Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Samenvatting van de productkenmerken - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelOcaliva
ATC codeA05AA04
Werkzame stofobeticholic acid
ProducentIntercept Pharma Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

OCALIVA 5 mg filmomhulde tabletten

OCALIVA 10 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

OCALIVA 5 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg obeticholzuur.

OCALIVA 10 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg obeticholzuur.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

OCALIVA 5 mg filmomhulde tabletten

Gele, ronde tablet van 8 mm met aan de ene zijde ‘INT’ en aan de andere zijde ‘5’ gegraveerd.

OCALIVA 10 mg filmomhulde tabletten

Gele, driehoekige tablet van 7,6 mm x 7,4 mm met aan de ene zijde ‘INT’ en aan de andere zijde ‘10’ gegraveerd.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

OCALIVA is geïndiceerd voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis (ook primaire biliaire cirrose genaamd) in combinatie met ursodeoxycholzuur (UDCA) bij volwassenen met een ontoereikende respons op UDCA of als monotherapie bij volwassenen die UDCA niet kunnen verdragen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De startdosis is 5 mg eenmaal daags.

Op basis van een beoordeling van verdraagbaarheid na 6 maanden moet de dosis worden verhoogd tot 10 mg eenmaal daags om een optimale respons te bereiken.

De dosis van gelijktijdig UDCA hoeft niet te worden aangepast bij patiënten die obeticholzuur krijgen.

Behandeling en dosisaanpassing voor ernstige pruritus

Behandelstrategieën bestaan uit het toevoegen van galzuurbindende harsen of antihistaminica.

Voor patiënten die ernstige intolerantie ervaren vanwege pruritus, dient een van de volgende situaties te worden overwogen:

Verlaging van de dosering van obeticholzuur tot:

o 5 mg om de andere dag, voor patiënten die 5 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen

o5 mg eenmaal daags, voor patiënten die 10 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen

Tijdelijke onderbreking van de dosering van obeticholzuur gedurende maximaal 2 weken, waarna een dosering van 5 mg eenmaal daags wordt hervat.

Ga door met verhoging van de dosering tot 10 mg eenmaal daags, naargelang dit wordt verdragen, om een optimale respons te bereiken.

Stopzetting van de behandeling met obeticholzuur dient overwogen te worden voor patiënten die onverdraagbare pruritus blijven hebben.

Speciale populaties Ouderen (65 jaar)

Er zijn beperkte gegevens over oudere patiënten. De dosis hoeft niet te worden aangepast voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een lichte en matige nierfunctiestoornis en er zijn geen gegevens over een ernstige nierfunctiestoornis. De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis. De aanbevolen startdosering voor een matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis is 5 mg eenmaal per week. Als na 3 maanden 5 mg OCALIVA per week geen adequate daling voor alkalische fosfatase en/of totaal bilirubine is bereikt en de patiënt het geneesmiddel kan verdragen, verhoog dan de dosis OCALIVA tot 5 mg tweemaal per week (met een tussenperiode van minstens drie dagen tussen de doses) en vervolgens tot 10 mg tweemaal per week (met een tussenperiode van minstens drie dagen tussen de doses), afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid. Voor een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van obeticholzuur bij pediatrische patiënten voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC).

Wijze van toediening

De tablet moet oraal met of zonder voedsel worden ingenomen.

Voor patiënten die galzuurbindende harsen innemen, moet obeticholzuur minstens 4-6 uur vóór of 4-6 uur na inname van een galzuurbindende hars, of met een zo groot mogelijke tussenperiode, worden toegediend (zie rubriek 4.5).

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Complete biliaire obstructie.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Levergerelateerde bijwerkingen

Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) zijn waargenomen bij patiënten die obeticholzuur innemen. Klinische klachten en verschijnselen van leverdecompensatie zijn ook waargenomen. Deze voorvallen traden al in de eerste maand van behandeling op. Levergerelateerde bijwerkingen zijn voornamelijk waargenomen bij doses die hoger

waren dan de aanbevolen maximumdosis van 10 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.9). Patiënten moeten tijdens behandeling met OCALIVA worden gecontroleerd op verhoogde waarden bij biochemische levertests en op het ontwikkelen van levergerelateerde voorvallen. De dosering moet worden aangepast voor patiënten met een matige (Child-Pugh-klasse B) of ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Ernstige pruritus

Ernstige pruritus is gemeld bij 23% van de patiënten van de groep die werd behandeld met 10 mg OCALIVA, bij 19% van de patiënten in de groep van OCALIVA-titratie en bij 7% van de patiënten in de placebogroep. De mediane tijd tot de eerste verschijnselen van ernstige pruritus was 11, 158 en

75 dagen voor patiënten in de respectievelijk 10 mg OCALIVA-, OCALIVA-titratie- en placebogroep. Behandelstrategieën bestaan uit het toevoegen van galzuurbindende harsen of antihistaminica, dosisverlaging, minder frequente dosering en/of tijdelijke onderbreking van de dosis (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die worden beïnvloed door obeticholzuur

Warfarine

De International Normalised Ratio (INR) is verlaagd na gelijktijdige toediening van warfarine en obeticholzuur. De INR moet worden gecontroleerd en de dosis van warfarine moet, indien nodig, worden aangepast voor handhaving van het beoogde INR-bereik wanneer obeticholzuur en warfarine gelijktijdig worden toegediend.

Interactie met CYP1A2-substraten met smalle therapeutische index

Obeticholzuur kan de blootstelling aan gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die CYP1A2-substraten zijn, verhogen. Therapeutische controle van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. theofylline en tizanidine) wordt aanbevolen.

Geneesmiddelen die obeticholzuur beïnvloeden

Galzuurbindende harsen

Galzuurbindende harsen, zoals colestyramine, colestipol of colesevelam, adsorberen en verminderen de absorptie van galzuur en kunnen leiden tot een verminderde werkzaamheid van obeticholzuur. Wanneer gelijktijdige galzuurbindende harsen worden toegediend, moet obeticholzuur minstens 4-6 uur vóór of 4-6 uur na inname van een galzuurbindende hars, of met een zo groot mogelijke tussenperiode, worden ingenomen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van obeticholzuur bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van obeticholzuur te vermijden tijdens de zwangerschap.

Borstvoeding

Het is niet bekend of obeticholzuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Op basis van dieronderzoek en de beoogde farmacologie wordt niet verwacht dat obeticholzuur invloed heeft op borstvoeding of op de groei of ontwikkeling van een kind dat borstvoeding krijgt. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met obeticholzuur moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen (zie rubriek 5.3).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte effecten op de vruchtbaarheid of reproductie (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Obeticholzuur heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld, waren pruritus (63%) en vermoeidheid (22%). Bijwerkingen die leidden tot stopzetting bedroegen 1% in de OCALIVA-titratiegroep en 11% in de 10 mg OCALIVA-groep. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting was pruritus. De meerderheid van de gevallen van pruritus kwam voor in de eerste maand van behandeling en bleek na verloop van tijd te verdwijnen wanneer de dosering werd voortgezet.

Bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die zijn gemeld met OCALIVA in het klinische fase III-onderzoek worden per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA en per frequentie vermeld in de onderstaande tabel. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1. Frequentie van bijwerkingen bij PBC-patiënten*

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Endocriene aandoeningen

 

Schildklierfunctie abnormaliteit

Zenuwstelselaandoeningen

 

Duizeligheid

Hartaandoeningen

 

Hartkloppingen

Ademhalingsstelsel-,

 

Orofaryngeale pijn

borstkas- en

 

 

mediastinumaandoeningen

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Abdominale pijn en

Constipatie

 

abdominaal ongemak

 

Huid- en onderhuidse weefsel

Pruritus

Eczeem, Rash

aandoeningen

 

 

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie

bindweefselaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Vermoeidheid

Oedeem perifeer, Pyrexie

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

* Bijwerkingen worden gedefinieerd als voorvallen die optreden met een percentage van meer dan of gelijk aan 5% van de patiënten in de behandelingsgroep met obeticholzuur en met een incidentie van meer dan of gelijk aan 1% hoger dan in de behandelingsgroep met placebo.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Pruritus

Ongeveer 60% van de patiënten had een voorgeschiedenis van pruritus bij inclusie in het

fase III-onderzoek. Pruritus die zich voordeed tijdens de behandeling, begon doorgaans in de eerste maand na het instellen van de behandeling.

Ten opzichte van patiënten die startten met 10 mg eenmaal daags in de 10 mg OCALIVA-groep hadden patiënten in de OCALIVA-titratiegroep een lagere incidentie van pruritus (respectievelijk 70% en 56%) en een lager stopzettingspercentage vanwege pruritus (respectievelijk 10% en 1%).

De percentages van patiënten bij wie een interventie nodig was (d.w.z. doseringsaanpassingen, onderbreking van de behandeling of het instellen van antihistaminica of galzuurbindende harsen) bedroegen 41% in de 10 mg OCALIVA-groep, 34% in de OCALIVA-titratiegroep en 19% in de placebogroep.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De hoogste blootstelling aan een enkele dosis obeticholzuur bij gezonde vrijwilligers was de dosis van 500 mg. Herhaalde doses van 250 mg zijn toegediend gedurende 12 opeenvolgende dagen; sommige personen hadden pruritus en omkeerbare verhogingen van levertransaminase. Bij PBC-patiënten die 25 mg OCALIVA eenmaal daags kregen (2,5 maal de hoogste aanbevolen dosering) of 50 mg eenmaal daags (5 maal de hoogste aanbevolen dosering), werden een dosisafhankelijke toename van de incidentie van levergerelateerde bijwerkingen (bijv. ascites, opflakkering van primaire biliaire cholangitis, nieuwe eerste verschijnselen van geelzucht) alsook verhogingen van transaminase en bilirubine (tot meer dan 3 maal de normale bovengrens [ULN]) gemeld. In het geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden opgevolgd en moet ondersteunende zorg worden verleend, indien nodig.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: galzuurpreparaten, ATC-code: A05AA04

Werkingsmechanisme

Obeticholzuur is een selectieve en krachtige agonist voor de farnesoid X-receptor (FXR), een nucleaire receptor die bij hoge niveaus tot expressie wordt gebracht in de lever en de darm. Van FXR wordt gedacht dat het een belangrijke regulator is van galzuur, inflammatoire, fibrotische en metabole routes. Door activering van FXR verminderen de intracellulaire concentraties van galzuren in hepatocyten doordat de novo synthese van cholesterol wordt onderdrukt alsook doordat het transport van galzuren uit de hepatocyten toeneemt. Deze mechanismen beperken het totale volume van de circulerende galzuurpool terwijl cholerese wordt bevorderd, waardoor blootstelling van de lever aan galzuren wordt verminderd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 maanden durende studie (POISE) in parallelle groepen evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van OCALIVA bij 216 patiënten met PBC die UDCA innamen gedurende minstens 12 maanden (stabiele dosis gedurende ≥ 3 maanden) of die UDCA niet konden verdragen en geen UDCA hadden gekregen

gedurende ≥ 3 maanden. Patiënten werden opgenomen in het onderzoek als het alkalische fosfatase (ALP) hoger was dan of gelijk was aan 1,67 x de normale bovengrens (ULN) en/of als het totaal bilirubine hoger was dan 1 x ULN maar lager dan 2 x ULN. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar eenmaal daags placebo, 10 mg OCALIVA of OCALIVA-titratie (5 mg getitreerd naar 10 mg na 6 maanden, afhankelijk van de therapeutische respons/verdraagbaarheid). De meerderheid (93%) van de patiënten kreeg behandeling in combinatie met UDCA en een klein aantal patiënten (7%) die UDCA niet konden verdragen, kreeg placebo, OCALIVA (10 mg) of OCALIVA-titratie (5 mg naar 10 mg) als monotherapie. ALP en totaal bilirubine werden geëvalueerd als categorische variabelen in het primaire samengestelde eindpunt, alsook als continue variabelen in de loop van de tijd.

De onderzoekspopulatie bestond voornamelijk uit vrouwen (91%) en blanken (94%). De gemiddelde leeftijd bedroeg 56 jaar, waarbij de meerderheid van de patiënten jonger was dan 65 jaar. De gemiddelde ALP-waarden bij aanvang varieerden van 316 E/l tot 327 E/l. De gemiddelde aanvangswaarden van totaal bilirubine varieerden van 10 micromol/l tot 12 micromol/l voor alle behandelingsgroepen, waarbij 92% van de patiënten binnen het normale bereik viel.

In vergelijking met placebo resulteerde behandeling met 10 mg OCALIVA of OCALIVA-titratie (5 mg naar 10 mg) in klinisch en statistisch significante stijgingen (p < 0,0001) van het aantal

patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikten op alle tijdpunten van het onderzoek (zie tabel 2). Responsen kwamen al na 2 weken voor en waren afhankelijk van de dosis (5 mg OCALIVA vergeleken met 10 mg na 6 maanden; p = 0,0358).

Tabel 2. Percentage PBC-patiënten die het primaire samengestelde eindpunt bereikena in maand 6 en maand 12 met of zonder UDCAb

 

OCALIVA

OCALIVA-

Placebo

 

10 mg

titratiec

 

(N = 73)

 

(N = 73)

(N = 70)

 

 

Maand 6

 

 

 

 

 

 

 

Responders, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Overeenstemmend 95%

39%; 62%

23%; 45%

1%; 13%

BI

 

 

 

p-waarded

< 0,0001

< 0,0001

N.v.t.

Maand 12

 

 

 

 

 

 

 

Responders, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Overeenstemmend 95%

36%; 60%

34%; 58%

4%; 19%

BI

 

 

 

p-waarde

< 0,0001

< 0,0001

N.v.t.

 

 

 

 

Componenten van primair eindpunte

 

 

ALP lager dan

40 (55)

33 (47)

12 (16)

1,67 x ULN, n (%)

 

 

 

Daling van ALP met

57 (78)

54 (77)

21 (29)

minstens 15%, n (%)

 

 

 

Totaal bilirubine lager dan

 

 

 

of gelijk aan 1 x ULNf,

60 (82)

62 (89)

57 (78)

n (%)

 

 

 

aPercentage personen die een respons bereiken, gedefinieerd als een ALP lager dan 1,67 x ULN, totaal bilirubine binnen het normale bereik en een daling van ALP met minstens 15%. Ontbrekende waarden zijn als non-respons beschouwd. Fishers exacte toets werd gebruikt voor het berekenen van de 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI’s).

bIn het onderzoek waren er 16 patiënten (7%) die UDCA niet konden verdragen en UDCA niet gelijktijdig kregen: 6 patiënten (8%) in de groep van 10 mg OCALIVA, 5 patiënten (7%) in de groep van OCALIVA-titratie en 5 patiënten (7%) in de placebogroep.

cPatiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar 10 mg OCALIVA eenmaal daags gedurende de volledige

12 maanden van het onderzoek, of OCALIVA-titratie (5 mg eenmaal daags gedurende de eerste 6 maanden, met de optie voor een verhoging tot 10 mg eenmaal daags gedurende de laatste 6 maanden, als de patiënt OCALIVA kon verdragen maar een ALP had die 1,67 x ULN of hoger was en/of totaal bilirubine boven de ULN had of een daling van ALP had met minder dan 15%) of placebo.

dOCALIVA- titratie en 10 mg OCALIVA versus placebo. P-waarden zijn verkregen met gebruikmaking van de Cochran-Mantel-Haenszel-test voor algemene associatie, gestratificeerd volgens intolerantie voor UDCA en ALP vóór behandeling hoger dan 3 x ULN en/of ASAT hoger dan 2 x ULN en/of totaal bilirubine boven de ULN.

eResponspercentages zijn berekend op basis van de waargenomen casus analyse (d.w.z. [n = waargenomen responder]/[N = Intention to Treat (ITT)-populatie]); het percentage patiënten met maand 12 waarden is 86%, 91% en 96% voor respectievelijk de 10 mg OCALIVA-groep, de OCALIVA-titratiegroep en de placebogroep.

fDe gemiddelde aanvangswaarde voor totaal bilirubine bedroeg 0,65 mg/dl en viel binnen het normale bereik (d.w.z. lager dan of gelijk aan de ULN) bij 92% van de ingeschreven patiënten.

Gemiddelde daling van ALP

Gemiddelde dalingen van ALP werden al in week 2 waargenomen en bleven gehandhaafd tot en met maand 12 voor patiënten die gedurende de volledige 12 maanden dezelfde dosering handhaafden. Voor patiënten in de OCALIVA-titratiegroep bij wie de OCALIVA-dosering werd verhoogd van 5 mg eenmaal daags naar 10 mg eenmaal daags, werden bij de meerderheid van de patiënten bijkomende dalingen van ALP waargenomen in maand 12.

Gemiddelde daling van gamma-glutamyltransferase (GGT)

De gemiddelde (95% BI) daling van GGT bedroeg 178 (137, 219) E/l in de 10 mg OCALIVA-groep, 138 (102, 174) E/l in de OCALIVA titratiegroep en 8 (-48, 32) E/l in de placebogroep.

Monotherapie

Eenenvijftig PBC-patiënten met een ALP-aanvangswaarde die 1,67 x ULN of hoger was en/of een totaal bilirubine hoger dan ULN werden geëvalueerd voor een biochemische respons op OCALIVA als monotherapie (24 patiënten kregen 10 mg OCALIVA eenmaal daags en 27 patiënten kregen placebo) in een gepoolde analyse van gegevens van het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 12 maanden durende fase III-onderzoek (POISE) en van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 3 maanden durend onderzoek. In maand 3 bereikten 9 (38%) met OCALIVA behandelde patiënten een respons op het samengestelde eindpunt, vergeleken met

1 (4%) met placebo behandelde patiënt. De gemiddelde (95% BI) daling van ALP bij met OCALIVA behandelde patiënten bedroeg 246 (165, 327) E/l, vergeleken met een stijging met 17 (-7, 42) E/l bij de met placebo behandelde patiënten.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met obeticholzuur in alle subgroepen van pediatrische patiënten met PBC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ‘voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Obeticholzuur wordt geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties (Cmax) voorkomen bij een mediane tijd (tmax) van ongeveer 2 uur. Gelijktijdige toediening met voedsel wijzigt de mate van absorptie van obeticholzuur niet.

Distributie

Obeticholzuur en zijn conjugaten binden voor meer dan 99% aan humane plasma-eiwitten. Het distributievolume van obeticholzuur bedraagt 618 l. Het distributievolume van glycine- en taurine-gekoppeld obeticholzuur is niet bepaald.

Biotransformatie

Obeticholzuur wordt in de lever geconjugeerd met glycine of taurine en uitgescheiden in de gal. Deze glycine- en taurineconjugaten van obeticholzuur worden geabsorbeerd in de dunne darm, hetgeen leidt tot enterohepatische recirculatie. De conjugaten kunnen gedeconjugeerd worden in het ileum en het colon door microbiota in de darm, hetgeen leidt tot conversie tot obeticholzuur dat opnieuw kan worden geabsorbeerd of dat kan worden uitgescheiden in feces, de belangrijkste route voor eliminatie.

Na dagelijkse toediening van obeticholzuur was er ophoping van de glycine- en taurineconjugaten van obeticholzuur die in vitro farmacologische werkingen hebben die vergelijkbaar zijn met het moedergeneesmiddel. De verhoudingen van metaboliet-tot-moedergeneesmiddel van de glycine- en taurineconjugaten van obeticholzuur bedroegen na dagelijkse toediening respectievelijk 13,8 en 12,3. Een bijkomende derde metaboliet van obeticholzuur, 3-glucuronide, wordt gevormd maar wordt geacht een minimale farmacologische werking te hebben.

Eliminatie

Na toediening van radiogelabeld obeticholzuur wordt meer dan 87% in feces uitgescheiden. Uitscheiding via de urine bedraagt minder dan 3%.

Dosis/tijd-proportionaliteit

Na toediening van meerdere doses van 5, 10 en 25 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen stijgen systemische blootstellingen van obeticholzuur evenredig met de dosis. Blootstellingen van glycine-gekoppeld en taurine-gekoppeld obeticholzuur alsook totaal obeticholzuur stijgen meer dan evenredig met de dosis.

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens over oudere patiënten (≥ 65 jaar). Farmacokinetische analyse van de populatie, gegenereerd met gegevens van patiënten tot 65 jaar oud, duidden erop dat niet verwacht wordt dat leeftijd een significante invloed heeft op de klaring van obeticholzuur uit de bloedsomloop.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met obeticholzuur bij patiënten jonger dan 18 jaar.

Geslacht

Farmacokinetische analyse van de populatie duidde erop dat geslacht geen invloed heeft op de farmacokinetiek van obeticholzuur.

Ras

Farmacokinetische analyse van de populatie duidde erop dat ras naar verwachting geen invloed heeft op de farmacokinetiek van obeticholzuur.

Nierfunctiestoornis

Obeticholzuur wordt in minimale mate via de nieren geëlimineerd, waarbij minder dan 3% van de dosis in urine wordt gevonden. Op basis van een farmacokinetische analyse van de populatie heeft de nierfunctie geen betekenisvol effect op de farmacokinetiek van obeticholzuur.

Leverfunctiestoornis

Obeticholzuur wordt gemetaboliseerd in de lever en de darmen. De systemische blootstelling van obeticholzuur, zijn actieve conjugaten en endogene galzuren is toegenomen bij patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis, vergeleken met gezonde controlepersonen. Daarom wordt een gemodificeerd dosisschema aanbevolen voor patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis om blootstellingsniveaus in plasma te bereiken die vergelijkbaar zijn met die bij patiënten zonder leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) op de farmacokinetiek van obeticholzuur was verwaarloosbaar. Daarom hoeft de dosis niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.

Vergeleken met personen met een normale leverfunctie stegen bij personen met een lichte, matige en ernstige leverfunctiestoornis (respectievelijk Child-Pugh-klasse A, B en C) de gemiddelde AUC van totaal obeticholzuur, de som van obeticholzuur en zijn twee actieve conjugaten met respectievelijk een factor 1,13, een factor 4 en een factor 17 na toediening van een enkele dosis van 10 mg obeticholzuur.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, en vruchtbaarheids-, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Orale toediening van obeticholzuur die meer bedraagt dan de NOAEL bij muizen, ratten en honden in hoofdonderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering resulteerde voornamelijk in effecten op het hepatobiliaire stelsel. Deze omvatten toegenomen gewicht van de lever, wijzigingen in chemische parameters in serum (ALAT, ASAT, LDH, ALP, GGT en/of bilirubine) en

macroscopische/microscopische wijzigingen. Alle veranderingen waren omkeerbaar bij stopzetting van toediening, en stemmen overeen met en voorspellen de dosisbeperkende toxiciteit bij de mens (systemische blootstelling bij NOAEL was tot 24 maal hoger dan die waargenomen bij de aanbevolen maximumdosis voor de mens). In een pre- en postnataal onderzoek naar de toxiciteit bij ratten werd het taurine-gekoppelde conjugaat van obeticholzuur gevonden in jongen die zoogden bij moederdieren die obeticholzuur toegediend kregen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijn cellulose (E460)

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Omhulling

Poly(vinylalcohol), gedeeltelijk gehydrolyseerd (E1203)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

IJzeroxide geel (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Flessen van polyethyleen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen en een inductieverzegeling van aluminiumfolie.

Verpakkingsgrootte: 30 of 100 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12/2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu, en de website van {naam van het nationaal bureau (link)}.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld