheid kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onderliggende osteoporotische botaandoeningen die langer dan 6 maanden continue behandeling met filgrastim ondergaan.

Pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële longziekte, zijn gemeld na toediening van G- CSF. Patiënten met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie kunnen een verhoogd risico hebben. De eerste pulmonale verschijnselen, zoals hoesten, koorts en dyspneu, in combinatie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten en achteruitgang van de longfunctie, kunnen vroege tekenen zijn van ARDS (acute respiratory distress syndrome ). In deze gevallen dient de behandeling met filgrastim te worden gestaakt en passende behandeling te worden gegeven.

Het capillaireleksyndroom is gerapporteerd na toediening van een granulocyt-kolonie stimulerende factor en wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en bloedindikking. Patiënten die symptomen van het capillaireleksyndroom ontwikkelen, dienen nauwgezet gevolgd te worden en standaard symptomatische behandeling te ontvangen, wat een behoefte aan intensieve zorg zou kunnen betekenen (zie rubriek 4.8).

Er is glomerulonefritis gemeld bij patiënten die filgrastim en pegfilgrastim kregen. Over het algemeen herstelden voorvallen van glomerulonefritis na dosisverlaging of stopzetting van filgrastim en pegfilgrastim. Regelmatige controle met urineanalyses wordt aanbevolen.

Bijzondere voorzorgen bij kankerpatiënten

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Personen die filgrastim krijgen en pijn in de linker bovenbuik en/of pijn aan de punt van de schouder rapporteren, dienen te worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Leukocytose

Aantallen witte bloedcellen van 100 x 109/l of hoger zijn waargenomen bij minder dan 5% van de patiënten die filgrastim kregen in doses boven de 0,3 ME/kg/dag (3 microgram/kg/dag). Er zijn geen bijwerkingen gemeld die direct zijn toe te schrijven aan deze mate van leukocytose. Gezien de potentiële risico's die gepaard gaan met ernstige leukocytose, moet echter gedurende de behandeling met filgrastim regelmatig het aantal witte bloedcellen worden bepaald. Als het aantal witte bloedcellen na de verwachte nadir hoger wordt dan 50 x 109/l, moet de toediening van filgrastim onmiddellijk worden gestopt. Gedurende de periode dat filgrastim wordt toegediend voor de mobilisatie van PBPC's, moet de toediening echter pas worden gestopt, of de dosis worden verlaagd, wanneer het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Risico's die zijn geassocieerd met verhoogde doses chemotherapie

Extra voorzichtigheid is geboden bij het behandelen van patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan, omdat verbetering van de resultaten voor tumoren niet is aangetoond en verhoogde doses chemotherapeutische middelen kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit, waaronder cardiale, pulmonale, neurologische en dermatologische effecten (zie de voorschrijfinformatie van de desbetreffende chemotherapeutische middelen).

Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve chemotherapie. Vanwege de mogelijkheid om hogere doses chemotherapie te krijgen (bv. de volledige doses van het voorgeschreven doseringsschema), heeft de patiënt mogelijk een verhoogde kans op trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van het aantal bloedplaatjes en van de hematocriet wordt aanbevolen. Extra voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van enkele of gecombineerde chemotherapeutische middelen waarvan bekend is dat ze ernstige trombocytopenie veroorzaken.

Het is aangetoond dat gebruik van PBPC's die met behulp van filgrastim zijn gemobiliseerd, de diepte van trombocytopenie na myelosuppressieve of myeloablatieve chemotherapie verkleint en de duur ervan verkort.

Andere bijzondere voorzorgen

De effecten van filgrastim zijn niet onderzocht bij patiënten met substantieel gereduceerde myeloïde voorlopercellen. Filgrastim werkt voornamelijk in op neutrofiele precursors, zodat het effect bestaat uit het verhogen van het aantal neutrofielen. Daarom kan de neutrofielenrespons lager zijn bij patiënten met gereduceerde precursors (zoals patiënten die zijn behandeld met extensieve radiotherapie of chemotherapie, of patiënten met een door tumor geïnfiltreerd beenmerg).

Bloedvataandoeningen, waaronder veno-occlusieve ziekte en stoornissen van het vochtvolume, zijn in enkele gevallen gemeld bij patiënten die hoge doses chemotherapie kregen, gevolgd door transplantatie.

Er zijn meldingen geweest van graft-versus-hostziekte (GvHD) en fatale voorvallen bij patiënten die G-CSF kregen na allogene beenmergtransplantatie (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Verhoogde hematopoëtische activiteit van het beenmerg als respons op behandeling met groeifactor is in verband gebracht met tijdelijke afwijkende botscans. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van resultaten van botbeeldvorming.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten die PBPC-mobilisatie ondergaan

Mobilisatie

Er zijn geen prospectieve, gerandomiseerde vergelijkingen van de twee aanbevolen mobilisatiemethoden (filgrastim alleen, of in combinatie met myelosuppressieve chemotherapie), uitgevoerd binnen dezelfde patiëntenpopulatie. De mate van variatie tussen individuele patiënten en tussen laboratoriumtesten van CD34+-cellen heeft tot gevolg dat directe vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken moeilijk zijn. Het is daarom moeilijk om een optimale methode aan te bevelen. De keuze van de mobilisatiemethode moet worden overwogen in relatie met de totale doelstellingen van de behandeling van een individuele patiënt.

Voorafgaande blootstelling aan cytotoxische middelen

Patiënten die zeer extensieve voorafgaande myelosuppressieve therapie hebben ondergaan, vertonen mogelijk niet voldoende PBPC-mobilisatie om de aanbevolen minimale opbrengst (≥ 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg) te bereiken, of een versnelling van de plaatjesopbrengst tot dezelfde mate.

Sommige cytotoxische middelen vertonen een bijzondere toxiciteit voor de ‘pool’ met hematopoëtische voorlopercellen en kunnen de mobilisatie van voorlopercellen negatief beïnvloeden. Middelen zoals melfalan, carmustine (BCNU) en carboplatine kunnen, wanneer deze gedurende langere tijd voorafgaand aan pogingen tot mobilisatie van voorlopercellen worden toegediend, de opbrengst aan voorlopercellen verlagen. Het is echter aangetoond dat toediening van melfalan, carboplatine of BCNU samen met filgrastim effectief is voor mobilisatie van voorlopercellen. Als een transplantatie van PBPC's is voorzien, is het aan te raden om de procedure voor stamcelmobilisatie vroeg in de behandelkuur van de patiënt te plannen. Er dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan het aantal gemobiliseerde voorlopercellen bij deze patiënten, voordat hooggedoseerde chemotherapie wordt toegediend. Als de opbrengsten volgens de bovengenoemde criteria niet toereikend zijn, moeten alternatieve vormen van behandeling, waarvoor geen ondersteuning door voorlopercellen nodig is, worden overwogen.

Bepaling van de opbrengst aan voorlopercellen

Bij het bepalen van de aantallen voorlopercellen die worden geoogst bij patiënten die zijn behandeld met filgrastim, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan de methode van kwantificering. De resultaten van flowcytometrische analyse van aantallen CD34+-cellen zijn sterk afhankelijk van welke methode exact wordt toegepast, en daarom is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van aanbevelingen van celaantallen die zijn gebaseerd op onderzoeken in andere laboratoria.

Statistische analyse van het verband tussen het aantal gereïnfundeerde CD34+-cellen en de snelheid van plaatjesherstel na hooggedoseerde chemotherapie wijst op een complex, maar continu verband.

De aanbeveling van een minimumopbrengst van ≥ 2,0 x 106 CD34+-cellen/kg is gebaseerd op gepubliceerde ervaring die leidde tot adequate hematologische reconstitutie. Opbrengsten hoger dan deze minimale opbrengst blijken gecorreleerd te zijn met een sneller herstel, en lagere opbrengsten met een langzamer herstel.

Bijzondere voorzorgen bij gezonde donoren die PBPC-mobilisatie ondergaan

PBPC-mobilisatie geeft geen direct klinisch voordeel aan gezonde donoren en mag alleen worden overwogen wanneer allogene stamceltransplantatie het doel is.

PBPC-mobilisatie mag alleen worden overwogen voor donoren die voldoen aan de normale selectiecriteria voor stamceldonatie wat betreft klinische parameters en laboratoriumtests, met speciale aandacht voor hematologische waarden en infectieziekten.

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim zijn niet vastgesteld voor gezonde donoren in de leeftijd < 16 jaar of > 60 jaar.

Trombocytopenie is zeer vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Het aantal bloedplaatjes dient daarom nauwlettend te worden gecontroleerd.

Voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese is waargenomen bij 35% van de onderzochte proefpersonen. Daaronder waren twee gevallen waarin aantallen plaatjes < 50 x 109/l werden gemeld, die werden toegeschreven aan de leukaferese.

Als meer dan één leukaferese moet worden uitgevoerd, dient bijzondere aandacht te worden geschonken aan donoren die voorafgaand aan de leukaferese < 100 x 109/l plaatjes hebben. Over het algemeen dient geen aferese te worden uitgevoerd als het aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l is.

Leukaferese mag niet worden uitgevoerd bij donoren die worden behandeld met antistollingsmiddelen of van wie bekend is dat ze een defect hebben in de hemostase.

Toediening van filgrastim moet worden gestaakt, of de dosering moet worden verlaagd, als het aantal leukocyten stijgt tot > 70 x 109/l.

Donoren die G-CSF's krijgen voor PBPC-mobilisatie moeten worden gemonitord totdat de hematologische indices zijn teruggekeerd tot normale waarden.

Voorbijgaande cytogene afwijkingen zijn waargenomen bij gezonde donoren na het gebruik van G- CSF. Het belang van deze veranderingen is onbekend. Toch kan een risico op het

stimuleren van een maligne myeloïde kloon niet worden uitgesloten. Het wordt aanbevolen dat het aferesecentrum de gegevens van de stamceldonoren gedurende minimaal 10 jaar systematisch bijhoudt om de monitoring van de veiligheid op lange termijn te kunnen garanderen.

Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en soms voorkomende gevallen van miltruptuur na toediening van granulocyt-koloniestimulerende factoren (G-CSF's) zijn gemeld bij gezonde donoren (en bij patiënten). Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal. Daarom dient de grootte van de milt nauwgezet te worden gevolgd (bv. met klinisch onderzoek, echo). De diagnose miltruptuur dient te worden overwogen bij donoren en/of patiënten die pijn linksboven in de buik of pijn aan de punt van de schouder melden.

Bij gezonde donoren is vaak dyspneu gemeld en zijn soms andere bijwerkingen van de longen (hemoptoë, pulmonale hemorragie, longinfiltraten en hypoxie) gemeld. In geval van vermoede of bevestigde pulmonale bijwerkingen dient stoppen met de behandeling met filgrastim te worden overwogen en gepaste medische zorg te worden gegeven.

Bijzondere voorzorgen bij ontvangers van allogene PBPC's die zijn gemobiliseerd met filgrastim

De huidige gegevens wijzen erop dat immunologische interacties tussen de getransplanteerde allogene PBPC's en de ontvanger geassocieerd kunnen zijn met een verhoogde kans op acute en chronische GvHD, indien vergeleken met beenmergtransplantatie.

Bijzondere voorzorgen bij SCN-patiënten

Aantal bloedcellen

Trombocytopenie is vaak gemeld bij patiënten die filgrastim kregen. Bloedplaatjesaantallen dienen nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim. Intermitterende staking van de behandeling of verlaging van de dosis filgrastim dient te worden overwogen bij patiënten die trombocytopenie ontwikkelen, d.w.z. consistente plaatjesaantallen < 100.000/mm3.

Andere veranderingen van bloedcellen komen voor, met inbegrip van anemie en voorbijgaande stijgingen van myeloïde voorlopercellen. Daarom is nauwgezette monitoring van bloedcelaantallen vereist.

Transformatie tot leukemie of myelodysplastisch syndroom

Extra voorzichtigheid is geboden bij de diagnose van SCN’s, om die te onderscheiden van andere hematopoëtische stoornissen zoals aplastische anemie, myelodysplasie en myeloïde leukemie. Volledige bepaling van bloedcelaantallen met differentiële tellingen en plaatjestellingen, en beoordeling van beenmergmorfologie en karyotype dienen vóór behandeling te worden uitgevoerd.

Myeloplastische syndromen (MDS) of leukemie kwamen in lage frequentie (ongeveer 3%) voor SCN- patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken en werden behandeld met filgrastim. Dat werd enkel waargenomen bij patiënten met congenitale neutropenie. MDS en leukemieën zijn natuurlijke complicaties van de ziekte en de relatie ervan met filgrastim is niet zeker. Bij een subset van ongeveer 12% van de patiënten met normale cytogenetische beoordeling bij aanvang werden later bij herhaalde routinebeoordelingen abnormaliteiten gevonden, waaronder monosomie 7. Het is momenteel niet duidelijk of langdurige behandeling van patiënten met SCN patiënten gevoelig maakt voor cytogenetische afwijkingen, MDS of leukemietransformatie. Het wordt aanbevolen om met regelmatige intervallen (ongeveer eenmaal per 12 maanden) morfologisch en cytogenetisch beenmergonderzoek uit te voeren bij patiënten.

Andere bijzondere voorzorgen

Oorzaken van transiënte neutropenie, zoals virusinfecties, moeten worden uitgesloten.

Gevallen van splenomegalie zijn zeer vaak gemeld en gevallen van miltruptuur zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en pijn in de linker bovenbuik en/of pijn aan de punt van de schouder rapporteren, dienen te worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Splenomegalie is een direct effect van behandeling met filgrastim. 31% van de patiënten die deelnamen aan onderzoeken had volgens de documentatie palpabele splenomegalie. Volumevergroting, radiografisch gemeten, trad vroeg in de behandeling met Filgrastim op en bereikte vaak een plateauwaarde. Dosisverlagingen vertraagden of stopten de progressie van miltvergroting, en bij 3% van de patiënten was een splenectomie nodig. De grootte van de milt dient regelmatig te worden beoordeeld. Abdominale palpatie moet voldoende zijn om abnormale vergrotingen van het miltvolume te detecteren.

Hematurie kwam vaak voor en proteïnurie kwam voor bij een klein aantal patiënten. Regelmatig urine-onderzoek is nodig om deze voorvallen te monitoren.

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij neonaten en bij patiënten met auto-immune neutropenie.

Bijzondere voorzorgen bij patiënten met hiv-infectie

Gevallen van splenomegalie zijn vaak gemeld na toediening van filgrastim. Personen die filgrastim krijgen en pijn in de linker bovenbuik en/of pijn aan de punt van de schouder rapporteren, dienen te worden gecontroleerd op een vergrote milt of miltruptuur.

Bloedcelaantallen

De ANC dient nauwgezet te worden gemonitord, in het bijzonder gedurende de eerste weken van de behandeling met filgrastim. Sommige patiënten kunnen al op de aanvangsdosis filgrastim een zeer snelle respons vertonen, en met een aanzienlijke stijging van het aantal neutrofielen. Het wordt aanbevolen om de ANC de eerste 2-3 dagen na toediening van filgrastim dagelijks te meten. Daarna wordt aanbevolen om de ANC in de eerste 2 weken ten minste tweemaal per week te meten en vervolgens, gedurende de onderhoudstherapie, eenmaal per week of eenmaal per twee weken. Tijdens intermitterende dosering van filgrastim met 30 ME/dag (300 microgram/dag) kunnen er in de loop van de tijd grote fluctuaties voorkomen in de ANC van de patiënt. Om de dalwaarde of nadir van de ANC van de patiënt te bepalen, wordt aanbevolen om de bloedafnames voor de ANC-bepalingen direct vóór de geplande toedieningen van filgrastim uit te voeren.

Risico's die gepaard gaan met verhoogde doses myelosuppressieve geneesmiddelen

Behandeling met alleen filgrastim werkt niet tegen trombocytopenie en anemie als gevolg van myelosuppressieve medicaties. Door de mogelijkheid om bij behandeling met filgrastim hogere doses of een groter aantal van deze medicaties te ontvangen, kan de patiënt een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van trombocytopenie en anemie. Regelmatige controle van de bloedcelaantallen wordt aanbevolen (zie hierboven).

Infecties en maligniteiten die myelosuppressie veroorzaken

Neutropenie kan toe te schrijven zijn aan opportunistische, beenmerginfiltrerende infecties zoals Mycobacterium avium complex of aan maligniteiten zoals lymfoom. Bij patiënten met bekende beenmerginfiltrerende infecties of maligniteiten dient passende behandeling van de onderliggende aandoening te worden overwogen, in aanvulling op toediening van filgrastim voor de behandeling van neutropenie. De effecten van filgrastim op neutropenie als gevolg van beenmerginfiltrerende infectie of maligniteit zijn niet goed vastgesteld.

Bijzondere voorzorgen bij dragers van het sikkelcel gen en patiënten met sikkelcelziekte

Sikkelcelcrises, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij gebruik van filgrastim door patiënten met het sikkelcel gen of met sikkelcelziekte. Artsen moeten voorzichtig zijn als ze filgrastim voorschrijven aan patiënten met het sikkelcelgen of met sikkelcelziekte.

Alle patiënten

Nivestim bevat sorbitol (E420). Patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Nivestim bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is dus zo goed als ‘natriumvrij’.

Om de traceerbaarheid van granulocyt-koloniestimulerende factoren (G-CSF’s) te verbeteren dient de handelsnaam van het toegediende product duidelijk in het patiëntdossier te worden genoteerd.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De veiligheid en werkzaamheid van filgrastim, wanneer dit wordt gegeven op dezelfde dag dat myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt toegediend, zijn niet definitief vastgesteld. Rekening houdend met de gevoeligheid van snel delende myeloïdcellen voor myelosuppressieve cytotoxische chemotherapie wordt het gebruik van filgrastim niet aangeraden in de periode van 24 uur vóór tot 24 uur na chemotherapie. Voorlopig bewijs, afkomstig van een klein aantal patiënten die gelijktijdig werden behandeld met filgrastim en 5-fluoro-uracil wijst erop dat neutropenie ernstiger kan worden.

Mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en cytokines zijn nog niet in klinisch onderzoek onderzocht.

Omdat lithium het vrijkomen van neutrofielen bevordert, is het waarschijnlijk dat lithium het effect van filgrastim versterkt. Hoewel deze interactie niet formeel onderzocht is, is er geen bewijs dat een dergelijke interactie schadelijk is.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van filgrastim bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Een verhoogde incidentie van embryoverlies is waargenomen bij konijnen bij hoge veelvouden van de klinische blootstelling en in aanwezigheid van maternale toxiciteit (zie rubriek 5.3). Er zijn rapporten in de literatuur waarin is aangetoond dat filgrastim bij zwangere vrouwen de placenta passeert. Filgrastim wordt niet aangeraden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of filgrastim/metabolieten wordt/worden uitgescheiden in moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of behandeling met filgrastim moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Filgrastim had geen effect op de voortplantingsprestaties of vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te gebruiken.

4.8Bijwerkingen

a.Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tijdens klinische studies werden 183 kankerpatiënten en 96 gezonde vrijwilligers blootgesteld aan Nivestim.

Het waargenomen veiligheidsprofiel van filgrastim in deze klinische studies was gelijk aan het gerapporteerde veiligheidsprofiel van het referentieproduct dat in deze studies gebruikt werd.

In klinische studies bij kankerpatiënten was de meest voorkomende bijwerking skeletspierstelselpijn, die licht of matig was bij 10%, en ernstig bij 3% van de patiënten.

Graft versus Host Disease (GvHD) is ook gerapporteerd (zie rubriek c hieronder).

Bij PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren was de vaakst gerapporteerde bijwerking skeletspierstelselpijn. Leukocytose is waargenomen bij donoren en trombocytopenie na toediening van filgrastim en leukaferese is ook waargenomen bij donoren. Splenomegalie en miltruptuur zijn ook gerapporteerd. Enkel gevallen van miltruptuur waren fataal.

Bij SCN-patiënten waren de meest frequente aan filgrastim gerelateerde bijwerkingen botpijn, algemene skeletspierstelselpijn en splenomegalie. Met filgrastim behandelde patiënten met congenitale neutropenie hebben myelodysplastisch syndroom (MDS) of leukemie ontwikkeld (zie rubriek 4.4).

Het capillaireleksyndroom, dat levensbedreigend kan zijn indien niet tijdig behandeld, is soms gerapporteerd (≥1/1.000 tot <1/100) bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan en bij gezonde donoren die mobilisatie van perifere bloedvoorlopercellen ondergaan, na toediening van granulocyt- koloniestimulerende factoren; zie rubriek 4.4 en subrubriek c van rubriek 4.8.

In klinische studies bij patiënten met hiv waren de enige bijwerkingen waarvan consistent werd aangenomen dat ze gerelateerd waren aan de toediening van filgrastim, skeletspierstelselpijn, botpijn en myalgie.

b.Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De gegevens in de onderstaande tabellen beschrijven zowel in klinische onderzoeken gemelde bijwerkingen als spontaan gemelde bijwerkingen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De gegevens worden apart gepresenteerd voor kankerpatiënten, PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren, SCN-patiënten en patiënten met hiv, zodat de verschillende bijwerkingenprofielen in deze patiëntengroepen worden weergegeven.

Kankerpatiënten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

 

 

volgens gegevensbank

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

 

(1/10)

(1/100, < 1/10)

(1/1.000,

(1/10.000,

(< 1/10.000)

 

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

 

Bloed- en

 

 

Miltruptuura

 

 

lymfestelsel-

 

 

Splenomegaliea, e

 

 

aandoeningen

 

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

Immuunsysteem-

 

Geneesmiddelen

Graft-versus-host-

 

 

aandoeningen

 

overgevoelighei

ziekteb

 

 

 

 

da

 

 

 

Voedings- en

Bloed-urinezuur

 

Pseudo-jichta

 

 

stofwisselings-

verhoogd

 

 

 

 

stoornissen

Bloed-

 

 

 

 

 

lactaatdehydroge

 

 

 

 

 

nase verhoogd

 

 

 

 

 

Verminderde

 

 

 

 

 

eetlusta

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijna

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeninge

 

Hypotensie

Veno-occlusieve

 

 

n

 

 

ziekted

 

 

 

 

 

Stoornissen van

 

 

 

 

 

het vochtvolume

 

 

 

 

 

Capillaireleksyndr

 

 

 

 

 

ooma

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Orofaryngeale

Hemoptoëe

’Acute respiratory

 

 

borstkas- en

pijna

 

distress’-

 

 

mediastinum-

Hoestena

 

syndrooma

 

 

aandoeningen

Dyspneu

 

Respiratoir falena

 

 

 

 

 

Pulmonaal

 

 

 

 

 

oedeema

 

 

Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen volgens gegevensbank

MedDRA

 

 

 

Interstitiële

 

 

 

longziektea

 

 

 

Longinfiltraata

 

 

 

Longbloeding

Maagdarmstelsel-

Diarreea

 

 

aandoeningen

Brakena

 

 

 

Obstipatiea

 

 

 

Nauseaa

 

 

Lever- en

Gammaglutamyl

 

 

galaandoeningen

transferase

 

 

 

verhoogd

 

 

 

Alkalische

 

 

 

fosfatase in

 

 

 

bloed verhoogd

 

 

Huid- en onderhuid-

Huiduitslaga

 

Syndroom van

aandoeningen

Alopeciaa

 

Sweet

 

 

 

Cutane vasculitisa

Skeletspierstelsel- en

Skeletspierstelse

 

Exacerbatie van

bindweefsel-

lpijnc

 

reumatoïde artritis

aandoeningen

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

Dysurie

Urineafwijking

aandoeningen

 

 

Glomerulonefritis

Algemene

Astheniea

Borstkaspijna

 

aandoeningen en

Vermoeidheida

 

 

toedieningsplaats-

Slijmvliesontste

 

 

stoornissen

kinga

 

 

 

Pijna

 

 

aZie rubriek c

bEr zijn meldingen geweest van GvHD en fatale voorvallen bij patiënten na allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek c)

cMet inbegrip van botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, skeletspierstelsel-borstpijn, nekpijn

dDeze gevallen werden waargenomen in de postmarketingfase, bij patiënten die een beenmergtransplantatie of PBPC-mobilisatie hadden ondergaan

eDeze gevallen werden waargenomen in de klinische onderzoeken

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

 

 

volgens gegevensbank

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

MedDRA

(1/10)

(1/100, < 1/10)

(1/1000,

(1/10.000

(< 1/10.000

 

 

 

< 1/100)

, < 1/1.000)

)

Bloed- en lymfestelsel-

Trombocytopeniea

Splenomegaliea

Miltruptuura

 

 

aandoeningen

Leukocytosea

 

Sikkelcelcrisisa

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Anafylactische

 

 

aandoeningen

 

 

reactie

 

 

 

 

 

Ernstige

 

 

 

 

 

allergische

 

 

 

 

 

reactie

 

 

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

 

 

volgens gegevensbank

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

MedDRA

(1/10)

(1/100, < 1/10)

(1/1000,

(1/10.000 (< 1/10.000

 

 

 

< 1/100)

, < 1/1.000)

)

Voedings- en

 

Bloed-

Hyperurikemie

 

 

stofwisselings-

 

lactaatdehydrogenas

(bloed-urinezuur

 

 

stoornissen

 

e verhoogd

verhoogd)

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeninge

 

 

Capillairelek-

 

 

n

 

 

syndrooma

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Dyspneu

Longbloeding

 

 

borstkas- en

 

 

Hemoptoë

 

 

mediastinum-

 

 

Longinfiltraat

 

 

aandoeningen

 

 

Hypoxie

 

 

Lever- en

 

Alkalische fosfatase

Verhoogd

 

 

galaandoeningen

 

in bloed verhoogd

aspartaatamino-

 

 

 

 

 

transaminase

 

 

Skeletspierstelsel- en

Skeletspierstelselpijn

 

Reumatoïde

 

 

bindweefsel-

b

 

artritis verergerd

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

Glomerulonefriti

 

 

aandoeningen

 

 

s

 

 

aZie rubriek c

bMet inbegrip van botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, skeletspierstelsel-borstpijn, nekpijn

SCN-patiënten

Systeem/orgaanklass

Bijwerkingen

 

 

 

 

e volgens

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

gegevensbank

(1/10)

(1/100, < 1/10)

(1/1.000,

(1/10.000

(< 1/10.000

MedDRA

 

 

< 1/100)

, < 1/1.000)

)

 

 

 

Bloed- en

Splenomegaliea

Miltruptuura

Sikkelcelcrisis

 

 

lymfestelsel-

Anemie

Trombocytopeniea

a

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Voedings- en

Hyperurikemie

 

 

 

 

stofwisselings-

Bloed-glucose

 

 

 

 

stoornissen

verlaagd

 

 

 

 

 

Bloed-

 

 

 

 

 

lactaatdehydrogenase

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Bloedneus

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Diarree

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Lever- en

Hepatomegalie

 

 

 

 

Systeem/orgaanklass

Bijwerkingen

 

 

 

 

e volgens

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

gegevensbank

(1/10)

(1/100, < 1/10)

(1/1.000,

(1/10.000

(< 1/10.000

MedDRA

 

 

< 1/100)

, < 1/1.000)

)

 

 

 

galaandoeningen

Alkalische fosfatase

 

 

 

 

 

in bloed verhoogd

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Huiduitslag

Cutane vasculitis

 

 

 

aandoeningen

 

Alopecia

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Skeletspierstelselpijn

Osteoporose

 

 

 

bindweefsel-

b

 

 

 

 

Artralgie

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

Hematurie

Proteïnurie

 

 

aandoeningen

 

Glomerulonefritis

 

 

 

Algemene

 

Injectieplaatsreacti

 

 

 

aandoeningen en

 

e

 

 

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

aZie rubriek c

bMet inbegrip van botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, skeletspierstelsel-borstpijn, nekpijn

Patiënten met hiv

Systeem/orgaanklass

Bijwerkingen

 

 

 

 

 

e volgens

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer

Niet bekend

gegevensbank

(1/10)

(1/100,

(1/1.000,

(1/10.000,

zelden

(kan met de

MedDRA

 

< 1/10)

< 1/100)

< 1/1.000)

(< 1/10.000

beschikbare

 

 

 

 

 

)

gegevens

 

 

 

 

 

 

niet worden

 

 

 

 

 

 

bepaald)

Bloed- en

 

Splenomegali Sikkelcelcrisisa

 

 

 

lymfestelsel-

 

ea

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Skeletspierstelse

 

 

 

 

 

bindweefsel-

lpijnb

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

 

 

 

 

 

Glomerulone

aandoeningen

 

 

 

 

 

fritis

aZie rubriek c

bMet inbegrip van botpijn, rugpijn, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, skeletspierstelsel-borstpijn, nekpijn

c.Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Gevallen van GvHD en gevallen met dodelijke afloop zijn gerapporteerd bij patiënten die G-CSF ontvingen na een allogene beenmergtransplantatie (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Gevallen van het capillaireleksyndroom zijn gemeld in de postmarketingsetting bij gebruik van een granulocyt-koloniestimulerende factor. Over het algemeen zijn deze opgetreden bij patiënten met vergevorderde maligniteiten, bij patiënten met sepsis, bij patiënten die meerdere chemotherapiemedicaties toegediend krijgen of bij patiënten die aferese ondergaan (zie rubriek 4.4).

Kankerpatiënten

In gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies veroorzaakte filgrastim geen verhoging van de incidentie van met cytotoxische chemotherapie gepaard gaande bijwerkingen. In die klinische onderzoeken waren bijwerkingen die in gelijke frequentie optraden bij patiënten die werden behandeld met filgrastim/chemotherapie en placebo/chemotherapie onder meer misselijkheid en braken, alopecia, diarree, vermoeidheid, anorexie (verminderde eetlust), slijmvliesontsteking, hoofdpijn, hoesten, huiduitslag, pijn op de borst, asthenie, faryngolaryngeale pijn (orofaryngeale pijn) en obstipatie.

In de postmarketingfase is cutane vasculitis gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met filgrastim. Het mechanisme van vasculitis bij patiënten die filgrastim krijgen, is onbekend. De frequentie is geschat op soms, gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken.

Gevallen van het syndroom van Sweet (acute febriele dermatose) zijn in de postmarketingfase gemeld. De frequentie is geschat op soms, gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken.

In klinische onderzoeken en in de postmarketingfase zijn pulmonale bijwerkingen, zoals interstitiële longziekte, pulmonaal oedeem en longinfiltraten gerapporteerd. Sommige van de gemelde voorvallen hebben geresulteerd in een falende ademhalingsfunctie of ‘acute respiratory distress’-syndroom’ (ARDS), wat fataal kan zijn (zie rubriek 4.4).

Gevallen van splenomegalie en miltruptuur zijn soms gemeld na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Overgevoeligheidsreacties, met inbegrip van anafylaxie, huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspnoe en hypotensie, die optreden bij de initiële of daaropvolgende behandelingen zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken en in de postmarketingfase. In het algemeen werden deze reacties vaker gerapporteerd bij i.v. toediening. In sommige gevallen traden de symptomen weer op na hernieuwde toediening, waarmee een causale relatie wordt gesuggereerd. Toediening van filgrastim dient permanent beëindigd te worden bij patiënten die een ernstige allergische reactie ervaren.

In de postmarketingfase werden geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises gerapporteerd bij patiënten met het sikkelcel gen of met sikkelcelziekte (zie rubriek 4.4). De frequentie is geschat op soms op basis van gegevens uit klinische studies.

Pseudojicht is gemeld bij patiënten met kanker die werden behandeld met filgrastim. De frequentie is geschat op soms, gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken.

PBPC-mobilisatie bij gezonde donoren

Vaak voorkomende, maar doorgaans asymptomatische gevallen van splenomegalie en soms voorkomende gevallen van miltruptuur zijn gemeld bij gezonde donoren en bij patiënten na toediening van filgrastim. Enkele gevallen van miltruptuur waren fataal (zie rubriek 4.4).

Pulmonale bijwerkingen (hemoptoë, longbloeding, longinfiltraat, dyspneu en hypoxie) zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Exacerbatie van artritische symptomen is soms waargenomen.

Leukocytose (witte bloedcellen (WBC) > 50 x 109/l) werd waargenomen bij 41% van de donoren en een voorbijgaande trombocytopenie (bloedplaatjes <100 x 109/l) na toediening van filgrastim en leukaferese werd waargenomen bij 35% van de donoren (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met SCN

Bijwerkingen die zijn waargenomen, omvatten splenomegalie, die in een minderheid van de gevallen progressief van aard kan zijn, miltruptuur en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met filgrastim-behandeling en optreden bij <2% van de SCN-patiënten waren reactie rond de injectieplaats, hoofdpijn, hepatomegalie, artralgie, alopecia, osteoporose en huiduitslag.

Tijdens langdurig gebruik werd bij 2% van de SCN-patiënten cutane vasculitis gerapporteerd.

Bij patiënten met hiv

Splenomegalie werd gerapporteerd als zijnde gerelateerd aan de behandeling met filgrastim bij <3% van de patiënten. In alle gevallen bleek dit tijdens lichamelijk onderzoek mild tot matig te zijn en het klinische verloop was goedaardig. Bij geen enkele patiënt werd de diagnose overmatige miltfunctie vastgesteld en geen enkele patiënt onderging een splenectomie. Aangezien splenomegalie vaak voorkomt bij patiënten met een hiv-infectie en in variërende mate aanwezig is bij de meeste aidspatiënten is de relatie met de behandeling met filgrastim onduidelijk (zie rubriek 4.4).

d.Pediatrische patiënten

Gegevens uit klinische studies met pediatrische patiënten wijzen erop dat de veiligheid en werkzaamheid van filgrastim vergelijkbaar zijn bij volwassenen en kinderen die cytotoxische chemotherapie krijgen. Dit suggereert dat er geen leeftijdsafhankelijke verschillen zijn in de farmacokinetiek van filgrastim. De enige consistent gerapporteerde bijwerking was skeletspierstelselpijn, wat niet afwijkt van de ervaring bij de volwassen populatie.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van filgastrim bij pediatrische patiënten verder te evalueren.

e.Andere bijzondere populaties

Ouderen

Er zijn in het algemeen geen verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassenen (> 18 jaar) die cytotoxische chemotherapie ondergingen. Klinische ervaring heeft geen verschillen aangetoond in de respons tussen ouderen en jongere volwassen patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van filgrastim in geriatrie voor andere geregistreerde filgrastimindicaties te evalueren.

Pediatrische SCN-patiënten

Gevallen van verminderde botdichtheid en osteoporose zijn gerapporteerd bij pediatrische patiënten met ernstige chronische neutropenie die chronisch behandeld werden met filgrastim. De frequentie wordt op basis van gegevens uit klinische studies geschat op “vaak”.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De effecten van een overdosering filgrastim zijn niet vastgesteld.

Als de behandeling met filgrastim wordt stopgezet, resulteert dat gewoonlijk in een halvering van de circulerende neutrofielen binnen 1 à 2 dagen, die binnen 1 tot 7 dagen tot normale waarden terugkeren.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: immunostimulantia, koloniestimulerende factoren, ATC-code: L03AA02.

Nivestim is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Humaan G-CSF is een glycoproteïne dat de productie en het vrijkomen van functionele neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Nivestim bevat r-metHuG-CSF (filgrastim) en veroorzaakt binnen 24 uur duidelijke stijgingen van de aantallen perifere bloedneutrofielen, met een geringe stijging van het aantal monocyten. Bij sommige SCN-patiënten kan filgrastim ook een geringe stijging van het aantal circulerende eosinofielen en basofielen induceren ten opzichte van de baseline. Sommige van deze patiënten hadden mogelijk al vóór aanvang van de behandeling eosinofilie of basofilie. De stijging van het aantal neutrofielen is dosisafhankelijk bij de aanbevolen doses. Neutrofielen die worden geproduceerd als respons op filgrastim vertonen een normale of versterkte functie, zoals is aangetoond met testen voor de chemotactische en fagocytische functie. Na beëindiging van de behandeling met filgrastim nemen de neutrofielenaantallen in de bloedbaan binnen 1-2 dagen met 50% af en ze keren binnen 1-7 dagen terug tot het normale niveau.

Gebruik van filgrastim bij patiënten die cytotoxische chemotherapie ondergaan, leidt tot significante afnames van de incidentie, ernst en duur van neutropenie en febriele neutropenie. Behandeling met filgrastim verkort significant de duur van febriele neutropenie, antibioticumgebruik en ziekenhuisopname na inductie-chemotherapie voor acute myelogene leukemie of myeloablatieve therapie, gevolgd door beenmergtransplantatie. De incidentie van koorts en gedocumenteerde infecties waren in al deze situaties niet afgenomen. De duur van koorts was niet verminderd bij patiënten die myeloablatieve therapie ondergingen, gevolgd door beenmergtransplantatie.

Gebruik van filgrastim, alleen of na chemotherapie, mobiliseert hematopoëtische voorlopercellen naar het perifere bloed. Deze autologe PBPC's kunnen worden geoogst en geïnfundeerd na hooggedoseerde cytotoxische therapie, ofwel in plaats van, ofwel als aanvulling op beenmergtransplantatie. Infusie van PBPC's versnelt het hematopoëtisch herstel en verkort daardoor de duur van het risico op hemorragische complicaties en de noodzaak van plaatjestransfusies.

Ontvangers van allogene PBPC's die waren gemobiliseerd met filgrastim, hadden een significant sneller hematologisch herstel, dat leidde tot een significante afname van de tijd tot niet-ondersteund plaatjesherstel in vergelijking met allogene beenmergtransplantatie.

Eén retrospectief Europees onderzoek dat het gebruik van G-CSF na allogene beenmergtransplantatie evalueerde bij patiënten met acute leukemie wees op een verhoging van de kans op GvHD, behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM) en mortaliteit na toediening van G-CSF. In een afzonderlijk, retrospectief, internationaal onderzoek met patiënten met acute en chronische myelogene leukemieën werd geen effect op het risico op GvHD, TRM en mortaliteit waargenomen. In een meta- analyse van onderzoeken naar allogene transplantaties, waaronder de resultaten van negen prospectieve gerandomiseerde trials, 8 retrospectieve onderzoeken en 1 casusgecontroleerd

onderzoek, werd geen effect gevonden op de kans op acute GvHD, chronische GvHD of vroege behandelingsgerelateerde mortaliteit.

Relatieve risico (95% BI) op GvHD en TRM

Na behandeling met G-CSF na beenmergtransplantatie

Publicatie

Onderzoeksperiod

N

Acute

Chronische

TRM

 

e

 

graad II -

GvHD

 

 

 

 

IV GvHD

 

 

Meta-analyse

1986 - 2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87,

(0,82, 1,26)

(0,38,

 

 

 

1,33)

 

1,31)

Europees retrospectief

1992 - 2002b

1,33

1,29

1,73

onderzoek (2004)

 

 

(1,08,

(1,02, 1,61)

(1,30,

 

 

 

1,64)

 

2,32)

Internationaal retrospectief

1995 - 2000b

1,11

1,10

1,26

onderzoek (2006)

 

 

(0,86,

(0,86, 1,39)

(0,95,

 

 

 

1,42)

 

1,67)

aAnalyse omvat onderzoeken met BM-transplantatie in deze periode; in sommige onderzoeken werd GM-CSF gebruikt

bAnalyse omvat patiënten die in deze periode BM-transplantatie ontvingen

Gebruik van filgrastim voor de mobilisatie van PBPC's bij gezonde donoren, voorafgaand aan allogene PBPC-transplantatie

Bij gezonde donoren kunnen na een dosis van 10 microgram/kg/dag, gedurende 4-5 opeenvolgende dagen subcutaan toegediend, bij de meeste donoren na twee leukafereses

≥ 4 x 106 CD34+-cellen/kg lichaamsgewicht van de ontvanger worden afgenomen.

Gebruik van filgrastim bij kinderen of volwassenen met SCN (ernstige congenitale, cyclische en idiopathische neutropenie) induceert een duurzame stijging van de ANC's in perifeer bloed en een afname van infecties en gerelateerde voorvallen.

Bij gebruik van filgrastim bij patiënten met hiv-infectie blijven de neutrofielenaantallen normaal, zodat geplande toediening van antivirale en/of andere myelosuppressieve medicatie mogelijk is. Er zijn geen bewijzen dat patiënten met hiv-infectie die worden behandeld met filgrastim een stijging vertonen van de hiv-replicatie.

Net als het geval is met andere hematopoëtische groeifactoren, is van G-CSF aangetoond dat het in vitro stimulerende eigenschappen heeft op humane endotheelcellen.

De werkzaamheid en de veiligheid van Nivestim zijn beoordeeld in een gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie bij borstkanker. Er waren geen relevante verschillen tussen Nivestim en het referentieproduct wat betreft de duur van ernstige neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Een gerandomiseerde, open-label, comparator-gecontroleerde, dubbele crossoverstudie met enkele dosis bij 46 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Nivestim na subcutane en intraveneuze toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel. Een andere gerandomiseerde, dubbelblinde, comparator-gecontroleerde, dubbele crossoverstudie met meerdere doseringen bij 50 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat het farmacokinetische profiel van Nivestim na subcutane toediening vergelijkbaar is met dat van het referentiegeneesmiddel.

Het is aangetoond dat de klaring van filgrastim volgens de eerste-orde farmacokinetiek verloopt, zowel na subcutane als na intraveneuze toediening. De serumeliminatiehalfwaardetijd van filgrastim bedraagt ongeveer 3,5 uur, met een eliminatiesnelheid van ongeveer 0,6 ml/min/kg. Continue infusie met filgrastim gedurende een periode van maximaal 28 dagen bij patiënten die herstellende waren van autologe beenmergtransplantatie leidde niet tot aanwijzingen voor accumulatie van geneesmiddel en resulteerde in vergelijkbare halfwaardetijden. Er is een positief lineair verband tussen de dosis en de serumconcentratie van filgrastim, intraveneus of subcutaan toegediend. Na subcutane toediening van de aanbevolen doses bleven de serumconcentraties gedurende 8 tot 16 uur boven 10 ng/ml. Het distributievolume in bloed bedraagt ongeveer 150 ml/kg.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Filgrastim werd onderzocht in herhaalde dosistoxiciteitsstudies die tot 1 jaar duurden. Deze lieten veranderingen zien die toe te schrijven waren aan de te verwachten farmacologische acties, waaronder stijging van leukocyten, myeloïde hyperplasie in het beenmerg, extramedullaire granulopoëse en vergroting van de milt. Al deze veranderingen werden ongedaan gemaakt na het staken van de behandeling.

Het effect van filgrastim op de prenatale ontwikkeling is onderzocht in ratten en konijnen. Intraveneuze toediening (80 microgram/kg/dag) van filgrastim aan konijnen tijdens de periode van organogenese veroorzaakte maternale toxiciteit en een verhoogde kans op spontane abortus, post- implantatieverlies en een verminderde gemiddelde nestgrootte en lager foetaal gewicht werden waargenomen.

Op basis van gerapporteerde data voor een ander product met filgrastim werden vergelijkbare bevindingen plus verhoogde foetale misvormingen waargenomen bij 100 microgram/kg/dag, een maternaal toxische dosis die overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 50-90 keer de blootstelling geobserveerd in patiënten die met de klinische dosis van 5 microgram/kg/dag werden behandeld. Het no observed adverse effect level voor embryo-foetale toxiciteit in deze studie was

10 microgram/kg/dag, wat overeenkwam met een systemische blootstelling van ongeveer 3-5 keer de blootstelling geobserveerd in patiënten die met de klinische dosis werden behandeld.

Bij zwangere ratten werd geen maternale of foetale toxiciteit waargenomen bij doses tot

575 microgram/kg/dag. Nakomelingen van ratten die tijdens de perinatale en lactatieperiodes filgrastim toegediend hadden gekregen, vertoonden een vertraging in externe differentiatie en groeiretardatie (≥ 20 microgram/kg/dag) en een enigszins lagere overleving (100 microgram/kg/dag).

Filgrastim heeft geen waargenomen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

IJsazijn

Natriumhydroxide

Sorbitol (E420)

Polysorbaat 80

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Nivestim mag niet worden verdund met natriumchloride-oplossingen.

Verdund filgrastim kan adsorberen aan glas en plastic materiaal, tenzij het is verdund in 50mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie (zie rubriek 6.6).

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Voogevulde spuit: 30 maanden.

Na verdunning: De chemische en fysische stabiliteit na bereiding van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de voorwaarden vóór het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zij zouden normaal niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C moeten zijn, tenzij het verdunnen onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Koel bewaren en vervoeren (2°C - 8°C).

Niet invriezen. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Accidentele blootstelling aan vriestemperaturen gedurende maximum 24 uur heeft geen invloed op de stabiliteit van Nivestim. De diepgevroren voorgevulde spuiten mogen ontdooid en dan opnieuw ingevroren worden voor toekomstig gebruik. Bij blootstelling langer dan 24 uur of indien Nivestim meerdere keren opnieuw werd ingevroren, mag het NIET meer gebruikt worden.

Zolang het product nog houdbaar is, en uitsluitend voor ambulant gebruik, mag de patiënt het uit de koelkast halen en eenmaal maximum 7 dagen lang op kamertemperatuur bewaren (niet boven 25°C). Daarna mag het product niet meer opnieuw in de koelkast gezet worden en moet het weggegooid worden.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Nivestim 12 ME/ 0,2 ml oplossing voor injectie/infusie

Voorgevulde spuit (type I-glas) met injectienaald (roestvrij staal), met veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,2 ml oplossing voor injectie/infusie.

Nivestim 30 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie, Nivestim 48 ME/ 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie

Voorgevulde spuit (type I-glas), met injectienaald (roestvrij staal) met veiligheidsbescherming voor de naald, met 0,5 ml oplossing voor injectie/infusie.

Verpakkingsgrootten van 1, 5, 8 of 10 voorgevulde spuiten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Indien nodig kan Nivestim verdund worden in 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie. Verdunning tot een eindconcentratie < 0,2 ME/ml (2 µg/ml) wordt op geen enkel moment aanbevolen.

De oplossing dient vóór gebruik visueel te worden gecontroleerd. Alleen heldere oplossingen zonder deeltjes mogen worden gebruikt.

Voor patiënten die worden behandeld met filgrastim dat is verdund tot concentraties < 1,5 ME/ml (15 µg/ml) dient humaan serumalbumine (HSA) te worden toegevoegd tot een eindconcentratie van 2 mg/ml.

Voorbeeld: in een eindvolume van 20 ml moet aan een totale dosis filgrastim van minder dan 30 ME (300 µg) 0,2 ml humaan serumalbumine-oplossing (20%) worden toegevoegd.

Wanneer filgrastim is verdund in 50 mg/ml (5%) glucose-oplossing voor infusie is het verenigbaar met glas en met een scala aan kunststoffen, waaronder polyvinylchloride, polyolefine (een copolymeer van polypropyleen en polyethyleen) en polypropyleen.

Nivestim bevat geen conserveermiddel: gezien de mogelijke kans op microbiële contaminatie zijn injectiespuiten met Nivestim uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Verenigd Koninkrijk

Tel: + 44 (0) 1628 515500

Fax: + 44 (0) 1628 829827

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

EU/1/10/631/004

EU/1/10/631/005

EU/1/10/631/006

EU/1/10/631/007

EU/1/10/631/008

EU/1/10/631/009

EU/1/10/631/010

EU/1/10/631/011

EU/1/10/631/012

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 juni 2010

Datum van laatste verlenging: 27 mei 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld