Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onivyde (irinotecan hydrochloride trihydrate) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XX19

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelOnivyde
ATC codeL01XX19
Werkzame stofirinotecan hydrochloride trihydrate
ProducentBaxalta Innovations GmbH

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ONIVYDE 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon van 10 ml concentraat bevat het equivalent van 50 mg irinotecanhydrochloridetrihydraat (als irinotecansucrosofaatzout in gepegyleerde, liposomale vorm), overeenkomend met 43 mg irinotecan.

Eén ml concentraat bevat het equivalent van 5 mg irinotecanhydrochloridetrihydraat (als irinotecansucrosofaatzout in gepegyleerde, liposomale vorm), overeenkomend met 4,3 mg irinotecan.

Hulpstof met bekend effect

Eén ml concentraat bevat 0,144 mmol (3,31 mg) natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Witte tot lichtgele, ondoorzichtige, isotone, liposomale dispersie.

Het concentraat heeft een pH-waarde van 7,2 en een osmolaliteit van 295 mOsm/kg.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling, in combinatie met 5-fluorouracil (5-FU) en Leucovorine (LV), van gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas bij volwassen patiënten bij wie de aandoening is verergerd na een behandeling op basis van gemcitabine.

4.2Dosering en wijze van toediening

ONIVYDE (liposomaal irinotecan) dient aan de patiënt te worden voorgeschreven en toegediend door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met het geven van kankerbehandelingen.

ONIVYDE (liposomaal irinotecan) is niet equivalent aan niet-liposomale vormen van irinotecan en mag hiermee niet worden verwisseld.

Dosering

ONIVYDE, Leucovorine en 5-fluorouracil dienen na elkaar te worden toegediend. De aanbevolen dosering en het bijbehorende behandelingsschema voor ONIVYDE zijn als

volgt: 80 mg/m2 intraveneus, verdeeld over 90 minuten, gevolgd door 400 mg/m2 LV intraveneus, verdeeld over 30 minuten, gevolgd door 2400 mg/m2 5-FU intraveneus, verdeeld over 46 uur, om de 2 weken. ONIVYDE mag niet als monotherapie worden toegediend.

Voor patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel, dient een lagere aanvangsdosis ONIVYDE (liposomaal irinotecan) van 60 mg/m2 te worden overwogen (zie

rubriek 4.8 en 5.1). Indien het middel in daaropvolgende cycli wordt verdragen, dient verhoging van de dosis ONIVYDE naar 80 mg/m2 te worden overwogen.

Premedicatie

Het verdient aanbeveling dat patiënten ten minste 30 minuten vóór de infusie met ONIVYDE premedicatie ontvangen met standaarddoses dexamethason (of een equivalente corticosteroïde) in combinatie met een 5-HT3-antagonist (of een ander anti-emeticum).

Dosisaanpassingen

Voor alle dosisaanpassingen dient te worden uitgegaan van de ergste eerdere toxiciteit. De dosis LV hoeft niet te worden aangepast. Voor toxiciteiten graad 1 en 2 worden geen dosisaanpassingen aanbevolen. Voor toxiciteiten graad 3 of 4 die verband houden met ONIVYDE, worden de dosisaanpassingen aanbevolen zoals aangegeven in tabel 1 en tabel 2.

Voor patiënten die de behandeling beginnen met 60 mg/m2 ONIVYDE en voor wie de dosis niet wordt verhoogd naar 80 mg/m2, is de aanbevolen eerste dosisverlaging naar 50 mg/m2 en de tweede dosisverlaging naar 40 mg/m2. Patiënten voor wie de dosis nog verder dient te worden verlaagd, dienen met de behandeling te stoppen.

Voor patiënten van wie bekend is dat ze homozygoot zijn voor UGT1A1*28 en bij wie zich tijdens de eerste behandelingscyclus geen geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten hebben voorgedaan (verlaagde dosis van 60 mg/m2), kan de dosis ONIVYDE in daaropvolgende cycli worden verhoogd naar een totale dosis van 80 mg/m2, afhankelijk van de individuele tolerantie van de patiënt.

Tabel 1: Aanbevolen dosisaanpassingen voor ONIVYDE+5-FU/LV bij toxiciteiten graad 3 tot 4 voor patiënten die niet homozygoot voor UGT1A1*28 zijn

Graad van toxiciteit

 

 

 

(waarde)

 

 

 

volgens NCI CTCAE

 

Aanpassing van ONIVYDE/5-FU

versie 4.01

(voor patiënten die niet homozygoot voor UGT1A1*28 zijn)

 

 

 

 

Hematologische toxiciteiten

 

 

 

Neutropenie

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer de absolute

 

neutrofielentelling ≥ 1500/mm3 is

 

 

 

 

Graad 3 of

Eerste voorval

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 60 mg/m2

graad 4 (< 1000/mm3) of

 

Dosis 5-FU verlagen met 25% (1800 mg/m2).

neutropene koorts

Tweede voorval

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 50 mg/m2

 

 

Dosis 5-FU verlagen met

 

 

 

nog eens 25% (1350 mg/m2).

 

Derde voorval

 

Stoppen met de behandeling

 

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer de

Leukopenie

plaatjestelling ≥ 100.000/mm3 is

Dosisaanpassingen voor leukopenie en trombocytopenie zijn gebaseerd

 

op beoordeling van toxiciteit volgens NCI CTCAE en zijn dezelfde als

 

hierboven aanbevolen voor neutropenie.

 

 

 

Niet-hematologische toxiciteiten2

 

 

Diarree

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer diarree

 

afneemt tot ≤ graad 1 (2 à 3 extra stoelgangen per dag, vergeleken met

 

de frequentie vóór de behandeling).

 

 

Graad 2

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer diarree

 

afneemt tot ≤ graad 1 (2 à 3 extra stoelgangen per dag, vergeleken met

 

de frequentie vóór de behandeling).

 

 

 

 

Graad van toxiciteit

 

 

 

 

(waarde)

 

 

 

 

volgens NCI CTCAE

 

Aanpassing van ONIVYDE/5-FU

versie 4.01

(voor patiënten die niet homozygoot voor UGT1A1*28 zijn)

 

 

 

 

 

Graad 3 of 4

Eerste voorval

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 60 mg/m2

 

 

Dosis 5-FU verlagen met 25% (1800 mg/m2)

 

Tweede voorval

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 50 mg/m2

 

 

Dosis 5-FU verlagen met

 

 

 

nog eens 25% (1350 mg/m2)

 

Derde voorval

 

Stoppen met de behandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

Nausea/braken

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer

 

nausea/braken afneemt tot ≤ graad 1 of baseline

 

 

 

 

 

Graad 3 of 4 (ondanks

Eerste voorval

 

 

Anti-emetische behandeling optimaliseren

anti-emetische

 

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 60 mg/m2

behandeling)

Tweede voorval

 

 

Anti-emetische behandeling optimaliseren

 

 

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 50 mg/m2

 

Derde voorval

 

 

Stoppen met de behandeling

 

 

 

 

 

 

 

Hepatische, renale,

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer de

respiratoire of

bijwerking afneemt tot ≤ graad 1

andere2 toxiciteiten

 

 

 

 

Graad 3 of 4

Eerste voorval

 

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 60 mg/m2

 

 

 

Dosis 5-FU verlagen

 

 

 

 

met 25% (1800 mg/m2)

 

Tweede voorval

 

 

Dosis ONIVYDE verlagen naar 50 mg/m2

 

 

 

Dosis 5-FU verlagen met

 

 

 

 

nog eens 25% (1350 mg/m2)

 

Derde voorval

 

 

Stoppen met de behandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anafylactische reactie

Eerste voorval

 

 

Stoppen met de behandeling

1NCI CTCAE versie 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0

2Asthenie en anorexie zijn uitgesloten; bij asthenie en bij anorexie graad 3 is geen dosisaanpassing nodig.

Tabel 2: Aanbevolen dosisaanpassingen voor ONIVYDE +5-FU/LV voor toxiciteiten graad 3 tot 4 bij patiënten die homozygoot voor UGT1A1*28 zijn

Graad van toxiciteit

 

Aanpassing van ONIVYDE/5-FU

(waarde)

(voor patiënten die homozygoot voor UGT1A1*28 zijn

volgens NCI CTCAE v 4.01

zonder eerdere verhoging naar 80 mg/m2)

 

Een nieuwe behandelingscyclus mag pas beginnen wanneer de

 

bijwerking afneemt tot ≤ graad 1

 

Eerste voorval

Dosis ONIVYDE verlagen naar 50 mg/m2

Bijwerkingen2 graad 3 of 4

5-FU dosisaanpassing zoals in tabel 1

 

Tweede voorval

Dosis ONIVYDE verlagen naar 40 mg/m2

 

 

5-FU dosisaanpassing zoals in tabel 1

 

 

 

Derde voorval

Stoppen met de behandeling

1NCI CTCAE versie 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0

2Asthenie en anorexie zijn uitgesloten; bij asthenie en bij anorexie graad 3 is geen dosisaanpassing nodig.

Speciale populaties

Leverfunctiestoornis

Met ONIVYDE is geen specifiek onderzoek naar leverfunctiestoornissen uitgevoerd. Het gebruik van ONIVYDE dient te worden vermeden bij patiënten met een waarde voor bilirubine > 2,0 mg/dl, of voor aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 maal de bovengrens van normaal of > 5 maal de bovengrens van normaal indien er een levermetastase aanwezig is (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Met ONIVYDE is geen specifiek onderzoek naar nierfunctiestoornissen uitgevoerd. Bij patiënten met een lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing aanbevolen (zie

rubriek 4.4 en 5.2). ONIVYDE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min).

Ouderen

Eenenveertig procent (41%) van de patiënten die in het kader van het klinisch programma met ONIVYDE werden behandeld, was ≥ 65 jaar. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ONIVYDE bij kinderen en adolescenten in de leeftijd ≤ 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

ONIVYDE is bestemd voor intraveneus gebruik. Het concentraat dient vóór toediening te worden verdund en dient in 90 minuten te worden gegeven als intraveneuze infusie. Voor meer informatie, zie rubriek 6.6.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

ONIVYDE is een cytotoxisch geneesmiddel. Het verdient aanbeveling om tijdens het gebruik of de toediening van ONIVYDE handschoenen, een bril en beschermende kleding te dragen. Zwangere personeelsleden mogen ONIVYDE niet hanteren.

4.3Contra-indicaties

Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor irinotecan of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

ONIVYDE is een liposomale vorm van irinotecan met andere farmacokinetische eigenschappen dan niet-liposomaal irinotecan. De dosisconcentratie en -sterkte zijn anders dan bij niet-liposomaal irinotecan.

ONIVYDE is niet equivalent aan andere niet-liposomale vormen van irinotecan en mag hiermee niet worden verwisseld.

Bij het beperkte aantal patiënten dat eerder is blootgesteld aan niet-liposomaal irinotecan, is geen gunstig effect van ONIVYDE aangetoond.

Myelosuppressie/neutropenie

Het verdient aanbeveling om gedurende de behandeling met ONIVYDE een volledige bloedceltelling bij te houden. Patiënten dienen het risico op neutropenie en de betekenis van koorts te kennen. De mediane tijd tot nadir voor neutropenie ≥ graad 3 is 23 dagen (bereik: 8-104 dagen) na de eerste dosis van de behandeling met ONIVYDE. Febriele neutropenie (lichaamstemperatuur > 38°C en neutrofielentelling ≤ 1000 cellen/mm³) dient met spoed in het ziekenhuis te worden behandeld met intraveneuze breedspectrumantibiotica. Het gebruik van ONIVYDE dient te worden gestaakt indien zich neutropene koorts voordoet of indien de absolute neutrofielentelling lager is dan 1500/mm3. Bij patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom die met ONIVYDE werden behandeld, is sepsis met neutropene koorts en dientengevolge septische shock met fatale afloop waargenomen.

Bij patiënten bij wie zich ernstige hematologische voorvallen voordeden, verdient het de voorkeur om de dosis te verlagen of met de behandeling te stoppen (zie rubriek 4.2). Patiënten met ernstig beenmergfalen mogen niet met ONIVYDE worden behandeld.

Een voorgeschiedenis van eerdere abdominale bestraling verhoogt het risico op ernstige neutropenie en febriele neutropenie na behandeling met ONIVYDE. Het verdient aanbeveling om nauwlettend bloedtellingen uit te voeren en het gebruik van myeloïde groeifactoren dient te worden overwogen bij patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale bestraling. Er dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij patiënten die gelijktijdig ONIVYDE krijgen toegediend en worden bestraald.

Patiënten bij wie de glucuronidatie van bilirubine gebrekkig verloopt, zoals patiënten met het syndroom van Gilbert, hebben mogelijk een grotere kans op myelosuppressie wanneer zij ONIVYDE toegediend krijgen.

Vergeleken met blanke patiënten hebben Aziatische patiënten een hoger risico op ernstige en febriele neutropenie na behandeling met ONIVYDE+5-FU/LV (zie rubriek 4.8 en 5.2).

Immunosuppressieve effecten en vaccins

De toediening van levende of levende verzwakte vaccins aan patiënten die immuungecompromitteerd zijn door chemotherapeutica, zoals ONIVYDE, kan leiden tot ernstige of fatale infecties; derhalve dient vaccinatie met een levend vaccin te worden vermeden. Dode of geïnactiveerde vaccins mogen worden toegediend; de reactie op dergelijke vaccins kan echter minder sterk zijn.

Interacties met sterke CYP3A4-inductoren

ONIVYDE mag niet worden toegediend met sterke CYP3A4-enzyminductoren zoals anticonvulsiva (fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine), rifampicine, rifabutine en sint-janskruid, tenzij er geen andere behandelmogelijkheden zijn. De juiste aanvangsdosis voor patiënten die dergelijke anticonvulsiva of andere sterke inductoren gebruiken, is niet vastgesteld. Er dient te worden overwogen om deze ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling met ONIVYDE te vervangen door niet-enzyminducerende behandelingen (zie rubriek 4.5).

Interacties met sterke CYP3A4-remmers of sterke UGT1A1-remmers

ONIVYDE mag niet worden toegediend met sterke CYP3A4-enzymremmers (bijvoorbeeld grapefruitsap, claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol). Met het gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling met ONIVYDE te worden gestopt. ONIVYDE mag niet worden toegediend met sterke UGT1A-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, gemfibrozil, indinavir), tenzij er geen andere behandelmogelijkheden zijn.

Diarree

Diarree kan vroeg (begin ≤ 24 uur na aanvang van het gebruik van ONIVYDE) of laat (> 24 uur) optreden (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten met vroege diarree dient therapeutische en profylactische atropine te worden overwogen, tenzij deze gecontra-indiceerd is. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van het risico op

verlate diarree, die een verzwakkend effect kan hebben en in zeldzame gevallen levensbedreigend kan zijn doordat een aanhoudend dunne of waterdunne stoelgang kan leiden tot dehydratie, verstoorde elektrolytenhuishouding, colitis, gastro-intestinale ulceratie, infectie of sepsis.

Zodra de eerste niet-ingedikte stoelgang zich voordoet, dient de patiënt te beginnen met het drinken van grote hoeveelheden dranken met elektrolyten. De patiënt dient loperamide (of een equivalent) voorhanden te hebben voor de behandeling van late diarree. Een behandeling met loperamide dient te worden ingesteld zodra er sprake is van ongevormde of dunne stoelgang of zodra de darmbewegingen frequenter zijn dan normaal. Loperamide dient te worden gegeven totdat de patiënt ten minste 12 uur lang geen diarree meer heeft gehad.

Indien diarree blijft optreden terwijl de patiënt al meer dan 24 uur loperamide gebruikt, dient extra ondersteuning met orale antibiotica (bijvoorbeeld fluoroquinolon gedurende 7 dagen) te worden overwogen. Loperamide mag niet langer dan 48 opeenvolgende uren worden gebruikt vanwege risico op paralytische ileus. Indien diarree langer dan 48 uur aanhoudt, dient te worden gestopt met het gebruik van loperamide, dient de concentratie elektrolyten in lichaamsvloeistoffen te worden gecontroleerd en vervangen, en dient de ondersteuning met antibiotica te worden voortgezet totdat de begeleidende symptomen verdwenen zijn.

De behandeling met ONIVYDE dient te worden uitgesteld totdat de diarree afneemt

tot ≤ graad 1 (2 à 3 extra stoelgangen per dag, vergeleken met de frequentie vóór de behandeling). ONIVYDE mag niet worden toegediend aan patiënten met darmobstructie en chronische inflammatoire darmziekte, totdat deze verdwenen is.

Na diarree graad 3 of 4 dient de volgende dosis ONIVYDE te worden verlaagd (zie rubriek 4.2).

Cholinerge reacties

Vroeg optredende diarree kan gepaard gaan met cholinerge symptomen zoals rhinitis, verhoogde speekselvloed, overmatig blozen, diaforese, bradycardie, miose en hyperperistaltiek. Bij cholinerge symptomen dient atropine te worden toegediend.

Acute infusiereacties en gerelateerde reacties

De infusiereacties die werden gemeld bij patiënten die met ONIVYDE werden behandeld, bestonden voornamelijk uit rash, urticaria, periorbitaal oedeem of pruritus. Nieuwe voorvallen (allemaal

graad 1 of graad 2) deden zich over het algemeen vroeg tijdens de behandeling met ONIVYDE voor;

bij slechts 2 op de 10 patiënten deden de voorvallen zich voor na de vijfde dosis. Er kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen, waaronder een acute infusiereactie. Bij ernstige overgevoeligheidsreacties dient te worden gestopt met het gebruik van ONIVYDE.

Eerdere Whipple-procedure

Patiënten met een voorgeschiedenis van een Whipple-procedure hebben een grotere kans op ernstige infecties na het gebruik van ONIVYDE in combinatie met 5-FU en Leucovorine (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen op infectieverschijnselen te worden gecontroleerd.

Longvergiftiging

Interstitiële longziekte (ILD)-achtige voorvallen met fatale gevolgen hebben zich voorgedaan bij patiënten die niet-liposomaal irinotecan toegediend kregen. Er zijn geen gevallen van ILD-achtige voorvallen gemeld bij behandeling met ONIVYDE tijdens klinische onderzoeken. Tot de risicofactoren behoren bestaande longziekten, het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen, koloniestimulerende factoren of eerder bestraald zijn. Patiënten met risicofactoren dienen voor en tijdens de behandeling met ONIVYDE nauwlettend te worden gecontroleerd op ademhalingssymptomen. Bij een klein percentage van de patiënten die waren ingeschreven voor een klinisch onderzoek met irinotecan, werd bij röntgenonderzoek van de thorax een reticulo-nodulair patroon waargenomen. Bij nieuwe of progressieve dyspneu, hoesten en koorts dient de behandeling met ONIVYDE te worden onderbroken, in afwachting van diagnostische evaluatie. Bij patiënten met een bevestigde diagnose van ILD dient de behandeling met ONIVYDE te worden gestaakt.

Leverfunctiestoornis

Patiënten met hyperbilirubinemie hadden hogere concentraties voor totaal SN-38 (zie rubriek 5.2). Derhalve is het risico op neutropenie verhoogd. De volledige bloedtelling dient regelmatig te worden bepaald bij patiënten met totaal bilirubine 1,0-2,0 mg/dl. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis (bilirubine > 2 maal bovengrens van normaal (ULN); transaminasen > 5 maal ULN). Voorzichtigheid is geboden wanneer ONIVYDE wordt gegeven in combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen, met name bij patiënten met een reeds afgenomen leverfunctie.

Nierfunctiestoornis

Er is niet vastgesteld hoe ONIVYDE dient te worden gebruikt bij patiënten met een significante nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Patiënten met ondergewicht (Quetelet-index < 18,5 kg/m2)

Tijdens het klinisch onderzoek naar ONIVYDE+5-FU/LV deden zich bij 5 van de 8 patiënten met ondergewicht bijwerkingen graad 3 of 4 voor, meestal myelosuppressie, terwijl bij 7 van

de 8 patiënten een dosisaanpassing nodig was, zoals dosisuitstel, dosisverlaging of stoppen met de dosis. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ONIVYDE bij patiënten met een Quetelet-index < 18,5 kg/m2.

Hulpstoffen

Elke ml ONIVYDE bevat 0,144 mmol (3,31 mg) natrium. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die een natriumarm dieet volgen.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Naar informatie over geneesmiddelinteracties met ONIVYDE wordt verwezen in gepubliceerde wetenschappelijke literatuur voor niet-liposomaal irinotecan.

Interactie met betrekking tot het gebruik van ONIVYDE

Sterke CYP3A4-inductoren

Bij patiënten die tegelijkertijd niet-liposomaal irinotecan en de CYP3A4-enzyminducerende anticonvulsiva fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine krijgen, is de blootstelling aan irinotecan sterk verminderd (vermindering van AUC met 12% met sint-janskruid, 57%-79% met fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine) en SN-38 (vermindering van AUC met 42% bij combinatie met sint-janskruid, 36%-92% bij combinatie met fenytoïne, fenobarbital of carbamazepine). Derhalve kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE met inductoren van CYP3A4 de systemische blootstelling van ONIVYDE verminderen.

Sterke CYP3A4-remmers en UGT1A1-remmers

Bij patiënten die tegelijkertijd niet-liposomaal irinotecan en ketoconazol, een CYP3A4- en UGT1A1-remmer krijgen, is de blootstelling aan SN-38 109% groter. Derhalve kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE met andere remmers van CYP3A4 (bijvoorbeeld grapefruitsap, claritromycine, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) de systemische blootstelling van ONIVYDE vergroten. Gezien de geneesmiddelinteractie van niet-liposomaal irinotecan en ketoconazol kan de gelijktijdige toediening van ONIVYDE met andere remmers van UGT1A1 (bijvoorbeeld atazanavir, gemfibrozil, indinavir) de systemische blootstelling van ONIVYDE ook vergroten.

Bij gelijktijdige toediening van ONIVYDE+5-FU/LV veranderen de farmacokinetische eigenschappen van ONIVYDE niet, uitgaande van de farmacokinetische populatieanalyse.

Er is geen interactie van ONIVYDE (liposomaal irinotecan) met andere geneesmiddelen bekend.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/contraceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen gedurende de behandeling met ONIVYDE en 1 maand daarna effectieve contraconceptie te gebruiken. Mannen dienen gedurende de behandeling met ONIVYDE en in de 4 maanden daarna condooms te gebruiken.

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van ONIVYDE bij zwangere vrouwen. ONIVYDE kan bij toediening aan zwangere vrouwen schadelijk zijn voor de foetus, aangezien de werkzame stof irinotecan embryotoxisch en teratogeen is gebleken bij dieren (zie rubriek 5.3). Uitgaande van de resultaten van dieronderzoeken en het werkingsmechanisme van irinotecan, mag ONIVYDE derhalve niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met liposomaal irinotecan noodzakelijk maakt. Indien ONIVYDE tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of indien de patiënt tijdens de behandeling zwanger wordt, dient de patiënt op de hoogte te worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of ONIVYDE dan wel metabolieten daarvan in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen van ONIVYDE bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, is ONIVYDE gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Tot één maand na de laatste dosis mag de patiënt geen borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van ONIVYDE op de menselijke vruchtbaarheid. Gebleken is dat niet-liposomaal irinotecan bij dieren atrofie van zowel de mannelijke als de vrouwelijke voortplantingsorganen veroorzaakte na meerdere dagelijkse doses irinotecan (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ONIVYDE heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Gedurende de behandeling dient de patiënt voorzichtigheid te betrachten tijdens het rijden of het bedienen van machines.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De onderstaande bijwerkingen, die mogelijk, dan wel waarschijnlijk, verband houden met de toediening van ONIVYDE, werden gemeld bij 264 patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom, van wie 147 patiënten ONIVYDE kregen als monotherapie (120 mg/m2) en 117 patiënten ONIVYDE (80 mg/m2) in combinatie met 5-FU/LV.

De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20%) van ONIVYDE+5FU/LV waren: diarree, nausea, braken, verminderde eetlust, neutropenie, vermoeidheid, asthenie, anemie, stomatitis en pyrexie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (≥ 2%) van de behandeling met ONIVYDE waren diarree, braken, febriele neutropenie, nausea, pyrexie, sepsis, dehydratie, septische shock, pneumonie, acuut nierfalen en trombocytopenie.

De percentages bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren 11% voor de ONIVYDE+5-FU/LV-arm en 12% voor de monotherapiearm.

De vaakst gemelde bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling waren infectie en diarree voor de ONIVYDE+5-FU/LV-arm en braken en diarree voor de monotherapiearm.

Tabel met bijwerkingen

De bijwerkingen die zich kunnen voordoen tijdens de behandeling met ONIVYDE zijn hieronder weergegeven, gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie (tabel 3). Binnen elke systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt op volgorde van afnemende ernst. De frequentiecategorieën die voor bijwerkingen worden gebruikt, zijn: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000).**

Tabel 3: Bijwerkingen die zijn gemeld bij behandeling met ONIVYDE tijdens het klinisch onderzoek NAPOLI-1

MedDRA*

Frequentie van bijwerking**

systeem/orgaanklasse

 

 

 

Infecties en parasitaire

Vaak: septische shock, sepsis, pneumonie, febriele neutropenie,

aandoeningen

gastro-enteritis, orale candidiasis

 

Soms: galblaassepsis

 

 

Bloed- en

Zeer vaak: neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie

lymfestelselaandoeningen

Vaak: lymfopenie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Soms: overgevoeligheid

 

 

Voedings- en

Zeer vaak: hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, dehydratie,

stofwisselingsstoornissen

verminderde eetlust

 

Vaak: hypoglykemie, hyponatriëmie, hypofosfatemie

 

 

Psychische stoornissen

Vaak: insomnia

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak: duizeligheid

 

Vaak: cholinerg syndroom, dysgeusie

 

 

 

MedDRA*

Frequentie van bijwerking**

systeem/orgaanklasse

 

 

 

Hartaandoeningen

Vaak: hypotensie

 

 

Bloedvataandoeningen

Vaak: longembolie, embolie, diepe veneuze trombose

 

Soms: trombose

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Vaak: dyspneu, dysfonie

borstkas- en

Soms: hypoxie

mediastinumaandoeningen

 

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak: diarree, braken, nausea, abdominale pijn, stomatitis

 

Vaak: colitis, hemorroïden

 

Soms: oesofagitis, proctitis

 

 

Lever- en galaandoeningen

Vaak: hypoalbuminemie

 

 

Huid- en

Zeer vaak: alopecia

onderhuidaandoeningen

Soms: maculopapuleuze rash, nagelverkleuring

 

 

Nier- en

Vaak: acuut nierfalen

urinewegaandoeningen

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak: pyrexie, perifeer oedeem, slijmvliesontsteking,

toedieningsplaatsstoornissen

vermoeidheid, asthenie

 

Vaak: infusiegerelateerde reactie, oedeem

 

 

Onderzoeken

Zeer vaak: gewichtsvermindering

 

Vaak: verhoogde bilirubine, verhoogde alanineaminotransferase,

 

verhoogde aspartaataminotransferase, verhoogde internationale

 

genormaliseerde ratio

*MedDRA versie 14.1

**Welke bijwerkingen zelden voorkomen, kan niet worden geschat op basis van het NAPOLI-1-onderzoek vanwege de geringe steekproefgrootte

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens het klinisch onderzoek NAPOLI-1:

Myelosuppressie

Myelosuppressie (neutropenie/leukopenie, trombocytopenie en anemie) kwam vaker voor in de arm met ONIVYDE+5-FU/LV dan in de controlearm met 5-FU/LV.

Neutropenie/leukopenie

Neutropenie/leukopenie was de meest opvallende relevante hematologische toxiciteit. Neutropenie graad 3 of hoger kwam vaker voor bij patiënten die werden behandeld met ONIVYDE+5-FU/LV (27,4%) dan bij patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV (1,5%). Neutropene koorts/sepsis kwam vaker voor in de arm die de combinatie ONIVYDE+5-FU/LV kreeg (bij 4 patiënten, oftewel 3,4%) dan in de controlearm die 5-FU/LV kreeg (bij 1 patiënt, oftewel 0,7%).

Trombocytopenie

Trombocytopenie graad 3 of hoger deed zich voor bij 2,6% van de patiënten die werden behandeld met ONIVYDE+5-FU/LV en bij 0% van de patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV.

Anemie

Anemie graad 3 of hoger deed zich voor bij 10,3% van de patiënten die werden behandeld met ONIVYDE+5-FU/LV en bij 6,7% van de patiënten die werden behandeld met 5-FU/LV.

Acuut nierfalen

Een nierfunctiestoornis en acuut nierfalen zijn vastgesteld, doorgaans bij patiënten bij wie zich volumedepletie voordoet ten gevolge van nausea/braken en/of diarree. Acuut nierfalen werd gemeld bij 6 van de 117 patiënten (5,1%) in de arm met ONIVYDE+5-FU/LV, bij 10 van de 147 (6,8%) in de arm met ONIVYDE als monotherapie en bij 6 van de 134 patiënten (4,5%) in de arm met 5-FU/LV.

Diarree en gerelateerde bijwerkingen

Diarree is een zeer vaak voorkomende bijwerking die kan leiden tot colitis, ileus, gastro-enteritis, vermoeidheid, dehydratie, gewichtsverlies, renale toxiciteit, hyponatriëmie en hypokaliëmie. Een nierfunctiestoornis en acuut nierfalen zijn vastgesteld, doorgaans bij patiënten bij wie zich volumedepletie heeft voorgedaan ten gevolge van ernstig braken en/of diarree. Tijdens het klinisch onderzoek kwam diarree graad 3 of 4 voor bij 15 van de 117 patiënten (12,8%) die ONIVYDE+5-FU/LV kregen. Bij patiënten die late diarree kregen, was de mediane tijd tot de aanvang van late diarree 8 dagen, gerekend vanaf de vorige dosis ONIVYDE. Vroege diarree, doorgaans beginnend ≤ 24 uur na toediening van de dosis, kan zich voordoen en is gewoonlijk van voorbijgaande aard. Vroege diarree kan ook vergezeld gaan van cholinerge symptomen zoals rhinitis, verhoogde speekselvloed, overmatig blozen, diaforese, bradycardie, miose en hyperperistaltiek die buikkrampen kan veroorzaken. Tijdens het klinisch onderzoek deed vroege diarree zich voor bij 35 patiënten (29,9%) en deden cholinerge voorvallen zich voor bij 4 patiënten (3,4%) die ONIVYDE+5-FU/LV kregen.

Bij diarree graad 2 tot 4 mag geen ONIVYDE meer worden toegediend en dient een diarreebehandeling te worden gegeven. Nadat de diarree is afgenomen tot graad 1, dient het gebruik van ONIVYDE te worden hervat in een verlaagde dosis (zie rubriek 4.2).

Infusiereactie

Acute infusiereacties werden gemeld bij 8 van de 117 patiënten (6,8%) in de arm met ONIVYDE+5-FU/LV, bij 3 van de 147 patiënten (2,0%) in de arm met ONIVYDE als monotherapie en bij 8 van de 134 patiënten (6,0%) in de arm met 5-FU/LV.

Andere speciale populaties

Ouderen

Over het geheel genomen werden er wat veiligheid of werkzaamheid betreft geen grote klinische verschillen gemeld tussen patiënten ≥ 65 jaar en patiënten < 65 jaar, hoewel er in de eerstgenoemde groep bij behandeling met ONIVYDE+5-FU/LV tijdens het NAPOLI-1-onderzoek vaker met de behandeling werd gestopt (14,8% t.o.v. 7,9%) en in sommige gevallen de bijwerkingen niet verdwenen. Bijwerkingen graad 3 of hoger en ernstige door de behandeling veroorzaakte bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten < 65 jaar (84,1% en 50,8%) dan bij patiënten ≥ 65 jaar (68,5%

en 44,4%). Bij patiënten > 75 jaar (n=12) daarentegen was vaker sprake van ernstige bijwerkingen, dosisuitstel, dosisverlaging en staking van de behandeling dan bij patiënten ≤ 75 jaar (n=105) bij behandeling met ONIVYDE+5-FU/LV tijdens het onderzoek naar pancreasadenocarcinoom.

Aziatische populatie

Vergeleken met blanke patiënten werd bij Aziatische patiënten een lagere incidentie van diarree gezien (14 van de 73 blanke patiënten (19,2%) had diarree graad 3 of hoger en 1 van de 33 Aziatische patiënten (3,3%) had diarree graad 3 of hoger), maar een hogere incidentie en ernst van neutropenie. Wat betreft patiënten die ONIVYDE+5-FU/LV kregen, was de incidentie van neutropenie

graad 3 of hoger bij Aziatische patiënten hoger (18 van de 33, oftewel 55%) dan bij blanke patiënten (13 van de 73, oftewel 18%). Neutropene koorts/neutropenische sepsis werd gemeld bij 6% van de Aziatische patiënten en bij 1% van de blanke patiënten. Dit is consistent met de farmacokinetische populatieanalyse waaruit bij Aziaten een lagere blootstelling aan irinotecan bleek en een hogere blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 dan bij blanken.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Tijdens klinische onderzoeken met niet-liposomaal irinotecan dat volgens een wekelijks doseringsschema werd toegediend, hadden patiënten met matig verhoogde totaalbilirubine in serum bij

baseline (1,0 à 2,0 mg/dl) een significant grotere kans op neutropenie graad 3 of 4 tijdens de eerste cyclus dan patiënten met bilirubinespiegels lager dan 1,0 mg/dl.

Patiënten die eerder een Whipple-procedure hebben ondergaan

Tijdens het klinisch onderzoek naar ONIVYDE+5-FU/LV hadden patiënten die eerder een Whipple-procedure hadden ondergaan, een grotere kans op ernstige infecties na behandeling met ONIVYDE+5-FU/LV (9 van de 29, oftewel 30%) dan patiënten die een dergelijke operatie niet hadden ondergaan (11 van de 88, oftewel 12,5%).

Patiënten met het UGT1A1-allel

Personen die 7/7 homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel, hebben een verhoogde kans op neutropenie veroorzaakt door niet-liposomaal irinotecan. Tijdens het klinisch onderzoek naar ONIVYDE+5-FU/LV, was de frequentie van neutropenie graad 3 of hoger bij deze patiënten (2 van de 7, oftewel 28,6%) vergelijkbaar met de frequentie bij patiënten die niet homozygoot voor het UGT1A1*28-allel waren en een aanvangsdosis ONIVYDE van 80 mg/m2 kregen (30 van de 110, oftewel 27,3%) (zie rubriek 5.1).

Patiënten met ondergewicht (Quetelet-index < 18,5 kg/m2)

Tijdens het klinisch onderzoek naar ONIVYDE+5-FU/LV deed zich bij 5 van de 8 patiënten met ondergewicht een bijwerking graad 3 of 4 voor, meestal myelosuppressie, terwijl bij 7 van

de 8 patiënten een dosisaanpassing nodig was, zoals dosisuitstel, dosisverlaging of stoppen met de dosis (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Tijdens klinische onderzoeken werd ONIVYDE in doses van maximaal 240 mg/m2 toegediend aan patiënten met diverse vormen van kanker. De bijwerkingen bij deze patiënten waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen dosering en het aanbevolen behandelingsschema.

Er zijn gevallen gemeld van overdosering met niet-liposomaal irinotecan in doses tot maximaal circa tweemaal de aanbevolen therapeutische dosis irinotecan, die dodelijk kan zijn. De belangrijkste bijwerkingen die werden gemeld, waren ernstige neutropenie en ernstige diarree.

Er is geen antidotum bekend tegen overdosering van ONIVYDE. Er dient maximale ondersteunende zorg te worden gegeven om dehydratie ten gevolge van diarree te voorkomen en eventuele infectieuze complicaties te behandelen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX19

Werkingsmechanisme

De werkzame stof in ONIVYDE is irinotecan (topo-isomerase-I-remmer), omhuld door een lipide dubbellagig blaasje of liposoom.

Irinotecan is een camptothecinederivaat. Camptothecines fungeren als specifieke remmers van het enzym DNA-topo-isomerase I. Irinotecan en zijn actieve metaboliet SN-38 binden zich reversibel aan het topo-isomerase I-DNA-complex en veroorzaken laesies in enkelstrengs DNA die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Irinotecan wordt door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38. SN-38 is ongeveer 1000 maal krachtiger dan irinotecan als remmer van topo-isomerase I dat gezuiverd is van tumorcellijnen bij zowel mensen als knaagdieren.

Farmacodynamische effecten

In diermodellen is aangetoond dat ONIVYDE de plasmaconcentraties van irinotecan vergroot en de blootstelling aan de actieve metaboliet SN-38 op de plaats van de tumor verlengt.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van ONIVYDE zijn onderzocht tijdens een multinationaal, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd klinisch onderzoek (NAPOLI–1) waarbij twee behandelingsschema´s werden getest voor patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom bij wie sprake was van gedocumenteerde ziekteprogressie na gemcitabine of een behandeling waarvan gemcitabine deel uitmaakte. Het onderzoek was bedoeld om de klinische werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van ONIVYDE als monotherapie of ONIVYDE+5-FU/LV ten opzichte van een actieve controlearm met 5-FU/LV.

Patiënten aan wie na randomisatie ONIVYDE+5-FU/LV werd toegewezen, kregen om de twee weken in 90 minuten een dosis ONIVYDE van 80 mg/m2 als intraveneuze infusie toegediend, gevolgd door intraveneuze toediening in 30 minuten van 400 mg/m2 LV, gevolgd door intraveneuze toediening

in 46 uur van 2400 mg/m2 5-FU. Patiënten die homozygoot waren voor het UGT1A1*28-allel, kregen een lagere aanvangsdosis ONIVYDE (zie rubriek 4.2). Patiënten aan wie na randomisatie 5-FU/LV werd toegewezen, kregen op dag 1, 8, 15 en 22 van een zesweekse cyclus in 30 minuten

intraveneus 200 mg/m2 Leucovorine toegediend, gevolgd door intraveneuze toediening in 24 uur van 2000 mg/m2 5-FU. Patiënten aan wie na randomisatie ONIVYDE als monotherapie werd toegewezen, kregen om de 3 weken in 90 minuten 120 mg/m2 toegediend als intraveneuze infusie.

De voornaamste geschiktheidscriteria voor patiënten met gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom in het klinisch onderzoek NAPOLI-1 waren een Karnofsky-score ≥ 70, normale bilirubinespiegel, transaminasespiegels ≤ 2,5 maal ULN of ≤ 5 maal ULN voor patiënten met levermetastasen, en albumine ≥ 3,0 g/dl.

In totaal werden 417 patiënten gerandomiseerd in de arm met ONIVYDE+5-FU/LV (N=117), de arm met ONIVYDE als monotherapie (N=151) en de arm met 5-FU/LV (N=149). De demografische kenmerken en de kenmerken van de aandoening bij registratie waren evenwichtig verdeeld over de onderzoeksarmen.

In de intent-to-treat populatie (allen gerandomiseerd) was de mediane leeftijd 63 jaar

(bereik: 31-87 jaar), 57% was van het mannelijke geslacht, 61% was blank en 33% was Aziatisch. De gemiddelde albuminespiegel bij baseline was 3,6 g/dl en de Karnofsky-score bij baseline

was 90-100 bij 55% van de patiënten. De volgende ziektekenmerken waren geïncludeerd: 68% van de patiënten had levermetastasen en 31% longmetastasen; 12% van de patiënten had geen eerdere metastasebehandelingen gevolgd, 56% van de patiënten had 1 eerdere metastasebehandeling gevolgd en 32% van de patiënten had 2 of meer eerdere metastasebehandelingen gevolgd.

De patiënten kregen de behandeling tot ziekteprogressie of onhandelbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaat was algehele overleving. Aanvullende uitkomstmaten waren progressievrije overleving en objectief responspercentage (ORP). De resultaten zijn opgenomen in tabel 4. De algehele overleving wordt verduidelijkt in afbeelding 1.

Tabel 4 Werkzaamheidsresultaten van het klinisch onderzoek NAPOLI-1

 

ONIVYDE+5-FU/LV

 

5-FU/LV

 

(N= 117)

 

 

(N= 119)

 

 

 

 

 

Algehele overleving1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal sterfgevallen, n (%)

75 (64)

 

 

80 (67)

 

 

 

 

 

Mediane algehele overleving (maanden)

6,1

 

 

4,2

 

 

 

 

 

(95%-BI)

(4,8, 8,9)

 

 

(3,3, 5,3)

 

 

 

 

 

Risicopercentage (95%-BI)3

 

0,67 (0,49-0,92)

 

 

 

 

 

p-waarde4

 

0,0122

 

 

 

 

 

 

Progressievrije overleving1,2

 

 

 

 

Dood of progressie, n (%)

83 (71)

 

 

92 (77)

 

 

 

 

 

Mediane progressievrije overleving

3,1

 

 

1,5

(maanden)

 

 

 

 

 

 

(95%-BI)

(2,7, 4,2)

 

 

(1,4, 1,8)

 

 

 

 

 

Risicopercentage (95%-BI)3

 

0,56 (0,41-0,75)

 

p-waarde4

 

0,0001

 

Objectief responspercentage2

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

ORP (%)

16,2

 

 

0,8

 

 

 

 

 

95%-BI van percentage5

9,6, 22,9

 

 

0,0, 2,5

 

 

 

 

 

Percentageverschil (95%-BI)5

 

15,4 (8,5, 22,3)

 

 

 

 

 

p-waarde6

 

< 0,0001

 

Mediaan is de Kaplan-Meier-schatting voor de mediane overlevingstijd Volgens RECIST-richtlijnen, versie 1.1.

Cox-modelanalyse Niet-gestratificeerde logrank-toets Gebaseerd op normale benadering Fishers exacte toets

Afkortingen: 5-FU/LV=5-fluorouracil/Leucovorine; BI=betrouwbaarheidsinterval

Afbeelding 1: Algehele overleving

Bij het beperkte aantal patiënten dat eerder is blootgesteld aan niet-liposomaal irinotecan, is geen gunstig effect van ONIVYDE aangetoond.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ONIVYDE in alle subgroepen van pediatrische patiënten met pancreasadenocarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De liposomenomhulling van irinotecan verlengt de circulatie en beperkt de distributie ten opzichte van niet-liposomaal irinotecan.

De plasmafarmacokinetiek van totaal irinotecan en totaal SN-38 werd geëvalueerd bij kankerpatiënten die ONIVYDE kregen, als monotherapie of als onderdeel van combinatiechemotherapie, in doses tussen 60 en 180 mg/m2. De farmacokinetische parameters van totaal irinotecan en SN-38-analyten na de toediening van 80 mg/m2 ONIVYDE zijn weergegeven in tabel 5.

Tabel 5: Overzicht van gemiddeld (± standaarddeviatie) totaal irinotecan en totaal SN-38

Analyt

Farmacokinetische

Eenheid

Meetkundig

gemiddeldeGemiddelde

 

parameters

 

ONIVYDE (95%-BI)a

niet-liposomaal

 

 

 

80 mg/m2 (n=353)b

irinotecan

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

125 mg/m2 (n=99)c

Totaal

AUC

u ng/ml

irinotecan

 

 

(845653-999204)

(3786)

 

Cmax

ng/ml

 

 

 

(27761-28958)

(452)

 

Klaring

l/u/m2

0,087

13,0

 

 

 

(0,080-0,094)

(5,6)

 

Volume (V)

l/m2

2,6

 

 

 

(2,6-2,7)

(60,9)

 

t1/2 effectief

u

20,8

6,07

 

 

 

(19,4-22,3)

(1,19)

Analyt

Farmacokinetische

 

Eenheid

Meetkundig

gemiddeldeGemiddelde

 

parameters

 

 

ONIVYDE (95%-BI)a

niet-liposomaal

 

 

 

 

80 mg/m2 (n=353)b

irinotecan

 

 

 

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

125 mg/m2 (n=99)c

Totaal

AUC

 

u ng/ml

SN-38

 

 

 

(326-358)

(115)

 

Cmax

 

ng/ml

3,0

27,8

 

 

 

 

(2,9-3,1)

(11,6)

 

t1/2 effectief

 

u

40,9

11,7

 

 

 

 

(39,8-42,0)

(4,29)

SD= standaarddeviatie

 

 

 

AUC= oppervlakte onder de plasmaconcentratiecurve (geëxtrapoleerd naar oneindig voor ONIVYDE en AUC24h voor niet-liposomaal irinotecan)

Cmax= maximale plasmaconcentratie t1/2 effectief= effectieve halfwaardetijden

aDe waarden zijn geschat op basis van de farmacokinetische populatieanalyse

bN=353 verwijst naar alle personen die zijn opgenomen in de farmacokinetische populatieanalyse cDe waarden zijn afkomstig uit gepubliceerde gegevens [Schaaf LJ et al. Clin Cancer

Res. 2006 Jun 15;12:3782-91]

Distributie

Uit directe meting van liposomaal irinotecan blijkt dat 95% van het irinotecan tijdens de circulatie in de omhulling blijft. Niet-liposomaal irinotecan vertoont een groot distributievolume (138 l/m2). Het distributievolume van ONIVYDE 80 mg/m2 was 2,6 l/m2, hetgeen erop duidt dat ONIVYDE grotendeels in vasculaire vloeistof blijft.

De plasma-eiwitbinding van ONIVYDE is verwaarloosbaar klein (< 0,44% van totaal irinotecan in ONIVYDE). De plasma-eiwitbinding van niet-liposomaal irinotecan is matig (30% tot 68%) en SN-38 bindt zich in hoge mate aan menselijke plasma-eiwitten (circa 95%).

Biotransformatie

Irinotecan dat vrijkomt uit de liposomenomhulling, volgt een vergelijkbare metabole route als gemeld bij niet-liposomaal irinotecan.

De metabole omzetting van irinotecan naar de actieve metaboliet SN-38 wordt gemedieerd door carboxylesterase-enzymen. In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat irinotecan, SN-38 en een andere metaboliet, aminopentaan carbonzuur (aminopentane carboxylic acid, APC),

cytochroom P-450-isozymen niet remmen. SN-38 wordt vervolgens hoofdzakelijk door het enzym UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) geconjugeerd tot een glucuronidemetaboliet. Het effect van UGT1A1 is verminderd bij personen met genetische polymorfismen die leiden tot verminderde enzymactiviteit zoals het polymorfisme UGT1A1*28. In de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met ONIVYDE aan de hand van de resultaten van een subset met UGT1A1*28-genotype-onderzoek, waarbij aanpassingen werden gedaan voor de lagere dosis die werd toegediend aan patiënten die homozygoot waren voor het UGT1A1*28-allel, hadden patiënten, zowel homozygoot (N=14) als niet-homozygoot (N=244) voor dit allel, gemiddelde ‘steady state’-concentraties totale SN-38 van respectievelijk 1,06 en 0,95 ng/ml.

Eliminatie

De dispositie van ONIVYDE en niet-liposomaal irinotecan bij mensen is nog niet volledig opgehelderd.

De uitscheiding in de urine van niet-liposomaal irinotecan is 11% tot 20%; SN-38 < 1%; en SN-38-glucuronide 3%. De cumulatieve uitscheiding in gal en urine van irinotecan en zijn metabolieten (SN-38 en SN-38-glucuronide) gedurende een periode van 48 uur na toediening van irinotecan bij twee patiënten liep uiteen van circa 25% (100 mg/m2) tot 50% (300 mg/m2).

Nierfunctiestoornis

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetische populatieanalyse had een lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis geen invloed op de blootstelling van totaal SN-38 na aanpassing voor lichaamsoppervlak. In de analyse waren 68 patiënten opgenomen met een matig ernstige nierfunctiestoornis (CLcr 30-59 ml/min),

147 patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (CLcr 60-89 ml/min) en 135 patiënten met een normale nierfunctie (CLcr > 90 ml/min). Er waren onvoldoende gegevens over patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr < 30 ml/min) om de invloed ervan op de farmacokinetiek te kunnen beoordelen (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Leverfunctiestoornis

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. In een farmacokinetische populatieanalyse hadden patiënten met totale bilirubinespiegels

van 1 à 2 mg/dl bij baseline (n=19) gemiddelde ‘steady state’-spiegels voor totaal SN-38 die

met 37% (respectievelijk 0,98 [95%-BI: 0,94-1,02] en 1,29 [95%-BI: 1,11-1,5] ng/ml) verhoogd waren ten opzichte van patiënten met bilirubinespiegels bij baseline van < 1 mg/dl (n=329); er bestond echter geen effect van verhoogde ALAT/ASAT-spiegels op totale SN-38-spiegels. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met totaalbilirubine van meer dan tweemaal ULN.

Andere speciale populaties

Leeftijd en geslacht

De farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten in de leeftijd van 28 tot 87 jaar, van

wie 11% 75 jaar of ouder was, duidt erop dat leeftijd geen klinisch effect van betekenis had op de blootstelling aan irinotecan en SN-38.

De farmacokinetische populatieanalyse bij 196 mannelijke en 157 vrouwelijke patiënten duidt erop dat geslacht geen klinisch effect van betekenis had op de blootstelling aan irinotecan en SN-38.

Etniciteit

De farmacokinetische populatieanalyse duidt erop dat Aziaten een 56% lagere gemiddelde ‘steady state’-spiegel totaal irinotecan hebben (respectievelijk 3,93 [95%-BI: 3,68-4,2]

en 1,74 [95%-BI: 1,58-1,93] mg/l) en een 8% hogere gemiddelde ‘steady state’-spiegel totaal SN-38 (respectievelijk 0,97 [95%-BI: 0,92-1,03] en 1,05 [95%-BI: 0,98-1,11] ng/ml) dan blanken.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

In een gepoolde analyse van 353 patiënten ging een hogere plasmaconcentratie SN-38 Cmax gepaard met een verhoogde kans op neutropenie en ging een hogere plasmaconcentratie totaal irinotecan Cmax gepaard met een verhoogde kans op diarree.

In het klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van ONIVYDE, gingen hogere plasmablootstellingen van totaal irinotecan en SN-38 voor patiënten in de arm met de ONIVYDE+5-FU/LV-behandeling gepaard met een langere algehele overleving en progressievrije overleving en een hoger ORP (objectief responspercentage).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitonderzoeken met een enkele dosis en herhaalde doses bij muizen, ratten en honden waren de doelorganen van toxiciteit het maag-darmkanaal en het bloed. De ernst van effecten was dosisgerelateerd en reversibel. Het no-observed-adverse-effect level (NOAEL) bij ratten en honden na een in 90 minuten toegediende intraveneuze infusie, gedurende 18 weken eenmaal per 3 weken, met ONIVYDE was ten minste 180 mg/m2.

In farmacologische veiligheidsonderzoeken bij honden had ONIVYDE geen invloed op cardiovasculaire, hemodynamische, elektrocardiografische of ademhalingsparameters bij doses tot

maximaal 21 mg/kg (420 mg/m2). In de toxiciteitonderzoeken met herhaalde doses bij ratten waren er geen bevindingen die wezen op CZS-gerelateerde toxiciteit.

Mogelijke genotoxiciteit en carcinogeniteit

Er zijn geen genotoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met ONIVYDE. Niet-liposomaal irinotecan en SN-38 waren in vitro genotoxisch tijdens de test op chromosoomafwijking van CHO-cellen en de micronucleustest in vivo bij muizen. In andere onderzoeken met irinotecan is echter bij de Ames-test aangetoond dat ze geen mutageen potentieel hebben.

Er zijn geen carcinogeniteitonderzoeken uitgevoerd met ONIVYDE. Voor niet-liposomaal irinotecan bij ratten die gedurende 13 weken eenmaal per week werden behandeld met de maximale dosis

van 150 mg/m², werden 91 weken na het einde van de behandeling geen behandelinggerelateerde tumoren gemeld. Onder deze omstandigheden was er een significante lineaire trend met dosis voor de incidentie van een combinatie van endometriale stromale poliepen en endometriumstromacelsarcomen van de cornu uteri. Vanwege zijn werkingsmechanisme wordt irinotecan beschouwd als mogelijk carcinogeen.

Reproductietoxiciteit

Er zijn met ONIVYDE geen onderzoeken uitgevoerd naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Niet-liposomaal irinotecan was bij ratten en konijnen teratogeen in doses lager dan de therapeutische dosis voor mensen. Bij ratten waren de jongen van behandelde dieren die externe abnormaliteiten vertoonden, verminderd vruchtbaar. Dit gold niet voor jongen die morfologisch normaal waren. Bij zwangere ratten was het placentagewicht verlaagd en bij de jongen deden zich een verminderde levensvatbaarheid van de foetussen en meer afwijkend gedrag voor.

Niet-liposomaal irinotecan veroorzaakte bij zowel ratten als honden atrofie van de mannelijke voortplantingsorganen na meerdere dagelijkse doses van respectievelijk 20 mg/kg en 0,4 mg/kg. Deze effecten waren na staken van de behandeling reversibel.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Liposoomvormende lipiden 1,2-distearoyl-SN-glycero-3-fosfocholine (DSPC) Cholesterol

N-(carbonyl-methoxypolyethyleenglycol-2000)-1,2-distearoyl-SN-glycero-3-fosfo-ethanolamine (MPEG-2000-DSPE)

Overige hulpstoffen Sucrose-octasulfaat

2- [ 4- (2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl] ethaansulfonzuur (HEPES-buffer) Natriumchloride

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

ONIVYDE mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon 30 maanden.

Na verdunning

De chemische en fysische stabiliteit van de verdunde oplossing voor infusie is aangetoond bij 15ºC-25ºC gedurende 6 uur of in de koelkast (2ºC-8ºC) gedurende maximaal 24 uur.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient elk product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en bewaarcondities in gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon van type I-glas met een grijze stop van chlorobutyl en aluminium verzegeling met dop, met daarin 10 ml concentraat.

Elke verpakking bevat één injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

ONIVYDE is een cytotoxisch geneesmiddel. Bij het gebruik dient dan ook voorzichtigheid in acht te worden genomen. Het verdient aanbeveling om tijdens het gebruik of de toediening van ONIVYDE handschoenen, een bril en beschermende kleding te dragen. Als de oplossing in contact komt met de huid, dient de huid onmiddellijk grondig te worden gewassen met water en zeep. Indien de oplossing in contact komt met slijmvliezen, dienen deze grondig te worden uitgespoeld met water. Zwangere personeelsleden mogen ONIVYDE niet hanteren in verband met de cytotoxische aard van het geneesmiddel.

Bereiding van de oplossing en toediening

ONIVYDE wordt geleverd als een steriele liposomale dispersie in een concentratie van 5 mg/ml en dient vóór toediening te worden verdund. Verdunnen met 5% glucoseoplossing voor injectie

of 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie ter bereiding van een oplossing met de juiste dosis ONIVYDE, verdund tot een eindvolume van 500 ml. Meng de verdunde oplossing door deze voorzichtig om te keren. De verdunde oplossing is helder tot licht wit tot licht opaalachtig en vrij van zichtbare deeltjes.

ONIVYDE dient te worden toegediend vóór LV gevolgd door 5-FU. ONIVYDE mag niet worden toegediend als bolusinjectie of als onverdunde oplossing.

Bij de voorbereiding van de infusie dient aseptisch te worden gewerkt. ONIVYDE is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Voorzichtigheid moet worden betracht om extravasatie te voorkomen en de infuusplaats dient te worden gecontroleerd op ontstekingsverschijnselen. Mocht zich extravasatie voordoen, dan verdient het aanbeveling de desbetreffende plaats af te spoelen met 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie en/of steriel water en ijs aan te brengen.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

1221 Wenen

Oostenrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1130/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld