Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Naam van geneesmiddelOlysio
ATC codeJ05AE14
Werkzame stofsimeprevir
ProducentJanssen-Cilag International N.V.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

OLYSIO 150 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir.

Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule)

Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).

Voor de hepatitis C virus (HCV)-genotype-specifieke activiteit, zie de rubrieken 4.4 en 5.1.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met OLYSIO dient te worden ingesteld en opgevolgd door een arts die ervaren is in de behandeling van CHC.

Dosering

De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel.

OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC (zie rubriek 5.1). Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op de aanwezigheid van virus met het NS3 Q80K-polymorfisme (zie rubriek 4.4). Raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt.

De aanbevolen geneesmiddelen voor gelijktijdige toediening en de behandelduur van OLYSIO combinatietherapie staan weergegeven in tabel 1 en 2.

Tabel 1: Aanbevolen behandelduur voor OLYSIO combinatietherapie met sofosbuvir, met of zonder ribavirine, bij patiënten met HCV genotype 1 of 4

Patiëntenpopulatie

Behandelduur

Patiënten zonder cirrose

12 weken OLYSIO + sofosbuvir

Patiënten met cirrose1

24 weken OLYSIO + sofosbuvir

 

of

 

12 weken OLYSIO + sofosbuvir + ribavirine2

12 weken OLYSIO + sofosbuvir (zonder ribavirine) kan overwogen worden voor patiënten van wie wordt geacht dat ze een laag risico hebben op klinische ziekteprogressie en die nog verdere herbehandelopties hebben (zie de rubrieken 4.4 en 5.1)

1Bij patiënten met een HCV genotype 1a-infectie met cirrose kan testen op de aanwezigheid van het Q80K- polymorfisme worden overwogen alvorens de behandeling met OLYSIO in combinatie met sofosbuvir in te stellen (zie rubriek 4.4).

2De dagelijkse dosis van ribavirine is op basis van het lichaamsgewicht (< 75 kg = 1.000 mg en ≥ 75 kg = 1.200 mg) en wordt oraal toegediend in twee aparte doses met voedsel; raadpleeg ook de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine.

Tabel 2: Aanbevolen behandelduur van OLYSIO combinatietherapie met peginterferon alfa en ribavirine1 bij HCV genotype 1 of 4

Patiëntenpopulatie

Behandelduur

Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief2

met of zonder cirrose, zonder co-

24 weken3

infectie met hiv

Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in

zonder cirrose, met co-infectie

met hiv

combinatie met peginterferon alfa + ribavirine en worden

 

toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens

 

12 weken behandeling met peginterferon alfa + ribavirine.

met cirrose, met co-infectie met

48 weken3

hiv

Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in

 

 

combinatie met peginterferon alfa + ribavirine en worden

 

toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens

 

36 weken behandeling met peginterferon alfa + ribavirine.

Patiënten die eerder non-responder waren (waaronder partiële responders en null-responders)2

met of zonder cirrose, met of

48 weken3

zonder co-infectie met hiv

Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in

 

 

combinatie met peginterferon alfa + ribavirine en worden

 

toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens

 

36 weken behandeling met peginterferon alfa + ribavirine.

1Bij de overweging om OLYSIO combinatietherapie met peginterferon alfa en ribavirine te gebruiken bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het

NS3 Q80K-polymorfisme (zie rubriek 4.4).

2Na eerdere behandeling met interferon (gepegyleerd of niet gepegyleerd), met of zonder ribavirine (zie rubriek 5.1).

3Aanbevolen behandelduur op voorwaarde dat de patiënt niet voldoet aan een stopregel (zie tabel 3).

Zie tabel 3 voor richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling (‘stopregels’) op basis van de HCV-RNA-concentraties op week 4, 12 en 24 voor patiënten die behandeld worden met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine.

Stoppen met de behandeling bij patiënten met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling

OLYSIO in combinatie met sofosbuvir

Er zijn geen richtlijnen voor het stopzetten van de virologische behandeling (‘stopregels’) van toepassing op de combinatie OLYSIO met sofosbuvir.

OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

Het is niet waarschijnlijk dat patiënten met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling een aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) zullen bereiken. Derhalve wordt bij deze patiënten aanbevolen de behandeling te beëindigen. De HCV-RNA-drempelwaarden die aanleiding geven tot het stoppen met de behandeling (d.w.z. richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling) worden weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Richtlijnen voor het stopzetten van de behandeling bij patiënten die OLYSIO gebruiken in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling

HCV-RNA

Actie

Behandelweek 4: ≥ 25 IE/ml

Stop met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine

Behandelweek 12: ≥ 25 IE/ml1

Stop met peginterferon alfa en ribavirine (behandeling met

 

OLYSIO is op week 12 voltooid)

Behandelweek 24: ≥ 25 IE/ml1

Stop met peginterferon alfa en ribavirine

1In het geval van HCV-RNA ≥ 25 IE/ml na eerder ondetecteerbaar HCV-RNA wordt hernieuwde evaluatie van HCV-RNA aanbevolen, ter bevestiging van de HCV-RNA-concentraties voorafgaand aan het stopzetten van de HCV-behandeling.

Dosisaanpassing of onderbreking van de behandeling met OLYSIO

Om falen van de behandeling te voorkomen, mag de dosis van OLYSIO niet worden verlaagd of de toediening worden onderbroken. Als de behandeling met OLYSIO wordt gestopt vanwege bijwerkingen of onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling, mag de behandeling met OLYSIO niet worden hervat.

Dosisaanpassing of onderbreking van geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC

Wanneer vanwege bijwerkingen, die mogelijk gerelateerd zijn aan de geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO voor de behandeling van CHC worden gebruikt, dosisaanpassing of onderbreking van de toediening van het (de) geneesmiddel(en) nodig is, raadpleeg dan de instructies in de Samenvatting van de Productkenmerken van de betreffende geneesmiddelen.

Wanneer, om welke reden dan ook, permanent met andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Wanneer ribavirine is toegevoegd aan de combinatie van OLYSIO en sofosbuvir, en de toediening van ribavirine moet worden gestopt, kan de behandeling met OLYSIO met sofosbuvir zonder ribavirine worden voortgezet (zie rubriek 5.1).

Gemiste inname

Wanneer een inname van OLYSIO is vergeten, en de patiënt merkt dit binnen 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip, dan dient de patiënt de gemiste dosis van OLYSIO zo snel mogelijk met voedsel in te nemen en vervolgens de volgende dosis OLYSIO te nemen op het normaal geplande tijdstip.

Wanneer een inname van OLYSIO is vergeten gedurende meer dan 12 uur na het gebruikelijke innametijdstip, dient de patiënt de gemiste dosis van OLYSIO niet in te nemen en de inname van OLYSIO met voedsel te hervatten op het normaal geplande tijdstip.

Speciale populaties

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van OLYSIO bij patiënten ouder dan 65 jaar. Er zijn geen gegevens over veiligheid en werkzaamheid van OLYSIO bij patiënten ouder dan 75 jaar. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing van OLYSIO vereist (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing van OLYSIO vereist. Bij personen met ernstige nierinsufficiëntie is verhoogde blootstelling aan simeprevir waargenomen. OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met een HCV-infectie met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of terminaal nierfalen, waaronder patiënten die hemodialyse nodig hebben. Aangezien de blootstelling verhoogd kan zijn bij patiënten met een HCV-infectie met ernstige nierinsufficiëntie is voorzichtigheid aanbevolen bij het voorschrijven van OLYSIO aan deze patiënten (zie rubriek 5.2).

Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt over hun gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) is geen dosisaanpassing van OLYSIO vereist. OLYSIO is niet aanbevolen voor patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child- Pugh B of C) (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ras

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van ras (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van OLYSIO bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Co-infectie met HCV en humaan immunodeficiëntie virus type 1 (hiv-1)

Bij patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 is geen dosisaanpassing van OLYSIO vereist (zie de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2).

OLYSIO in combinatie met sofosbuvir: patiënten met een co-infectie met HCV/hiv-1 dienen even lang te worden behandeld als patiënten met een HCV mono-infectie.

OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen even lang te worden behandeld als patiënten met alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken).

Zie de rubrieken 4.4 en 4.5 voor relevante interacties met antiretrovirale middelen.

Wijze van toediening

OLYSIO moet eenmaal daags oraal worden ingenomen met voedsel (zie rubriek 5.2). De capsule dient in zijn geheel te worden doorgeslikt.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt (zie rubriek 5.1).

OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO.

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van OLYSIO bij het herbehandelen van patiënten bij wie een therapie op basis van een HCV NS3-4A-proteaseremmer heeft gefaald (zie de rubrieken 5.1 en 5.3).

Leverdecompensatie en leverfalen

Leverdecompensatie en leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop, zijn gerapporteerd postmarketing bij patiënten behandeld met OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en in combinatie met sofosbuvir. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens gevorderde leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten.

Daarom moet bij patiënten die een hoog risico hebben op leverdecompensatie of leverfalen de leverfunctietesten gemonitord worden vóór en zoals klinisch aangewezen tijdens OLYSIO combinatietherapie.

Leverinsufficiëntie

OLYSIO is niet aanbevolen voor patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).

Ernstige bradycardie en hartblok

Gevallen van bradycardie zijn waargenomen wanneer OLYSIO gebruikt werd in combinatie met sofosbuvir en gelijktijdig amiodaron. Het mechanisme is niet vastgesteld.

De gevallen zijn mogelijk levensbedreigend, daarom dient amiodaron enkel gebruikt te worden bij patiënten die OLYSIO combinatiebehandeling krijgen met sofosbuvir wanneer andere alternatieve antiaritmische behandelingen niet verdragen worden of gecontra-indiceerd zijn.

Indien gelijktijdig gebruik van amiodaron noodzakelijk geacht wordt, wordt het aanbevolen de patiënten nauwgezet te monitoren wanneer OLYSIO combinatiebehandeling met sofosbuvir wordt opgestart. Patiënten die geïdentificeerd zijn met een hoog risico op bradyaritmie moeten voortdurend gemonitord worden gedurende 48 uur in een aangepaste klinische setting.

Omwille van de lange eliminatie-halfwaardetijd van amiodaron dient aangepaste monitoring ook uitgevoerd te worden bij patiënten bij wie amiodaron stopgezet werd tijdens de afgelopen maanden en bij wie OLYSIO combinatiebehandeling met sofosbuvir opgestart zal worden.

Alle patiënten die OLYSIO combinatiebehandeling met sofosbuvir in combinatie met amiodaron krijgen met of zonder andere geneesmiddelen die de hartfrequentie verlagen, dienen ook gewaarschuwd te worden voor de symptomen van bradycardie en hartblok en dienen geadviseerd te worden om dringend medisch advies te zoeken indien zij deze symptomen zouden ervaren.

Testen van NS3 Q80K polymorfismen voor de aanvang van de behandeling bij patiënten met een HCV genotype 1a-infectie

OLYSIO in combinatie met sofosbuvir

Bij patiënten met een HCV genotype 1a-infectie met cirrose kan testen op de aanwezigheid van het NS3 Q80K-polymorfisme worden overwogen alvorens therapie met OLYSIO in combinatie met sofosbuvir in te stellen (zie rubriek 5.1).

Bij patiënten met een infectie met HCV genotype 1a zonder cirrose werd de werkzaamheid van simeprevir in combinatie met sofosbuvir bij de aanbevolen behandelduur van 12 weken niet beïnvloed door de aanwezigheid van het NS3 Q80K-polymorfisme (zie rubriek 5.1).

OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

De werkzaamheid van simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine is aanzienlijk verminderd bij patiënten die geïnfecteerd zijn met hepatitis C genotype 1a met het

NS3 Q80K-polymorfisme op baseline, in vergelijking met patiënten met hepatitis C genotype 1a zonder het Q80K-polymorfisme (zie rubriek 5.1). Het wordt sterk aanbevolen om bij patiënten met HCV genotype 1a te testen op het Q80K-polymorfisme als men behandeling met OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine overweegt. Voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1a met het Q80K-polymorfisme of in gevallen waar testen niet beschikbaar zijn, dient een andere behandeling te worden overwogen.

Gelijktijdige behandeling met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV OLYSIO dient alleen gelijktijdig te worden toegediend met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen als de voordelen geacht worden op te wegen tegen de risico’s, op basis van de

beschikbare gegevens. Er zijn geen gegevens die gelijktijdige toediening van OLYSIO en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Deze HCV-proteaseremmers zijn naar verwachting kruisresistent en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie ook rubriek 4.5).

OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa-2b

In de klinische studies bereikten patiënten die na randomisatie werden behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa-2b en ribavirine getalsmatig lagere SVR12-percentages en ondervonden ook frequenter virale doorbraken en virale recidieven dan degenen die na randomisatie werden behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine (zie

rubriek 5.1).

Zwangerschap en anticonceptie

Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.6).

De contra-indicaties en waarschuwingen betreffende zwangerschap en anticonceptievereisten die van toepassing zijn op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, gelden ook voor het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO.

Ribavirine kan geboorteafwijkingen en/of sterfte van de blootgestelde foetus veroorzaken. Derhalve moet de grootste zorg in acht genomen worden om zwangerschap bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten te voorkomen (zie rubriek 4.6).

Fotosensitiviteit

Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Overmatige blootstelling aan de zon en gebruik van bruiningsapparaten dient te worden vermeden tijdens behandeling met OLYSIO. Bij het optreden van fotosensitiviteitsreacties dient te worden overwogen om te stoppen met OLYSIO en dienen patiënten te worden gemonitord tot de reactie is verdwenen.

Rash

Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling (zie rubriek 4.8). Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen.

Laboratoriumonderzoeken tijdens behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine

De HCV-RNA-concentraties dienen te worden gecontroleerd in de weken 4 en 12 en op klinische indicatie (zie ook de richtlijnen voor de behandelduur en voor het stopzetten van de behandeling; rubriek 4.2). Gebruik van een gevoelige kwantitatieve HCV-RNA-test voor de controle van de HCV-RNA-concentraties tijdens de behandeling wordt aanbevolen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van peginterferon alfa en ribavirine voor laboratoriumonderzoeken die vereist zijn voorafgaand aan de behandeling, tijdens de behandeling en na de behandeling, zoals hematologie, biochemie (inclusief leverenzymen en bilirubine), en de vereisten voor zwangerschapstesten.

Interacties met geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir.

Zie rubriek 4.5 voor informatie over interacties met geneesmiddelen.

Co-infectie met het hepatitis B-virus (HBV)

Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele fataal, zijn gemeld gedurende of na behandeling met directwerkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een HBV-HCV-co-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Orgaantransplantatiepatiënten

Gelijktijdige toediening van OLYSIO met ciclosporine wordt niet aanbevolen aangezien dit leidt tot een significant hogere blootstelling aan simeprevir (zie rubriek 4.5).

Hulpstof in OLYSIO capsules

OLYSIO capsules bevatten lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactase-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die de blootstelling aan simeprevir beïnvloeden

Het primaire enzym dat bij de biotransformatie van simeprevir is betrokken, is CYP3A4 (zie rubriek 5.2) en via CYP3A4 kunnen klinisch relevante effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van simeprevir plaatsvinden. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met matige of sterke CYP3A4-remmers kan de plasmablootstelling aan simeprevir significant verhogen, terwijl gelijktijdige toediening met matige of sterke CYP3A4-inducerende middelen de plasmablootstelling aan simeprevir significant kan verlagen en kan leiden tot verlies van werkzaamheid (zie tabel 4). Derhalve wordt het niet aanbevolen OLYSIO gelijktijdig toe te dienen met middelen die CYP3A4 matig of sterk remmen of induceren.

Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1/3. Stoffen die OATP1B1/3 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir.

Geneesmiddelen die worden beïnvloed door gebruik van simeprevir

Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen (zie tabel 4). Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo.

Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1/3, P-gp en BCRP. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1/3, P-gp en BCRP, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen (zie tabel 4).

Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten:

Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met OLYSIO mogelijk verandert, wordt nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.

Interactietabel

Vastgestelde en theoretische interacties tussen simeprevir en diverse geneesmiddelen staan vermeld in tabel 4 (least square mean ratios met 90%-betrouwbaarheidsintervallen (90% BI) zijn weergegeven, toename is weergegeven als ‘↑’, afname als ‘↓’, geen verandering als ‘↔’). Interactiestudies zijn uitgevoerd bij gezonde volwassenen met de aanbevolen dosis van 150 mg simeprevir eenmaal daags, tenzij anders vermeld.

Tabel 4:

Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen

Geneesmiddelen per

Effect op geneesmiddelconcentraties

Aanbeveling voor

therapeutisch gebied

Least Squares Mean Ratio (90% BI)

gelijktijdige toediening

ANALEPTICA

 

 

Cafeïne

 

cafeïne AUC 1,26 (1,21-1,32)

Geen dosisaanpassing

150 mg

 

cafeïne Cmax 1,12 (1,06-1,19)

vereist.

 

 

cafeïne Cmin niet onderzocht

 

ANTIARITMICA

 

 

Digoxine

 

digoxine AUC 1,39 (1,16-1,67)

De concentraties van

0,25 mg

 

digoxine Cmax 1,31 (1,14-1,51)

digoxine dienen te worden

 

 

digoxine Cmin niet onderzocht

gemonitord en te worden

 

 

 

gebruikt voor titratie van

 

 

(remming van transporteiwit P-gp)

de dosis digoxine om het

 

 

 

gewenste klinische effect

 

 

 

te bereiken.

Amiodaron

 

Niet onderzocht. Lichte toename in

Behandelschema zonder

 

 

concentraties van amiodaron kan verwacht

sofosbuvir:

 

 

worden als amiodaron oraal wordt toegediend.

Voorzichtigheid is vereist

 

 

 

en bij orale toediening

 

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

wordt therapeutisch

 

 

 

monitoren van amiodaron

 

 

Er kunnen geringe verhogingen van de

en/of klinische monitoring

 

 

simeprevirconcentraties voorkomen als gevolg

(met ECG e.d.)

 

 

van de remming van CYP3A4 door amiodaron.

aanbevolen.

 

 

 

Behandelschema met

 

 

 

sofosbuvir:

 

 

 

Enkel gebruiken indien

 

 

 

geen ander alternatief

 

 

 

beschikbaar is.

 

 

 

Nauwgezette monitoring is

 

 

 

aanbevolen indien dit

 

 

 

geneesmiddel toegediend

 

 

 

wordt met OLYSIO in

 

 

 

combinatie met sofosbuvir

 

 

 

(zie rubriek 4.4).

Disopyramide

Niet onderzocht. Lichte toename in

Voorzichtigheid is vereist

Flecaïnide

 

concentraties van deze antiaritmica kan

en bij orale toediening

Mexiletine

 

verwacht worden als deze geneesmiddelen oraal

wordt therapeutisch

Propafenon

 

worden toegediend.

monitoren van deze

Kinidine

 

 

antiaritmica en/of

 

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

klinische monitoring (met

 

 

 

ECG e.d.) aanbevolen.

ANTICOAGULANTIA

Warfarine en andere

Warfarine 10 mg:

Hoewel geen verandering

vitamine K-

S-warfarine AUC 1,04 (1,00-1,07)

in de farmacokinetiek van

antagonisten

S-warfarine Cmax 1,00 (0,94-1,06)

warfarine wordt verwacht,

 

S-warfarine Cmin niet onderzocht

wordt nauwlettende

 

 

controle van INR

 

 

aanbevolen voor alle

 

 

vitamine K-antagonisten.

 

 

Dit wordt gedaan met het

 

 

oog op mogelijke

 

 

veranderingen in de

 

 

leverfunctie tijdens de

 

 

behandeling met OLYSIO.

ANTICONVULSIVA

 

 

Carbamazepine

Niet onderzocht. Significante afname in

Het wordt niet aanbevolen

Oxcarbazepine

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

Fenobarbital

verwacht.

toe te dienen met deze

Fenytoïne

 

anticonvulsiva, aangezien

 

(sterke CYP3A4-inductie)

gelijktijdige toediening

 

 

kan leiden tot verlies van

 

 

therapeutisch effect van

 

 

OLYSIO.

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Escitalopram

escitalopram AUC 1,00 (0,97-1,03)

Geen dosisaanpassing

10 mg eenmaal daags

escitalopram Cmax 1,03 (0,99-1,07)

vereist.

 

escitalopram Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

simeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

simeprevir Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

simeprevir Cmin 0,68 (0,59-0,79)

 

ANTIHISTAMINICA

 

 

Astemizol

Niet onderzocht. Astemizol en terfenadine

Het wordt niet aanbevolen

Terfenadine

kunnen hartaritmie veroorzaken. Lichte toename

om OLYSIO gelijktijdig

 

in de concentratie van deze antihistaminica kan

toe te dienen met

 

verwacht worden.

astemizol of terfenadine.

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

 

ANTIMICROBIËLE MIDDELEN

 

Antibiotica – macroliden (systemisch toegediend)

 

Azitromycine

Niet onderzocht. Op basis van de

Geen dosisaanpassing

 

eliminatieroute van azitromycine wordt er geen

vereist.

 

geneesmiddelinteractie verwacht tussen

 

 

azitromycine en simeprevir.

 

Erytromycine

erytromycine AUC 1,90 (1,53-2,36)

Het wordt niet aanbevolen

500 mg driemaal

erytromycine Cmax 1,59 (1,23-2,05)

om OLYSIO gelijktijdig

daags

erytromycine Cmin 3,08 (2,54-3,73)

toe te dienen met

 

simeprevir AUC 7,47 (6,41-8,70)

systemisch erytromycine.

 

simeprevir Cmax 4,53 (3,91-5,25)

 

 

simeprevir Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(remming van de CYP3A4-enzymen en

 

 

transporteiwit P-gp door zowel erytromycine als

 

 

simeprevir)

 

Claritromycine

Niet onderzocht. Verhoogde

Het wordt niet aanbevolen

Telitromycine

plasmaconcentraties van simeprevir worden

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

 

claritromycine of

 

(sterke remming van CYP3A4)

telitromycine.

Antimycotica (systemisch toegediend)

 

Itraconazol

Niet onderzocht. Significante toename van

Het wordt niet aanbevolen

Ketoconazol*

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

Posaconazol

verwacht.

toe te dienen met

 

 

systemisch itraconazol,

 

(sterke remming van CYP3A4)

ketoconazol of

 

 

posaconazol.

Fluconazol

Niet onderzocht. Significante toename van

Het wordt niet aanbevolen

Voriconazol

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

 

systemisch fluconazol of

 

(lichte tot matige remming van CYP3A4)

voriconazol.

Antimycobacteriële middelen

 

Bedaquiline

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

 

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Rifampicine1

rifampicine AUC 1,00 (0,93-1,08)

Het wordt niet aanbevolen

600 mg eenmaal daags

rifampicine Cmax 0,92 (0,80-1,07)

om OLYSIO gelijktijdig

 

rifampicine Cmin niet onderzocht

toe te dienen met

 

25-desacetyl-rifampicine AUC 1,24 (1,13-1,36)

rifampicine, aangezien

 

 

gelijktijdige toediening

 

25-desacetyl-rifampicine Cmax 1,08 (0,98-1,19)

kan leiden tot verlies van

 

therapeutisch effect van

 

25-desacetyl-rifampicine Cmin niet onderzocht

OLYSIO.

 

simeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67)

 

 

simeprevir Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

simeprevir Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(inductie van CYP3A4)

 

Rifabutine

Niet onderzocht. Significante afname van

Het wordt niet aanbevolen

Rifapentine

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

 

rifabutine of rifapentine

 

(inductie van CYP3A4)

aangezien gelijktijdige

 

 

toediening kan leiden tot

 

 

verlies van therapeutisch

 

 

effect van OLYSIO.

ANTITUSSIVA

 

 

Dextromethorfan

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Geen dosisaanpassing

(DXM)

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

vereist.

30 mg

DXM Cmin niet onderzocht

 

 

dextrorfan AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

dextrorfan Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

dextrorfan Cmin niet onderzocht

 

CALCIUMKANAALBLOKKERS (orale toediening)

Amlodipine

Niet onderzocht. Verhoogde

Voorzichtigheid is vereist

Bepridil

plasmaconcentraties van oraal toegediende

en klinische monitoring

Diltiazem

calciumkanaalblokkers kunnen verwacht

van de patiënten wordt

Felodipine

worden.

aanbevolen als deze

Nicardipine

 

calciumkanaalblokkers

Nifedipine

(remming van intestinaal CYP3A4 en van

oraal worden gegeven.

Nisoldipine

transporteiwit P-gp)

 

Verapamil

Er kunnen verhoogde simeprevirconcentraties

 

 

 

 

voorkomen als gevolg van lichte remming van

 

 

CYP3A4 door amlodipine en matige remming

 

 

van CYP3A4 door diltiazem en verapamil.

 

GLUCOCORTICOÏDEN

 

Dexamethason

Niet onderzocht. Afname van

Het wordt niet aanbevolen

(systemisch)

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

 

systemisch dexamethason

 

(matige inductie van CYP3A4)

aangezien gelijktijdige

 

 

toediening kan leiden tot

 

 

verlies van therapeutisch

 

 

effect van OLYSIO.

Budesonide

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

Fluticason

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Methylprednisolon

 

 

Prednison

 

 

GASTRO-INTESTINALE MIDDELEN

 

Antacida

 

 

Aluminium- of

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

Magnesiumhydroxide

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Calciumcarbonaat

 

 

H2-receptor antagonisten

 

Cimetidine

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

Nizatidine

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Ranitidine

 

 

Propulsiva

 

 

Cisapride

Niet onderzocht. Cisapride kan hartaritmie

Het wordt niet aanbevolen

 

veroorzaken. Verhoogde concentraties van

om OLYSIO gelijktijdig

 

cisapride zijn mogelijk.

toe te dienen met

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

cisapride.

 

 

Protonpompremmers

 

 

Omeprazol

omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)

Geen dosisaanpassing

40 mg

omeprazol Cmax 1,14 (0,93-1,39)

vereist.

 

omeprazol Cmin niet onderzocht

 

Dexlansoprazol

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

Esomeprazol

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Lansoprazol

 

 

Pantoprazol

 

 

Rabeprazol

 

 

ANTI-HCV-MIDDELEN

Antiviraal

Daclatasvir

daclatasvir AUC 1,96 (1,84-2,10)

Geen dosisaanpassing van

60 mg eenmaal daags

daclatasvir Cmax 1,50 (1,39-1,62)

daclatasvir of OLYSIO

 

daclatasvir Cmin 2,68 (2,42-2,98)

vereist.

 

simeprevir AUC 1,44 (1,32-1,56)

 

 

simeprevir Cmax 1,39 (1,27-1,52)

 

 

simeprevir Cmin 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledipasvir2

ledipasvir AUC 1,75 (1,56-1,96)

Gelijktijdige toediening

90 mg eenmaal daags

ledipasvir Cmax 1,64 (1,45-1,86)

van OLYSIO met een

 

ledipasvir Cmin 1,74 (1,55-1,97)

geneesmiddel dat

 

simeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84)

ledipasvir bevat, is niet

 

simeprevir Cmax 2,34 (1,95-2,81)

aanbevolen.

 

simeprevir Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuvir3

sofosbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)

Toename van blootstelling

400 mg eenmaal daags

sofosbuvir Cmax 1,91 (1,26-2,90)

aan sofosbuvir,

 

sofosbuvir Cmin niet onderzocht

waargenomen in de

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

farmacokinetische

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

deelstudie, is niet klinisch

 

GS-331007 Cmin niet onderzocht

relevant.

 

simeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

simeprevir Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

simeprevir Cmin niet onderzocht

 

KRUIDENMIDDELEN

 

Mariadistel (Silybum

Niet onderzocht. Toename van

Het wordt niet aanbevolen

marianum)

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

(remming van CYP3A4)

mariadistel.

 

 

Sint-janskruid

Niet onderzocht. Significante afname van

Het wordt niet aanbevolen

(Hypericum

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

perforatum)

verwacht.

toe te dienen met middelen

 

 

die sint-janskruid bevatten,

 

(inductie van CYP3A4)

aangezien gelijktijdige

 

 

toediening kan leiden tot

 

 

verlies van therapeutisch

 

 

effect van OLYSIO.

ANTI-HIV-MIDDELEN

 

Antiretroviraal – CCR5-antagonist

 

Maraviroc

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Voor geen van de

 

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

geneesmiddelen is een

 

 

dosisaanpassing vereist als

 

 

OLYSIO gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met maraviroc.

Antiretroviraal – integraseremmer

 

Raltegravir

raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)

Geen dosisaanpassing

400 mg tweemaal

raltegravir Cmax 1,03 (0,78-1,36)

vereist.

daags

raltegravir Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

simeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

simeprevir Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

simeprevir Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravir

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

 

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

Antiretroviraal – non-nucleoside reversetranscriptase-remmers (NNRTI’s)

Efavirenz

efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95)

Het wordt niet aanbevolen

600 mg eenmaal daags

efavirenz Cmax 0,97 (0,89-1,06)

om OLYSIO gelijktijdig

 

efavirenz Cmin 0,87 (0,81-0,93)

toe te dienen met efavirenz

 

simeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)

aangezien gelijktijdige

 

simeprevir Cmax 0,49 (0,44-0,54)

toediening kan leiden tot

 

simeprevir Cmin 0,09 (0,08-0,12)

verlies van therapeutisch

 

 

effect van OLYSIO.

 

(inductie van CYP3A4)

 

Rilpivirine

rilpivirine AUC 1,12 (1,05-1,19)

Geen dosisaanpassing

25 mg eenmaal daags

rilpivirine Cmax 1,04 (0,95-1,13)

vereist.

 

rilpivirine Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

simeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

simeprevir Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

simeprevir Cmin 0,96 (0,83-1,11)

 

Overige NNRTI’s

Niet onderzocht. Veranderde

Het wordt niet aanbevolen

(delavirdine,

plasmaconcentraties van simeprevir worden

om OLYSIO gelijktijdig

etravirine, nevirapine)

verwacht.

toe te dienen met

 

 

delavirdine, etravirine of

 

(inductie [etravirine of nevirapine] of remming

nevirapine.

 

[delavirdine] van CYP3A4)

 

Antiretroviraal – nucleoside of nucleotide reversetranscriptase-remmers (N(t)RTI’s)

Tenofovir disoproxil

tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24)

Geen dosisaanpassing

fumaraat

tenofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30)

vereist.

300 mg eenmaal daags

tenofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

 

simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

simeprevir Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

simeprevir Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Overige NRTI’s

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

(abacavir, didanosine,

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

emtricitabine,

 

 

lamivudine, stavudine,

 

 

zidovudine)

 

 

Antiretroviraal – proteaseremmers (PI’s)

 

Darunavir/ritonavir4

darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)

Het wordt niet aanbevolen

800/100 mg eenmaal

darunavir Cmax 1,04 (0,99-1,10)

om OLYSIO gelijktijdig

daags

darunavir Cmin 1,31 (1,13-1,52)

toe te dienen met

 

ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)

darunavir/ritonavir.

 

ritonavir Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

ritonavir Cmin 1,44 (1,30-1,61)

 

 

simeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

simeprevir Cmax 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

simeprevir Cmin 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

* darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir vergeleken met

 

 

150 mg simeprevir alleen.

 

 

(sterke remming van CYP3A4)

 

Ritonavir1

simeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)

Het wordt niet aanbevolen

100 mg tweemaal

simeprevir Cmax 4,70 (3,84-5,76)

om OLYSIO gelijktijdig

daags

simeprevir Cmin 14,35 (10,29-20,01)

toe te dienen met ritonavir.

 

(sterke remming van CYP3A4)

 

Overige al of niet met

Niet onderzocht. Veranderde

Het wordt niet aanbevolen

ritonavir gebooste

plasmaconcentraties van simeprevir worden

om OLYSIO gelijktijdig

hiv-PI’s (atazanavir,

verwacht.

toe te dienen met een

(fos)amprenavir,

 

hiv-proteaseremmer, met

lopinavir, indinavir,

(inductie of remming van CYP3A4)

of zonder ritonavir.

nelfinavir, saquinavir,

 

 

tipranavir)

 

 

Cobicistat-bevattende

Niet onderzocht. Significante toename van

Het wordt niet aanbevolen

geneesmiddelen

plasmaconcentraties van simeprevir wordt

om OLYSIO gelijktijdig

 

verwacht.

toe te dienen met

 

 

cobicistat-bevattende

 

(sterke remming van CYP3A4)

geneesmiddelen.

HMG CO-A REDUCTASEREMMERS

 

Rosuvastatine

rosuvastatine AUC 2,81 (2,34-3,37)

Titreer bij gelijktijdige

10 mg

rosuvastatine Cmax 3,17 (2,57-3,91)

toediening met OLYSIO

 

rosuvastatine Cmin niet onderzocht

de dosis van rosuvastatine

 

 

zorgvuldig en gebruik de

 

(remming van transporteiwitten OATP1B1/3,

laagst noodzakelijke dosis,

 

BCRP)

waarbij tevens wordt

 

 

gemonitord op

 

 

bijwerkingen.

Pitavastatine

Niet onderzocht. Verhoogde

Titreer bij gelijktijdige

Pravastatine

plasmaconcentraties van pitavastatine en

toediening met OLYSIO

 

pravastatine worden verwacht.

de dosis van pitavastatine

 

 

en pravastatine zorgvuldig

 

(remming van transporteiwit OATP1B1/3)

en gebruik de laagst

 

 

noodzakelijke dosis,

 

 

waarbij tevens wordt

 

 

gemonitord op

 

 

bijwerkingen.

Atorvastatine

atorvastatine AUC 2,12 (1,72-2,62)

Titreer bij gelijktijdige

40 mg

atorvastatine Cmax 1,70 (1,42-2,04)

toediening met OLYSIO

 

atorvastatine Cmin niet onderzocht

de dosis van atorvastatine

 

2-OH-atorvastatine AUC 2,29 (2,08-2,52)

zorgvuldig en gebruik de

 

2-OH-atorvastatine Cmax 1,98 (1,70-2,31)

laagst noodzakelijke dosis,

 

2-OH-atorvastatine Cmin niet onderzocht

waarbij tevens wordt

 

 

gemonitord op

 

(remming van transporteiwit OATP1B1/3 en/of

bijwerkingen.

 

van CYP3A4)

 

 

Er kunnen verhoogde simeprevirconcentraties

 

 

voorkomen als gevolg van remming van

 

 

OATP1B1 door atorvastatine.

 

Simvastatine

simvastatine AUC 1,51 (1,32-1,73)

Titreer bij gelijktijdige

40 mg

simvastatine Cmax 1,46 (1,17-1,82)

toediening met OLYSIO

 

simvastatine Cmin niet onderzocht

de dosis van simvastatine

 

simvastatinezuur AUC 1,88 (1,63-2,17)

zorgvuldig en gebruik de

 

simvastatinezuur Cmax 3,03 (2,49-3,69)

laagst noodzakelijke dosis,

 

simvastatinezuur Cmin niet onderzocht

waarbij tevens wordt

 

 

gemonitord op

 

(remming van transporteiwit OATP1B1 en/of

bijwerkingen.

 

van CYP3A4)

 

Lovastatine

Niet onderzocht. Verhoogde

Titreer bij gelijktijdige

 

plasmaconcentraties van lovastatine worden

toediening met OLYSIO

 

verwacht.

de dosis van lovastatine

 

 

zorgvuldig en gebruik de

 

(remming van transporteiwit OATP1B1 en/of

laagst noodzakelijke dosis,

 

van CYP3A4)

waarbij tevens wordt

 

 

gemonitord op

 

 

bijwerkingen.

Fluvastatine

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

 

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

 

Ethinylestradiol en

ethinylestradiol AUC 1,12 (1,05-1,20)

Geen dosisaanpassing

norethindron

ethinylestradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27)

vereist.

0,035 mg eenmaal

ethinylestradiol Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

daags/

norethindron AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

1 mg eenmaal daags

norethindron Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

norethindron Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

Ciclosporine

ciclosporine AUC 1,19 (1,13-1,26)

Het wordt niet aangeraden

100 mg

ciclosporine Cmax 1,16 (1,07-1,26)

om OLYSIO gelijktijdig

 

ciclosporine Cmin niet onderzocht

met ciclosporine toe te

patiënt-

simeprevir AUC 5,68 (3,58-9,00) 6

dienen.

geïndividualiseerde

simeprevir Cmax 4,53 (3,05-6,74) 6

 

dosis5

simeprevir Cmin niet onderzocht6

 

 

(OATP1B1/3, P-gp en CYP3A-remming door

 

 

ciclosporine)

 

Tacrolimus

tacrolimus AUC 0,83 (0,59-1,16)

Geen dosisaanpassing

2 mg

tacrolimus Cmax 0,76 (0,65-0,90)

vereist voor beide

 

tacrolimus Cmin niet onderzocht

geneesmiddelen wanneer

patiënt-

simeprevir AUC 1,90 (1,37-2,63) 7

OLYSIO gelijktijdig wordt

geïndividualiseerde

simeprevir Cmax 1,85 (1,40-2,46) 7

toegediend met tacrolimus.

dosis5

simeprevir Cmin niet onderzocht7

Het wordt aangeraden de

 

 

concentraties van

 

(OATP1B1-remming door tacrolimus)

tacrolimus in het bloed te

 

 

monitoren.

Sirolimus

Niet onderzocht. Er kan een lichte toe- of

Het wordt aangeraden de

 

afname in de plasmaconcentraties van sirolimus

concentraties van

 

optreden.

sirolimus in het bloed te

 

 

monitoren.

NARCOTISCHE ANALGETICA

 

Methadon8

R(-) methadon AUC 0,99 (0,91-1,09)

Geen dosisaanpassing

30-150 mg eenmaal

R(-) methadon Cmax 1,03 (0,97-1,09)

vereist.

daags, individuele

R(-) methadon Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

dosis

 

 

Buprenorfine

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

Naloxon

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

FOSFODIËSTERASE TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS

Sildenafil

Niet onderzocht. Er kan een lichte toename in de

Geen dosisaanpassing

Tadalafil

plasmaconcentraties van PDE-5-remmers

vereist als OLYSIO

Vardenafil

verwacht worden.

gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met sildenafil,

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

vardenafil of tadalafil

 

 

geïndiceerd voor de

 

Er kunnen licht verhoogde

behandeling van erectiele

 

simeprevirconcentraties voorkomen als gevolg

disfunctie.

 

van lichte remming van OATP1B1 door

 

 

sildenafil.

Het kan nodig zijn de

 

 

dosis van de

 

 

PDE-5-remmer aan te

 

 

passen als OLYSIO

 

 

gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met sildenafil

 

 

of tadalafil bij chronische

 

 

toediening in doseringen

 

 

gebruikt voor de

 

 

behandeling van

 

 

pulmonale arteriële

 

 

hypertensie. Overweeg te

 

 

starten met de laagste

 

 

dosis van de

 

 

PDE-5-remmer en verhoog

 

 

deze indien nodig, met

 

 

daarbij de juiste klinische

 

 

monitoring.

SEDATIVA/ANXIOLYTICA

 

Midazolam

Oraal:

Plasmaconcentraties van

Oraal: 0,075 mg/kg

midazolam AUC 1,45 (1,35-1,57)

midazolam werden niet

Intraveneus:

midazolam Cmax 1,31 (1,19-1,45)

beïnvloed bij intraveneuze

0,025 mg/kg

midazolam Cmin niet onderzocht

toediening, aangezien

 

 

simeprevir het CYP3A4 in

 

Intraveneus:

de lever niet remt.

 

midazolam AUC 1,10 (0,95-1,26)

Voorzichtigheid is vereist

 

midazolam Cmax 0,78 (0,52-1,17)

als dit geneesmiddel met

 

midazolam Cmin niet onderzocht

smalle therapeutische

 

 

marge via de orale route

 

(lichte remming van intestinaal CYP3A4)

gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met OLYSIO.

Triazolam (oraal)

Niet onderzocht. Lichte toename van de

Voorzichtigheid is vereist

 

concentraties van triazolam kan verwacht

als dit geneesmiddel met

 

worden.

smalle therapeutische

 

 

marge via de orale route

 

(remming van intestinaal CYP3A4)

gelijktijdig wordt

 

 

toegediend met OLYSIO.

STIMULANTIA

 

 

Methylfenidaat

Niet onderzocht. Er wordt geen klinisch

Geen dosisaanpassing

 

relevante geneesmiddelinteractie verwacht.

vereist.

De richting van de pijl (↑ = toename, ↓ = afname, ↔ = geen verandering) voor elke farmacokinetische parameter is gebaseerd op het feit of het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding van geometrische gemiddelden binnen (↔), onder (↓) of boven (↑) het bereik van 0,80 - 1,25 lag.

1Deze interactiestudie is uitgevoerd met een dosis hoger dan de aanbevolen dosis voor simeprevir, waarbij het maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel werd beoordeeld. De doseringsaanbeveling geldt bij de aanbevolen dosis van simeprevir 150 mg eenmaal daags.

2De interactie tussen simeprevir en het geneesmiddel werd geëvalueerd in een farmacokinetische fase II-studie bij 20 HCV-geïnfecteerde patiënten.

3Vergelijking gebaseerd op historische controles. De interactie tussen simeprevir en het geneesmiddel werd beoordeeld in een farmacokinetische deelstudie binnen een fase II-studie bij 22 met HCV geïnfecteerde patiënten.

4De dosis van simeprevir in deze interactiestudie was 50 mg bij gelijktijdige toediening in combinatie met darunavir/ritonavir, tegenover 150 mg in de behandelgroep met alleen simeprevir.

5Patiënt-geïndividualiseerde dosis bepaald naar het oordeel van de arts, volgens de lokale klinische praktijk.

6Vergelijking gebaseerd op historische controles. Gegevens uit een fase II-studie bij 9 HCV-geïnfecteerde post- levertransplantatiepatiënten.

7Vergelijking gebaseerd op historische controles. Gegevens uit een fase II-studie bij 11 HCV-geïnfecteerde post- levertransplantatiepatiënten.

8De interactie tussen simeprevir en het geneesmiddel werd beoordeeld in een farmacokinetische studie bij opioïdafhankelijke volwassenen op een stabiele onderhoudsbehandeling met methadon.

*Ketoconazol: in afwachting van verdere ATC-classificatie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen geschikte en goed gecontroleerde studies met simeprevir bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn effecten op de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3). OLYSIO mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden als het voordeel opweegt tegen het risico. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen.

Aangezien OLYSIO gelijktijdig moet worden toegediend met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC, zijn de contra-indicaties en waarschuwingen die van toepassing zijn op die geneesmiddelen ook van toepassing op het gebruik ervan in de combinatiebehandeling met OLYSIO (zie rubriek 4.3).

Er zijn significante teratogene en/of embryocide effecten aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine zijn blootgesteld. Uiterste voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen om zwangerschap bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten te voorkomen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en na voltooiing van de behandeling met ribavirine, zo lang als gespecificeerd staat in de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine.

Borstvoeding

Het is niet bekend of simeprevir of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij toediening aan lacterende ratten werd simeprevir gedetecteerd in plasma van jonge ratten die borstvoeding kregen, waarschijnlijk als gevolg van uitscheiding van simeprevir via moedermelk (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met OLYSIO moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van simeprevir op de vruchtbaarheid bij de mens. In dierstudies zijn geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

OLYSIO heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Combinatiebehandeling van OLYSIO met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van een patiënt aantasten. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen over het mogelijke effect van deze middelen op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het totale veiligheidsprofiel van simeprevir is gebaseerd op gegevens van 580 patiënten met een HCV genotype 1-infectie die simeprevir ontvingen in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine (gepoolde gegevens uit de klinische fase II-studie HPC2002 en de klinische fase III-studies HPC3017 en HPC3018) en van 1.486 patiënten met een infectie met HCV genotype 1 die simeprevir (of placebo) ontvingen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (gepoolde gegevens uit de klinische fase II-studies C205 en C206 en de klinische fase III-studies C208, C216 en HPC3007).

Het veiligheidsprofiel van simeprevir is vergelijkbaar bij patiënten met een infectie met HCV genotype 4 en HCV genotype 1 wanneer het ofwel in combinatie met sofosbuvir, ofwel in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine wordt gegeven.

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir

Het veiligheidsprofiel van simeprevir in combinatie met sofosbuvir bij patiënten met HCV genotype 1-infectie met of zonder cirrose is gebaseerd op gepoolde gegevens uit de fase II-studie HPC2002 en de fase III-studies HPC3017 en HPC3018, waarin 472 patiënten waren opgenomen die simeprevir met sofosbuvir zonder ribavirine ontvingen (155, 286 en 31 patiënten ontvingen respectievelijk 8, 12 of 24 weken behandeling) en 108 patiënten die simeprevir met sofosbuvir en ribavirine ontvingen (54 patiënten ontvingen ieder 12 of 24 weken behandeling).

De meerderheid van de gemelde bijwerkingen waren in ernst van graad 1. Graad 2 en 3 bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 3,5% (n = 10) en 0,3% (n = 1) van de patiënten die 12 weken simeprevir met sofosbuvir ontvingen; er werden geen graad 4 bijwerkingen gemeld. Bij patiënten die 24 weken simeprevir met sofosbuvir ontvingen, werden geen graad 2 of 3 bijwerkingen gemeld; één patiënt (3,2%) had een graad 4 bijwerking (‘bloedbilirubine verhoogd’). Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

De meest frequent gemelde bijwerkingen (incidentie ≥ 5% na 12 of 24 weken behandeling) waren rash, pruritus, constipatie en fotosensitiviteitsreactie (zie rubriek 4.4).

Eén patiënt in de 12-weken-behandelgroep (0,3%) en geen van de patiënten in de 24-weken- behandelgroep stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen.

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

Het veiligheidsprofiel van simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine bij patiënten met een infectie met HCV genotype 1 is gebaseerd op de gepoolde gegevens uit de fase II-studies en de fase III-studies C205, C206, C208, C216 en HPC3007, waarin 924 patiënten waren opgenomen die simeprevir 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken ontvingen en 540 patiënten die placebo met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen.

In de gepoolde veiligheidsgegevens van de fase III-studies was de meerderheid van de bijwerkingen die werden gemeld tijdens 12 weken behandeling met simeprevir graad 1 tot 2 in ernst. Graad 3 of 4 bijwerkingen werden gemeld bij 3,1% van de patiënten die simeprevir met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen, versus 0,5% van de patiënten die placebo met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen. Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 0,3% van de patiënten behandeld met simeprevir

(2 gevallen van fotosensitiviteit waarbij ziekenhuisopname nodig was) en bij geen van de patiënten die placebo met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen.

Tijdens de eerste 12 behandelweken waren de meest gemelde bijwerkingen (incidentie ≥ 5%) nausea, rash, pruritus, dyspneu, verhoogd bilirubine in bloed en fotosensitiviteitsreactie (zie rubriek 4.4).

Stoppen met simeprevir wegens bijwerkingen kwam voor bij 0,9% van de patiënten die simeprevir met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen.

Samenvattende tabel van bijwerkingen

Bijwerkingen van simeprevir in combinatie met sofosbuvir of in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine die werden gemeld bij volwassen patiënten met een HCV genotype 1-infectie staan vermeld in tabel 5. De bijwerkingen zijn ingedeeld naar systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak

(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Tabel 5: Bijwerkingen waargenomen met simeprevir in combinatie met sofosbuvir of simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine1

Systeem/orgaanklasse

Simeprevir + sofosbuvir

Simeprevir +

Frequentiecategorie

 

 

peginterferon alfa +

 

 

 

ribavirine

 

 

 

N = 781

 

12 weken

24 weken

 

 

N = 286

N = 31

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

 

zeer vaak

 

 

dyspneu*

Maagdarmstelselaandoeningen:

 

 

zeer vaak

 

 

nausea

vaak

constipatie

constipatie

constipatie

Lever- en galaandoeningen:

 

 

 

vaak

bloedbilirubine

bloedbilirubine

bloedbilirubine

 

verhoogd*

verhoogd*

verhoogd*

Huid- en onderhuidaandoeningen:

 

 

zeer vaak

 

rash*

rash*, pruritus*

vaak

rash*, pruritus*,

pruritus*,

fotosensitiviteitsreactie

 

fotosensitiviteitsreact

fotosensitiviteitsreacti

*

 

ie*

e*

 

1Simeprevir in combinatie met sofosbuvir: gepoolde studies HPC2002, HPC3017 en HPC3018 (12 weken) of studie HPC2002 (24 weken); simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: gepoolde fase III- studies C208, C216 en HPC3007 (eerste 12 weken van de behandelingen).

* zie rubriek hieronder voor verdere details.

Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Rash en pruritus

De meeste gevallen van rash en pruritus bij de patiënten behandeld met simeprevir waren licht of matig van ernst (graad 1 of 2).

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir: Rash en pruritus werden gemeld bij respectievelijk 8,0% en 8,4% van de patiënten die 12 weken behandeling ontvingen, tegenover respectievelijk 12,9% en 3,2% bij patiënten die 24 weken behandeling ontvingen (alle gradaties). Graad 3 rash werd bij één patiënt gemeld (0,3%; 12-weken-behandelgroep), wat leidde tot stoppen met de behandeling; geen van de patiënten had graad 4 rash. Geen van de patiënten had graad 3 of 4 pruritus; geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege pruritus.

In studie HPC2002 werd rash (overkoepelende term) gemeld bij 10,7% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir zonder ribavirine ontvingen, tegenover 20,4% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir met ribavirine ontvingen.

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: Tijdens de 12 weken durende behandeling met simeprevir, werden rash en pruritus gemeld bij respectievelijk 21,8% en 21,9% van de met simeprevir behandelde patiënten, tegenover respectievelijk 16,6% en 14,6% van de met placebo behandelde patiënten (alle gradaties; fase III gepoold). Graad 3 rash of pruritus kwam voor bij respectievelijk 0,5% en 0,1% van de met simeprevir behandelde patiënten. Stoppen met simeprevir vanwege rash of pruritus kwam voor bij respectievelijk 0,8% en 0,1% van de patiënten behandeld met simeprevir, tegenover respectievelijk 0,3% en 0% van de met placebo behandelde patiënten.

Bloedbilirubine verhoogd

Stijgingen in direct en indirect bilirubine zijn gemeld bij patiënten behandeld met simeprevir en waren meestal licht of matig in ernst. Bilirubinestijgingen gingen in het algemeen niet gepaard met stijgingen in levertransaminases en de bilirubinewaarden keerden na het eind van de behandeling weer terug naar de normaalwaarden.

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir: ‘Bloedbilirubine verhoogd’ werd gemeld bij 1,0% van de patiënten die 12 weken behandeling ontvingen, tegenover 3,2% bij patiënten die 24 weken behandeling ontvingen (alle gradaties). Graad 2 ‘bloedbilirubine verhoogd’ werd gemeld bij één patiënt (0,3%) die 12 weken behandeling ontving. Er werden geen graad 3 voorvallen gemeld. Eén patiënt (3,2%) die 24 weken behandeling ontving, had een graad 4 voorval van ‘bloedbilirubine verhoogd’. Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege ‘bloedbilirubine verhoogd’.

In studie HPC2002 werd verhoogd bilirubine gemeld bij 0% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir zonder ribavirine ontvingen, tegenover 9,3% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir met ribavirine ontvingen.

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: Tijdens de 12 weken durende behandeling met simeprevir werd verhoogd bloedbilirubine gemeld bij 7,4% van de met simeprevir behandelde patiënten, tegenover 2,8% van de met placebo behandelde patiënten (alle gradaties; fase III gepoold). Bij 2% en 0,3% van de met simeprevir behandelde patiënten werd ‘bloedbilirubine verhoogd’ van respectievelijk graad 3 of 4 gemeld (gepoolde fase III-studies). Stoppen met simeprevir vanwege verhoogd bloedbilirubine was zeldzaam (0,1%; n = 1).

Fotosensitiviteitsreacties

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir: Fotosensitiviteitsreacties werden gemeld bij 3,1% van de met simeprevir behandelde patiënten die 12 weken behandeling ontvingen, tegenover 6,5% bij patiënten die 24 weken behandeling ontvingen (alle gradaties). De meeste fotosensitiviteitsreacties waren licht van ernst (graad 1); graad 2 fotosensitiviteitsreacties werden gemeld bij twee patiënten (0,7%) die 12 weken behandeling ontvingen. Er waren geen graad 3 of 4 fotosensitiviteitsreacties gemeld en geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege fotosensitiviteitsreacties.

In studie HPC2002 werden fotosensitiviteitsreacties (overkoepelende term) gemeld bij 7,1% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir zonder ribavirine ontvingen, tegenover 5,6% van de patiënten die 12 weken simeprevir en sofosbuvir met ribavirine ontvingen.

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: Tijdens de 12 weken durende behandeling met simeprevir werden fotosensitiviteitsreacties gemeld bij 4,7% van de met simeprevir behandelde patiënten, tegenover 0,8% van de met placebo behandelde patiënten (alle gradaties; fase III gepoold). De meeste fotosensitiviteitsreacties bij patiënten behandeld met simeprevir waren licht of matig van ernst (graad 1 of 2); 0,3% van de met simeprevir behandelde patiënten had ernstige reacties leidend tot ziekenhuisopname (zie rubriek 4.4).

Dyspneu

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine: Tijdens de 12 weken durende behandeling met simeprevir werd dyspneu gemeld bij 11,8% van de met simeprevir behandelde patiënten, tegenover 7,6% van de met placebo behandelde patiënten (alle gradaties; fase III gepoold). Alleen gevallen van graad 1 en 2 werden gemeld en er waren geen gevallen die hebben geleid tot het stoppen met een van de studiegeneesmiddelen. Bij patiënten met een leeftijd > 45 jaar werd dyspneu gemeld bij 16,4% van de met simeprevir behandelde patiënten, tegenover 9,1% van de met placebo behandelde patiënten (alle gradaties; fase III gepoold).

Hartaritmieën

Gevallen van bradycardie zijn waargenomen wanneer OLYSIO gebruikt werd in combinatie met sofosbuvir en gelijktijdig amiodaron (zie rubrieken 4.4 en 4.5).

Laboratoriumafwijkingen

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir

Laboratoriumafwijkingen in amylase en lipase, ontstaan tijdens de behandeling, zijn waargenomen bij patiënten behandeld met simeprevir in combinatie met sofosbuvir (tabel 6). Stijgingen in amylase en lipase waren van voorbijgaande aard en meestal licht of matig van ernst. Stijgingen in amylase en lipase waren niet geassocieerd met pancreatitis.

Tabel 6: Laboratoriumafwijkingen in amylase en lipase, ontstaan tijdens de behandeling, bij patiënten die 12 of 24 weken simeprevir ontvingen in combinatie met sofosbuvir (12 weken: gepoolde studies HPC2002, HPC3017 en HPC3018; 24 weken: studie HPC2002)

Laboratoriumparameter

WHO

12 weken simeprevir

24 weken simeprevir +

 

 

toxiciteitsbereik1

+ sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

 

N = 286

N = 31

 

 

 

n (%)

n (%)

Chemie

 

 

 

Amylase

 

 

 

 

Graad 1

≥ 1,1 tot ≤ 1,5 x ULN

34 (11,9%)

8 (25,8%)

 

Graad 2

> 1,5 tot ≤ 2,0 x ULN

15 (5,2%)

2 (6,5%)

 

Graad 3

> 2,0 tot ≤ 5,0 x ULN

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lipase

 

 

 

 

Graad 1

≥ 1,1 tot ≤ 1,5 x ULN

13 (4,5%)

1 (3,2%)

 

Graad 2

> 1,5 tot ≤ 3,0 x ULN

22 (7,7%)

3 (9,7%)

 

Graad 3

> 3,0 tot ≤ 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

 

Graad 4

> 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

WHO ernstigste graden van toxiciteit 1 tot 4

 

 

 

 

 

ULN = Upper Limit of Normal

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

Er waren geen verschillen in hemoglobine, neutrofielen of bloedplaatjes tussen beide behandelgroepen. In tabel 7 staan de laboratoriumafwijkingen vermeld, ontstaan tijdens de behandeling, die bij patiënten behandeld met simeprevir in een hogere incidentie werden waargenomen dan bij patiënten behandeld met placebo, peginterferon alfa en ribavirine.

Tabel 7: Laboratoriumafwijkingen, ontstaan tijdens de behandeling, die in een hogere incidentie werden waargenomen bij patiënten die simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine ontvingen (gepoolde fase III-studies C208, C216 en HPC3007; eerste 12 weken van de behandeling)

Laboratoriumparameter

WHO toxiciteitsbereik

simeprevir +

 

 

 

peginterferon alfa + ribavirine

 

 

 

N = 781

 

 

 

n (%)

Chemie

 

 

 

Alkalische fosfatase

 

 

 

 

Graad 1

≥ 1,25 tot ≤ 2,50 x ULN

(3,3%)

 

Graad 2

> 2,50 tot ≤ 5,00 x ULN

1 (0,1%)

Hyperbilirubinemie

 

 

 

 

Graad 1

≥ 1,1 tot ≤ 1,5 x ULN

(26,7%)

 

Graad 2

> 1,5 tot ≤ 2,5 x ULN

(18,3%)

 

Graad 3

> 2,5 tot ≤ 5,0 x ULN

(4,1%)

 

Graad 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4%)

WHO ernstigste graden van toxiciteit 1 tot 4

 

 

 

 

 

ULN = Upper Limit of Normal

Andere speciale populaties

Patiënten met een co-infectie met hiv-1

Het veiligheidsprofiel van simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine bij patiënten met een infectie met HCV genotype 1 met en zonder gelijktijdige infectie met hiv-1 is vergelijkbaar.

Aziatische patiënten

Het veiligheidsprofiel van OLYSIO 150 mg in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine in een fase III-studie bij Aziatische patiënten in China en Zuid-Korea is vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij niet-Aziatische patiënten uit een gepoolde fase III-populatie uit wereldwijde studies, met uitzondering van de hogere frequenties voor voorvallen van ‘bloedbilirubine verhoogd’ (zie tabel 8).

Tabel 8: Voorvallen van ‘bloedbilirubine verhoogd’ bij Aziatische patiënten uit de fase III-studie HPC3005 versus de gepoolde fase III-studies C208, C216 en

HPC3007 die simeprevir of placebo ontvingen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (eerste 12 weken van de behandeling)

Bloedbilirubine

Fase III-studie bij Aziatische

Gepoolde fase III-studies

verhoogd

patiënten

 

 

 

simeprevir +

placebo +

simeprevir +

placebo +

 

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ ribavirine

+ ribavirine

+ ribavirine

+ ribavirine

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Alle graden

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Graad 3

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

Graad 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Gerelateerde

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

stopzettingen

 

 

 

 

Gedurende toediening van simeprevir met peginterferon alfa en ribavirine gingen de verhogingen in directe en indirecte bilirubine meestal niet gepaard met verhogingen in de levertransaminasen en normaliseerden de verhogingen na afloop van de behandeling.

Leverinsufficiëntie

De blootstelling aan simeprevir is bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie in belangrijke mate verhoogd (zie rubriek 5.2). Er werd een tendens waargenomen van een hogere incidentie van

toegenomen bilirubineconcentraties bij hogere plasmablootstelling aan simeprevir. Deze toegenomen bilirubineconcentraties gingen niet gepaard met enig nadelig effect op de lever. Echter, er is melding gemaakt van leverdecompensatie en leverfalen tijdens combinatietherapie met OLYSIO in de postmarketingsetting (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met gevorderde fibrose die simeprevir ontvingen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine is een hogere incidentie van anemie gemeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9Overdosering

Ervaring bij de mens met overdosering met simeprevir is beperkt. Bij gezonde volwassen personen die eenmalige doses ontvingen tot 600 mg of eenmaaldaagse doses tot 400 mg gedurende 5 dagen, en bij volwassen patiënten geïnfecteerd met HCV die 200 mg eenmaal daags gedurende 4 weken ontvingen, waren de bijwerkingen consistent met die waargenomen in klinische studies bij de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.8).

Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis met OLYSIO. In het geval van een overdosis met OLYSIO wordt het aanbevolen om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen en de klinische toestand van de patiënt te observeren.

Simeprevir wordt sterk aan eiwitten gebonden. Het is derhalve onwaarschijnlijk dat dialyse zal leiden tot significante verwijdering van simeprevir (zie rubriek 5.2).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen, ATC-code: J05AE14.

Werkingsmechanisme

Simeprevir is een specifieke remmer van het NS3/4A-serineprotease van HCV, dat essentieel is voor de replicatie van het virus. In een biochemische assay remde simeprevir de proteolytische activiteit van NS3/4A-proteases van de recombinante HCV genotypes 1a en 1b, met mediane Ki-waarden van respectievelijk 0,5 nM en 1,4 nM.

Antivirale activiteit in vitro

De mediane EC50- en EC90-waarden van simeprevir tegen een HCV genotype 1b-replicon waren respectievelijk 9,4 nM (7,05 ng/ml) en 19 nM (14,25 ng/ml). Chimerische replicons die drager waren van NS3-sequenties, ontleend aan HCV-PI-therapienaïeve genotype 1a- en genotype 1b-patiënten, vertoonden een mediane fold change (FC) in EC50-waarden van simeprevir van respectievelijk

1, (N = 78) en 0,4 (N = 59) in vergelijking met het referentie-genotype 1b-replicon. Isolaten van genotype 1a en 1b met het Q80K-polymorfisme op baseline resulteerden in een mediane FC in simeprevir EC50 van respectievelijk 11 (N = 33) en 8,4 (N = 2). Mediane FC-waarden van simeprevir tegen geteste baseline isolaten van genotype 2 en genotype 3 waren respectievelijk 25 (N = 4) en 1.014 (N = 2). Mediane FC-waarden van simeprevir tegen baseline isolaten van genotype 4a, genotype 4d en genotype 4overig waren respectievelijk 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) en 0,8 (N = 29). De aanwezigheid van 50% humaan serum verlaagde de activiteit van simeprevir tegen het replicon met een factor 2,4. Combinatie in vitro van simeprevir met interferon, ribavirine, of NS5A- of NS5B-remmers leidde tot additieve of synergistische effecten.

Antivirale activiteit in vivo

Gegevens over kortdurende monotherapie met simeprevir uit de studies C201 (bij genotype 1) en C202 (bij genotype 2, 3, 4, 5 en 6) bij patiënten die gedurende 7 dagen eenmaal daags 200 mg simeprevir kregen, staan weergegeven in tabel 9.

Tabel 9:

Antivirale activiteit van simeprevir 200 mg monotherapie (studies C201 en C202)

Genotype

 

 

 

(log10 IE/ml)

Genotype 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotype 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotype 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotype 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotype 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotype 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Resistentie

Resistentie in celkweek

In cellen die HCV genotype 1a- en 1b-replicons bevatten, is resistentie tegen simeprevir getypeerd. Van met simeprevir geselecteerde genotype 1-replicons droeg 96% één of meerdere aminozuursubstituties op NS3-proteaseposities 43, 80, 155, 156 en/of 168, waarbij substituties op de NS3-positie D168 het meest werden gezien (78%). Bovendien werd resistentie tegen simeprevir beoordeeld bij testen van HCV genotype 1a- en 1b-replicons die gebruikmaakten van sitegerichte mutanten en chimerische replicons met NS3-sequenties, verkregen uit klinische isolaten. Aminozuursubstituties op de NS3-posities 43, 80, 122, 155, 156 en 168 verminderden in vitro de activiteit van simeprevir. Substituties zoals D168V of -A en R155K gingen gewoonlijk gepaard met sterke verlaging van de gevoeligheid voor simeprevir in vitro (FC in EC50 > 50), terwijl andere substituties zoals Q80K of -R, S122R en D168E in vitro een laag resistentieniveau vertoonden (FC in EC50 tussen 2 en 50). Andere substituties zoals Q80G of -L, S122G, -N of -T verminderden de activiteit van simeprevir niet (FC in EC50 ≤ 2). Aminozuursubstituties op de NS3-posities 80, 122, 155 en/of 168, gepaard met een in vitro laag niveau van resistentie tegen simeprevir als ze afzonderlijk optraden, verminderden de activiteit van simeprevir met meer dan een factor 50 als ze in combinatie aanwezig waren.

Resistentie in klinische studies

In een gepoolde analyse van patiënten behandeld met 150 mg simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij wie geen SVR werd bereikt in de gecontroleerde klinische fase II- en fase III-studies (studies C205, C206, C208, C216, HPC3007), werd bij 180 van de 197 (91%) patiënten gezien dat er aminozuursubstituties waren verschenen op de NS3-posities 80, 122, 155 en/of 168. Substituties D168V en R155K, alleen of in combinatie met andere mutaties op deze posities, kwamen het meest voor (tabel 10). Van de meeste van deze verschenen substituties is in replicontesten in celkweken aangetoond dat ze de anti-HCV activiteit van simeprevir verlagen.

HCV genotype 1 subtype-specifieke patronen van aminozuursubstituties, optredend tijdens behandeling met simeprevir, werden waargenomen bij patiënten die geen SVR bereikten. Bij patiënten met HCV genotype 1a verscheen hoofdzakelijk R155K alleen of in combinatie met aminozuursubstituties op de NS3-posities 80, 122 en/of 168, terwijl bij patiënten met HCV

genotype 1b een D168V-substitutie het meest optrad (tabel 10). Bij patiënten met HCV genotype 1a met een Q80K-aminozuursubstitutie op baseline, werd bij falen het ontstaan van een R155K-substitutie het meest geconstateerd.

Tabel 10: Aminozuursubstituties optredend tijdens behandeling in gepoolde fase II- en fase III-studies: patiënten bij wie een SVR niet werd bereikt met 150 mg simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

Ontstane

Alle HCV genotypes

Genotype 1a1

Genotype 1b

aminozuursubstituties

N = 197

N = 116

N = 81

in NS3

% (n)

% (n)

% (n)

Substitutie op

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

NS3-positie 43, 80, 122,

 

 

 

 

 

 

155, 156 of 1682

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X+ D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q3,

Minder dan 10%

Minder dan 10%

Minder dan 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Mogelijk inclusief enkele patiënten met HCV non-genotype 1a/1b.

2Alleen of in combinatie met andere substituties (hierbij ook gemengde vormen).

3Substituties alleen waargenomen bij combinaties met andere ontstane substituties op een of meer van de NS3-posities 80, 122, 155 en/of 168.

4Patiënten met deze combinaties zijn ook opgenomen in andere rijen die de afzonderlijke substituties beschrijven. X staat voor meerdere aminozuren. Andere dubbele of drievoudige mutaties werden in lagere frequenties waargenomen.

5Bij twee patiënten verscheen de afzonderlijke substitutie I170T.

N.B.: substituties op de NS3-posities 43 en 156, gepaard met verminderde activiteit van simeprevir in vitro, werden op het tijdstip van falen niet waargenomen.

In studie HPC3011 bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 4, traden er bij 28 van de 32 (88%) patiënten die geen SVR bereikten nieuwe aminozuursubstituties op op de NS3-posities 80, 122, 155, 156 en/of 168 (voornamelijk substituties op positie 168; 24 van de 32 [75%] patiënten), vergelijkbaar met de nieuwe aminozuursubstituties die waren waargenomen bij patiënten geïnfecteerd met genotype 1.

Bij de meerderheid van de patiënten met een HCV genotype 1-infectie behandeld met simeprevir in combinatie met sofosbuvir (met of zonder ribavirine) gedurende 12 of 24 weken die geen SVR bereikten als gevolg van virologische oorzaken en met beschikbare sequentiegegevens, ontstonden NS3-aminozuursubstituties op positie 168 en/of ontstond R155K: 5 van de 6 patiënten in

studie HPC2002, 1 van de 3 patiënten in studie HPC3017 en 11 van de 13 patiënten in

studie HPC3018. De nieuwe NS3-aminozuursubstituties waren dezelfde als die waargenomen bij patiënten die geen SVR bereikten na behandeling met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. Er werden geen nieuwe NS5B-aminozuursubstituties waargenomen die zijn geassocieerd met resistentie voor sofosbuvir bij patiënten die geen SVR bereikten na behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir (met of zonder ribavirine) gedurende 12 of 24 weken.

Persistentie van met resistentie gepaard gaande substituties

Na falen van de behandeling werd de persistentie van tegen simeprevir resistente NS3-aminozuursubstituties bepaald.

In de gepoolde analyse van patiënten die in de gecontroleerde fase II- en fase III-studies 150 mg simeprevir ontvingen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, waren behandelingsgerelateerde simeprevir-resistente varianten in 90 van de 180 patiënten (50%) niet langer detecteerbaar aan het eind van de studies, na een mediane follow-up van 28 weken (range

0-70 weken). Bij 32 van de 48 patiënten (67%) bij wie een enkelvoudige D168V en bij 34 van de 66 patiënten (52%) bij wie een enkelvoudige R155K verscheen, waren deze beide ontstane varianten niet langer detecteerbaar aan het eind van de studies.

Gegevens uit een 3 jaar durende follow-up studie, bij patiënten die in een eerdere fase II- of fase III- studie geen SVR bereikten met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, toonden aan dat de mutaties ontstaan ten tijde van het falen in de eerdere studie bij 86% (37/43) van deze patiënten na een mediane follow-up van 180 weken (range 47-230) niet langer werden gedetecteerd (studie HPC3002).

De klinische gevolgen op lange termijn van het verschijnen of de persistentie van substituties die gepaard gaan met resistentie tegen simeprevir zijn onbekend.

Effect van HCV-polymorfismes bij het begin van de behandeling op de behandelrespons

Er werden analyses uitgevoerd om de associatie tussen van nature op baseline voorkomende NS3/4A-aminozuursubstituties (polymorfismes) en de uitkomst van de behandeling te onderzoeken

Polymorfismes op baseline op de NS3-posities 43, 80, 122, 155, 156 en/of 168, die gepaard gaan met verminderde activiteit van simeprevir in vitro, kwamen in het algemeen niet veel voor (1,3%) bij patiënten met HCV genotype 1-infectie (n = 2.007; gepoolde fase 2- en fase 3-studies met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine), met uitzondering van de substitutie Q80K bij HCV genotype 1a-patiënten, wat werd waargenomen bij 30% van patiënten met HCV genotype 1a en bij 0,5% van patiënten met HCV genotype 1b. In Europa was de prevalentie lager, 19% (73/377) bij patiënten met HCV genotype 1a en 0,3% (3/877) bij patiënten met HCV genotype 1b.

Het Q80K-polymorfisme werd niet gezien bij patiënten met genotype 4-infectie.

De aanwezigheid van Q80K op baseline ging gepaard met lagere SVR-percentages bij patiënten met HCV genotype 1a behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine (tabel 19, 21, 22).

Kruisresistentie

Van enkele van de tijdens behandeling ontstane NS3-aminozuursubstituties die werden gedetecteerd bij patiënten behandeld met simeprevir, die geen SVR bereikten in klinische studies (bijv. R155K), is aangetoond dat ze de anti-HCV-activiteit van telaprevir, boceprevir en andere NS3/4A-PI’s verminderen. De gevolgen van eerdere blootstelling aan simeprevir bij patiënten die geen SVR bereiken voor de werkzaamheid van een volgend behandelschema op basis van een HCV-NS3/4A-PI zijn niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens over de werkzaamheid van simeprevir bij patiënten met blootstelling aan de NS3/4A-PI’s telaprevir of boceprevir in de voorgeschiedenis.

Er wordt geen kruisresistentie verwacht tussen direct-werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen. Onderzochte simeprevir-resistente varianten bleven gevoelig voor representatieve HCV-nucleoside- en non-nucleoside polymeraseremmers en voor NS5A-remmers. Varianten die aminozuursubstituties dragen die leiden tot verminderde gevoeligheid voor NS5A-remmers (L31F/V, Y93C/H), nucleoside polymeraseremmers (S282T) en non-nucleoside polymeraseremmers (C316N, M414I/L, P495A) bleven in vitro gevoelig voor simeprevir.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Aanhoudende virologische respons (sustained virologic response, SVR) was het primaire eindpunt in alle studies en werd gedefinieerd als minder HCV-RNA dan de ondergrens voor kwantificering (lower limit of quantification; LLOQ) detecteerbaar of niet detecteerbaar 12 weken (SVR12) of 24 weken (SVR24) na het geplande einde van de behandeling (studies C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 en HPC3011) of na het werkelijke einde van de behandeling (studies HPC2014, HPC3017, HPC3018 en HPC3021) (LLOQ van 25 IE/ml en een detectielimiet van 15 IE/ml, behalve in studies HPC2014 en HPC3021 waar de LLOQ en de detectielimiet 15IE/ml waren).

Patiënten hadden gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose), een HCV-RNA van minstens 10.000 IE/ml, en histopathologie van de lever passend bij CHC (indien beschikbaar).

Simeprevir in combinatie met sofosbuvir

De werkzaamheid van simeprevir (150 mg eenmaal daags) als onderdeel van een behandelschema zonder interferon (sofosbuvir, 400 mg eenmaal daags) werd geëvalueerd bij patiënten met een infectie met HCV genotype 1 of 4, die therapienaïef waren of die eerder waren behandeld (na eerdere therapie op basis van interferon) (tabel 11).

Tabel 11: Studies uitgevoerd met simeprevir + sofosbuvir: populatie en samenvatting van de studieopzet

Studie1

Populatie

Aantal

Samenvatting van de

 

 

geïncludee

studieopzet

 

 

rde

 

 

 

patiënten

 

HPC3017

Genotype 1, therapienaïef of eerder

8 of 12 weken SMV +

(OPTIMIST-1;

behandeld2, zonder cirrose

 

sofosbuvir

Fase III)

 

 

 

HPC3018

Genotype 1, therapienaïef of eerder

12 weken SMV + sofosbuvir

(OPTIMIST-2;

behandeld 2, met gecompenseerde

 

 

Fase III)

cirrose

 

 

HPC2002

Genotype 1, therapienaïef of null-

12 of 24 weken SMV +

(COSMOS;

responders3, met gecompenseerde

 

sofosbuvir, met of zonder

Fase II)

cirrose of zonder cirrose

 

ribavirine4

HPC2014

Genotype 4, therapienaïef of eerder

patiënten zonder cirrose: 8 of

(OSIRIS;

behandeld 2, met gecompenseerde

 

12 weken SMV + sofosbuvir;

Fase II)

cirrose of zonder cirrose

 

patiënten met cirrose:

 

 

 

12 weken SMV + sofosbuvir

HPC3021

Genotype 4, therapienaïef of eerder

12 weken SMV + sofosbuvir

(PLUTO;

behandeld 2, met gecompenseerde

 

 

Fase III)

cirrose of zonder cirrose

 

 

SMV = simeprevir.

1Open-label, gerandomiseerd, behalve de studies HPC3018 en HPC3021 die eenarmig waren, en studie HPC2014 die gedeeltelijk gerandomiseerd was.

2Omvat mensen na een recidief, partiële responders en null-responders op eerdere behandeling met interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd), met of zonder ribavirine.

3Op eerdere behandeling met peginterferon alfa en ribavirine.

4Toediening ribavirine tweemaal daags op basis van het lichaamsgewicht, overeenkomstig de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine.

Werkzaamheid bij patiënten met HCV genotype 1

OPTIMIST-1 en OPTIMIST-2

In de studies HPC3017 (OPTIMIST-1) en HPC3018 (OPTIMIST-2) ontvingen patiënten simeprevir + sofosbuvir gedurende 8 weken (alleen HPC3017) of 12 weken (HPC3017 en HPC3018) (zie tabel 11). In studie HPC3017 werden patiënten opgenomen zonder cirrose; in studie HPC3018 werden patiënten opgenomen met cirrose (tabel 12).

Tabel 12: Demografie en baseline kenmerken (studies HPC3017 en HPC3018)

 

HPC3017

HPC3018

 

N = 310

N = 103

Leeftijd (jaar)

 

 

mediaan (range)

56 (19-70)

58 (29-69)

% ouder dan 65 jaar

6%

6%

Mannelijk geslacht

55%

81%

Ras

 

 

Blank

80%

81%

Zwart/Afro-Amerikaans

18%

19%

Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst

16%

16%

BMI ≥ 30 kg/m2

34%

40%

Mediane concentratie HCV-RNA op baseline (log10

6,8

6,8

IE/ml)

 

 

Aanwezigheid van cirrose

 

 

zonder cirrose

100%

0%

met cirrose

0%

100%

Behandelgeschiedenis

 

 

therapienaïef

70%

49%

eerder behandeld1

30%

51%

IL28B genotype

 

 

CC

27%

28%

non-CC

73%

72%

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfisme in HCV genotype 1a op baseline

 

HCV genotype 1a

75%

70%

 

 

met Q80K

41%

47%

 

 

HCV genotype 1b

25%

30%

 

1Omvat patiënten na een recidief, partiële responders en null-responders op eerdere behandeling met interferon (gepegyleerd of niet-gepegyleerd), met of zonder ribavirine, en interferon-intolerante patiënten.

Het totale SVR12-percentage bij patiënten zonder cirrose die 8 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, was 83% (128/155); alle patiënten die geen SVR12 bereikten, hadden een viraal recidief (17%; 27/155). De responspercentages bij patiënten met of zonder cirrose die 12 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, staan weergegeven in tabel 13.

Tabel 13: Behandelresultaat bij patiënten met een HCV genotype 1-infectie die 12 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen (studies HPC3017 en HPC3018)

Behandelresultaat

Patiënten zonder cirrose

Patiënten met cirrose

 

N = 155

N = 103

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)1

83% (86/103)1

Resultaat bij patiënten zonder SVR12

 

On-treatment failure2

0% (0/155)

3% (3/103)

Viraal recidief3

3% (4/154)

13% (13/99)

SVR12-percentages bij specifieke subgroepen

 

Behandelgeschiedenis

 

 

therapienaïef

97% (112/115)

88% (44/50)

eerder behandeld4

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfismen in HCV genotype 1a op baseline

Genotype 1a

97% (112/116)

83% (60/72)

met Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

zonder Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

Genotype 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

1Superieur ten opzichte van het percentage van de historische controle (historische SVR-percentages van goedgekeurde combinatiebehandelingen van direct-werkende antivirale middelen met peginterferon alfa en ribavirine).

2Van de 3 patiënten met on-treatment failure, ervoeren 2 patiënten een virale doorbraak en één patiënt stopte vroegtijdig met de behandeling vanwege een bijwerking.

3Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar (of onbevestigd detecteerbaar) HCV-RNA op EOT.

4Omvat patiënten na een recidief, partiële en null-responders op eerdere behandeling met interferon (gepegyleerd of niet- gepegyleerd), met of zonder ribavirine.

COSMOS

In studie HPC2002 (COSMOS) ontvingen eerdere null-responders met een METAVIR-fibrosescore F0-F2, of therapienaïeve patiënten en eerdere null-responders met een METAVIR-fibrosescore F3-F4 en gecompenseerde leverziekte, simeprevir + sofosbuvir, met of zonder ribavirine, gedurende 12 of 24 weken (zie tabel 11). De 167 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 57 jaar (range 27 tot 70 jaar; met 5% ouder dan 65 jaar); 64% was man; 81% was blank, 19% was zwart of

Afro-Amerikaans; en 21% was van Spaanse of Latijns-Amerikaanse afkomst; 37% had een BMI van ≥ 30 kg/m2; de mediane HCV-RNA-concentratie op baseline was 6,7 log10 IE/ml; 75% had geen cirrose (METAVIR-fibrosescore F0-3) en 25% had cirrose (METAVIR-fibrosescore F4); 78% had HCV genotype 1a, van wie 45% Q80K op baseline droeg, en 22% had HCV genotype 1b; 86% had non-CC IL28B allelen (CT of TT); 76% was eerder null-responder op peginterferon alfa en ribavirine en 24% was therapienaïef.

Tabel 14 toont de responspercentages voor patiënten zonder cirrose (METAVIR-scores F0-3) die 12 weken simeprevir +sofosbuvir met of zonder ribavirine ontvingen; het verlengen van de

behandeling tot 24 weken veroorzaakte geen verhoging van de responspercentages in vergelijking met 12 weken behandeling. Gebruik van ribavirine en voorafgaande behandelstatus (therapienaïef en eerdere null-responders) hadden geen invloed op het behandelresultaat. Het algehele SVR12- percentage was gelijk bij patiënten die simeprevir + sofosbuvir met of zonder ribavirine ontvingen. De responspercentages voor patiënten met cirrose (METAVIR-score F4) die 12 of 24 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, zijn weergegeven in tabel 15.

Tabel 14: Behandelresultaat bij patiënten met HCV genotype 1-infectie zonder cirrose die 12 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, met of zonder ribavirine

(studie HPC2002)

Behandelresultaat

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir + sofosbuvir +

 

N = 21

ribavirine

 

% (n/N)

N = 43

 

 

 

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

Resultaat voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

On-treatment failure

0%

(0/21)

0%

(0/43)

Viraal recidief 1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar HCV-RNA op EOT en met minstens één follow-up HCV-RNA-bepaling.

Tabel 15: Behandelresultaat bij patiënten met HCV genotype 1-infectie met cirrose die 12 of 24 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, met of zonder ribavirine

(studie HPC2002)

Behandelresultaat

12 weken

 

24 weken

 

 

simeprevir +

 

simeprevir +

simeprevir +

simeprevir +

 

sofosbuvir

 

sofosbuvir

sofosbuvir

sofosbuvir

 

 

 

+ ribavirine

 

+ ribavirine

 

N = 7

 

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

 

91%

(10/11)

100% (10/10)

92%

(12/13)

Resultaat voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

 

 

On-treatment

 

 

 

 

 

 

 

failure1

0% (0/7)

 

0%

(0/11)

0% (0/10)

8%

(1/13)

Viraal recidief2

14% (1/7)

 

9%

(1/11)

0% (0/10)

0%

(0/12)

1De ene patiënt met on-treatment failure stopte vroegtijdig met de behandeling vanwege een bijwerking.

2Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar HCV-RNA op EOT en met minstens één follow-up HCV-RNA-bepaling

Werkzaamheid bij volwassenen met HCV genotype 4

In studie HPC2014 (OSIRIS) ontvingen patiënten simeprevir + sofosbuvir gedurende 8 weken (patiënten zonder cirrose) of 12 weken (patiënten met of zonder cirrose) (zie tabel 11). De

63 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (range 24 tot 68 jaar; met 2% ouder dan 65 jaar); 54% was man; 43% had een BMI van ≥ 30 kg/m2; de mediane HCV-RNA- concentratie op baseline was 6,01 log10 IE/ml; 37% had cirrose; 30% had HCV genotype 4a en 56% HCV genotype 4c of 4d; 79% had non-CC IL28B allelen (CT of TT); 52% was therapienaïef en 48% was eerder behandeld.

In studie HPC3021 (PLUTO) ontvingen patiënten simeprevir + sofosbuvir gedurende 12 weken (zie tabel 11). De 40 geïncludeerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 51 jaar (range 29 tot 69 jaar; met 5% ouder dan 65 jaar); 73% was man; 18% had een BMI van ≥ 30 kg/m2; de mediane HCV-RNA- concentratie op baseline was 6,35 log10 IE/ml; 18% had cirrose; 25% had HCV genotype 4a en 73% HCV genotype 4d; 85% had non-CC IL28B allelen (CT of TT); 33% was therapienaïef en 68% was eerder behandeld.

Het algehele SVR12-percentage was bij patiënten zonder cirrose die 8 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen 75% (15/20); alle patiënten die geen SVR12 bereikten, hadden een viraal recidief (25%; 5/20). All patiënten, met of zonder cirrose, die 12 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen, bereikten SVR12 (tabel 16).

Tabel 16: Behandelresultaat bij patiënten met HCV genotype 4-infectie die 12 weken simeprevir + sofosbuvir ontvingen (studies HPC2014 en HPC3021)

Behandelresultaat

Studie HPC2014

Studie HPC3021

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

zonder cirrose

100% (20/20)

100% (33/33)

met cirrose

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine

De werkzaamheid van simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine werd geëvalueerd bij patiënten met een HCV genotype 1- of 4-infectie, met of zonder een co-infectie met hiv-1, die therapienaïef waren of eerder waren behandeld (na eerdere therapie op basis van interferon) (tabel 17 en 18).

Tabel 17: Studies uitgevoerd met simeprevir + peginterferon alfa + ribavirine: populatie en samenvatting van de studieopzet

Studie1

Populatie

Aantal

Samenvatting van de studieopzet

 

 

geïncludee

 

 

 

rde

 

 

 

patiënten

 

C208 - C216

Genotype 1, therapienaïeve

12 weken SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 en

patiënten, met

 

RBV, gevolgd door 12 of 36 weken

QUEST-2;

gecompenseerde cirrose of

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

Fase III)

zonder cirrose

 

controlegroep: 48 weken placebo +

HPC3007

Genotype 1, na een eerder

peg-IFN-alfa + RBV

(PROMISE;

recidief2, met gecompenseerde

 

 

Fase III)

cirrose of zonder cirrose

 

 

C206

Genotype 1, patiënten na

12, 24 of 48 weken SMV in

(ASPIRE;

eerdere behandeling4, met

 

combinatie met 48 weken

Fase II)

gecompenseerde cirrose of

 

peg-IFN-alfa + RBV;

 

zonder cirrose

 

controlegroep: 48 weken placebo +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

C212

Genotype 1, therapienaïeve

therapienaïeve patiënten of na een

(Fase III)

patiënten of patiënten die

 

eerder recidief zonder cirrose:

 

eerder waren behandeld4, met

 

12 weken SMV + peg-IFN-alfa +

 

HCV/hiv-1 co-infectie, met

 

RBV, gevolgd door 12 of 36 weken

 

gecompenseerde cirrose of

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

zonder cirrose

 

eerdere non-responders (partiële en

 

 

 

null-responders) zonder cirrose en

 

 

 

alle therapienaïeve patiënten en

 

 

 

patiënten die eerder waren behandeld

 

 

 

met cirrose): 12 weken SMV +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV, gevolgd door

 

 

 

36 weken peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

Genotype 4, therapienaïeve

therapienaïeve patiënten of patiënten

(RESTORE;

patiënten of patiënten die

 

na een eerder recidief: 12 weken

Fase 3)

eerder waren behandeld4, met

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

gecompenseerde cirrose of

 

gevolgd door 12 of 36 weken

 

zonder cirrose

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

 

 

eerdere non-responder-patiënten

 

 

 

(partiële en null-responders):

 

 

 

12 weken SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV, gevolgd door 36 weken

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirine (toediening ribavirine tweemaal daags op basis van het lichaamsgewicht, overeenkomstig de Samenvatting van de Productkenmerken van ribavirine); SMV = simeprevir.

1Dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, behalve de studies C212 en HPC3011 die open-label, eenarmig waren.

2Patiënten na een recidief op eerdere therapie op basis van interferon.

3De totale behandelduur met peg-IFN-alfa en RBV was op geleide van de respons. De geplande totale duur van de HCV- behandeling was 24 weken indien werd voldaan aan de volgende in het protocol vastgelegde therapiecriteria op geleide van de respons die tijdens de behandeling (on-treatment) werden behaald: HCV-RNA < 25 IE/ml detecteerbaar of ondetecteerbaar in week 4 EN ondetecteerbaar HCV-RNA in week 12. Er werden regels gebruikt voor het stoppen met de behandeling voor HCV om te garanderen dat patiënten met onvoldoende virologische respons tijdens de behandeling tijdig met de behandeling zouden stoppen.

4Omvat patiënten na een recidief, partiële responders en null-responders op eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine.

Tabel 18: Studies uitgevoerd met simeprevir + peginterferon alfa + ribavirine: demografie en baseline kenmerken

 

Gepoolde

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

C208 en

 

 

 

 

 

C216

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

 

N = 785

 

 

 

 

 

Leeftijd (jaar)

 

 

 

 

 

mediaan (range)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% ouder dan 65 jaar

2%

3%

3%

2%

5%

Mannelijk geslacht

56%

66%

67%

85%

79%

Ras

 

 

 

 

 

Blank

91%

94%

93%

82%

72%

Zwart/Afro-Amerikaans

7%

3%

5%

14%

28%

Aziatisch

1%

2%

2%

1%

-

Spaanse of Latijns-

17%

7%

-

6%

7%

Amerikaanse afkomst

 

 

 

 

 

BMI ≥ 30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Concentratie HCV-RNA op

78%

84%

86%

86%

60%

baseline > 800.000 IE/ml

 

 

 

 

 

METAVIR fibrosescore

 

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B genotype

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfisme in HCV genotype 1a op baseline

HCV genotype 1a

48%

42%

41%

82%

-

met Q80K

34%

31%

27%

34%

-

HCV genotype 1b

51%

58%

58%

17%

-

HCV genotype 4a - 4d

-

-

-

-

42% - 24%

Behandelgeschiedenis

 

 

 

 

 

 

therapienaïef

 

100%

-

-

50%

33%

eerder behandeld2

 

-

 

 

 

 

na eerder recidief

 

 

100%

40%

14%

21%

eerder partiële responder

 

 

-

35%

9%

9%

eerder null-responder

 

 

-

25%

26%

37%

1Patiënten met co-infectie HCV/hiv-1.

2Na eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine.

Werkzaamheid bij therapienaïeve patiënten met een infectie met HCV genotype 1

In de studies C208 (QUEST-1) en C216 (QUEST-2) ontvingen therapienaïeve patiënten simeprevir (150 mg eenmaal daags) + peginterferon alfa + ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door 12 of 36 extra weken peginterferon alfa + ribavirine (zie tabel 17 en 18). In studie C208 ontvingen alle patiënten peginterferon alfa-2a; in studie C216 ontving 69% van de patiënten peginterferon alfa-2a en 31% peginterferon alfa-2b.

Tabel 19 toont de responspercentages bij therapienaïeve patiënten met een infectie met HCV genotype 1.

Tabel 19: Behandelresultaat bij therapienaïeve patiënten met een infectie met HCV genotype 1 (gepoolde data van studies C208 en C216)

Behandelresultaat

simeprevir + peginterferon +

 

placebo + peginterferon +

 

 

ribavirine

 

ribavirine

 

 

N = 521

 

N = 264

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

Algehele SVR12

80% (419/521)1

50% (132/264)

Resultaat voor patiënten zonder

SVR12

 

 

On-treatment failure

8% (42/521)

33% (87/264)

Viraal recidief2

11% (51/470)

23% (39/172)

SVR12-percentages voor specifieke subgroepen

 

 

METAVIR-fibrosescore

 

 

 

 

 

84% (317/378)

 

55% (106/192)

 

68% (89/130)

 

36% (26/72)

F4

 

60% (29/48)

 

34% (11/32)

IL28B genotype

 

 

 

 

CC

 

95% (144/152)

 

80% (63/79)

CT

 

78% (228/292)

 

41% (61/147)

TT

 

61% (47/77)

 

21% (8/38)

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfisme bij HCV genotype 1a

Genotype 1a

 

75% (191/254)

 

47% (62/131)

met Q80K

 

58% (49/84)

 

52% (23/44)

zonder Q80K

 

84% (138/165)

 

43% (36/83)

Genotype 1b

 

85% (228/267)

 

53% (70/133)

1p < 0,001.

2Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar HCV-RNA op de feitelijke EOT. Hierbij 4 patiënten behandeld met simeprevir die na SVR12 een recidief kregen.

Van de patiënten behandeld met simeprevir was 88% (459/521) geschikt voor een totale behandelduur van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 88%.

Van de patiënten behandeld met simeprevir had 79% (404/509) op week 4 ondetecteerbaar HCV-RNA; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 90%. Het percentage van de patiënten behandeld met simeprevir, die op week 4 een detecteerbare HCV-RNA < 25 IE/ml hadden, was 14% (70/509); 67% bereikte SVR12.

In de gepoolde analyse van de studies C208 en C216 kwam 69% (58/84) van de met simeprevir behandelde patiënten met een HCV genotype 1a-infectie met een Q80K-polymorfisme op baseline in aanmerking voor een totale behandelduur van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 78%. Vijfenzestig procent (53/81) van de met simeprevir behandelde patiënten met een HCV genotype 1a-infectie met een Q80K-polymorfisme had ondetecteerbaar HCV-RNA in week 4; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 79%.

De SVR12-percentages waren statistisch significant hoger voor patiënten die simeprevir met peginterferon alfa-2a of peginterferon alfa-2b en ribavirine ontvingen (respectievelijk 88% en 78%) dan bij patiënten die placebo met peginterferon alfa-2a of peginterferon alfa-2b en ribavirine ontvingen (respectievelijk 62% en 42%) (studie C216).

Werkzaamheid bij patiënten met een HCV genotype 1-infectie die eerder waren behandeld

In studie HPC3007 (PROMISE) ontvingen patiënten die een recidief hadden gehad na een eerdere behandeling op basis van IFN, simeprevir (150 mg eenmaal daags) + peginterferon alfa-2a + ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door 12 of 36 extra weken peginterferon alfa-2a + ribavirine (zie

tabel 17 en 18).

In studie C206 (ASPIRE) ontvingen patiënten bij wie een eerdere behandeling met peg-IFN/RBV had gefaald 12, 24 of 48 weken simeprevir (100 mg of 150 mg eenmaal daags) in combinatie met

48 weken peginterferon alfa-2a + ribavirine (zie tabel 17 en 18).

Tabel 20 toont de responspercentages bij patiënten met een HCV genotype 1-infectie die eerder waren behandeld. Tabel 21 toont de SVR-percentages voor specifieke subgroepen in studie HPC3007.

Tabel 20: Behandelresultaat bij patiënten met een HCV genotype 1-infectie die eerder waren behandeld1 (studies HPC3007 en C206)

Behandelresultaat

Studie HPC3007

Studie C206

 

 

simeprevir

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevir

% (n/N)

 

 

 

12 weken

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

SVR2

 

 

 

 

 

na een eerder recidief

79%

37% (49/133)

77% (20/26)

37%

(10/27)

 

(206/260)3

 

 

 

 

Eerdere partiële

-

-

65% (15/23)

9%

(2/23)

responders

 

 

 

 

 

Eerdere null-responders

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

Resultaat voor patiënten zonder SVR

 

 

 

 

On-treatment failure

 

 

 

 

 

Na een eerder recidief

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

Eerdere partiële

-

-

22% (5/23)

78%

(18/23)

responders

 

 

 

 

 

Eerdere null-responders

-

-

35% (6/17)

75%

(12/16)

Viraal recidief4

 

 

 

 

 

Na een eerder recidief

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

Eerdere partiële

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

responders

 

 

 

 

Eerdere null-responders

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

1Eerder behandeld met een voorgaande behandeling met peginterferon en ribavirine.

2SVR: SVR12 in studie HPC3007 en SVR24 in studie C206.

3p < 0,001.

4Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar HCV-RNA op EOT en met minstens één follow-up HCV-RNA-bepaling. Studie HPC3007: bevat 5 met simeprevir behandelde patiënten die na SVR12 een recidief doormaakten.

Tabel 21: SVR12-percentages voor specifieke subgroepen (studie HPC3007)

Subgroep

simeprevir + peginterferon +

placebo + peginterferon +

 

ribavirine

ribavirine

 

% (n/N)

% (n/N)

METAVIR-fibrosescore

 

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotype

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfisme bij HCV genotype 1a

Genotype 1a

70% (78/111)

28% (15/54)

met Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

zonder Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotype 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

In studie HPC3007 kwam 93% (241/260) van de met simeprevir behandelde patiënten in aanmerking voor een totale behandelduur van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 83%.

Van de met simeprevir behandelde patiënten had 77% (200/259) ondetecteerbaar HCV-RNA op week 4; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 87%. Het percentage van de patiënten behandeld met simeprevir, die op week 4 een detecteerbare HCV-RNA < 25 IE/ml hadden, was 18% (47/259); 60% bereikte SVR12.

In studie HPC3007 kwam 80% (24/30) van de met simeprevir behandelde patiënten met HCV genotype 1a-infectie met een Q80K-polymorfisme op baseline, in aanmerking voor een totale behandelduur van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 58%. Vijfenveertig percent (13/29) van de met simeprevir behandelde patiënten met een HCV genotype 1a-infectie met een Q80K-polymorfisme had ondetecteerbaar HCV-RNA in week 4; bij deze patiënten was het SVR12- percentage 77%.

Werkzaamheid bij patiënten met een co-infectie met HCV genotype 1 en hiv-1

In studie C212 ontvingen patiënten met een hiv-1 co-infectie, die therapienaïef waren of bij wie een eerdere behandeling met peg-IFN/RBV had gefaald, simeprevir (150 mg eenmaal daags) + peginterferon alfa-2a + ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door 12 of 36 extra weken peginterferon alfa-2a + ribavirine (zie tabel 17 en 18). Achtentachtig procent (n = 93) van de patiënten stond op hiv-therapie, meestal op 2 NRTI’s +raltegravir. Het mediane aantal CD4+-cellen op baseline bij patiënten op een hoog actieve antiretrovirale therapie (HAART) was 561 x 106 cellen/ml (range: 275-1.407 x 106 cellen/ml).

Tabel 22 toont de responspercentages bij patiënten met een co-infectie met HCV genotype 1 en hiv-1.

Tabel 22: Behandelresultaat bij patiënten met HCV genotype 1 en een co-infectie met hiv-1 (studie C212)

Behandelresultaat

Therapienaïeve

 

 

Patiënten

 

Eerdere

 

 

 

Eerdere

 

 

patiënten

 

 

met een

 

 

partiële

 

 

null-responder

 

 

N = 53

 

 

 

eerder

 

responders

 

 

s

 

 

% (n/N)

 

 

recidief

 

 

N = 10

 

 

 

 

N = 28

 

 

 

 

 

N = 15

 

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

79% (42/53)1

 

87% (13/15)

 

70% (7/10)

 

57% (16/28)1

Resultaat voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

On-treatment failure

9% (5/53)

 

 

0% (0/15)

 

20% (2/10)

 

39% (11/28)

Viraal recidief2

10% (5/48)

 

 

13% (2/15)

 

0% (0/7)

 

 

12% (2/17)

SVR12-percentages voor specifieke subgroepen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

METAVIR-fibrosescore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

 

 

78% (7/9)

 

50%

(1/2)

 

57% (4/7)

 

57% (4/7)

 

 

 

100% (2/2)

 

67%

(2/3)

 

60% (6/10)

F4

 

100% (2/2)

 

 

100% (1/1)

 

100%

(1/1)

 

60% (3/5)

IL28B genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

 

100% (15/15)

 

100% (7/7)

 

100%

(1/1)

 

80% (4/5)

CT

 

70% (19/27)

 

 

100% (6/6)

 

71%

(5/7)

 

53% (10/19)

TT

 

80% (8/10)

 

 

0% (0/2)

 

50%

(1/2)

 

50% (2/4)

HCV geno-/subtype en aanwezigheid van Q80K-polymorfisme in HCV genotype 1a

 

 

Genotype 1a

 

77% (33/43)

 

 

83% (10/12)

 

67%

(6/9)

 

54% (13/24)

met Q80K

 

86% (12/14)

 

 

33% (1/3)

 

100%

(1/1)

 

50% (6/12)

zonder Q80K

 

72% (21/29)

 

 

100% (9/9)

 

63%

(5/8)

 

58% (7/12)

Genotype 1b

 

90% (9/10)

 

 

100% (3/3)

 

100%

(1/1)

 

75% (3/4)

1p < 0,001 ten opzichte van historische controle met peginterferon alfa en ribavirine.

2Percentages viraal recidief zijn berekend door te vergelijken met patiënten gekenmerkt door ondetecteerbaar HCV-RNA op de feitelijke EOT en met minstens één follow-up HCV-RNA-bepaling. Inclusief één eerdere null-responder die na SVR12 een recidief kreeg, waarvan aangenomen werd dat het een HCV-herinfectie was (gebaseerd op fylogenetische analyses).

Van de met simeprevir behandelde therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief zonder cirrose was 89% (54/61) geschikt voor een behandeling van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 87%.

Op week 4 had 71% (37/52) van de met simeprevir behandelde therapienaïeve patiënten, 93% (14/15) van degenen die eerder een recidief hadden gehad, 80% (8/10) van de eerdere partiële responders en 36% (10/28) van de eerdere null-responders ondetecteerbaar HCV-RNA. Bij deze patiënten waren de SVR12-percentages respectievelijk 89%, 93%, 75% en 90%.

Twee patiënten kregen voor hiv te maken met virologisch falen, gedefinieerd als bevestigd hiv-1-RNA van ≥ 200 kopieën/ml na eerder < 50 kopieën/ml; dit falen trad op 36 en 48 weken na het eind van de behandeling met simeprevir.

Werkzaamheid bij patiënten met een infectie met HCV genotype 4

In studie HPC3011 (RESTORE) ontvingen patiënten, die therapienaïef waren of bij wie eerdere behandeling met peg-IFN/RBV had gefaald, simeprevir (150 mg eenmaal daags) + peginterferon alfa-2a + ribavirine gedurende 12 weken, gevolgd door 12 of 36 extra weken peginterferon alfa-2a + ribavirine (zie tabel 17 en 18).

Tabel 23 toont de responspercentages bij patiënten met een HCV genotype 4-infectie.

Tabel 23: Behandelresultaat bij patiënten met een HCV genotype 4-infectie (studie HPC3011)

Behandelresultaat

Therapienaïeve

 

Patiënten

Eerdere

Eerdere

 

patiënten

 

met een

partiële

null-responder

 

N = 35

 

eerder

responders

s

 

% (n/N)

 

recidief

N = 10

N = 40

 

 

 

 

N = 22

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

SVR12

83%

(29/35)

 

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Resultaat voor patiënten zonder SVR12

 

 

 

 

On-treatment failure

9%

(3/35)

 

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

Viraal recidief1

9%

(3/35)

 

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

SVR12-percentages voor specifieke subgroepen

 

 

 

 

METAVIR-fibrosescore

 

 

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

 

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

78% (7/9)

 

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

50% (1/2)

 

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B genotype

 

 

 

 

 

 

 

CC

100% (7/7)

 

100% (1/1)

-

-

CT

82%

(14/17)

 

82%

(14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

80% (8/10)

 

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Percentages viraal recidief zijn berekend op basis van patiënten met ondetecteerbaar (of onbevestigd detecteerbaar) HCV-RNA op de feitelijke EOT.

89% (51/57) van de met simeprevir behandelde therapienaïeve patiënten en patiënten met een eerder recidief kwamen in aanmerking voor een totale behandelduur van 24 weken; bij deze patiënten was het SVR12-percentage 94%.

80% (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) en 49% (19/39) van de met simeprevir behandelde therapienaïeve patiënten, patiënten met een eerder recidief, eerdere partiële responders en eerdere null- responders, hadden respectievelijk een ondetecteerbaar HCV-RNA bij week 4. Bij deze patiënten bedroegen de SVR12-percentages respectievelijk 96%, 94%, 100% en 68%.

De percentages patiënten met de genotypes 4a, 4d en andere subtypes van 4 met een virale doorbraak waren respectievelijk 24% (11/45), 20% (5/25) en 11% (4/36). De klinische relevantie van dit verschil in virale doorbraak is onbekend.

Klinisch onderzoek naar het QT-interval

Het effect van simeprevir 150 mg eenmaal daags en 350 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen op het QT-interval werd nagegaan in een gerandomiseerde, dubbelblinde, 4-armige cross-overstudie met een placebo- en een positieve controle (moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde personen. Er werden geen veranderingen van betekenis gezien in het QTc-interval, noch met de aanbevolen dosis van 150 mg eenmaal daags noch met de supratherapeutische dosis van 350 mg eenmaal daags.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met simeprevir in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten van 3 jaar tot minder dan 18 jaar, voor de behandeling van chronische virale hepatitis C (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van simeprevir zijn onderzocht bij gezonde volwassen personen en bij volwassen patiënten geïnfecteerd met HCV. De plasmablootstelling aan simeprevir (AUC) bij patiënten geïnfecteerd met HCV was ongeveer een factor 2 tot 3 hoger dan werd gezien bij gezonde

personen. De plasma-Cmax en de AUC van simeprevir waren tijdens gelijktijdige toediening van simeprevir met peginterferon alfa en ribavirine gelijk aan die bij toediening van alleen simeprevir.

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van simeprevir na een eenmalige orale dosis van 150 mg simeprevir in gevoede toestand is 62%. Kenmerkend is dat de maximale plasmaconcentraties (Cmax) 4 tot 6 uur na toediening worden bereikt.

In vitro-experimenten met menselijke Caco-2-cellen gaven aanwijzingen dat simeprevir een substraat is van P-gp.

Effect van voedsel op absorptie

Vergeleken met inname zonder voedsel, verhoogde toediening van simeprevir met voedsel aan gezonde personen de AUC met 61% na een ontbijt rijk aan vet en calorieën (928 kcal) en met 69% na een ontbijt met een normale hoeveelheid calorieën (533 kcal), en vertraagde dit de absorptie met respectievelijk 1 en 1,5 uur.

Simeprevir moet ingenomen worden met voedsel (zie rubriek 4.2). Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan simeprevir.

Distributie

Simeprevir is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,9%), voornamelijk aan albumine en in mindere mate aan alfa 1-zuur glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding is bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie niet in belangrijke mate veranderd.

Biotransformatie

Simeprevir wordt gemetaboliseerd in de lever. In vitro-experimenten met menselijke levermicrosomen hebben aanwijzingen gegeven dat simeprevir voornamelijk wordt geoxideerd door het CYP3A4-systeem in de lever. Betrokkenheid van CYP2C8 en CYP2C19 kan niet worden uitgesloten. Matige of sterke remmers van CYP3A4 verhogen de plasmablootstelling aan simeprevir significant en matige of sterke inductoren van CYP3A4 verlagen de plasmablootstelling aan simeprevir significant. In vitro veroorzaakt simeprevir geen inductie van CYP1A2 of CYP3A4. Simeprevir is geen klinisch relevante remmer van de enzymactiviteit van cathepsine A.

In vitro-experimenten laten zien dat simeprevir een substraat is voor de geneesmiddeltransporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 en OATP2B1. Simeprevir remt de opnametransporteiwitten OATP1B1/3 en NTCP en de efflux-transporteiwitten P-gp/MDR1, MRP2, BCRP en BSEP. OATP1B1/3 en MRP2 zijn betrokken bij het transport van bilirubine in en uit de hepatocyten. Simeprevir remt OCT2 in vitro niet.

Na een eenmalige orale toediening van 200 mg 14C-simeprevir aan gezonde personen was het onveranderde geneesmiddel verantwoordelijk voor het merendeel van de radioactiviteit in plasma (tot 98%) en een klein deel van de radioactiviteit in plasma was gerelateerd aan metabolieten (waarvan geen enkele een belangrijke metaboliet was). Metabolieten die in feces werden aangetroffen werden gevormd via oxidatie op het macrocyclische deel of het aromatische deel of beide, en door O-demethylering gevolgd door oxidatie.

Eliminatie

Eliminatie van simeprevir gebeurt door excretie via de gal. Renale klaring speelt geen rol van betekenis bij de eliminatie. Na een eenmalige orale toediening van 200 mg 14C-simeprevir aan gezonde personen werd gemiddeld 91% van de totale radioactiviteit in de feces teruggevonden. Minder dan 1% van de toegediende dosis werd in de urine teruggevonden. Onveranderd simeprevir in de feces vertegenwoordigde gemiddeld 31% van de toegediende dosis.

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van simeprevir was 10 tot 13 uur bij gezonde personen en 41 uur bij patiënten met een HCV-infectie die 200 mg simeprevir ontvingen.

Lineariteit/non-lineariteit

De Cmax in plasma en de area under the plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) stegen na meerdere toedieningen tussen 75 mg en 200 mg eenmaal daags meer dan dosisproportioneel, terwijl na herhaalde toediening accumulatie optrad. De steady-state werd bereikt na 7 dagen eenmaaldaagse toediening.

Speciale populaties

Ouderen (leeftijd ouder dan 65 jaar)

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van simeprevir bij patiënten ouder dan 65 jaar. Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse (n = 21, leeftijd ouder dan 65 jaar) had leeftijd

(18-73 jaar) geen effect van klinische betekenis op de farmacokinetiek van simeprevir bij HCV-geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met simeprevir. Er is geen dosisaanpassing van simeprevir nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De uitscheiding van simeprevir via de nieren is verwaarloosbaar. Daarom wordt niet verwacht dat nierinsufficiëntie een klinisch relevant effect heeft op de blootstelling aan simeprevir.

Vergeleken met gezonde personen met een normale nierfunctie (bepaald met de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-formule voor de eGFR; eGFR ≥ 80 ml/min), was de gemiddelde steady-state AUC van simeprevir 1,62 maal hoger (90%-betrouwbaarheidsinterval: 0,73-3,6) bij personen met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR lager dan 30 ml/min). Aangezien de blootstelling verhoogd kan zijn bij HCV-geïnfecteerde patiënten met ernstige nierinsufficiëntie wordt voorzichtigheid aanbevolen bij het voorschrijven van simeprevir aan deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Aangezien simeprevir in hoge mate wordt gebonden aan plasma-eiwitten is het onwaarschijnlijk dat het in significante mate zal worden verwijderd door dialyse.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met simeprevir worden gebruikt over hun gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Leverinsufficiëntie

Simeprevir wordt primair gemetaboliseerd door de lever.

De plasmablootstelling van simeprevir bij patiënten met een HCV-infectie was ongeveer een factor 2 tot 3 hoger vergeleken met die bij gezonde personen.

Vergeleken met gezonde personen met een normale leverfunctie was de gemiddelde steady-state AUC van simeprevir bij personen zonder HCV-infectie met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) een factor 2,4 hoger en bij personen zonder HCV-infectie met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) een factor 5,2 hoger.

Er is geen dosisaanpassing van simeprevir nodig bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid van simeprevir zijn niet vastgesteld bij HCV-geïnfecteerde patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C). OLYSIO is niet aanbevolen voor patiënten met matige of ernstige leverinsufficëntie (Child-Pugh B of C) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met simeprevir worden gebruikt over hun gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht. Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van HCV-geïnfecteerde patiënten behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine had het geslacht geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van simeprevir.

Lichaamsgewicht

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van lichaamsgewicht of body mass index. Op basis van een populatiefarmacokinetische analyse van HCV-geïnfecteerde patiënten behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine hebben deze kenmerken geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van simeprevir.

Ras

Populatiefarmacokinetische schattingen van de blootstelling aan simeprevir bij blanke en negroïde/Afro-Amerikaanse patiënten met een HCV-infectie behandeld met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren vergelijkbaar.

In een fase III-studie die werd uitgevoerd in China en Zuid-Korea was de gemiddelde plasmablootstelling aan simeprevir bij Aziatische patiënten met een HCV-infectie 2,1 maal hoger dan bij niet-Aziatische patiënten in een gepoolde fase III-populatie uit wereldwijde studies.

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van ras.

Patiënten met een co-infectie met hiv-1

De farmacokinetische parameters van simeprevir bij patiënten met een HCV-genotype 1-infectie met of zonder gelijktijdige infectie met hiv-1 waren vergelijkbaar.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van simeprevir bij kinderen jonger dan 18 jaar is niet onderzocht.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij knaagdieren veroorzaakte simeprevir toxische effecten op de lever, de pancreas en het gastro-intestinale stelsel. Toediening aan dieren leidde tot blootstellingen die vergelijkbaar (bij honden) of lager (bij ratten) waren dan die waargenomen bij de mens bij de aanbevolen dosis van150 mg eenmaal daags. Bij honden was simeprevir geassocieerd met een reversibele multifocale

hepatocellulaire necrose gepaard gaande met verhogingen in ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en/of bilirubine. Dit effect werd waargenomen bij hogere systemische blootstellingen (11 maal) dan die worden aanbevolen bij mensen bij de aanbevolen dosis van 150 mg eenmaal daags.

Simeprevir was in vitro zeer licht irriterend voor de ogen. In vitro induceerde simeprevir na blootstelling aan UVA in afwezigheid en in aanwezigheid van eiwitsupplementen een fototoxische reactie op BALB/c 3T3-fibroblasten. Simeprevir was niet irriterend voor de konijnenhuid en het is niet waarschijnlijk dat het de huid sensibiliseert.

Er waren in dierstudies geen negatieve effecten van simeprevir op vitale functies (hart, ademhaling en centraal zenuwstelsel).

Carcinogeniteit en mutageniteit

Simeprevir was niet genotoxisch in een serie in vitro- en in vivo-testen. Er zijn geen carcinogeniteitsstudies met simeprevir uitgevoerd.

Reproductietoxicologie

Studies uitgevoerd bij ratten brachten bij geen van de geteste doseringen (overeenkomend met een systemische blootstelling bij ratten gelijk aan of lager dan die waargenomen bij mensen bij de aanbevolen dosis van 150 mg eenmaal daags) bevindingen van betekenis aan het licht betreffende de vruchtbaarheid, de embryo-foetale ontwikkeling of de pre- en postnatale ontwikkeling. Extra ribben en vertraagde ossificatie werden gemeld bij muizen bij blootstellingen die viermaal hoger waren dan die waargenomen bij de mens bij de aanbevolen dosis van 150 mg eenmaal daags.

Bij zwangere ratten waren de simeprevirconcentraties in de placenta, de lever van de foetus en de foetus zelf lager dan die waargenomen in bloed. Bij toediening aan lacterende ratten werd simeprevir

gedetecteerd in het plasma van zogende ratten, waarschijnlijk als gevolg van uitscheiding van simeprevir via de melk.

Environmental Risk Assessment (ERA – Milieu- en effectbeoordeling)

Simeprevir is geclassificeerd als een PBT (persistente, biologisch accumulerende en toxische) stof (zie rubriek 6.6).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Colloïdaal watervrij silica

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydraat

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaniumdioxide (E171)

Zwarte drukinkt

Schellak (E904)

Zwart ijzeroxide (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Opake polyvinylchloride/polyethyleen/polyvinylideenchloride (PVC/PE/PVDC) aluminium doordruk-blisterstrips met 7 capsules.

Verpakkingsgrootte van 7 of 28 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico voor het milieu vormen (zie rubriek 5.3). Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/924/001 (7 capsules)

EU/1/14/924/002 (28 capsules)

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 mei 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld