Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Samenvatting van de productkenmerken - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelNoxafil
ATC codeJ02AC04
Werkzame stofposaconazole
ProducentMerck Sharp

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg posaconazol.

Hulpstof met bekend effect:

Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor oraal gebruik

Witte suspensie

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):

-Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen

-Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen

-Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen

-Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen

-Orofaryngeale candidiasis: als eerstelijnsbehandeling bij patiënten die een ernstige ziekte hebben of die immuungecompromitteerd zijn, bij wie verwacht wordt dat de respons op lokale therapie zwak is.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil suspensie voor oraal gebruik is eveneens geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:

-Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties

-Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een immunosuppressieve therapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

4.2Dosering en wijze van toediening

Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik

De tabletten en suspensie voor oraal gebruik mogen niet door elkaar worden gebruikt wegens de verschillen tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd worden.

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Dosering

Noxafil is ook beschikbaar als een 100 mg maagsapresistente tablet en 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Noxafil tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentraties en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in het plasma dan de Noxafil suspensie voor oraal gebruik.

De aanbevolen dosering wordt getoond in Tabel 1.

Tabel 1. Aanbevolen dosering volgens indicatie

Indicatie

Dosis en behandelingsduur

 

(Zie rubriek 5.2)

Ongevoelige, invasieve

200 mg (5 ml) viermaal daags. Alternatief: patiënten die voedsel of

schimmelinfecties/patiënten met

een voedingssupplement verdragen, kunnen tweemaal daags

invasieve schimmelinfecties

400 mg (10 ml) tijdens of onmiddellijk na een maaltijd of

intolerant voor

voedingssupplement nemen.

eerstelijnsbehandeling

De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op de ernst van de

 

onderliggende ziekte, het herstel van immunosuppressie en de

 

klinische respons.

Orofaryngeale candidiasis

Oplaaddosis van 200 mg (5 ml) eenmaal daags op de eerste dag,

 

daarna 100 mg (2,5 ml) eenmaal daags gedurende 13 dagen. Elke

 

Noxafil dosis moet toegediend worden tijdens of direct na een

 

maaltijd of voedingssupplement bij patiënten die geen voedsel

 

verdragen om de orale resorptie te verhogen en om een adequate

 

blootstelling te garanderen.

Profylaxe van invasieve

200 mg (5 ml) driemaal daags. Elke Noxafil dosis moet toegediend

schimmelinfecties

worden tijdens of direct na een maaltijd of voedingssupplement bij

 

patiënten die geen voedsel verdragen om de orale resorptie te

 

verhogen en om een adequate blootstelling te garanderen. De

 

behandelingsduur dient gebaseerd te zijn op het herstel van

 

neutropenie of immunosuppressie.

 

Voor patiënten met acute myelogene leukemie of

 

myelodysplastische syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart

 

worden enkele dagen voor het verwachte optreden van neutropenie

 

en aangehouden worden gedurende 7 dagen nadat de

 

neutrofielentelling boven 500 cellen per mm3 stijgt.

Bijzondere populaties

 

Nierfunctiestoornis

Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (met inbegrip van de Child-Pugh C klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens zijn beschreven in de rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

De suspensie voor oraal gebruik moet goed geschud worden voor gebruik.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening van ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Levertoxiciteit

Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld.

Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Controle van de leverfunctie

Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging. Het therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten. Stopzetting van Noxafil moet

overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening.

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals:

Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval

Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen

Sinusbradycardie

Bestaande symptomatische aritmieën

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijk respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytisch ileus. Reserveer azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon), efavirenz en cimetidine

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Gastro-intestinale stoornis

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals ernstige diarree). Patiënten die ernstige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat ongeveer 1,75 g glucose per 5 ml suspensie. Patiënten met glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de Cmax en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

De plasmaconcentraties van posaconazol (Cmax en AUC) werden verminderd met 39 % wanneer posaconazol werd toegediend met cimetidine (400 mg tweemaal daags) wegens een verminderde absorptie die mogelijk te wijten is aan een verlaging van zuurproductie in de maag. Gelijktijdige toediening van posaconazol met H2-receptorantagonisten dient, indien mogelijk, te worden vermeden. Op dezelfde manier verminderde toediening van 400 mg posaconazol met esomeprazol (40 mg dagelijks) de gemiddelde Cmax en AUC met respectievelijk 46 % en 32 %, in vergelijking met toediening van 400 mg posaconazol alleen. Gelijktijdige toediening van posaconazol met protonpompremmers dient, indien mogelijk, te worden vermeden.

Voedsel

De absorptie van posaconazol neemt significant toe door voedsel (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden

verminderd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt, tenzij posaconazol wordt toegediend op strikt gestandaardiseerde wijze met voedsel, gezien het aanzienlijke effect van voedsel op de blootstelling aan posaconazol (zie rubriek 5.2).

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)

Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA- reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1- en 17,5-voud) bij gezonde patiënten. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden

vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus- dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verminderd (bijv. tot ongeveer driekwart van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Tacrolimus

Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verminderd (bijv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2- en 26-voud). Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9- en 4,1-voud). De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4- substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden

Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags

gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7- en 6,4-voud); de toediening van posaconazol 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6- en

7,6-voud). Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud. Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (1,7 maal het tweemaal daags 400 mg regime gebaseerd op steady state plasmaconcentraties bij

gezonde vrijwilligers) of vrouwtjesratten bij een dosering tot 45 mg/kg (2,2 keer het tweemaal daags 400 mg regime). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc) zijn gemeld na posaconazolgebruik, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische studies en uit postmarketingervaring. De meest frequent gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.

De veiligheid van posaconazol tabletten is onderzocht bij 336 patiënten en gezonde vrijwilligers die meededen aan klinische onderzoeken. Het veiligheidsprofiel van de tabletten was vergelijkbaar met dat van de suspensie voor oraal gebruik.

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms

(≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie*

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

neutropenie

Soms:

trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,

 

lymfadenopathie, miltinfarct

Zelden:

hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische

 

trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,

 

hemorragie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

allergische reactie

Soms:

Zelden:

overgevoeligheidsreactie

 

 

Endocriene aandoeningen

 

Zelden:

bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in

 

het bloed

Voedings- en

 

stofwisselingsstoornissen

 

Vaak:

verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde

 

eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie

Soms:

hyperglykemie, hypoglykemie

Psychische stoornissen

 

Soms:

abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis

Zelden:

psychotische stoornissen, depressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak:

paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie

Soms:

convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,

 

slapeloosheid

Zelden:

cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere

 

neuropathie, syncope

Oogaandoeningen

 

Soms:

wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte

Zelden:

diplopie, scotoom

Evenwichtsorgaan- en

 

ooraandoeningen

 

Zelden:

beschadigd gehoor

Hartaandoeningen

lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,

Soms:

 

palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,

 

tachycardie

Zelden:

torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,

 

hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

hypertensie

Soms:

hypotensie, vasculitis

Zelden:

longembolie, diepe veneuze trombose

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

 

mediastinumaandoeningen

 

Soms:

hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,

 

tachypneu

Zelden:

pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis

Maag-darmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

misselijkheid

Vaak:

braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,

 

flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak

Soms:

pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,

 

epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale

 

refluxziekte, mondoedeem

Zelden:

gastrointestinale hemorragie, ileus

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogd ALAT,

 

verhoogd ASAT, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische

 

fosfatase, verhoogd GGT)

Soms:

hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,

 

cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie

Zelden:

leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,

 

levergevoeligheid, asterixis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

rash, pruritus

Soms:

mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiae

Zelden:

Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

bindweefselaandoeningen

 

Soms:

rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Soms:

acuut nierfalen, nierfalen, verhoogd bloedcreatinine

Zelden:

renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis

 

 

Voortplantingsstelsel- en

 

borstaandoeningen

 

Soms:

menstruatiestoornis

Zelden:

borstpijn

 

 

Algemene aandoeningen en

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vaak:

pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid

Soms:

oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,

 

geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,

 

mucosale ontsteking

Zelden:

tongoedeem, gezichtsoedeem

Onderzoeken

Soms:veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd, afwijkende röntgenfoto van de borst

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, maagsapresistente tabletten en het concentraat voor oplossing voor infusie.

§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Tijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doseringen. Accidentele overdosis werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02AC04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:

Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en

Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.

De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.

EUCAST ECOFF-waarden:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.

Breekpunten

EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:

Candida albicans: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-soorten vast te leggen.

Combinatie met andere antischimmelmiddelen

Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel echter geen klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.

Farmacokinetische / Farmacodynamische relaties

Een correlatie tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en klinische afloop werd waargenomen. De kritische verhouding voor patiënten met Aspergillus-infecties was ~ 200. Het is van bijzonder belang om te proberen te verzekeren dat de maximale plasmaspiegels bereikt worden bij patiënten die geïnfecteerd zijn met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2 betreffende de dosisschema’s en de effecten van voedsel op absorptie).

Klinische ervaring

Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘reddingstherapie-onderzoek’ (Studie 0041). Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals getoond in Tabel 3, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectieve, gerandomiseerde

gecontroleerde studie en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 3. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

 

Posaconazol suspensie voor

Externe controlegroep

 

oraal gebruik

 

 

 

Totale respons

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Succes per Species

 

 

 

 

Alle bevestigd door

 

 

 

 

mycologisch onderzoek

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

Aspergillus spp.1

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Behandeling van azole-gevoelige Orofaryngeale Candidiasis (OPC)

Een gerandomiseerd, beoordelaar-blind, gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij hiv- geïnfecteerde patiënten met azole-gevoelige orofaryngeale candidiasis (de meeste patiënten die geëvalueerd werden hadden C. albicans geïsoleerd bij aanvang). De primaire werkzaamheidsvariabele was het klinische succespercentage (gedefinieerd als genezing of verbetering) na 14 dagen behandeling. De patiënten werden behandeld met posaconazol- of fluconazol suspensie voor oraal gebruik (zowel posaconazol als fluconazol werden als volgt gegeven: 100 mg tweemaal daags gedurende 1 dag gevolgd door 100 mg eenmaal daags gedurende 13 dagen).

De klinische responspercentages van het bovenvermelde onderzoek worden weergegeven in onderstaande Tabel 4.

Posaconazol bleek non-inferieur te zijn aan fluconazol voor de klinische succespercentages zowel op Dag 14 als 4 weken na het einde van de behandeling.

1 Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species

Tabel 4. Klinische succespercentages bij Orofaryngeale candidiasis

Eindpunt

Posaconazol

Fluconazol

Klinisch succespercentage op Dag 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Klinisch succespercentage 4 weken na einde van behandeling

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Het klinisch succespercentage werd gedefinieerd als het aantal gevallen waarvan beoordeeld werd dat ze een klinische respons hadden (genezing of verbetering) gedeeld door het totaal aantal gevallen dat in aanmerking komt voor analyse.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en

77 dagen voor fluconazol.

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus- doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

Studie

Posaconazol suspensie

Controlegroepa

P-waarde

 

voor oraal gebruik

 

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties

 

On-treatment periodeb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Fixed-time periodec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties.

Studie

 

Posaconazol

 

 

Controlegroepa

 

suspensie voor oraal

 

 

 

 

 

gebruik

 

 

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose

 

 

 

 

 

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

 

17/288 (6)

 

 

Fixed-time periodec

 

1899d

 

4/304 (1)

 

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P= 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen (P= 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS- groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

Zestien patiënten van 8-17 jaar werden behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in een onderzoek naar invasieve schimmelinfecties (Studie 0041). Op basis van de beschikbare gegevens bij 16 van deze pediatrische patiënten is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van patiënten ≥ 18 jaar.

Bovendien kregen twaalf patiënten van 13-17 jaar posaconazol suspensie voor oraal gebruik 600 mg/dag voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899). Het veiligheidsprofiel bij deze patiënten < 18 jaar lijkt vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat waargenomen werd bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische gegevens bij 10 van deze

pediatrische patiënten is het farmacokinetisch profiel vergelijkbaar met dat van patiënten ≥ 18 jaar. Bij een studie (Studie 03579) onder 136 neutropene pediatrische patiënten van 11 maanden – 17 jaar die met posaconazol orale suspensie zijn behandeld, met doses tot en met 18 mg/kg/dag driemaal daags verdeeld, bereikte ongeveer 50 % het vooraf vastgestelde doel (Cgem tussen 500 ng/ml –

2500 ng/ml op Dag 7) (zie rubriek 5.2).

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Beoordeling elektrocardiogram

ECG’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Posaconazol wordt geabsorbeerd met een mediane Tmax van 3 uur (gevoede patiënten). De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn lineair na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 800 mg samen met een vetrijke maaltijd. Er werden geen verdere verhogingen in de blootstelling waargenomen wanneer doses boven 800 mg per dag werden toegediend aan patiënten en gezonde vrijwilligers. In nuchtere toestand verhoogde de AUC minder dan in verhouding tot de dosis boven 200 mg. In gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand, waarbij de totale dagelijkse dosis (800 mg) verdeeld werd in 200 mg viermaal per dag vergeleken met 400 mg tweemaal per dag, bleek de blootstelling aan posaconazol 2,6 keer verhoogd te zijn.

Effect van voedsel op orale absorptie in gezonde vrijwilligers

De absorptie van posaconazol werd significant verhoogd wanneer posaconazol 400 mg (eenmaal daags) werd toegediend tijdens en onmiddellijk na de consumptie van een vetrijke maaltijd

(~ 50 gram vet) in vergelijking met toediening vóór een maaltijd, met Cmax en AUC toenemend met respectievelijk ongeveer 330 % en 360 %. De AUC van posaconazol is 4 keer groter wanneer toegediend met een vetrijke maaltijd (~ 50 gram vet) en ongeveer 2,6 keer groter wanneer toegediend tijdens een vetarme maaltijd of met een voedingssupplement (14 gram vet) in vergelijking met toediening op de nuchtere maag (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Distributie

Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd en geëlimineerd met een uitgebreid schijnbaar verdelingsvolume (1774 liter) en is sterk gebonden aan proteïnen (> 98 %), voornamelijk aan serum albumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis.

Eliminatie

Posaconazol wordt langzaam geëlimineerd met een halfwaardetijd (t½) van 35 uur (tussen 20 en

66 uur). Na toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederstof was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederstof). Steady-state wordt bereikt na 7 tot 10 dagen toediening met meervoudige doses.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Kinderen (< 18 jaar)

Na toediening van 800 mg posaconazol per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde laagste plasmaconcentraties van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar

(817 ng/ml). Op een vergelijkbare manier was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol concentratie (Cgem) bij de doorsnee steady-state vergelijkbaar bij tien adolescenten (13-17 jaar) met de Cgem die verkregen werd bij volwassenen (≥ 18 jaar). Bij een studie onder

136 neutropene pediatrische patiënten van 11 maanden – 17 jaar die met posaconazol orale suspensie zijn behandeld, met doses tot en met 18 mg/kg/dag driemaal daags verdeeld, bereikte ongeveer 50 % het vooraf vastgestelde doel (Cgem tussen 500 ng/ml – 2500 ng/ml op Dag 7). In het algemeen neigden blootstellingen hoger te zijn bij oudere patiënten (7 tot < 18 jaar) dan bij jongere patiënten (2 tot

< 7 jaar).

Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen ( 65 jaar)

Een verhoging in de Cmax (26 %) en AUC (29 %) werd waargenomen bij oudere patiënten

(24 patiënten van 65 jaar) in vergelijking met jongere patiënten (24 patiënten van 18-45 jaar). In klinische onderzoeken naar de werkzaamheid was het veiligheidsprofiel van posaconazol nochtans vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten.

Ras

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij negroïde patiënten in vergelijking met blanke patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij negroïde en blanke patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Farmacokinetische modellering met een orale tabletformulering wijst erop dat patiënten die meer dan 120 kg wegen een lagere blootstelling aan posaconazol kunnen hebben. Daarom wordt nauw toezicht op schimmeldoorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer wegen dan 120 kg. Bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) zullen vaker hogere plasmaconcentraties van posaconazol voorkomen en zal nauw toezicht op bijwerkingen moeten plaatsvinden.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van lichte en matige nierfunctiestoornis (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot

~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met

een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid is geboden in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsstudies in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden met lagere systemische blootstellingen dan deze verkregen met therapeutische doses bij de mens. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op de centrale of perifere zenuwstelsels bij systemische blootstellingen groter dan deze die therapeutisch verkregen werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jaar durende studie in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in apen bij systemische blootstellingen die 4,6 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden verkregen met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 1,4 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werden waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 1,4 en 4,6 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische doses bij de mens.

Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroidogenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro en in vivo studies. Carcinogeniciteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 80

Simeticon

Natriumbenzoaat (E211)

Natriumcitraatdihydraat

Citroenzuurmonohydraat

Glycerol

Xanthaangom

Vloeibare glucose

Titaniumdioxide (E171)

Kersensmaakstof die benzylalcohol en propyleenglycol bevat

Gezuiverd water

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende verpakking: 3 jaar.

Na eerste opening van de verpakking: 4 weken

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

105 ml suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd in een fles (amberkleurig glas type IV) afgedicht met een plastic kindveilige dop (polypropyleen) en een maatlepeltje (polystyreen) voorzien van

2 dosisaanduidingen: 2,5 ml en 5 ml.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke maagsapresistente tablet bevat 100 mg posaconazol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente tablet (tablet)

Gele omhulde, capsulevormige tablet van 17,5 mm lengte met aan één zijde ‘100’ ingeslagen.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):

-Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen

-Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen

-Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen

-Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn eveneens geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:

-Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties

-Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een immunosuppressieve therapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik voor gebruik bij orofaryngeale candidiasis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil tabletten en Noxafil suspensie voor oraal gebruik

De tabletten en suspensie voor oraal gebruik mogen niet door elkaar worden gebruikt wegens de verschillen tussen deze twee formuleringen in frequentie van dosering, toediening met voedsel en bereikte plasmaconcentratie van het geneesmiddel. Daarom moeten de specifieke dosisaanbevelingen voor elke formulering opgevolgd worden.

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Dosering

Noxafil is ook beschikbaar als een 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik en 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Noxafil tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentraties en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in het plasma dan de Noxafil suspensie voor oraal gebruik.

De aanbevolen dosering wordt getoond in Tabel 1.

Tabel 1. Aanbevolen dosering volgens indicatie

Indicatie

Dosis en behandelingsduur

 

(Zie rubriek 5.2)

Ongevoelige, invasieve

Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal

schimmelinfecties/patiënten met

daags op de eerste dag en daarna 300 mg (drie tabletten van

invasieve schimmelinfecties

100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel

intolerant voor

worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn

eerstelijnsbehandeling

op de ernst van de onderliggende ziekte, het herstel van

 

immunosuppressie en de klinische respons.

 

 

Profylaxe van invasieve

Oplaaddosis van 300 mg (drie tabletten van 100 mg) tweemaal

schimmelinfecties

daags op de eerste dag, en daarna 300 mg (drie tabletten van

 

100 mg) eenmaal daags. Elke dosis kan met of zonder voedsel

 

worden ingenomen. De behandelingsduur dient gebaseerd te zijn

 

op het herstel van neutropenie of immunosuppressie. Voor

 

patiënten met acute myelogene leukemie of myelodysplastische

 

syndromen moet profylaxe met Noxafil gestart worden enkele

 

dagen voor het verwachte optreden van neutropenie en

 

aangehouden worden gedurende 7 dagen nadat de

 

neutrofielentelling boven 500 cellen per mm3 stijgt.

 

 

Bijzondere populaties

 

Nierfunctiestoornis

Een effect van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol wordt niet verwacht en een dosisaanpassing wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (met inbegrip van de Child-Pugh C klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens zijn beschreven in de rubrieken 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de tabletformulering.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

Noxafil maagsapresistente tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten in hun geheel worden ingeslikt met water en mogen niet worden verpulverd, gekauwd of gebroken.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening van ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Levertoxiciteit

Leverreacties (bijv. lichte tot matige verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld.

Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Controle van de leverfunctie

Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging. Het therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten. Stopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening.

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals:

Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval

Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen

Sinusbradycardie

Bestaande symptomatische aritmieën

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (andere dan die vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijk respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv. midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytisch ileus. Reserveer azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Plasmablootstelling

Na toediening van posaconazol tabletten zijn de plasmaconcentraties van posaconazol over het algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Na toediening van posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties in de loop der tijd hoger worden bij sommige patiënten (zie rubriek 5.2). Er zijn momenteel beperkte veiligheidsgegevens over met posaconazol tabletten verkregen hogere blootstellingsspiegels.

Gastro-intestinale stoornis

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (zoals ernstige diarree). Patiënten die ernstige diarree hebben of braken, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op schimmel-doorbraakinfecties.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de Cmax en AUC van posaconazol orale suspensie (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

H2-receptorantagonisten en protonpompremmers

Er werden geen klinische effecten waargenomen wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt werden met antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers. Er is geen dosisaanpassing van posaconazol-tabletten nodig wanneer posaconazol-tabletten gelijktijdig gebruikt worden met antacida, H2-receptorantagonisten en protonpompremmers.

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verminderd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig. Verscheidene van de interactiestudies werden uitgevoerd onder gezonde vrijwilligers die een hogere blootstelling aan posaconazol vertoonden in vergelijking met patiënten die dezelfde dosis kregen toegediend. Het effect van posaconazol op CYP3A4-substraten bij patiënten kan mogelijk wat kleiner zijn dan het effect dat bij gezonde vrijwilligers wordt waargenomen en varieert naar verwachting tussen patiënten onderling vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Het effect van gelijktijdige toediening van posaconazol op plasmaspiegels van CYP3A4-substraten kan ook variabel zijn bij één en dezelfde patiënt.

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)

Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA- reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Posaconazol deed de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van de volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen geassocieerd met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol orale suspensie (400 mg tweemaal daags gedurende

16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1- en 17,5-voud) bij gezonde patiënten. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimusdalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische klachten en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol orale

suspensie 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verminderd (bijv. tot ongeveer driekwart van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Tacrolimus

Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verminderd (bijv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale stoffen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol orale suspensie (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2- en 26-voud). Gelijktijdige toediening van posaconazol orale suspensie (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9- en 4,1-voud). De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4- substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden

Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol orale suspensie (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol orale suspensie (200 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7- en 6,4-voud); de toediening van posaconazol orale suspensie 400 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6- en 7,6-voud). Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud. Bovendien verlengde posaconazol orale suspensie (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (3,4 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten) of

vrouwtjesratten bij een dosering tot 45 mg/kg (2,6 maal de 300 mg dosering gebaseerd op steady-state plasmaconcentraties bij patiënten). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na posaconazolgebruik, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Veiligheidsgegevens komen hoofdzakelijk uit onderzoeken met de suspensie voor oraal gebruik.

Het tabletpreparaat werd alleen onderzocht bij patiënten met AML en MDS en patiënten na HSCT met graft-versus-host-ziekte (GVHD) of een risico op GVHD. De maximale blootstellingsduur aan het tabletpreparaat was korter dan die aan de suspensie voor oraal gebruik. Plasmablootstelling met het tabletpreparaat was hoger dan wat werd waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik. Een hogere incidentie van bijwerkingen kan niet worden uitgesloten.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Posaconazol tabletten

De veiligheid van posaconazol tabletten is beoordeeld bij 230 patiënten die meededen aan het klinische kernonderzoek. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend farmacokinetisch

en veiligheidsonderzoek naar posaconazol tabletten, toegediend als antifungale profylaxe. De patiënten waren immuungecompromitteerd met onderliggende aandoeningen zoals hematologische maligniteit, neutropenie na chemotherapie, GVHD, en na HSCT. De mediane duur van de behandeling met posaconazol was 28 dagen. Twintig patiënten kregen een dagelijkse dosis van 200 mg en 210 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg (na toediening tweemaal daags op dag 1 in elk cohort).

Veiligheid van posaconazol tabletten en van de suspensie voor oraal gebruik

De veiligheid van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik is onderzocht bij > 2400 patiënten en gezonde vrijwilligers die deelnamen aan klinische studies en uit postmarketingervaring. De meest frequent gemelde ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, pyrexie en verhoogde bilirubinewaarden.

De veiligheid van posaconazol tabletten is onderzocht bij 336 patiënten en gezonde vrijwilligers die meededen aan klinische onderzoeken. Het veiligheidsprofiel van de tabletten was vergelijkbaar met dat van de suspensie voor oraal gebruik.

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms

(≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen per lichaamsstelsel en frequentie*

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

neutropenie

Soms:

trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,

 

lymfadenopathie, miltinfarct

Zelden:

hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische

 

trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,

 

hemorragie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

allergische reactie

Soms:

Zelden:

overgevoeligheidsreactie

 

 

Endocriene aandoeningen

 

Zelden:

bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in

 

het bloed

Voedings- en

 

stofwisselingsstoornissen

 

Vaak:

verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde

 

eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie

Soms:

hyperglykemie, hypoglykemie

Psychische stoornissen

 

Soms:

abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis

Zelden:

psychotische stoornissen, depressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak:

paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie

Soms:

convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,

 

slapeloosheid

Zelden:

cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere

 

neuropathie, syncope

Oogaandoeningen

 

Soms:

wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte

Zelden:

diplopie, scotoom

Evenwichtsorgaan- en

 

ooraandoeningen

 

Zelden:

beschadigd gehoor

Hartaandoeningen

lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,

Soms:

 

palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,

 

tachycardie

Zelden:

torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire tachycardie,

 

hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen, myocardinfarct

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

hypertensie

Soms:

hypotensie, vasculitis

Zelden:

longembolie, diepe veneuze trombose

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

 

mediastinumaandoeningen

 

Soms:

hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,

 

tachypneu

Zelden:

pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis

Maag-darmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

misselijkheid

Vaak:

braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,

 

flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak

Soms:

pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,

 

epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale

 

refluxziekte, mondoedeem

Zelden:

gastrointestinale hemorragie, ileus

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogd ALAT,

 

verhoogd ASAT, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische

 

fosfatase, verhoogd GGT)

Soms:

hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,

 

cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie

Zelden:

leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,

 

levergevoeligheid, asterixis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

rash, pruritus

Soms:

mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiae

Zelden:

Stevens-Johnson-syndroom, vesiculaire rash

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

bindweefselaandoeningen

 

Soms:

rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Soms:

acuut nierfalen, nierfalen, verhoogd bloedcreatinine

Zelden:

renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis

 

 

Voortplantingsstelsel- en

 

borstaandoeningen

 

Soms:

menstruatiestoornis

Zelden:

borstpijn

 

 

Algemene aandoeningen en

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vaak:

pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid

Soms:

oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,

 

geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen,

 

mucosale ontsteking

Zelden:

tongoedeem, gezichtsoedeem

Onderzoeken

 

Soms:

veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,

 

afwijkende röntgenfoto van de borst

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, maagsapresistente tabletten en het concentraat voor oplossing voor infusie.

§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketing surveillance van posaconazol suspensie voor oraal gebruik is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol tabletten.

Tijdens klinische studies ondervonden patiënten, die orale posaconazol suspensie kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doseringen. Accidentele overdosis werd waargenomen bij één patiënt die orale posaconazol suspensie 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02AC04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:

Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en

Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.

De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.

EUCAST ECOFF-waarden:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.

Breekpunten

EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:

Candida albicans: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-soorten vast te leggen.

Combinatie met andere antischimmelmiddelen

Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel echter geen klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.

Klinische ervaring

Samenvatting van de overbruggingsstudie met posaconazol tabletten

Studie 5615 was een niet-vergelijkende multicenter studie ter evaluatie van de farmacokinetische eigenschappen, de veiligheid en verdraagbaarheid van posaconazol tabletten. Studie 5615 werd uitgevoerd bij een vergelijkbare patiëntenpopulatie als die eerder werd bestudeerd in het klinische kernprogramma met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. De farmacokinetische en veiligheidsgegevens uit Studie 5615 werden overgebracht naar de bestaande gegevens (inclusief werkzaamheidsgegevens) over de suspensie voor oraal gebruik.

De onderzoekspopulatie bestond uit: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en een aanzienlijke neutropenie hadden ontwikkeld, of vermoedelijk zouden ontwikkelen, of 2) patiënten die een HSCT hadden ondergaan en immunosuppressieve behandeling

kregen ter preventie of behandeling van GVHD. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd: 200 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Deel IA) en 300 mg tweemaal daags op dag 1, gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Deel 1B en Deel 2).

Er werden seriële FK-monsters afgenomen op dag 1 en in steady-state op dag 8 voor alle proefpersonen in Deel 1 en voor een deel van de proefpersonen in Deel 2. Verder werden FK- monsters via schaarse bemonstering bij een grotere proefpersonenpopulatie afgenomen op verschillende dagen tijdens de steady-state vóór de volgende dosis (Cmin). Op basis van gemiddelde Cmin-concentraties kon een voorspelde gemiddelde concentratie (Cgem) worden berekend voor

186 proefpersonen die een dosis van 300 mg hadden gekregen. De FK-analyse bij Cgem-patiënten liet zien dat 81 % van de proefpersonen die met de dosis van 300 mg eenmaal daags waren behandeld, een voorspelde steady-state Cgem tussen 500-2500 ng/ml bereikte. Eén proefpersoon (< 1 %) had een voorspelde Cgem lager dan 500 ng/ml en 19 % van de proefpersonen had een voorspelde Cgem hoger dan 2500 ng/ml. Gemiddeld bereikten de proefpersonen een voorspelde Cgem in steady-state van

1970 ng/ml.

Tabel 3 toont een vergelijking van de blootstelling (Cgem) na toediening van posaconazol tabletten en posaconazol suspensie voor oraal gebruik in therapeutische doses aan patiënten, weergegeven als kwartielanalyse. Blootstellingen na toediening van tabletten waren over het algemeen hoger dan, maar overlappend met, blootstellingen na toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik.

Tabel 3. Cgem kwartielanalyse van kernonderzoeken met patiënten met posaconazol tabletten en suspensie voor oraal gebruik

 

Posaconazol

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik

 

tabletten

 

 

 

 

 

Profylaxe bij

Profylaxe bij

 

Profylaxe bij

Behandeling -

 

AML en HSCT

GVHD

 

neutropenie

invasieve

 

Studie 5615

Studie 316

 

Studie 1899

aspergillose

 

 

 

 

 

Studie 0041

 

300 mg eenmaal

200 mg

 

200 mg

200 mg viermaal

 

daags (dag 1

driemaal

 

driemaal

daags

 

300 mg tweemaal

daags

 

daags

(gehospitaliseerd)

 

daags)*

 

 

 

daarna 400 mg

 

 

 

 

 

tweemaal daags

Kwartiel

pCgem-spreiding

Cgem-spreiding

Cgem-spreiding

Cgem-spreiding

 

(ng/ml)

(ng/ml)

 

(ng/ml)

(ng/ml)

K1

442 - 1223

22 - 557

 

90 - 322

55 - 277

K2

1240 - 1710

557 - 915

 

322 - 490

290 - 544

K3

1719 - 2291

915 - 1563

 

490 - 734

550 - 861

K4

2304 - 9523

1563 - 3650

 

734 - 2200

877 - 2010

pCgem: voorspelde Cgem

 

 

 

 

Cgem = de gemiddelde concentratie gemeten in steady-state

 

 

*20 patiënten kregen 200 mg eenmaal daags (200 mg tweemaal daags op dag 1)

Samenvatting van studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

 

Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘reddingstherapie-onderzoek’ (Studie 0041). Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van

aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals getoond in Tabel 4, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 4. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

 

Posaconazol suspensie voor

Externe controlegroep

 

oraal gebruik

 

 

Totale respons

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

 

Succes per Species

 

 

 

 

Alle bevestigd door

 

 

 

 

mycologisch onderzoek

 

 

 

 

Aspergillus spp. 2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die

2 Omvat andere minder voorkomende of onbekende species

geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en

77 dagen voor fluconazol.

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 5 en 6 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus- doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

Studie

Posaconazol suspensie

Controlegroepa

P-waarde

 

voor oraal gebruik

 

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties

 

On-treatment periodeb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Fixed-time periodec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

Tabel 6. Resultaten van klinische onderzoeken naar profylaxe van invasieve schimmelinfecties

Studie

Posaconazol

Controlegroepa

 

Suspensie voor oraal gebruik

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke Aspergillose

On-treatment periodeb

 

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

Fixed-time periodec

 

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot 100 dagen post-randomisatie; in Studie 316 was dit de periode van de baseline-dag tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen was echter significant lager in de POS-groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

Er is geen ervaring met posaconazol tabletten bij pediatrische patiënten.

Zestien patiënten van 8-17 jaar werden behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in een onderzoek naar invasieve schimmelinfecties. Op basis van de beschikbare gegevens bij 16 van deze pediatrische patiënten is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van patiënten ≥ 18 jaar.

Bovendien kregen twaalf patiënten van 13-17 jaar posaconazol suspensie voor oraal gebruik 600 mg/dag voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899). Het veiligheidsprofiel bij deze patiënten < 18 jaar lijkt vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat waargenomen werd bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische gegevens bij 10 van deze

pediatrische patiënten is het farmacokinetisch profiel vergelijkbaar met dat van patiënten ≥ 18 jaar.

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Beoordeling elektrocardiogram

ECG’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er werd een correlatie waargenomen tussen totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en de klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met Aspergillus-infecties was ~200. Het is bijzonder belangrijk ervoor te zorgen dat maximale plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten geïnfecteerd met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2 wat betreft de aanbevolen doseringsschema’s).

Absorptie

Posaconazol tabletten worden geabsorbeerd met een mediane Tmax van 4 tot 5 uur en vertonen dosisproportionele farmacokinetische eigenschappen na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses tot 300 mg.

Na een enkelvoudige toediening van 300 mg posaconazol tabletten aan gezonde vrijwilligers na een

vetrijke maaltijd, waren de AUC0-72 uur en Cmax hoger in vergelijking met toediening in nuchtere toestand (respectievelijk 51 % en 16 % voor AUC0-72 uur en Cmax).

Na toediening van posaconazol tabletten kunnen de plasmaconcentraties van posaconazol in de loop der tijd hoger worden bij sommige patiënten. De reden voor deze tijdsafhankelijkheid is niet volledig bekend.

Distributie

Na toediening van de tablet heeft posaconazol een gemiddeld schijnbaar verdelingsvolume van 394 l (42 %), met een spreiding van 294-583 l in de onderzoeken met gezonde vrijwilligers.

Posaconazol is sterk gebonden aan eiwitten (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten en het is onwaarschijnlijk dat de concentraties gewijzigd worden door remmers van CYP450-enzymen. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis.

Eliminatie

Na toediening van de tabletten wordt posaconazol langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t½) van 29 uur (tussen 26 en 31 uur) en een gemiddelde schijnbare klaring tussen 7,5 en 11 l/uur. Na toediening van 14C-posaconazol werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederstof was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederstof). Bij een dosis van 300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis van tweemaal daags op dag 1) worden steady-state plasmaconcentraties bereikt op dag 6.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Kinderen (< 18 jaar)

Er is geen ervaring met posaconazol tabletten bij pediatrische patiënten.

De farmacokinetische eigenschappen van de posaconazol suspensie voor oraal gebruik zijn geëvalueerd bij pediatrische patiënten.

Na toediening van 800 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik per dag als een verdeelde dosis voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties, waren de gemiddelde dalplasmaconcentraties van 12 patiënten van 8-17 jaar (776 ng/ml) vergelijkbaar met de concentraties van 194 patiënten van 18-64 jaar (817 ng/ml). Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van pediatrische patiënten jonger dan 8 jaar. Evenzo was in de profylaxe-onderzoeken de gemiddelde posaconazol concentratie (Cgem) bij steady-state bij tien adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met de Cgem die verkregen werd bij volwassenen (≥ 18 jaar).

Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol tabletten zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol tabletten zijn vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten. Er werden in het algemeen geen verschillen in veiligheid waargenomen tussen de geriatrische en jongere patiënten; er wordt daarom geen dosisaanpassing aanbevolen voor geriatrische patiënten.

Ras

Er zijn onvoldoende gegevens over posaconazol tabletten bij verschillende rassen.

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij negroïde patiënten in vergelijking met blanke patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij negroïde en blanke patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Farmacokinetische modellering met een orale tabletformulering wijst erop dat patiënten zwaarder dan 120 kg mogelijk een lagere blootstelling aan posaconazol hebben. Daarom wordt zorgvuldige controle aanbevolen op schimmel-doorbraakinfecties bij patiënten zwaarder dan 120 kg.

Patiënten, in het bijzonder degenen die posaconazol na HSCT krijgen, met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg), hebben een grotere kans op hogere plasmaconcentraties van posaconazol en moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van een lichte en matige nierfunctiestoornis (n = 18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.

Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek onderzoek verricht met posaconazol tabletten.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid is geboden in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

Vergelijkbare aanbevelingen gelden voor posaconazol tabletten; er werd echter geen specifiek onderzoek verricht met posaconazol tabletten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden waargenomen bij toxiciteitsstudies in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden met lagere systemische blootstellingen dan deze verkregen met therapeutische doses bij de mens. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op de centrale of perifere zenuwstelsels bij systemische blootstellingen groter dan deze die therapeutisch verkregen

werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jaar durende studie in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in apen bij maximale plasmaconcentraties die 8,5 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens worden verkregen met therapeutische doses. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 2,1 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen wordt. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,1 en 8,5 maal groter waren dan die verkregen met therapeutische doses bij de mens.

Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen, werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in in vitro- en in vivo-studies. Carcinogeniteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Hypromelloseacetaatsuccinaat

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Siliciumdioxide (Dental Type)

Natriumcroscarmellose

Magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Polyvinylalcohol

Macrogol 3350

Titaandioxide (E171)

Talk

Geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Noxafil 100 mg maagsapresistente tabletten zijn verpakt in een PVC/ polychloortrifluorethyleenlaminaat blisterverpakking met aluminium doordrukafsluiting.

Noxafil maagsapresistente tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen in doosjes van 24 (2x12) of 96 (8x12) tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabletten

EU/1/05/320/003

96 tabletten

 

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

 

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Noxafil 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke injectieflacon bevat 300 mg posaconazol.

Elke ml bevat 18 mg posaconazol.

Hulpstof met bekend effect:

Elke injectieflacon bevat 462 mg (20 mmol) natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze tot gele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is geïndiceerd voor gebruik bij de behandeling van de volgende schimmelinfecties bij volwassenen (zie rubriek 5.1):

-Invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of itraconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen

-Fusariose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B of bij patiënten die amfotericine B niet verdragen

-Chromoblastomycose en mycetoom bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor itraconazol of bij patiënten die itraconazol niet verdragen

-Coccidioïdomycose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B, itraconazol of fluconazol of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdragen.

Ongevoeligheid wordt gedefinieerd als progressie van de infectie of het uitblijven van verbetering na een minimum van 7 dagen voorafgaande therapeutische doses van doeltreffende antifungale therapie.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie is eveneens geïndiceerd voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties bij de volgende patiënten:

-Patiënten die remissie-inductiechemotherapie krijgen voor acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) waarvan verwacht wordt dat ze leiden tot aanhoudende neutropenie en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties

-Patiënten die hematopoëtische stamceltransplantaten (HSCT) ontvangen hebben en die een immunosuppressieve therapie met hoge dosering ondergaan voor graft-versus-host-ziekte (GVHD) en die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van Noxafil suspensie voor oraal gebruik bij orofaryngeale candidiasis.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart worden door een arts die ervaren is in de behandeling van schimmelinfecties of in de ondersteunende behandeling van hoogrisicopatiënten bij wie posaconazol geïndiceerd is als profylaxe.

Dosering

Noxafil is ook beschikbaar als orale toediening (Noxafil 100 mg maagsapresistente tablet en 40 mg/ml suspensie voor oraal gebruik). Overschakelen naar orale toediening is aanbevolen zodra de aandoening van de patiënt dit toelaat (zie rubriek 4.4).

De aanbevolen dosering wordt getoond in tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen dosering volgens indicatie

Indicatie

Dosis en behandelingsduur

 

(zie rubriek 5.2)

Ongevoelige, invasieve

Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,

schimmelinfecties/patiënten met

daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient

invasieve schimmelinfecties

gebaseerd te zijn op de ernst van de onderliggende ziekte, het

intolerant voor

herstel van immunosuppressie en de klinische respons.

eerstelijnsbehandeling

 

Profylaxe van invasieve

Oplaaddosis van 300 mg Noxafil tweemaal daags op de eerste dag,

schimmelinfecties

daarna 300 mg eenmaal daags. De behandelingsduur dient

 

gebaseerd te zijn op het herstel van neutropenie of

 

immunosuppressie. Voor patiënten met AML of MDS moet

 

profylaxe met Noxafil gestart worden enkele dagen voor het

 

verwachte optreden van neutropenie en aangehouden worden

 

gedurende 7 dagen nadat de neutrofielentelling boven 500 cellen

 

per mm3 stijgt.

Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally Inserted Central Catheter, PICC), met een langzame intraveneuze infusie gedurende ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als bolus worden toegediend. Als een centrale veneuze katheter niet beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie toegediend worden door middel van een perifeer veneuze katheter. De infusie moet gedurende ongeveer 30 minuten toegediend worden indien deze wordt toegediend via een perifeer veneuze katheter (zie rubrieken 4.8 en 6.6).

Bijzondere populaties

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een matig ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min), wordt accumulatie van het intraveneuze vehikel, Betadex sulfobutylethernatrium (natriumsulfobutylether ß-cyclodextrine, SBECD) verwacht. Orale toedieningsvormen van Noxafil moeten worden gebruikt bij deze patiënten, tenzij de evaluatie van de voordelen/risico’s voor de patiënt het gebruik van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie rechtvaardigt. Bij deze patiënten moet de concentratie van serumcreatinine onder nauw toezicht worden gehouden (zie rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis

Beperkte gegevens over het effect van een leverfunctiestoornis (met inbegrip van de Child-Pugh C klasse van chronische leverziekte) op de farmacokinetiek van posaconazol tonen een verhoging van de plasmablootstelling aan in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie, maar suggereren niet dat een dosisaanpassing noodzakelijk is (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Het wordt aanbevolen om voorzichtigheid te betrachten in verband met de mogelijkheid op een hogere plasmablootstelling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie bij kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wegens zorgen om de preklinische veiligheid (zie rubriek 5.3).

Wijze van toediening

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet worden verdund (zie rubriek 6.6) vóór toediening.

Noxafil moet via een centrale veneuze lijn worden toegediend, inclusief een centrale veneuze katheter of perifeer ingebrachte centrale katheter (Peripherally Inserted Central Catheter, PICC), met een langzame intraveneuze (IV) infusie gedurende ongeveer 90 minuten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8). Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.

Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkele infusie via een perifere veneuze katheter worden toegediend. Bij toediening via een perifere veneuze katheter moet de infusie gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend om de kans op infusieplaatsreacties te beperken (zie rubriek 4.8).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdige toediening van ergotalkaloïden (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van de HMG-CoA-reductaseremmers simvastatine, lovastatine en atorvastatine (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Overgevoeligheid

Er is geen informatie betreffende kruisgevoeligheid tussen posaconazol en andere antifungale middelen uit de groep van de azolen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Noxafil aan patiënten met een overgevoeligheid voor andere azolen.

Levertoxiciteit

Leverreacties (bijv. verhoging van ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine en/of klinische hepatitis) zijn gemeld tijdens de behandeling met posaconazol. Verhoogde waarden bij leverfunctietesten waren meestal reversibel bij stopzetting van de behandeling en in sommige gevallen normaliseerden deze waarden zonder onderbreking van de behandeling. Zelden zijn ernstigere leverreacties met fatale afloop gemeld.

Posaconazol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis in verband met beperkte klinische ervaring en de mogelijkheid van verhoogde plasmaspiegels van posaconazol bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Controle van patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis

Wegens de variabiliteit in blootstelling, moeten patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis onder nauw toezicht worden gehouden voor schimmel-doorbraakinfecties (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Controle van de leverfunctie

Bij de start en tijdens de behandeling met posaconazol moeten leverfunctietests worden geëvalueerd. Patiënten die abnormale waarden vertonen bij leverfunctietesten gedurende een behandeling met Noxafil moeten regelmatig gecontroleerd worden op het ontwikkelen van een ernstigere leverbeschadiging. Het therapeutisch beleid van de patiënt moet een laboratoriumbeoordeling van de leverfunctie (in het bijzonder leverfunctietesten en bilirubine) omvatten. Stopzetting van Noxafil moet overwogen worden indien klinische tekenen en symptomen ontstaan die overeenkomen met het ontwikkelen van een leveraandoening.

Verlenging van het QTc-interval

Sommige azolen zijn geassocieerd met een verlenging van het QTc-interval. Noxafil mag niet worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP3A4 en waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Noxafil dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met pro-aritmische condities zoals:

Congenitale of verworven verlenging van het QTc-interval

Cardiomyopathie, vooral in aanwezigheid van hartfalen

Sinusbradycardie

Bestaande symptomatische aritmieën

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen (anders dan vermeld in rubriek 4.3).

Elektrolytenstoornissen, in het bijzonder die met betrekking tot kalium-, magnesium- of calciumconcentraties, moeten gecontroleerd en gecorrigeerd worden zoveel als nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.

Bij patiënten zijn de gemiddelde maximum plasmaconcentraties (Cmax) na posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie 4-voudig toegenomen in vergelijking met toediening van orale suspensie. Een toegenomen effect op het QTc-interval kan niet uitgesloten worden. Bijzondere voorzichtigheid wordt geadviseerd in die gevallen wanneer posaconazol perifeer wordt toegediend aangezien de aanbevolen infusietijd van 30 minuten Cmax nog verder kan stijgen.

Geneesmiddelinteracties

Posaconazol is een CYP3A4-remmer en mag enkel gebruikt worden onder specifieke omstandigheden tijdens de behandeling met andere geneesmiddelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (zie rubriek 4.5).

Midazolam en andere benzodiazepines

In verband met het risico op een verlengde sedatie en mogelijk respiratoire depressie dient gelijktijdige toediening van posaconazol met een benzodiazepine die door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt (bijv.d midazolam, triazolam, alprazolam) alleen te worden overwogen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Aanpassing van de dosis benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden moet worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Vincristinetoxiciteit

Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen, waaronder convulsies, perifere neuropathie, antidiuretisch hormoon-secretiedeficiëntiesyndroom en paralytisch ileus. Reserveer azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen (zie rubriek 4.5).

Rifamycine-antimicrobiële middelen (rifampicine, rifabutine), sommige anticonvulsiva (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon) en efavirenz

Posaconazolconcentraties kunnen bij combinatie significant verlaagd worden; gelijktijdig gebruik van posaconazol moet daarom worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie rubriek 4.5).

Plasmablootstelling

Na toediening van posaconazol intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie zijn plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die verkregen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Posaconazol plasmaconcentraties kunnen na toediening van posaconazol bij sommige patiënten na verloop van tijd toenemen (zie rubriek 5.2). Veiligheidsgegevens met betrekking tot hogere blootstellingspiegels bereikt met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie zijn op dit moment beperkt.

Trombo-embolische voorvallen

Trombo-embolische voorvallen zijn geïdentificeerd als een potentieel risico bij posaconazol intraveneus concentraat voor oplossing voor infusie, maar zijn niet waargenomen tijdens de klinische studies. Tromboflebitis is waargenomen bij klinische onderzoeken. Bij elke klacht of elk symptoom van tromboflebitis is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.3).

Natriumgehalte

Elke injectieflacon Noxafil bevat 462 mg (20 mmol) natrium. Hier moet rekening mee gehouden worden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De volgende informatie werd afgeleid van gegevens met posaconazol suspensie voor oraal gebruik of met een vroege tabletformulering. Alle geneesmiddeleninteracties met posaconazol suspensie voor oraal gebruik, met uitzondering van de interacties die de absorptie van posaconazol beïnvloeden (via maagzuur en motiliteit), worden ook voor posaconazol intraveneuze oplossing als relevant beschouwd.

Effecten van andere geneesmiddelen op posaconazol

Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering (fase 2-enzymen) en is een substraat voor p-glycoproteïne (P-gp) efflux in vitro. Remmers (bijv. verapamil, ciclosporine, kinidine, claritromycine, erytromycine, enz.) of inductoren (bijv. rifampicine, rifabutine, bepaalde anticonvulsiva, enz.) van deze klaringswegen kunnen bijgevolg de plasmaconcentraties van posaconazol respectievelijk doen stijgen of dalen.

Rifabutine

Rifabutine (300 mg eenmaal daags) deed de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (gebied onder de plasmaconcentratie-tijdscurve) van posaconazol dalen met respectievelijk 57 % en 51 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine en gelijkaardige inductoren (bijv. rifampicine) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico. Zie ook hieronder betreffende het effect van posaconazol op de plasmaspiegels van rifabutine.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 45 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en efavirenz dient te worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Fosamprenavir

De combinatie van fosamprenavir met posaconazol kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Indien gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt aanbevolen om zorgvuldig te controleren op schimmel-doorbraakinfecties. Herhaalde toediening van fosamprenavir (700 mg tweemaal daags x 10 dagen) leidde tot een vermindering met respectievelijk 21 % en 23 % van de

Cmax en AUC van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags op de eerste dag, 200 mg tweemaal daags op de tweede dag, en daarna 400 mg tweemaal daags x 8 dagen). Het effect van posaconazol op de fosamprenavirspiegels wanneer fosamprenavir toegediend wordt in combinatie met ritonavir, is niet bekend.

Fenytoïne

Fenytoïne (200 mg eenmaal daags) deed de Cmax en AUC van posaconazol dalen met respectievelijk 41 % en 50 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en fenytoïne en gelijkaardige inductoren (bijv. carbamazepine, fenobarbital, primidon) dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.

Effecten van posaconazol op andere geneesmiddelen

Posaconazol is een krachtige CYP3A4-remmer. Gelijktijdige toediening van posaconazol en CYP3A4-substraten kan leiden tot aanzienlijke verhogingen in blootstelling aan CYP3A4-substraten zoals hieronder wordt geïllustreerd aan de hand van de effecten op tacrolimus, sirolimus, atazanavir en midazolam. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van posaconazol en intraveneus toegediende CYP3A4-substraten en de dosis van het CYP3A4-substraat moet mogelijk worden verlaagd. Als posaconazol gelijktijdig wordt gebruikt met CYP3A4-substraten die oraal worden toegediend, en waarbij een verhoging in de plasmaconcentraties kan worden geassocieerd met onaanvaardbare bijwerkingen, moeten de plasmaconcentraties van het CYP3A4-substraat en/of de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast zoveel als nodig.

Terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine en kinidine (CYP3A4-substraten)

Gelijktijdige toediening van posaconazol en terfenadine, astemizol, cisapride, pimozide, halofantrine of kinidine is gecontra-indiceerd, aangezien verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot een verlenging van het QTc-interval en tot het in zeldzame gevallen optreden van torsades de pointes (zie rubriek 4.3).

Ergotalkaloïden

Posaconazol kan de plasmaconcentratie van ergotalkaloïden (ergotamine en dihydro-ergotamine) doen stijgen, wat tot ergotisme kan leiden. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en ergotalkaloïden is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. simvastatine, lovastatine en atorvastatine)

Posaconazol kan de plasmaspiegels van HMG-CoA-reductaseremmers die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden aanzienlijk doen stijgen. Behandeling met deze HMG-CoA- reductaseremmers dient te worden stopgezet tijdens behandeling met posaconazol, aangezien verhoogde spiegels in verband zijn gebracht met rabdomyolyse (zie rubriek 4.3).

Vinca-alkaloïden

De meeste vinca-alkaloïden (bijv. vincristine en vinblastine) zijn substraten van CYP3A4. Gelijktijdige toediening van azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, met vincristine is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Posaconazol kan de plasmaconcentraties van vinca-alkaloïden verhogen, wat kan leiden tot neurotoxiciteit en andere ernstige bijwerkingen. Daarom moet men azole antischimmelmiddelen, waaronder posaconazol, reserveren voor patiënten die een vinca-alkaloïd ontvangen, waaronder vincristine, die geen andere mogelijkheden hebben voor behandeling met antischimmelmiddelen.

Rifabutine

Na orale toediening deed posaconazol de Cmax en AUC van rifabutine stijgen met respectievelijk 31 % en 72 %. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine dient te worden vermeden tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico (zie eveneens hierboven betreffende het effect van rifabutine op de plasmaspiegels van posaconazol). Als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, wordt een zorgvuldige controle van volledige bloedceltellingen en van bijwerkingen met verhoogde rifabutinespiegels (bijv. uveïtis) aanbevolen.

Sirolimus

Toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags gedurende 16 dagen) deed de Cmax en AUC van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 6,7-voud en 8,9-voud (interval tussen 3,1- en 17,5-voud) bij gezonde patiënten. Het effect van posaconazol op sirolimus bij patiënten is niet bekend, maar is naar verwachting variabel vanwege de variabele blootstelling van patiënten aan posaconazol. Gelijktijdige toediening van posaconazol en sirolimus wordt niet aanbevolen en moet waar mogelijk worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening onvermijdelijk wordt geacht, wordt aanbevolen de dosis sirolimus sterk te verlagen op het moment dat de behandeling met posaconazol gestart wordt en de volbloed-dalconcentraties van sirolimus zeer vaak te controleren. De sirolimusconcentraties moeten worden gemeten bij het starten, tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol en de dosis sirolimus dient zoveel als nodig te worden aangepast. Opgemerkt dient te worden dat de verhouding tussen de sirolimusdalconcentratie en de AUC verandert bij gelijktijdige toediening van posaconazol. Als gevolg daarvan kunnen sirolimus- dalconcentraties die binnen het gebruikelijke therapeutisch bereik vallen, resulteren in subtherapeutische spiegels. Dalconcentraties die vallen binnen het bovenste deel van het gebruikelijke therapeutisch bereik dienen daarom te worden nagestreefd en uitgebreide aandacht dient te worden besteed aan klinische tekenen en symptomen, laboratoriumparameters en weefselbiopten.

Ciclosporine

Bij harttransplantatiepatiënten die stabiele doses ciclosporine kregen, deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik 200 mg eenmaal daags de ciclosporineconcentraties stijgen, waardoor dosisreducties vereist waren. Gevallen van verhoogde ciclosporinespiegels resulterend in ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit en één fataal geval van leuko-encefalopathie, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al ciclosporine toegediend krijgen, moet de dosis ciclosporine worden verlaagd (bijv. tot ongeveer driekwart van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van ciclosporine zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening en bij het stopzetten van de behandeling met posaconazol, en de dosis ciclosporine dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Tacrolimus

Posaconazol deed de Cmax en AUC van tacrolimus (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmalige dosis) stijgen met respectievelijk 121 % en 358 %. Klinisch significante interacties, met hospitalisatie en/of stopzetting van posaconazol als gevolg, werden gemeld tijdens klinische studies naar de werkzaamheid. Bij het opstarten van de behandeling met posaconazol bij patiënten die al tacrolimus toegediend krijgen, moet de dosis tacrolimus worden verlaagd (bijv. tot ongeveer één derde van de huidige dosis). Daarna moeten de bloedspiegels van tacrolimus zorgvuldig worden gecontroleerd tijdens gelijktijdige toediening, en bij het stopzetten van posaconazol, en de dosis tacrolimus dient te worden aangepast zoveel als nodig.

Hiv-proteaseremmers

Aangezien hiv-proteaseremmers CYP3A4-substraten zijn, wordt verwacht dat posaconazol de plasmaspiegels van deze antiretrovirale middelen zal doen stijgen. Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir (300 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 2,6-voud en 3,7-voud (interval tussen 1,2- en 26-voud). Gelijktijdige toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags) en atazanavir plus ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen aan gezonde personen deed de Cmax en AUC van atazanavir stijgen met een gemiddelde van respectievelijk 1,5-voud en 2,5-voud (interval tussen 0,9- en 4,1-voud). De toevoeging van posaconazol aan de therapie met atazanavir of atazanavir plus ritonavir werd geassocieerd met verhogingen van de plasmaspiegels van bilirubine. Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot antiretrovirale middelen die CYP3A4- substraten zijn, wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol.

Midazolam en andere benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden

Tijdens een studie onder gezonde vrijwilligers deed posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen) de blootstelling (AUC) aan intraveneus midazolam (0,05 mg/kg) stijgen met 83 %. Tijdens een andere studie onder gezonde vrijwilligers deed de toediening van herhaalde doses posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg tweemaal daags

gedurende 7 dagen) de Cmax en AUC van intraveneus midazolam (0,4 mg enkelvoudige dosis) stijgen met een gemiddelde van respectievelijk een 1,3-voud en 4,6-voud (interval tussen 1,7- en 6,4-voud); de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik 400 mg tweemaal daags gedurende

7 dagen deed de Cmax en AUC van intraveneus midazolam stijgen met respectievelijk een 1,6-voud en 6,2-voud (interval tussen 1,6- en 7,6-voud). Beide doses posaconazol deden de Cmax en AUC van oraal midazolam (2 mg enkelvoudige orale dosis) stijgen met respectievelijk een 2,2-voud en 4,5-voud.

Bovendien verlengde posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg of 400 mg) de gemiddelde terminale halfwaardetijd van midazolam van ongeveer 3-4 uur naar 8-10 uur tijdens gelijktijdige toediening.

Vanwege het risico op verlengde sedatie wordt aanbevolen dosisaanpassingen te overwegen wanneer posaconazol gelijktijdig wordt toegediend met benzodiazepines die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (o.a. midazolam, triazolam, alprazolam) (zie rubriek 4.4).

Calciumantagonisten die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden (bijv. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Frequente controle op bijwerkingen en toxiciteit met betrekking tot calciumantagonisten wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening van posaconazol. Dosisaanpassing van calciumantagonisten kan vereist zijn.

Digoxine

Toediening van andere azolen is geassocieerd met verhogingen van digoxinespiegels. Posaconazol kan daarom de plasmaconcentratie van digoxine verhogen en de digoxinespiegels dienen te worden gecontroleerd bij het opstarten of stopzetten van de behandeling met posaconazol.

Sulfonylureumderivaten

Glucoseconcentraties daalden bij sommige gezonde vrijwilligers wanneer glipizide gelijktijdig werd toegediend met posaconazol. Controle van de glucoseconcentraties wordt aanbevolen bij diabetici.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van posaconazol bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Posaconazol mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Posaconazol wordt uitgescheiden in de moedermelk van zogende ratten (zie rubriek 5.3). De uitscheiding van posaconazol in de moedermelk is niet onderzocht. De borstvoeding dient te worden stopgezet bij het opstarten van de behandeling met posaconazol.

Vruchtbaarheid

Posaconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannetjesratten bij doses tot 180 mg/kg (2,8 maal de blootstelling die bij de mens wordt bereikt met een intraveneuze dosis van 300 mg) of

vrouwtjesratten bij een dosis tot 45 mg/kg (3,4 maal de blootstelling van een intraveneuze dosis van

300 mg bij de mens). Er is geen klinische ervaring die het effect van posaconazol op de vruchtbaarheid bij de mens vaststelt.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Omdat bepaalde bijwerkingen die de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, slaperigheid, etc.) zijn gemeld na het gebruik van posaconazol, dient voorzichtigheid te worden betracht.

4.8 Bijwerkingen

Het veiligheidsprofiel is voornamelijk afgeleid uit studies met de suspensie voor oraal gebruik.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie werd alleen onderzocht bij patiënten met AML en MDS en patiënten na HSCT met, of met een risico op, GVHD. De maximale blootstellingsduur aan het concentraat voor oplossing voor infusie was langer dan met de suspensie voor oraal gebruik. Een hogere incidentie van bijwerkingen kan niet worden uitgesloten.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie

In initiële onderzoeken met gezonde vrijwilligers werd de toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol, geïnfuseerd gedurende 30 minuten via een perifere veneuze katheter, geassocieerd met een incidentie van 12 % van infusieplaatsreacties (4 % incidentie van tromboflebitis). Meervoudige doses posaconazol toegediend via een perifere veneuze katheter werden geassocieerd met tromboflebitis (incidentie van 60 %). Daarom werd posaconazol in daarna volgende onderzoeken toegediend via een centrale veneuze katheter. Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar was, konden de patiënten een enkele infusie gedurende 30 minuten krijgen via een perifere veneuze katheter. Perifere infusie die langer duurt dan 30 minuten leidt tot een hogere incidentie van infusieplaatsreacties en tromboflebitis.

De veiligheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie is in klinische onderzoeken beoordeeld bij 268 patiënten. De patiënten werden ingeschreven in een niet-vergelijkend farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek naar posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie wanneer toegediend als antischimmelprofylaxe (Onderzoek 5520). Elf patiënten kregen een enkelvoudige dosis van 200 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie, 21 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 200 mg gedurende een mediane periode van 14 dagen, en

237 patiënten kregen een dagelijkse dosis van 300 mg gedurende een mediane periode van 9 dagen. Er zijn geen gegevens met betrekking tot de veiligheid beschikbaar voor toediening > 28 dagen. Gegevens met betrekking tot de veiligheid bij ouderen is beperkt.

De vaakst gemelde bijwerking (> 25 %) waarvan de eerste symptomen optraden tijdens de intraveneuze fase van toediening van 300 mg posaconazol eenmaal daags, was diarree (32 %).

De meest voorkomende bijwerking (> 1 %) die leidde tot stopzetting van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie 300 mg eenmaal daags leidde, was AML (1 %).

Tabel met bijwerkingen

Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms

(≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2. Bijwerkingen naar lichaamsstelsel en frequentie*

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

neutropenie

Soms:

trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,

 

lymfadenopathie, miltinfarct

Zelden:

hemolytisch-uremisch syndroom, trombotische

 

trombocytopenische purpura, pancytopenie, coagulopathie,

 

hemorragie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

allergische reactie

Soms:

Zelden:

overgevoeligheidsreactie

 

 

Endocriene aandoeningen

 

Zelden:

bijnierinsufficiëntie, verlaagde gonadotropineconcentratie in

 

het bloed

Voedings- en

 

stofwisselingsstoornissen

 

Vaak:

verstoring van elektrolytenbalans, anorexie, verminderde

 

eetlust, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie

Soms:

hyperglykemie, hypoglykemie

Psychische stoornissen

 

Soms:

abnormale dromen, verwarde toestand, slaapstoornis

Zelden:

psychotische stoornissen, depressie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak:

paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn, dysgeusie

Soms:

convulsies, neuropathie, hypo-esthesie, tremor, afasie,

 

slapeloosheid

Zelden:

cerebrovasculair accident, encefalopathie, perifere

 

neuropathie, syncope

Oogaandoeningen

 

Soms:

wazig zien, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte

Zelden:

diplopie, scotoom

Evenwichtsorgaan- en

 

ooraandoeningen

 

Zelden:

beschadigd gehoor

Hartaandoeningen

lange-QT-syndroom§, abnormaal elektrocardiogram§,

Soms:

 

palpitaties, bradycardie, supraventriculaire extrasystolen,

 

tachycardie

Zelden:

torsade de pointes, plotselinge dood, ventriculaire

 

tachycardie, hart- en ademhalingsstilstand, hartfalen,

 

myocardinfarct

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

hypertensie

Soms:

hypotensie, tromboflebitis, vasculitis

Zelden:

longembolie, diepe veneuze trombose

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

 

mediastinumaandoeningen

 

Soms:

hoesten, bloedneus, de hik, verstopte neus, pijnlijke pleuritis,

 

tachypneu

Zelden:

pulmonale hypertensie, interstitiële pneumonie, pneumonitis

Maag-darmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

misselijkheid

Vaak:

braken, abdominale pijn, diarree, dyspepsie, droge mond,

 

flatulentie, constipatie, anorectaal ongemak

Soms:

pancreatitis, abdominale distensie, enteritis,

 

epigastrisch ongemak, oprisping, gastro-oesofageale

 

refluxziekte, mondoedeem

Zelden:

gastro-intestinale hemorragie, ileus

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

verhoogde leverfunctietestwaarden (verhoogd ALAT,

 

verhoogd ASAT, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische

 

fosfatase, verhoogd GGT)

Soms:

hepatocellulaire schade, hepatitis, geelzucht, hepatomegalie,

 

cholestase, levertoxiciteit, abnormale leverfunctie

Zelden:

leverfalen, cholestatische hepatitis, hepatosplenomegalie,

 

levergevoeligheid, asterixis

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

huiduitslag, pruritus

Soms:

mondulceratie, alopecia, dermatitis, erytheem, petechiae

Zelden:

Stevens-Johnsonsyndroom, vesiculaire rash

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

bindweefselaandoeningen

 

Soms:

rugpijn, nekpijn, musculoskeletale pijn, pijn in extremiteit

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Soms:

acuut nierfalen, nierfalen, verhoogd bloedcreatinine

Zelden:

renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis

 

 

Voortplantingsstelsel- en

 

borstaandoeningen

 

Soms:

menstruatiestoornis

Zelden:

borstpijn

 

 

Algemene aandoeningen en

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

Vaak:

pyrexie (koorts), asthenie, vermoeidheid

Soms:

oedeem, pijn, koude rillingen, malaise, pijn op de borst,

 

geneesmiddelenintolerantie, zich zenuwachtig voelen, pijn op

 

infusieplaats, flebitis op infusieplaats, trombose op

 

infusieplaats, slijmvliesontsteking

Zelden:

tongoedeem, gezichtsoedeem

Onderzoeken

 

Soms:

veranderde geneesmiddelspiegels, bloedfosfor verlaagd,

 

afwijkende röntgenfoto van de borst

*Gebaseerd op bijwerkingen waargenomen met de suspensie voor oraal gebruik, maagsapresistente tabletten en het concentraat voor oplossing voor infusie.

§ Zie rubriek 4.4.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Lever- en galaandoeningen

Tijdens postmarketingsurveillance is ernstige leverbeschadiging met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Tijdens klinische studies ondervonden patiënten die posaconazol suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend in doses tot 1600 mg/dag, geen bijwerkingen die verschillend waren van die gemeld bij patiënten bij lagere doseringen. Accidentele overdosis werd waargenomen bij één patiënt die posaconazol suspensie voor oraal gebruik 1200 mg tweemaal per dag nam gedurende 3 dagen. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld door de onderzoeker.

Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen speciale behandeling beschikbaar in het geval van overdosering met posaconazol. Ondersteunende zorg kan worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-code: J02A C04.

Werkingsmechanisme

Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert.

Microbiologie

Bij posaconazol werd in vitro werkzaamheid waargenomen tegen de volgende micro-organismen:

Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,

C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, en species van Fusarium, Rhizomucor, Mucor en

Rhizopus. De microbiologische gegevens suggereren dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; de klinische gegevens zijn echter tot op heden te beperkt om de werkzaamheid van posaconazol tegen deze ziekteverwekkers aan te tonen.

Resistentie

Klinische isolaten met een verminderde gevoeligheid voor posaconazol zijn geïdentificeerd. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doeleiwit, CYP51.

Epidemiologische cut-offwaarden (ECOFF) van Aspergillus spp.

De ECOFF-waarden van posaconazol, die de wildtypepopulatie onderscheiden van isolaten met verkregen resistentie, zijn vastgesteld door de EUCAST-methodologie.

EUCAST ECOFF-waarden:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor Aspergillus spp. vast te leggen. ECOFF-waarden komen niet overeen met klinische breekpunten.

Breekpunten

EUCAST MIC-breekpunten van posaconazol [gevoelig (G); resistent (R)]:

Candida albicans: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: G ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om de klinische breekpunten voor andere Candida-soorten vast te leggen.

Combinatie met andere antischimmelmiddelen

Het gecombineerd gebruik van antifungale behandelingen zal normaal gezien de werkzaamheid niet verminderen, noch van posaconazol noch van de andere behandelingen; er is momenteel echter geen klinische aanwijzing dat een combinatietherapie een bijkomend voordeel zal opleveren.

Klinische ervaring

Samenvatting van het overbruggingsonderzoek van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie

Onderzoek 5520 was een niet-vergelijkend multicentrum onderzoek ter evaluatie van de farmacokinetische eigenschappen, veiligheid, en verdraagbaarheid van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

In onderzoek 5520 werden in totaal 279 proefpersonen ingeschreven, waarvan er 268 ten minste één dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie kregen. Cohort 0 werd opgezet voor het evalueren van de verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie wanneer toegediend via een centrale lijn.

De populatie proefpersonen voor Cohorten 1 en 2 omvatte proefpersonen met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en die een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit werd verwacht. Er werden twee verschillende doseringsgroepen geëvalueerd in Cohorten 1 en 2: 200 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 200 mg eenmaal daags (Cohort 1) en 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags (Cohort 2).

De populatie proefpersonen in Cohort 3 omvatte: 1) patiënten met AML of MDS die recentelijk chemotherapie hadden gekregen en een significante neutropenie hadden ontwikkeld of bij wie dit werd verwacht, of 2) patiënten die HSCT hadden ondergaan en een immuunonderdrukkende behandeling kregen voor preventie of behandeling van GVHD. Deze typen patiënten werden eerder bestudeerd in een belangrijk gecontroleerd hoofdonderzoek van posaconazol suspensie voor oraal gebruik. Op basis van de farmacokinetiek en de veiligheidsresultaten van Cohorten 1 en 2 kregen alle proefpersonen in Cohort 3 300 mg tweemaal daags op dag 1, daarna gevolgd door 300 mg eenmaal daags.

De totale populatie proefpersonen had een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (bereik = 18-82 jaar), 95 % was blank, de belangrijkste etnische groep was niet Latijns-Amerikaans/Latino (92 %), en 55 % bestond uit mannen. Het onderzoek behandelde 155 (65 %) proefpersonen met AML of MDS en 82 (35 %) proefpersonen met HSCT als primaire ziekten bij opname in het onderzoek.

Er werden seriële farmacokinetische monsters afgenomen op dag 1 en bij steady-state op dag 14 voor alle proefpersonen in Cohort 1 en 2 en op dag 10 voor een subgroep van proefpersonen in Cohort 3. Deze seriële farmacokinetische analyse toonde aan dat 94 % van de proefpersonen die werden behandeld met de dosis van 300 mg eenmaal daags een steady-state Cav bereikten tussen

500-2500 ng/ml. [Cav was de gemiddelde concentratie van posaconazol bij steady-state, berekend als AUC/dosisinterval (24 uur).] Deze blootstelling werd geselecteerd op basis van farmacokinetische/farmacodynamische overwegingen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik.

Proefpersonen die 300 mg eenmaal daags kregen, bereikten een gemiddelde Cav bij steady-state van 1500 ng/ml.

Samenvatting van de onderzoeken met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

Invasieve aspergillose

Posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses werd geëvalueerd voor de behandeling van invasieve aspergillose bij patiënten met een ziekte die ongevoelig is voor amfotericine B (inclusief liposomale formuleringen) of itraconazol, of bij patiënten die deze geneesmiddelen niet verdroegen in een niet-vergelijkend ‘reddingstherapie-onderzoek’ (Studie 0041). Klinische resultaten werden vergeleken met die van een externe controlegroep afgeleid van een retrospectieve beoordeling van medische verslagen. De externe controlegroep bestond uit 86 patiënten die behandeld werden met een beschikbare therapie (zoals hierboven) meestal op hetzelfde tijdstip en op dezelfde plaatsen als de patiënten die met posaconazol behandeld werden. De meeste gevallen van aspergillose werden beschouwd als ongevoelig voor voorafgaande therapie bij zowel de posaconazolgroep (88 %) als de externe controlegroep (79 %).

Zoals aangetoond in Tabel 3, werd een succesvolle respons (volledige of gedeeltelijke verdwijning) aan het einde van de behandeling vastgesteld bij 42 % van de met posaconazol behandelde patiënten versus 26 % van de patiënten uit de externe groep. Dit was echter geen prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie en dus moeten alle vergelijkingen met de externe controlegroep met voorzichtigheid worden beschouwd.

Tabel 3. Algehele werkzaamheid van posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan het einde van de behandeling voor invasieve aspergillose in vergelijking met een externe controlegroep

 

Posaconazol suspensie voor

Externe controlegroep

 

oraal gebruik

 

 

 

Totale respons

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Succes per Species

 

 

 

 

Alle bevestigd door

 

 

 

 

mycologisch onderzoek

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

Aspergillus spp.3

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 van 24 patiënten die bewezen of waarschijnlijke fusariose hadden, werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 124 dagen en tot 212 dagen. Van de achttien patiënten die intolerant waren of infecties hadden die ongevoelig waren voor amfotericine B of itraconazol, werden zeven patiënten aangemerkt als responders.

Chromoblastomycose/Mycetoom

9 van 11 patiënten werden succesvol behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik

800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 268 dagen en tot 377 dagen. Vijf van deze patiënten hadden chromoblastomycose veroorzaakt door Fonsecaea pedrosoi en 4 hadden mycetoom, voornamelijk veroorzaakt door Madurella species.

Coccidioïdomycose

11 van 16 patiënten werden succesvol behandeld (aan het einde van de behandeling complete of partiële verdwijning van tekenen en symptomen die aanwezig waren bij aanvang) met posaconazol

3 Omvat andere minder voorkomende species of onbekende species

suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in verdeelde doses, met een mediane behandelingsduur van 296 dagen en tot 460 dagen.

Profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899)

Twee gerandomiseerde, gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van invasieve schimmelinfecties.

Onderzoek 316 was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazolcapsules (400 mg eenmaal daags) in allogene HSCT-ontvangers met graft-versus-host-ziekte (GVHD). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de incidentie van bewezen/vermoedelijke invasieve schimmelinfecties op 16 weken na randomisatie, zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties gedurende de on-treatment periode (eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel + 7 dagen). De meerderheid (377/600, [63 %]) van de patiënten die geïncludeerd waren, had Acute Graad 2 of 3 of chronische uitgebreide GVHD (195/600, [32,5 %]) bij de start van het onderzoek. De gemiddelde behandelingsduur was 80 dagen voor posaconazol en

77 dagen voor fluconazol.

Studie 1899 was een gerandomiseerd, beoordelaar-blind onderzoek naar posaconazol suspensie voor oraal gebruik (200 mg driemaal daags) versus fluconazol suspensie (400 mg eenmaal daags) of itraconazol drank (200 mg tweemaal daags) in neutropenische patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen voor acute myelogene leukemie of myelodysplastische syndromen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties zoals bepaald door een onafhankelijk, geblindeerd extern panel van deskundigen tijdens de on-treatment periode. Een belangrijk secundair eindpunt was de incidentie van bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties 100 dagen na randomisatie. Nieuw gediagnosticeerde AML was de meest voorkomende onderliggende aandoening (435/602, [72 %]). De gemiddelde behandelingsduur was 29 dagen voor posaconazol en 25 dagen voor fluconazol/itraconazol.

In beide profylaxe-onderzoeken was aspergillose de meest voorkomende doorbraakinfectie. Zie Tabel 4 en 5 voor de resultaten van beide onderzoeken. Er werden minder Aspergillus- doorbraakinfecties vastgesteld bij patiënten die posaconazolprofylaxe kregen, in vergelijking met controlepatiënten.

Tabel 4. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

Studie

Posaconazol suspensie

Controlegroepa

P-waarde

 

voor oraal gebruik

 

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke invasieve schimmelinfecties

 

 

 

 

On-treatment periodeb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Fixed-time periodec

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de periode van de dag baseline tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

Tabel 5. Resultaten van klinische onderzoeken bij profylaxe van invasieve schimmelinfecties

Studie

 

Posaconazol suspensie voor

 

Controlegroepa

 

 

oraal gebruik

 

 

Percentage (%) patiënten met bewezen/waarschijnlijke aspergillose

 

 

On-treatment periodeb

 

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Fixed-time periodec

 

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen; in Studie 316 was dit de periode van eerste dosis tot laatste dosis van onderzoeksgeneesmiddel plus 7 dagen.

c:In Studie 1899 was dit de periode van randomisatie tot post-randomisatie van 100 dagen; in Studie 316 was dit de periode van de dag vanaf baseline tot 111 dagen post-baseline.

d:Alle gerandomiseerd

e:Alle behandeld

In Studie 1899 werd een significante daling van de mortaliteit door alle oorzaken waargenomen in het voordeel van posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Op basis van Kaplan-Meierschattingen was de kans op overleving tot dag 100 na randomisatie significant hoger voor proefpersonen die posaconazol kregen; dit voordeel in overleving werd aangetoond wanneer de analyse zowel alle doodsoorzaken (P = 0,0354) als invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterfgevallen (P = 0,0209) in aanmerking nam.

In Studie 316 was de algehele mortaliteit vergelijkbaar (POS, 25 %; FLU, 28 %); het percentage invasieve schimmelinfectiegerelateerde sterftegevallen was echter significant lager in de POS- groep (4/301) in vergelijking met de FLU-groep (12/299; P = 0,0413).

Pediatrische patiënten

Er is geen ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Zestien patiënten van 8-17 jaar werden behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik 800 mg/dag in een onderzoek naar invasieve schimmelinfecties. Op basis van de beschikbare gegevens bij 16 van deze pediatrische patiënten is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van patiënten ≥ 18 jaar.

Bovendien kregen twaalf patiënten van 13-17 jaar posaconazol suspensie voor oraal gebruik 600 mg/dag voor profylaxe van invasieve schimmelinfecties (Studies 316 en 1899). Het veiligheidsprofiel bij deze patiënten < 18 jaar lijkt vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat waargenomen werd bij volwassenen. Op basis van farmacokinetische gegevens bij 10 van deze

pediatrische patiënten lijkt het farmacokinetisch profiel vergelijkbaar te zijn met dat van patiënten ≥ 18 jaar.

De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Beoordeling elektrocardiogram

ECG’s, meermaals en op dezelfde tijdstippen genomen over een periode van 12 uur, werden uitgevoerd vóór en tijdens de toediening van posaconazol suspensie voor oraal gebruik (400 mg tweemaal daags met vetrijke maaltijden) bij 173 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van

18 tot 85 jaar. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in het gemiddelde QTc (Fridericia)-interval ten opzichte van baseline.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetische / farmacodynamische relaties

Er werd een correlatie waargenomen tussen de totale blootstelling aan het geneesmiddel gedeeld door MIC (AUC/MIC) en klinische uitkomst. De kritische verhouding voor proefpersonen met Aspergillus infecties was ~200. Het is bijzonder belangrijk om ervoor te zorgen dat maximale plasmaconcentraties worden bereikt bij patiënten die zijn geïnfecteerd met Aspergillus (zie rubrieken 4.2 en 5.2 over aanbevolen dosisregimes).

Distributie

Na toediening van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie gedurende 90 minuten was de gemiddelde piekplasmaconcentratie aan het einde van de infusie 3280 ng/ml (74 % CV). Posaconazol vertoont dosisproportionele farmacokinetiek na enkelvoudige en meervoudige toediening in het therapeutisch dosisbereik (200-300 mg).

Posaconazol heeft een verdelingsvolume van 261 l, wat op extravasculaire distributie wijst.

Posaconazol wordt in hoge mate aan eiwitten gebonden (> 98 %), voornamelijk aan serumalbumine.

Biotransformatie

Posaconazol heeft geen belangrijke circulerende metabolieten. De meerderheid van de circulerende metabolieten zijn glucuronideconjugaten van posaconazol en slechts kleine hoeveelheden oxidatieve (door CYP450 gemedieerde) metabolieten werden waargenomen. De uitgescheiden metabolieten in de urine en feces bedragen ongeveer 17 % van de toegediende radioactief gemerkte dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik.

Eliminatie

Posaconazol wordt na toedieding van 300 mg posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie langzaam geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd (t½) van 27 uur en heeft een gemiddelde klaring van 7,3 l/uur. Na toediening van 14C-posaconazol als een orale suspensie werd de radioactiviteit voornamelijk teruggevonden in de feces (77 % van de radioactief gemerkte dosis) waarvan de belangrijkste component de moederstof was (66 % van de radioactief gemerkte dosis). Renale klaring is een minder belangrijke eliminatieroute, met 14 % van de radioactief gemerkte dosis uitgescheiden in de urine (< 0,2 % van de radioactief gemerkte dosis is de moederstof). Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt tegen dag 6 met de dosis van 300 mg (eenmaal daags na een oplaaddosis tweemaal daags op dag 1).

Na toediening van een enkelvoudige toediening van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie stegen posaconazol plasmaconcentraties in grotere mate dan dosisproportioneel over een bereik van 50 – 200 mg; ter vergelijking, dosisafhankelijke stijgingen zijn over een bereik van 200 – 300 mg waargenomen.

Farmacokinetische eigenschappen bij speciale populaties

Kinderen (< 18 jaar)

Er is geen ervaring bij kinderen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie (zie rubrieken 4.2 en 5.3).

Geslacht

De farmacokinetische eigenschappen van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie zijn vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Ouderen

De farmacokinetiek van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie is vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten. Er werden geen algehele verschillen in veiligheid waargenomen tussen de

geriatrische patiënten en jongere patiënten; daarom wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor geriatrische patiënten.

Ras

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar onder de verschillende rassen met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Er was een lichte daling (16 %) in de AUC en Cmax van posaconazol suspensie voor oraal gebruik bij negroïde patiënten in vergelijking met blanke patiënten. Het veiligheidsprofiel van posaconazol bij negroïde en blanke patiënten was echter vergelijkbaar.

Gewicht

Farmacokinetische modellering met een orale tabletformulering wijst erop dat patiënten die meer dan 120 kg wegen een lagere blootstelling aan posaconazol kunnen hebben. Daarom wordt nauw toezicht op schimmel-doorbraakinfecties aanbevolen bij patiënten die meer wegen dan 120 kg. Bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) zullen vaker hogere plasmaconcentraties van posaconazol voorkomen en zal nauw toezicht op bijwerkingen moeten plaatsvinden.

Nierfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige dosis posaconazol suspensie voor oraal gebruik was er geen effect van een lichte en matig ernstige nierfunctiestoornis (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol; dosisaanpassing is bijgevolg niet vereist. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), had de AUC van posaconazol een hoge variabiliteit [> 96 % CV (variatiecoëfficiënt)] in vergelijking met andere renale groepen [< 40 % CV]. Aangezien posaconazol echter niet significant geëlimineerd wordt in de nieren, wordt een effect van een ernstige nierfunctiestoornis op de farmacokinetische eigenschappen van posaconazol niet verwacht en wordt een dosisaanpassing niet aanbevolen. Posaconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse.Door de variabiliteit in blootstelling, moet op patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis nauw toezicht gehouden worden op schimmel-doorbraakinfecties (zie rubriek 4.2).

Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

Leverfunctiestoornis

Na toediening van een enkelvoudige orale dosis van 400 mg posaconazol suspensie voor oraal gebruik aan patiënten met een lichte (Child-Pugh klasse A), matig ernstige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis (zes per groep), was de gemiddelde AUC 1,3 tot 1,6 keer hoger in vergelijking met overeenstemmende controlepatiënten met een normale leverfunctie. Ongebonden concentraties werden niet bepaald en het kan niet worden uitgesloten dat er een grotere toename is van blootstelling aan ongebonden posaconazol dan de waargenomen toename van 60 % van de totale AUC. De eliminatiehalfwaardetijd (t½) was toegenomen van ongeveer 27 uur tot ~43 uur in de respectievelijke groepen. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis, maar voorzichtigheid is geboden in verband met de mogelijk hogere plasmablootstelling.

Vergelijkbare aanbevelingen zijn van toepassing op posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie; er werd echter geen specifiek onderzoek uitgevoerd met posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Zoals waargenomen met andere antischimmelmiddelen uit de groep van de azolen, werden effecten met betrekking tot de remming van de synthese van steroïdhormonen waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses posaconazol. Bijnierschorsonderdrukkende effecten werden

waargenomen bij toxiciteitsstudies in ratten en honden bij blootstellingen die vergelijkbaar zijn met of groter zijn dan de bij de mens verkregen blootstelling met therapeutische doses.

Neuronale fosfolipidose kwam voor bij honden die > 3 maanden behandeld werden met lagere systemische blootstellingen dan de bij de mens verkregen blootstelling met therapeutische doses. Deze bevinding werd niet waargenomen bij apen die gedurende één jaar behandeld werden. In neurotoxiciteitsstudies van 12 maanden in honden en apen werden geen functionele effecten waargenomen op de centrale of perifere zenuwstelsels bij systemische blootstellingen groter dan de blootstellingen die therapeutisch verkregen werden.

Pulmonale fosfolipidose met dilatatie en obstructie van de alveoli als gevolg, werd waargenomen in de 2-jaar durende studie in ratten. Deze bevindingen wijzen niet noodzakelijk op een potentieel voor functionele veranderingen bij de mens.

Er werden geen effecten op elektrocardiogrammen waargenomen, waaronder QT- en QTc-intervallen, in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in apen bij maximale plasmaconcentraties die 8,9 maal hoger waren dan de concentraties die bij de mens werden verkregen met therapeutische doses van 300 mg intraveneuze infusies. Echocardiografie wees niet op cardiale decompensatie in een farmacologische veiligheidsstudie met herhaalde doses in ratten bij een systemische blootstelling die 2,2 maal groter was dan de blootstelling die therapeutisch verkregen werd. Verhoogde systolische en arteriële bloeddruk (tot 29 mm-Hg) werd waargenomen in ratten en apen bij systemische blootstellingen die respectievelijk 2,2 en 8,9 maal groter waren dan de blootstellingen verkregen met therapeutische doses bij de mens.

Een niet-dosisafhankelijk incidentie van trombose/embolie in de long was waargenomen in het

1 maand herhaalde-dosisonderzoek bij de aap. De klinische significantie van deze observatie is niet bekend.

Studies naar de voortplanting en peri- en postnatale ontwikkeling werden uitgevoerd bij ratten. Bij blootstellingen lager dan die bij de mens verkregen met therapeutische doses, veroorzaakte posaconazol afwijkingen en malformaties van het skelet, dystocie, verlengde draagtijd, een vermindering van het gemiddelde aantal jongen per worp en postnatale levensvatbaarheid. Bij konijnen was posaconazol embryotoxisch bij blootstellingen groter dan die verkregen met therapeutische doses. Zoals waargenomen met andere antifungale middelen uit de groep van de azolen werden deze effecten op de voortplanting beschouwd als het gevolg van een behandelingsgerelateerd effect op de steroïdgenese.

Posaconazol was niet genotoxisch in in-vitro- en in-vivo-studies. Carcinogeniteitsstudies brachten geen speciaal risico voor de mens aan het licht.

In een niet-klinisch onderzoek met intraveneuze toediening van posaconazol bij zeer jonge honden (toediening vanaf leeftijd 2-8 weken) werd een verhoging in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels waargenomen bij behandelde dieren in vergelijking met de overeenkomende controledieren. Er werd geen verschil waargenomen in de incidentie van vergroting van de hersenventrikels tussen de controledieren en de behandelde dieren na de erop volgende behandelingsvrije periode van 5 maanden. Er waren geen neurologische, gedrags- of ontwikkelingsafwijkingen bij de honden met deze bevinding, en er werd geen vergelijkbare bevinding waargenomen met orale toediening van posaconazol aan jonge honden (leeftijd 4 dagen tot

9 maanden). De klinische significantie van deze bevinding is niet bekend; daarom wordt het gebruik van posaconazol concentraat voor oplossing voor infusie bij patiënten jonger dan 18 jaar niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Natriumsulfobutyletherbèta-cyclodextrine (SBECD)

Dinatriumedetaat

Zoutzuur [voor pH-aanpassing]

Natriumhydroxide [voor pH-aanpassing]

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Noxafil mag niet worden verdund met:

Ringerlactaatoplossing

5 % dextrose met Ringerlactaatoplossing

4,2 % natriumbicarbonaat

Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product, nadat het is vermengd, onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de oplossing tot 24 uur lang worden bewaard in de koelkast bij 2 °C - 8 °C. Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacon, afgesloten met een broombutylrubber stop en aluminium verzegeling, met 16,7 ml oplossing.

Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor toediening van Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie

Breng de gekoelde injectieflacon Noxafil op kamertemperatuur.

Breng 16,7 ml posaconazol aseptisch over naar een intraveneuze zak (of fles) die een verenigbaar oplosmiddelmengsel bevat (zie hieronder een lijst met oplosmiddelen), gebruikmakend van een volume dat varieert van 150 ml tot 283 ml afhankelijk van de uiteindelijk te bereiken concentratie (minimaal 1 mg/ml en maximaal 2 mg/ml).

Dien toe via een centrale veneuze lijn, inclusief een centrale veneuze katheter of een perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC) met een langzame intraveneuze infusie gedurende

ongeveer 90 minuten. Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie mag niet als een bolus worden toegediend.

Indien geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kan een enkelvoudige infusie worden toegediend via een perifere veneuze katheter met een volume om een verdunning van ongeveer 2 mg/ml te krijgen. Wanneer toegediend via een perifere veneuze katheter, moet de infusie gedurende ongeveer 30 minuten worden toegediend.

Opmerking: In klinische onderzoeken leidden meervoudige perifere infusies toegediend via dezelfde ader tot infusieplaatsreacties (zie rubriek 4.8).

Noxafil is bestemd voor eenmalig gebruik.

De volgende geneesmiddelen kunnen op hetzelfde tijdstip, via dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend als Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie:

Amikacinesulfaat

Caspofungine

Ciprofloxacine

Daptomycine

Dobutaminehydrochloride

Famotidine

Filgrastim

Gentamicinesulfaat

Hydromorfonhydrochloride

Levofloxacine

Lorazepam

Meropenem

Micafungine

Morfinesulfaat

Norepinefrinebitartraat

Kaliumchloride

Vancomycinehydrochloride

Producten die niet vermeld staan in de bovenstaande tabel mogen niet samen met Noxafil via dezelfde intraveneuze lijn (of canule) worden toegediend.

Noxafil concentraat voor oplossing voor infusie moet vóór toediening visueel worden gecontroleerd op deeltjes. De Noxafil oplossing is kleurloos tot lichtgeel. Variaties in kleur binnen dit bereik hebben geen invloed op de kwaliteit van het product.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Noxafil mag niet worden verdund met:

Ringerlactaatoplossing

5 % dextrose met Ringerlactaatoplossing

4,2 % natriumbicarbonaat

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen, met uitzondering van de volgende:

5 % dextrose in water

0,9 % natriumchloride

0,45 % natriumchloride

5 % dextrose en 0,45 % natriumchloride

5 % dextrose en 0,9 % natriumchloride

5 % dextrose en 20 mEq kaliumchloride

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/320/004

1 injectieflacon

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 25 oktober 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld