Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) – Samenvatting van de productkenmerken - R07AX30

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelOrkambi
ATC codeR07AX30
Werkzame stoflumacaftor / ivacaftor
ProducentVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Orkambi 200 mg/125 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lumacaftor en 125 mg ivacaftor.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Roze, ovaalvormige tabletten (afmetingen: 14 × 8,4 × 6,8 mm) aan een zijde bedrukt met “2V125” in zwarte inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Orkambi is geïndiceerd voor de behandeling van cystische fibrose (CF) bij patiënten van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Orkambi dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van CF. Wanneer het genotype van de patiënt niet bekend is, dient een accurate en gevalideerde genotyperingsmethode te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van de F508del-mutatie op beide allelen van het CFTR-gen te bevestigen.

Dosering

De aanbevolen dosis is twee tabletten (elke tablet bevat 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor), elke 12 uur oraal in te nemen (totale dagelijkse dosis 800 mg lumacaftor/500 mg ivacaftor).

Orkambi dient te worden ingenomen met vetbevattend voedsel. Net vóór of net na het innemen moet een vetbevattende maaltijd of snack worden gegeten (zie rubriek 5.2).

Vergeten dosis

Als er minder dan 6 uur zijn verstreken na het tijdstip van de vergeten dosis, moet deze dosis met vetbevattend voedsel worden ingenomen. Als er meer dan 6 uur zijn verstreken, moet de patiënt de instructie krijgen om te wachten tot de volgende geplande dosis. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.

Speciale populaties

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing nodig. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt een

dosisverlaging naar twee tabletten 's ochtends en één tablet 's avonds (totale dagelijkse dosis 600 mg lumacaftor/375 mg ivacaftor) aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Er is geen ervaring met het gebruik van Orkambi bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Na afweging van de risico's en voordelen van de behandeling dient Orkambi daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt, met een maximale totale dagelijkse dosis van 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor, toegediend als één tablet 's ochtends en één tablet 's avonds, of minder (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers

Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment Orkambi innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met Orkambi wordt gestart bij patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling verlaagd worden tot één tablet per dag (totale dagelijkse dosis 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor) vanwege het inductie-effect van lumacaftor bij steady-state. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden ingenomen.

Wanneer Orkambi gedurende meer dan een week wordt onderbroken en vervolgens wordt hervat bij gelijktijdig innemen van krachtige CYP3A-remmers, moet de dosis Orkambi verlaagd worden tot één tablet per dag gedurende de eerste week na het hervatten van de behandeling. Na deze periode dient de aanbevolen dagelijkse dosis te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Voorzichtigheid is geboden wanneer Orkambi wordt gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij kinderen in de leeftijd tot 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 5.1).

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van Orkambi bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder zijn niet geëvalueerd.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik. Patiënten moeten de instructie krijgen om de tabletten in hun geheel door te slikken. Patiënten mogen de tabletten niet kauwen, breken of oplossen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten met CF die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen Lumacaftor/ivacaftor is niet werkzaam bij patiënten met CF die de F508del-mutatie op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor reageert (zie rubriek 5.1).

Patiënten met CF die een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die op één allel een 'gating'-(klasse-III-)mutatie in het CFTR-gen hebben, ongeacht of zij de F508del-mutatie op het andere allel hebben. Aangezien de blootstelling aan ivacaftor zeer aanzienlijk verlaagd is bij

toediening in combinatie met lumacaftor, mag lumacaftor/ivacaftor niet bij deze patiënten worden gebruikt.

Respiratoire voorvallen

Respiratoire voorvallen (bijv. ongemak op de borst, dyspneu en abnormale ademhaling) kwamen vaker voor tijdens het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor. De klinische ervaring bij patiënten met een procent voorspelde FEV1 (ppFEV1) < 40 is beperkt en aanvullende controle van deze patiënten tijdens het opstarten van de behandeling wordt aanbevolen (zie rubriek 4.8). Er is geen ervaring met het opstarten van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met pulmonale exacerbatie en dit is niet raadzaam.

Effect op bloeddruk

Bij sommige patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, is een verhoogde bloeddruk waargenomen. De bloeddruk moet bij alle patiënten tijdens de behandeling periodiek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8).

Patiënten met gevorderde leverziekte

Bij patiënten met CF kunnen er afwijkingen in de leverfunctie, waaronder gevorderde leverziekte, aanwezig zijn. Bij sommige CF-patiënten met gevorderde leverziekte die lumacaftor/ivacaftor kregen, is een verslechtering van de leverfunctie gemeld. Lumacaftor/ivacaftor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gevorderde leverziekte, en alleen als wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de risico's. Als lumacaftor/ivacaftor bij deze patiënten wordt gebruikt, moeten zij na het opstarten van de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd en moet de dosis worden verlaagd (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Hepatobiliaire voorvallen

Bij patiënten met CF die lumacaftor/ivacaftor kregen, zijn verhoogde transaminasen gemeld. In sommige gevallen werden deze verhogingen in verband gebracht met gelijktijdige verhogingen in het totale serumbilirubine.

Omdat een verband met leverletsel niet kan worden uitgesloten, wordt aanbevolen om leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en vervolgens jaarlijks. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van verhogingen in ALAT, ASAT of bilirubine, moeten meer frequente controles worden overwogen.

Bij significante verhogingen in ALAT of ASAT, met of zonder een verhoogd bilirubine (ofwel ALAT of ASAT > 5 x de bovengrens van normaal [ULN], ofwel ALAT of ASAT > 3 x ULN met bilirubine > 2 x ULN), moet de toediening van lumacaftor/ivacaftor worden stopgezet en moeten de laboratoriumonderzoeken zorgvuldig worden opgevolgd totdat de afwijkingen verdwenen zijn. Nadat de transaminaseverhogingen zijn verdwenen, moeten de voordelen en risico's van hervatting van de toediening worden overwogen (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Interacties met geneesmiddelen

Substraten van CYP3A

Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Toediening van Orkambi kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraten van CYP3A zijn, verlagen, waardoor het therapeutisch effect van deze geneesmiddelen afneemt. Gelijktijdige toediening met gevoelige CYP3A-substraten of CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan hormonale anticonceptiva aanzienlijk verlagen, waardoor de werkzaamheid ervan afneemt. Hormonale anticonceptiva, waaronder orale, injecteerbare, transdermale en implanteerbare anticonceptiva, zijn niet betrouwbaar als effectieve anticonceptiemethode bij gelijktijdige toediening met Orkambi (zie rubriek 4.5).

Krachtige CYP3A-inductoren

Ivacaftor is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5. Gebruik van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren, zoals rifampicine, verlaagt de blootstelling aan ivacaftor aanzienlijk, waardoor de therapeutische werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor kan afnemen. Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A-inductoren (bijv. rifampicine, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Nierfunctiestoornis

Voorzichtigheid is geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt gebruikt bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Cataract

Bij pediatrische patiënten die met ivacaftor in monotherapie werden behandeld, zijn er gevallen van niet-congenitale vertroebeling van de ooglens zonder impact op het gezichtsvermogen gemeld. Hoewel er in sommige gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals gebruik van corticosteroïden en blootstelling aan bestraling) kan een mogelijk risico, toe te schrijven aan ivacaftor, niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Bij pediatrische patiënten die de behandeling met lumacaftor/ivacaftor starten, wordt oogonderzoek vóór en tijdens de behandeling aanbevolen.

Patiënten na orgaantransplantatie

Lumacaftor/ivacaftor is niet onderzocht bij patiënten met CF die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Daarom wordt het gebruik niet aanbevolen bij transplantatiepatiënten. Zie rubriek 4.5 voor interacties met immunosuppressiva.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A en ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A indien toegediend als monotherapie. Bij gelijktijdige toediening kunnen andere geneesmiddelen invloed hebben op lumacaftor/ivacaftor terwijl lumacaftor/ivacaftor ook invloed kan hebben op andere geneesmiddelen.

Andere geneesmiddelen die effect kunnen hebben op lumacaftor/ivacaftor

Remmers van CYP3A

Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met itraconazol, een krachtige CYP3A-remmer, had geen effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verhoogde de blootstelling aan ivacaftor 4,3 maal. Vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A bij steady-state, wordt verwacht dat de netto blootstelling aan ivacaftor bij gelijktijdige toediening met een CYP3A-remmer niet hoger is dan die zonder toediening van lumacaftor bij een dosis van 150 mg elke 12 uur, de goedgekeurde dosis ivacaftor voor monotherapie.

Wanneer met CYP3A-remmers wordt gestart bij patiënten die op dat moment lumacaftor/ivacaftor innemen, is er geen dosisaanpassing nodig. Wanneer echter met lumacaftor/ivacaftor wordt gestart bij patiënten die krachtige CYP3A-remmers innemen, moet de dosis tijdens de eerste week van de behandeling worden verlaagd tot één tablet per dag (totale dagelijkse dosis 200 mg lumacaftor/125 mg ivacaftor) vanwege het inductie-effect van lumacaftor bij steady-state. Na deze periode dient de behandeling te worden voortgezet met de aanbevolen dagelijkse dosis, zoals vermeld in rubriek 4.2. Als lumacaftor/ivacaftor gedurende meer dan een week wordt onderbroken, moet de dosis verlaagd worden tot één tablet per dag gedurende de eerste week na het hervatten van de behandeling.

Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-remmers wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Inductoren van CYP3A

Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met rifampicine, een krachtige CYP3A-inductor, had een minimaal effect op de blootstelling aan lumacaftor, maar verlaagde de blootstelling aan ivacaftor (AUC) met 57%. Gelijktijdige toediening van lumacaftor/ivacaftor met krachtige CYP3A-inductoren wordt daarom niet aanbevolen.

Bij gebruik met matige of zwakke CYP3A-inductoren wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

Andere geneesmiddelen waarop lumacaftor/ivacaftor effect kan hebben

CYP3A-substraten

Lumacaftor is een krachtige inductor van CYP3A. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A bij toediening als monotherapie. Het netto effect van behandeling met lumacaftor/ivacaftor is naar verwachting een sterke CYP3A-inductie. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor met CYP3A-substraten de blootstelling aan deze substraten verlagen.

P-gp-substraten

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat lumacaftor zowel een remmend als een inducerend effect op P-gp kan hebben. Bovendien heeft een klinisch onderzoek met ivacaftor in monotherapie aangetoond dat ivacaftor een zwakke remmer van P-gp is. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor met P-gp-substraten (bijv. digoxine) de blootstelling aan deze substraten veranderen.

CYP2B6- en CYP2C-substraten

Interactie met CYP2B6- en CYP2C-substraten is niet in vivo onderzocht. In-vitro-onderzoeken geven aan dat lumacaftor CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 kan induceren, hoewel in vitro ook een remming van CYP2C8 en CYP2C9 is waargenomen. In-vitro-onderzoeken geven bovendien aan dat ivacaftor CYP2C9 kan remmen. Daarom kan gelijktijdig gebruik van lumacaftor/ivacaftor de blootstelling aan CYP2C8- en CYP2C9-substraten veranderen (d.w.z. ofwel verhogen of verminderen), de blootstelling aan CYP2C19-substraten verminderen en de blootstelling aan CYP2B6-substraten aanzienlijk verminderen.

Mogelijke interactie van lumacaftor/ivacaftor met transporteiwitten

In-vitro-experimenten tonen aan dat lumacaftor een substraat is voor het ‘Breast Cancer Resistance Protein’ (BCRP). Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die BCRP remmen, kan de plasmaconcentratie van lumacaftor verhogen. Lumacaftor remt de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 en 3. Lumacaftor en ivacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdige toediening van Orkambi met geneesmiddelen die substraten zijn voor OAT1/3 en BCRP-transport kan de plasmaconcentratie van dergelijke geneesmiddelen verhogen. Lumacaftor en ivacaftor zijn geen remmers van OATP1B1, OATP1B3 en de organische kationtransporteiwitten (OCT) 1 en 2. Ivacaftor is geen remmer van OAT1 en OAT3.

Vastgestelde en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties

Tabel 1 toont het vastgestelde of voorspelde effect van lumacaftor/ivacaftor op andere geneesmiddelen of het effect van andere geneesmiddelen op lumacaftor/ivacaftor. De informatie gemeld in de Tabel is hoofdzakelijk afkomstig van in-vitro-onderzoeken. De aanbevelingen onder “Klinische opmerking” in Tabel 1 zijn gebaseerd op onderzoeken naar geneesmiddelinteractie, klinische relevantie of voorspelde interacties op basis van eliminatieroutes. De geneesmiddelinteracties met de meeste klinische relevantie zijn als eerste vermeld.

Tabel 1: Vastgestelde en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties - dosisaanbevelingen voor gebruik van lumacaftor/ivacaftor met andere geneesmiddelen

Groep van gelijktijdig

 

 

toegediend

 

 

geneesmiddel:

 

 

Naam geneesmiddel

Effect

Klinische opmerking

Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met de meeste klinische relevantie

Anti-allergica:

 

 

montelukast

↔ LUM, IVA

 

 

↓ montelukast

Er wordt geen dosisaanpassing voor

 

Vanwege de

montelukast aanbevolen. Bij gelijktijdige

 

inductie van

toediening met lumacaftor/ivacaftor moet

 

CYP3A/2C8/2C9

gepaste klinische controle worden

 

door LUM

uitgevoerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

 

blootstelling aan montelukast verminderen,

 

 

waardoor de werkzaamheid ervan kan

fexofenadine

↔ LUM, IVA

afnemen.

 

 

↑ of ↓ fexofenadine

Er kan een dosisaanpassing van

 

Vanwege de

fexofenadine nodig zijn om het gewenste

 

mogelijke inductie

klinische effect te bereiken.

 

of remming van

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

P-gp

aan fexofenadine wijzigen.

Antibiotica:

 

 

claritromycine,

↔ LUM

Wanneer met claritromycine of

telitromycine

↑ IVA

telitromycine wordt gestart bij patiënten die

 

Vanwege de

op dat moment lumacaftor/ivacaftor

 

remming van

innemen, wordt er geen dosisaanpassing

 

CYP3A door

van lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.

 

claritromycine,

 

 

telitromycine

 

 

↓ claritromycine,

Wanneer met lumacaftor/ivacaftor wordt

 

telitromycine

gestart bij patiënten die op dat moment

 

Vanwege de

claritromycine of telitromycine innemen,

 

inductie van

moet de dosis lumacaftor/ivacaftor worden

 

CYP3A door LUM

verlaagd tot één tablet per dag in de eerste

 

 

week van de behandeling.

Voor deze antibiotica moet een alternatief, zoals azitromycine, worden overwogen. Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling aan claritromycine en telitromycine verminderen, waardoor de werkzaamheid ervan kan afnemen.

erytromycine

↔ LUM

Bij gelijktijdige toediening met

 

↑ IVA

erytromycine wordt er geen

 

Vanwege de

dosisaanpassing van lumacaftor/ivacaftor

 

remming van

aanbevolen.

 

CYP3A door

 

 

erytromycine

 

 

↓ erytromycine

Er moet een alternatief voor erytromycine

 

Vanwege de

worden overwogen, bijvoorbeeld

 

inductie van

azitromycine. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

CYP3A door LUM

blootstelling aan erytromycine

 

 

verminderen, waardoor de werkzaamheid

 

 

ervan kan afnemen.

Anticonvulsiva:

 

 

carbamazepine,

↔ LUM

 

fenobarbital, fenytoïne

↓ IVA

 

 

Vanwege de

 

 

inductie van

 

 

CYP3A door deze

 

 

anticonvulsiva

 

 

↓ carbamazepine,

Gelijktijdig gebruik van

 

fenobarbital,

lumacaftor/ivacaftor met deze

 

fenytoïne

anticonvulsiva wordt niet aanbevolen. De

 

Vanwege de

blootstelling aan ivacaftor en het

 

inductie van

anticonvulsivum kan aanzienlijk verlaagd

 

CYP3A door LUM

zijn, waardoor de werkzaamheid van beide

 

 

werkzame stoffen kan afnemen.

Antimycotica:

 

 

itraconazol*, ketoconazol,

↔ LUM

Wanneer met deze antimycotica wordt

posaconazol, voriconazol

↑ IVA

gestart bij patiënten die op dat moment

 

Vanwege de

lumacaftor/ivacaftor innemen, wordt er

 

remming van

geen dosisaanpassing aanbevolen.

 

CYP3A door deze

 

 

antimycotica

 

 

↓ itraconazol,

De dosis lumacaftor/ivacaftor moet

 

ketoconazol,

verlaagd worden tot één tablet per dag

 

voriconazol

gedurende de eerste week van de

 

Vanwege de

behandeling wanneer met lumacaftor/

 

inductie van

ivacaftor wordt gestart bij patiënten die op

 

CYP3A door LUM

dat moment deze antimycotica innemen.

 

 

Gelijktijdig gebruik van

 

↓ posaconazol

lumacaftor/ivacaftor met deze antimycotica

 

Vanwege de

wordt niet aanbevolen. Als deze

 

inductie van UGT

geneesmiddelen noodzakelijk zijn, moeten

 

door LUM

de patiënten zorgvuldig worden

 

 

gecontroleerd op de doorbraak van

 

 

schimmelinfecties. Lumacaftor/ivacaftor

 

 

kan de blootstelling aan deze antimycotica

 

 

verminderen, waardoor de werkzaamheid

 

 

ervan kan afnemen.

fluconazol

↔ LUM

Bij gelijktijdige toediening met fluconazol

 

↑ IVA

wordt er geen dosisaanpassing van

 

Vanwege de

lumacaftor/ivacaftor aanbevolen.

 

remming van

 

 

CYP3A door

 

 

fluconazol

Er is mogelijk een hogere dosis fluconazol

 

 

 

↓ fluconazol

nodig om het gewenste klinische effect te

 

Vanwege het

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

inducerend effect

blootstelling aan fluconazol verminderen,

 

van LUM;

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

fluconazol wordt

afnemen.

 

hoofdzakelijk door

 

 

renale excretie

 

 

geklaard als

 

 

onveranderd

 

 

geneesmiddel; bij

 

 

krachtige

 

 

inductoren is echter

 

 

een bescheiden

 

 

vermindering van

 

 

de blootstelling aan

 

 

fluconazol

 

 

waargenomen.

 

Anti-inflammatoire

↔ LUM, IVA

 

middelen:

 

ibuprofen

↓ ibuprofen

Er kan een hogere dosis ibuprofen nodig

 

 

Vanwege de

zijn om het gewenste klinische effect te

 

inductie van

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

CYP3A/2C8/2C9

blootstelling aan ibuprofen verminderen,

 

door LUM

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

 

afnemen.

Antimycobacteriële

↔ LUM

 

middelen:

 

rifabutine, rifampicine*,

↓ IVA

 

rifapentine

Vanwege de

 

 

inductie van

 

 

CYP3A door

 

 

antimycobacteriële

 

 

middelen

 

 

↓ rifabutine

Gelijktijdig gebruik van

 

Vanwege de

lumacaftor/ivacaftor met deze

 

inductie van

antimycobacteriële middelen wordt niet

 

CYP3A door LUM

aanbevolen. De blootstelling aan ivacaftor

 

 

zal verminderd zijn, waardoor de

 

 

werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor

 

 

kan afnemen.

 

 

Er kan een hogere dosis rifabutine nodig

 

 

zijn om het gewenste klinische effect te

 

 

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

 

blootstelling aan rifabutine verminderen,

 

 

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

 

afnemen.

 

↔ rifampicine,

 

 

rifapentine

 

Benzodiazepines:

 

 

midazolam, triazolam

↔ LUM, IVA

 

 

↓ midazolam,

Gelijktijdig gebruik van

 

triazolam

lumacaftor/ivacaftor met deze

 

Vanwege de

benzodiazepines wordt niet aanbevolen.

 

inductie van

Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de

 

CYP3A door LUM

blootstelling aan midazolam of triazolam,

 

 

waardoor de werkzaamheid ervan afneemt.

Hormonale

↓ ethinylestradiol,

Hormonale anticonceptiva, waaronder

anticonceptiva:

ethinylestradiol,

norethisteronen

orale, injecteerbare, transdermale en

norethisteron en andere

andere

implanteerbare anticonceptiva, zijn niet

progestagenen

progestagenen

betrouwbaar als effectieve

 

Vanwege de

anticonceptiemethode bij gelijktijdige

 

inductie van

toediening met lumacaftor/ivacaftor.

 

CYP3A/UGT door

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

LUM

aan hormonale anticonceptiva verminderen,

 

 

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

 

afnemen.

Immunosuppressiva:

 

 

ciclosporine, everolimus,

↔ LUM, IVA

 

sirolimus, tacrolimus

 

 

(gebruikt na

↓ ciclosporine,

Gelijktijdig gebruik van

orgaantransplantatie)

everolimus,

lumacaftor/ivacaftor met deze

 

sirolimus,

immunosuppressiva wordt niet aanbevolen.

 

tacrolimus

Lumacaftor/ivacaftor verlaagt de

 

Vanwege de

blootstelling aan deze immunosuppressiva,

 

inductie van

waardoor de werkzaamheid van deze

 

CYP3A door LUM

immunosuppressiva kan afnemen. Het

 

 

gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij

 

 

patiënten die een orgaantransplantatie

 

 

hebben ondergaan is niet onderzocht.

Protonpompremmers:

 

 

esomeprazol, lansoprazol,

↔ LUM, IVA

 

omeprazol

↓ esomeprazol,

Er kan een hogere dosis van deze

 

 

lansoprazol,

protonpompremmers nodig zijn om het

 

omeprazol

gewenste klinische effect te bereiken.

 

Vanwege de

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

inductie van

aan deze protonpompremmers

 

CYP3A/2C19 door

verminderen, waardoor de werkzaamheid

 

LUM

ervan kan afnemen.

Kruidengeneesmiddelen:

 

 

Sint-janskruid

↔ LUM

Gelijktijdig gebruik van

(Hypericum perforatum)

↓ IVA

lumacaftor/ivacaftor met sint-janskruid

 

Vanwege de

wordt niet aanbevolen. De blootstelling aan

 

inductie van

ivacaftor wordt verminderd, waardoor de

 

CYP3A door sint-

werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor

 

janskruid

kan afnemen.

Andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met klinische relevantie

Antiaritmica:

 

 

digoxine

↔ LUM, IVA

 

 

↑ of ↓ digoxine

De serumspiegel van digoxine dient

 

Vanwege de

gecontroleerd te worden en de dosis dient

 

mogelijke inductie

te worden getitreerd om het gewenste

 

of remming van

klinische effect te bereiken.

 

P-gp

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

 

aan digoxine wijzigen.

Anticoagulantia:

 

 

dabigatran

↔ LUM, IVA

 

 

↑ of ↓ dabigatran

Bij gelijktijdige toediening met

 

Vanwege de

lumacaftor/ivacaftor moet gepaste klinische

 

mogelijke inductie

controle worden uitgevoerd. Er kan een

 

of remming van

dosisaanpassing van dabigatran nodig zijn

 

P-gp

om het gewenste klinische effect te

 

 

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

 

blootstelling aan dabigatran wijzigen.

warfarine

 

↔ LUM, IVA

 

 

↑ of ↓ warfarine

Wanneer warfarine samen met

 

Vanwege de

lumacaftor/ivacaftor moet worden

 

mogelijke inductie

toegediend, moet de international

 

of remming van

normalised ratio (INR) worden

 

CYP2C9 door

gecontroleerd. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

LUM

blootstelling aan warfarine wijzigen.

Antidepressiva:

 

 

citalopram, escitalopram,

↔ LUM, IVA

 

sertraline

↓ citalopram,

Er kan een hogere dosis van deze

 

 

escitalopram,

antidepressiva nodig zijn om het gewenste

 

sertraline

klinische effect te bereiken.

 

Vanwege de

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

inductie van

aan deze antidepressiva verminderen,

 

CYP3A/2C19 door

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

LUM

afnemen.

bupropion

↔ LUM, IVA

 

 

↓ bupropion

Er kan een hogere dosis bupropion nodig

 

Vanwege de

zijn om het gewenste klinische effect te

 

inductie van

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

CYP2B6 door

blootstelling aan bupropion verminderen,

 

LUM

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

 

afnemen.

 

 

 

Systemische

↔ LUM, IVA

 

corticosteroïden:

 

methylprednisolon,

 

prednison

 

 

methylprednisolon,

Er kan een hogere dosis van deze

 

prednison

systemische corticosteroïden nodig zijn om

 

Vanwege de

het gewenste klinische effect te bereiken.

 

inductie van

Lumacaftor/ivacaftor kan de blootstelling

 

CYP3A door LUM

aan methylprednisolon en prednison

 

 

verminderen, waardoor de werkzaamheid

 

 

ervan kan afnemen.

H2-blokkers:

 

 

ranitidine

↔ LUM, IVA

 

 

↑ of ↓ ranitidine

Er kan een dosisaanpassing van ranitidine

 

Vanwege de

nodig zijn om het gewenste klinische effect

 

mogelijke inductie

te bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

of remming van

blootstelling aan ranitidine wijzigen.

 

P-gp

 

Oraal diabeticum:

 

 

repaglinide

↔ LUM, IVA

 

 

↓ repaglinide

Er kan een hogere dosis repaglinide nodig

 

Vanwege de

zijn om het gewenste klinische effect te

 

inductie van

bereiken. Lumacaftor/ivacaftor kan de

 

CYP3A/2C8 door

blootstelling aan repaglinide verminderen,

 

LUM

waardoor de werkzaamheid ervan kan

 

 

afnemen.

Annotatie: ↑ = verhoging, ↓ = verlaging, ↔ = geen verandering; LUM = lumacaftor;

IVA = ivacaftor.

* Op basis van klinisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties. Alle andere geneesmiddelinteracties die worden vermeld, zijn op basis van voorspellingen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van lumacaftor/ivacaftor bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek met lumacaftor en ivacaftor duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft ontwikkelings- en reproductietoxiciteit, terwijl met ivacaftor alleen effecten werden opgemerkt bij maternaal toxische doses (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van lumacaftor/ivacaftor te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de moeder behandeling met lumacaftor/ivacaftor noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lumacaftor en/of ivacaftor en de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat zowel lumacaftor als ivacaftor in de melk van zogende vrouwelijke ratten worden uitgescheiden. Daarom kunnen risico's voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met lumacaftor/ivacaftor moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Lumacaftor had geen effecten op vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Ivacaftor verlaagde de vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten. Bij ≤ 100 mg/kg/dag werden geen effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Orkambi heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

Ivacaftor, een van de werkzame stoffen in Orkambi, heeft geringe invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Ivacaftor kan duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4.8).

Patiënten die last hebben van duizeligheid terwijl zij Orkambi innemen, moeten het advies krijgen om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de symptomen verdwenen zijn.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De bijwerkingen die het vaakst werden ervaren door patiënten van 12 jaar en ouder die lumacaftor/ivacaftor kregen in de samengevoegde, placebogecontroleerde, fase 3-onderzoeken waren

dyspneu (14,0% t.o.v. 7,8% bij placebo), diarree (11,0% t.o.v. 8,4% bij placebo) en nausea (10,2% t.o.v. 7,6% bij placebo).

Ernstige bijwerkingen die bij ten minste 0,5% van de patiënten optraden, waren hepatobiliaire voorvallen, bijv. verhogingen in transaminasen, cholestatische hepatitis en hepatische encefalopathie.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 2 worden de bijwerkingen weergegeven die werden waargenomen bij patiënten van 12 jaar en ouder die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen in klinische onderzoeken met een behandelduur van 24 weken met lumacaftor/ivacaftor. Deze bijwerkingen staan vermeld volgens systeem/orgaanklasse, frequentie en bijwerking. De bijwerkingen die zijn waargenomen met ivacaftor alleen worden ook gegeven in Tabel 2. De bijwerkingen worden gerangschikt volgens de frequentieclassificatie van MedDRA: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000,

< 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); en niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2: Bijwerkingen bij met lumacaftor/ivacaftor behandelde patiënten en bij patiënten behandeld met ivacaftor alleen

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire

zeer vaak

Nasofaryngitis*

aandoeningen

vaak

Bovensteluchtweginfectie, rhinitis

Bloedvataandoeningen

soms

Hypertensie

Zenuwstelselaandoeningen

zeer vaak

Hoofdpijn*, duizeligheid*

 

soms

Hepatische encefalopathie†

Evenwichtsorgaan- en

vaak

Oorpijn*, oorongemak*, tinnitus*,

ooraandoeningen

 

trommelvlieshyperemie*, vestibulaire

 

 

aandoening*

 

soms

Oorcongestie*

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

zeer vaak

Neusverstopping*, dyspneu

en mediastinumaandoeningen

vaak

Afwijkende ademhaling, orofaryngeale pijn,

 

 

bijholteverstopping*, rinorroe,

 

 

farynx-erytheem*

Maagdarmstelselaandoeningen

zeer vaak

Abdominale pijn*, diarree, nausea

 

vaak

Flatulentie, braken

Lever- en galaandoeningen

vaak

Transaminaseverhogingen

soms

Cholestatische hepatitis‡

 

Huid- en

vaak

Rash

onderhuidaandoeningen

 

 

Voortplantingsstelsel- en

vaak

Onregelmatige menstruatie, dysmenorroe,

borstaandoeningen

 

metrorragie, borstgezwel*

 

soms

Menorragie, amenorroe, polymenorroe,

 

 

borstontsteking*, gynaecomastie*,

 

 

tepelaandoening*, tepelpijn*, oligomenorroe

Onderzoeken

zeer vaak

Bacteriën in sputum*

soms

Bloeddruk verhoogd

 

*Bijwerkingen en frequenties

waargenomen bij

patiënten in klinische onderzoeken met ivacaftor in

monotherapie (een bestanddeel van Orkambi).

 

† 1 patiënt op de 738

 

 

‡ 2 patiënten op de 738

 

 

De veiligheidsgegevens afkomstig van patiënten die aanvullend gedurende 24 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden in het vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn (Onderzoek 3), waren vergelijkbaar met de gegevens afkomstig van de placebogecontroleerde onderzoeken van 24 weken (zie rubriek 5.1).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hepatobiliaire voorvallen

Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken was de incidentie van maximale transaminasewaarden (ALAT of ASAT) > 8, > 5 en > 3 x ULN respectievelijk 0,8%, 2,0% en 5,2% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 0,5%, 1,9%, en 5,1% bij patiënten die placebo kregen. De incidentie van transaminase-gerelateerde bijwerkingen was 5,1% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,6% bij diegenen die placebo kregen. Zeven patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen, hadden ernstige lever-gerelateerde bijwerkingen met verhoogde transaminasen, waaronder 3 patiënten met een gelijktijdige verhoging in het totale bilirubine. Na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor daalden de resultaten van de leverfunctietesten tot de uitgangswaarde of verbeterden ze aanzienlijk bij alle patiënten (zie rubriek 4.4).

Bij een van de 7 patiënten met vooraf bestaande cirrose en/of portale hypertensie die lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd een verslechtering van de leverfunctie waargenomen met verhoogde ALAT, ASAT, bilirubine en leverencefalopathie. Deze bijwerking trad binnen 5 dagen na aanvang van de behandeling op en verdween weer na stopzetting van lumacaftor/ivacaftor (zie rubriek 4.4).

Respiratoire voorvallen

Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (bijv. borstongemak, dyspneu en afwijkende ademhaling) 26,3% bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 17,0% bij diegenen die placebo kregen. Deze bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met een lagere FEV1 vóór de behandeling, met een incidentie van 29,6% bij patiënten met een ppFEV1 < 70 en 37,7% bij patiënten met een ppFEV1 < 40, vergeleken met respectievelijk 21,0% en 21,4% bij patiënten die placebo kregen. Ongeveer drie kwart van de bijwerkingen ontstond in de eerste behandelingsweek en bij de meeste patiënten verdwenen deze bijwerkingen zonder dat de toediening onderbroken werd. De meeste bijwerkingen waren van lichte of matige ernst, waren niet-levensbedreigend en leidden niet tot stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Menstruatiestoornissen

Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde, fase 3-onderzoeken was de incidentie van gecombineerde menstruatiestoornissen (amenorroe, dysmenorroe, menorragie, onregelmatige menstruatie, metrorragie, oligomenorroe en polymenorroe) 9,9% bij vrouwelijke patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden en 1,7% bij vrouwen die placebo kregen. Deze menstruatiestoornissen kwamen vaker voor in de subgroep van vrouwelijke patiënten die hormonale anticonceptiva gebruikten (25,0%) dan bij patiënten die geen hormonale anticonceptiva gebruikten (3,5%) (zie rubriek 4.5). De meeste van deze reacties waren van lichte of matige ernst en waren niet-levensbedreigend. Bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden, verdween ongeveer twee derde van deze reacties weer en de mediane duur ervan was 10 dagen.

Verhoogde bloeddruk

Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werden bijwerkingen die verband hielden met een verhoogde bloeddruk (bijv. hypertensie, bloeddruk verhoogd) gemeld bij 0,9% (7/738) van de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld.

Bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld (gemiddelde bloeddruk in de uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk 3,1 mmHg en 1,8 mmHg. Bij de patiënten die placebo kregen (gemiddelde bloeddruk in de uitgangssituatie: systolisch 114 mmHg en diastolisch 69 mmHg) bedroeg de maximale verhoging in gemiddelde systolische en diastolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangssituatie respectievelijk 0,9 mmHg en 0,9 mmHg.

Het percentage patiënten met een systolische bloeddrukwaarde > 140 mmHg of een diastolische bloeddruk > 90 mmHg op ten minste twee tijdstippen bedroeg respectievelijk 3,4% en 1,5% bij de patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, ten opzichte van 1,6% en 0,5% bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er werden veiligheidsgegevens verzameld voor 194 pediatrische patiënten met CF van 12 tot 17 jaar die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie en die lumacaftor/ivacaftor kregen in de placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken. Het veiligheidsprofiel voor deze pediatrische patiënten komt overeen met dat voor volwassen patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor overdosering met Orkambi. De behandeling van een overdosering bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder controle van de vitale functies en observatie van de klinische toestand van de patiënt.

Bijwerkingen die met een verhoogde incidentie van ≥ 5% optraden in de supratherapeutische doseringsperiode ten opzichte van de therapeutische doseringsperiode waren hoofdpijn, gegeneraliseerde rash en verhoogde transaminase.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Overige respiratoire middelen; ATC-code: R07AX30

Werkingsmechanisme

Het CFTR-eiwit is een chloridekanaal dat aanwezig is op het oppervlak van epitheelcellen in meerdere organen. De F508del-mutatie beïnvloedt het CFTR-eiwit op meerdere manieren, voornamelijk door een defect te veroorzaken in cellulaire verwerking en cellulair transport waardoor de hoeveelheid CFTR op het celoppervlak afneemt. De geringe hoeveelheid F508del-CFTR die het celoppervlak bereikt, heeft weinig open kanalen (lage channel-open probability) (defecte 'channel-gating'). Lumacaftor is een CFTR-corrector die rechtstreeks inwerkt op het F508del-CFTR om de cellulaire verwerking en het cellulaire transport ervan te verbeteren, waardoor de hoeveelheid functioneel CFTR op het celoppervlak toeneemt. Ivacaftor is een potentieerder van CFTR die voor een toename in het chloridetransport zorgt door het aantal open kanalen (of 'gating') van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak te vergroten. Het gecombineerde effect van lumacaftor en ivacaftor zorgt voor een toename van de hoeveelheid en werking van het F508del-CFTR op het celoppervlak, wat tot een toename in het transport van chloride-ionen leidt. De precieze mechanismen waarmee lumacaftor de cellulaire verwerking en het cellulaire transport van F508del-CFTR verbetert en ivacaftor het F508del-CFTR versterkt, zijn niet bekend.

Farmacodynamische effecten

Effecten op zweetchloride:

In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek bij patiënten met CF van 18 jaar en ouder werden de veranderingen in zweetchloride als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor onderzocht. In dit onderzoek kregen 10 patiënten (homozygoot voor de F508del-CFTR-mutatie) gedurende 28 dagen alleen lumacaftor in een dosis van 400 mg elke 12 uur, waarna gedurende nog eens 28 dagen ivacaftor werd toegevoegd in een dosis van 250 mg elke 12 uur,

terwijl 25 patiënten (homozygoot of heterozygoot voor F508del) placebo kregen. Het behandelingsverschil tussen lumacaftor alleen, in een dosis van 400 mg elke 12 uur, en placebo werd beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 28 en was statistisch significant bij -8,2 mmol/l (95%-BI: -14, -2). Het behandelingsverschil tussen de combinatie 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo werd beoordeeld op basis van de gemiddelde verandering in zweetchloride vanaf de uitgangssituatie tot dag 56 en was statistisch significant bij -11 mmol/l (95%-BI: -18, -4).

Veranderingen in FEV1:

Veranderingen in ppFEV1 als gevolg van lumacaftor alleen of in combinatie met ivacaftor werden ook onderzocht in dit onderzoek. Het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor alleen elke 12 uur en placebo beoordeeld als gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 bedroeg -4,6 procentpunten (95%- BI: -9,6; 0,4) vanaf de uitgangssituatie tot dag 28; 4,2 procentpunten (95%-BI: -1,3; 9,7) vanaf de uitgangssituatie tot dag 56; en 7,7 procentpunten (95%-BI: 2,6; 12,8; statistisch significant) vanaf

dag 28 tot dag 56 (na toevoeging van ivacaftor aan lumacaftor in monotherapie).

Verlaging van de hartfrequentie

Tijdens de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken werd op dag 1 en dag 15 ongeveer 4 tot 6 uur na toediening een maximale verlaging van de gemiddelde hartfrequentie van 6 slagen/minuut ten opzichte van de uitgangssituatie waargenomen. In deze onderzoeken werd de hartfrequentie na dag 15 niet gecontroleerd in de periode na toediening. Bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld, varieerde de verandering in gemiddelde hartfrequentie

voorafgaand aan toediening vanaf week 4 tussen 1 en 2 slagen/minuut onder de uitgangswaarde. Het percentage patiënten met een hartfrequentie < 50 slagen/minuut tijdens de behandeling bedroeg 11% bij patiënten die lumacaftor/ivacaftor kregen en 4,9% bij patiënten die placebo kregen.

Klinische werkzaamheid

Onderzoeken bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen

De werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met CF die homozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met 1.108 klinisch stabiele CF-patiënten van wie 737 patiënten gerandomiseerd werden naar en behandeld met lumacaftor/ivacaftor. In beide onderzoeken werden de patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar 600 mg lumacaftor eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur, 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur of placebo. Gedurende 24 weken namen de patiënten het

onderzoeksgeneesmiddel in met vetbevattend voedsel naast hun voorgeschreven CF-behandeling (bijv. bronchodilatantia, inhalatieantibiotica, dornase alfa en hypertone zoutoplossing). De patiënten in deze onderzoeken kwamen in aanmerking voor deelname aan een geblindeerd vervolgonderzoek.

In Onderzoek 1 werden 549 patiënten met CF van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,1 jaar) onderzocht die bij de screening een procent voorspelde FEV1 (ppFEV1) tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV1 60,7 in de uitgangssituatie [bereik: 31,1 tot 94,0]) hadden. In Onderzoek 2 werden

559 patiënten van 12 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 25,0 jaar) onderzocht die bij de screening een ppFEV1 tussen 40-90 (gemiddelde ppFEV1 60,5 in de uitgangssituatie [bereik: 31,3 tot 99,8]) hadden. Patiënten met een voorgeschiedenis van kolonisatie met organismen zoals Burkholderia cenocepacia,

Burkholderia dolosa of Mycobacterium abscessus, of met 3 of meer abnormale leverfunctietesten (ALAT, ASAT, AF, GGT ≥ 3 maal de ULN of totale bilirubine ≥ 2 maal de ULN) werden uitgesloten.

In beide onderzoeken was het primaire eindpunt voor de werkzaamheid de absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24. Andere variabelen voor de werkzaamheid waren de relatieve verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie, de absolute verandering in respiratoir domein van de CFQ-R vanaf de uitgangssituatie, het percentage patiënten dat ≥ 5% relatieve verandering in ppFEV1 bereikte vanaf de uitgangssituatie tot week 24 en het aantal pulmonale exacerbaties (waaronder die waarvoor hospitalisatie of intraveneuze antibioticatherapie noodzakelijk is) tot en met week 24.

In beide onderzoeken leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor tot een statistisch significante verbetering in ppFEV1 (Tabel 3). De gemiddelde verbetering in ppFEV1 trad snel op (dag 15) en bleef gedurende de behandelingsperiode van 24 weken behouden. Op dag 15 was het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie 2,51 procentpunten in de samengevoegde Onderzoeken 1 en 2 (P < 0,0001). De verbeteringen in ppFEV1 werden waargenomen ongeacht leeftijd, ziekte-intensiteit, geslacht en geografisch gebied. Aan de fase 3-onderzoeken met lumacaftor/ivacaftor namen 81 patiënten deel met een ppFEV1 < 40 in de uitgangssituatie. Het behandelingsverschil in deze subgroep was vergelijkbaar met het verschil dat werd waargenomen bij patiënten met een ppFEV1 ≥ 40. In de samengevoegde Onderzoeken 1 en 2 was het behandelingsverschil tussen 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur en placebo voor de gemiddelde absolute verandering (95%-BI) in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot week 24

3,39 procentpunten (P = 0,0382) voor patiënten met een ppFEV1 < 40 en 2,47 procentpunten (P < 0,0001) voor patiënten met een ppFEV1 ≥ 40.

Tabel 3: Samenvatting van de primaire en belangrijkste secundaire uitkomsten in Onderzoek 1 en

Onderzoek 2*

 

 

Onderzoek 1

Onderzoek 2

Samengevoegd (Onderzoek 1

 

 

 

 

 

 

en Onderzoek 2)

 

 

 

400 mg LUM elke

 

400 mg LUM

 

400 mg LUM

 

 

 

Placebo

elke

 

elke

 

 

Placebo

12 uur/250 mg

Placebo

 

 

12 uur/250 mg

12 uur/250 mg

 

 

(n = 184)

IVA elke 12 uur

(n = 187)

(n = 371)

 

 

IVA elke 12 uur

IVA elke 12 uur

 

 

 

(n = 182)

 

 

 

 

 

 

(n = 187)

 

(n = 369)

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandelings-

2,41

2,65

2,55

verandering in

verschil

(P = 0,0003)

(P = 0,0011)

(P < 0,0001)

ppFEV1 in

 

 

 

 

 

 

 

week 24

Verandering

-0,73

1,68

-0,02

2,63

-0,39

2,16

(procentpunten)

binnen de

(P = 0,2168)

(P = 0,0051)

(P = 0,9730)

(P < 0,0001)

(P< 0,3494)

(P < 0,0001)

groep

 

 

 

 

 

 

 

Relatieve

Behandelings-

4,15

4,69

4,4

verschil

(P = 0,0028)

(P = 0,0009)

(P < 0,0001)

verandering in

 

 

 

 

 

 

 

Verandering

 

 

 

 

 

 

ppFEV1 in

-0,85

3,3

0,16

4,85

-0,34

4,1

week 24 (%)

binnen de

(P = 0,3934)

(P = 0,0011)

(P = 0,8793)

(P < 0,0001)

(P = 0,6375)

(P < 0,0001)

 

groep

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandelings-

0,13

0,36

0,24

verschil

(P = 0,1938)

(P < 0,0001)

(P = 0,0004)

verandering in

 

 

 

 

 

 

 

BMI in week 24

Verandering

0,19

0,32

0,07

0,43

0,13

0,37

(kg/m2)

binnen de

 

groep

(P = 0,0065)

(P < 0,0001)

(P = 0,2892)

(P < 0,0001)

(P = 0,0066)

(P < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Absolute

Behandelings-

1,5

2,9

2,2

verandering in de

verschil

(P = 0,3569)

(P = 0,0736)

(P = 0,0512)

score voor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratoir

Verandering

1,1

2,6

2,8

5,7

1,9

4,1

domein van de

binnen de

CFQ-R in

(P = 0,3423)

(P = 0,0295)

(P = 0,0152)

(P < 0,0001)

(P = 0,0213)

(P < 0,0001)

groep

week 24 (punten)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentage

%

25%

32%

26%

41%

26%

37%

patiënten met

 

 

 

 

 

 

 

≥ 5% relatieve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verandering in

Oddsratio

1,43

1,90

1,66

ppFEV1 in

(P = 0,1208)

(P = 0,0032)

(P = 0,0013)

week 24

 

 

 

 

 

 

 

 

aantal

 

 

 

 

 

 

Aantal

voorvallen

 

 

 

 

 

 

(percentage

112 (1,07)

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

pulmonale

voor

 

 

 

 

 

 

exacerbaties t/m

 

 

 

 

 

 

48 weken)

 

 

 

 

 

 

week 24

 

 

 

 

 

 

Relatief

0,66

0,57

0,61

 

 

percentage

(P = 0,0169)

(P = 0,0002)

(P < 0,0001)

 

 

 

 

*In elk onderzoek werd binnen elke actieve behandelingsgroep een hiërarchische testprocedure uitgevoerd voor de primaire en secundaire eindpunten ten opzichte van placebo. Voor statistische significantie was bij elke stap P≤ 0,0250 vereist en moesten alle voorgaande testen eveneens dit significantieniveau hebben bereikt.

Toont statistische significantie die bevestigd werd in de hiërarchische testprocedure.

In week 24 was het percentage patiënten bij wie geen pulmonale exacerbatie optrad significant hoger bij patiënten die met lumacaftor/ivacaftor werden behandeld ten opzichte van placebo. In de samengevoegde analyse was het relatief percentage van exacerbaties tot en met week 24 bij

proefpersonen die met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur;

n = 369) werden behandeld 0,61 (P< 0,0001), wat een daling van 39% betekent in vergelijking met placebo. Het percentage voorvallen per jaar, herleid tot 48 weken, bedroeg 0,70 in de groep die lumacaftor/ivacaftor kreeg en 1,14 in de placebogroep. De behandeling met lumacaftor/ivacaftor verminderde het risico op exacerbaties waarvoor hospitalisatie vereist is met 61% aanzienlijk ten opzichte van placebo (relatief percentage = 0,39; P< 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,17 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,45 voor placebo) en verminderde het aantal exacerbaties waarvoor behandeling met intraveneuze antibiotica vereist is met 56% (relatief percentage = 0,44; P< 0,0001; percentage voorvallen in 48 weken 0,25 voor lumacaftor/ivacaftor en 0,58 voor placebo). Deze resultaten werden niet als statistisch significant beschouwd in het kader van de testhiërarchie voor de afzonderlijke onderzoeken.

Vervolgonderzoek naar veiligheid en werkzaamheid op lange termijn

Onderzoek 3 is een multicentrische, fase 3-vervolgonderzoek met parallelle groepen met CF-patiënten die aan Onderzoek 1 of Onderzoek 2 hadden deelgenomen. Van de 1.108 patiënten die in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 een behandeling hadden gekregen, namen er 1.029 (93%) deel aan Onderzoek 3 en kregen daarin een actieve behandeling. Dit 96 weken durende onderzoek was ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van langdurige behandeling met lumacaftor/ivacaftor te beoordelen en is momenteel nog lopende.

Een ad-hocanalyse van de werkzaamheid werd uitgevoerd nadat alle patiënten die lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur) hadden gekregen in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 het bezoek in week 24 van Onderzoek 3 hadden voltooid (tot 48 weken behandeling). De verbeteringen in ppFEV1 die werden waargenomen bij patiënten die in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 lumacaftor/ivacaftor hadden gekregen, werden in Onderzoek 3 behouden (figuur 1). In week 24 van Onderzoek 3 bestonden de veranderingen in ppFEV1 uit 2,6 procentpunten absolute verandering en 4,7% relatieve verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in Onderzoek 1 of Onderzoek 2. De patiënten die in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 gedurende 24 weken met lumacaftor/ivacaftor waren behandeld, bleven verbeteringen in BMI vertonen na een aanvullende behandelingsperiode van

24 weken. De gemiddelde absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 tot week 24 in Onderzoek 3 was 0,56 kg/m² (P< 0,0001).

Bovendien was voor de patiënten die in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 gedurende 24 weken placebo hadden gekregen de omvang van de verbetering in ppFEV1 op dag 15 van de behandeling met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur) in Onderzoek 3 (figuur 1), zijnde 3,0 procentpunten absolute en 4,8% relatieve verandering vanaf de uitgangssituatie in Onderzoek 3, vergelijkbaar met de verbetering die werd waargenomen in de actieve behandelingsgroepen in Onderzoek 1 en Onderzoek 2. De gemiddelde absolute verandering in BMI vanaf de uitgangssituatie in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 tot week 24 in Onderzoek 3 bedroeg

0,34 kg/m² (P< 0,0001) voor patiënten die eerst placebo en vervolgens lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur) kregen.

Figuur 1. Absolute verandering in procent voorspelde FEV1 vanaf de uitgangssituatie bij elk bezoek in Onderzoek 3

Absoluteverandering in ppFEV

Kleinste kwadratengemiddelde (95%-BI)

,

 

1

 

Uitgangs-

Dag Wk

Wk

Wk

Wk

Verv.

Verv.

Verv.

Verv.

situatie

15 4

D15

Wk 8

Wk 16

Wk 24

Bezoek

Placebo

400 mg LUM elke 12 uur/250 mg IVA elke 12 uur Placebo/400 mg LUM elke 12 uur/250 mg IVA elke 12 uur

Gegevens op lange termijn laten ook zien dat het vroegtijdig starten met lumacaftor/ivacaftor (400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor elke 12 uur) het aantal pulmonale exacerbaties vermindert. Bij patiënten die gedurende 48 weken met lumacaftor/ivacaftor behandeld werden was het aantal voorvallen van pulmonale exacerbaties op jaarbasis (0,64; 95%-BI: 0,55; 0,76) lager dan bij patiënten die gedurende 24 weken in Onderzoek 1 of Onderzoek 2 een placebo hadden gekregen gevolgd door maximaal

24 weken lumacaftor/ivacaftor in Onderzoek 3 (0,96; 95%-BI: 0,79; 1,17).

Onderzoek bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen

Onderzoek 4 was een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd

fase 2-onderzoek met 125 CF-patiënten van 18 jaar en ouder met een ppFEV1 van 40-90 die de F508del-mutatie op één allel hebben en die een tweede allel hebben met een mutatie die naar verwachting tot een gebrek aan CFTR-productie leidt of een CFTR dat in vitro niet op ivacaftor reageert.

De patiënten kregen ofwel lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ofwel placebo (n = 63) naast hun voorgeschreven CF-behandeling. Het primaire eindpunt was de verbetering in longfunctie bepaald op basis van de gemiddelde absolute verandering in ppFEV1 vanaf de uitgangssituatie tot dag 56. Vergeleken met placebo, leidde de behandeling met lumacaftor/ivacaftor bij CF-patiënten die heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie in het CFTR-gen noch tot een significante verbetering in ppFEV1 (behandelingsverschil 0,60 [P = 0,5978]) noch tot een betekenisvolle verbetering in BMI of gewicht (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Orkambi in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De blootstelling (AUC) aan lumacaftor is ongeveer 2 maal hoger bij gezonde, volwassen vrijwilligers vergeleken met de blootstelling bij patiënten met CF. De blootstelling aan ivacaftor is vergelijkbaar bij gezonde, volwassen vrijwilligers en patiënten met CF. Na tweemaaldaagse toediening werden de plasmaconcentraties van lumacaftor en ivacaftor bij steady-state bij gezonde proefpersonen over het algemeen na ongeveer 7 dagen behandeling bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 1,9 voor lumacaftor. De blootstelling aan ivacaftor bij steady-state is lager dan die op dag 1 vanwege het inductie-effect van lumacaftor op CYP3A (zie rubriek 4.5).

Na orale toediening van 400 mg lumacaftor elke 12 uur/250 mg ivacaftor elke 12 uur in gevoede toestand bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state respectievelijk

198 (64,8) g∙u/ml en 25,0 (7,96) g/ml voor lumacaftor en respectievelijk 3,66 (2,25) g∙u/ml en

0,602 (0,304) g/ml voor ivacaftor. Na orale toediening van ivacaftor alleen in een dosis van 150 mg elke 12 uur in gevoede toestand, bedroegen de gemiddelde (±SD) AUC0-12u en Cmax bij steady-state

respectievelijk 9,08 (3,20) g∙u/ml en 1,12 (0,319) g/ml.

Absorptie

Na meerdere orale doses lumacaftor nam de blootstelling aan lumacaftor over het algemeen proportioneel toe met de dosis in het bereik van 50 mg tot 1.000 mg elke 24 uur. De blootstelling aan lumacaftor nam ongeveer 2,0 maal toe bij innemen met vetbevattend voedsel in vergelijking met nuchtere toestand. De mediane (bereik) tmax van lumacaftor is ongeveer 4,0 uur (2,0; 9,0) in gevoede toestand.

Na toediening van meerdere orale doses ivacaftor in combinatie met lumacaftor, nam de blootstelling aan ivacaftor over het algemeen toe met de dosis, bij doseringen van 150 mg elke 12 uur tot 250 mg elke 12 uur. De blootstelling aan ivacaftor bij de combinatie met lumacaftor, nam bij gezonde vrijwilligers ongeveer 3 maal toe bij innemen met vetbevattend voedsel. Daarom moet lumacaftor/ivacaftor met vetbevattend voedsel worden ingenomen. De mediane (bereik) tmax van ivacaftor is ongeveer 4,0 uur (2,0; 6,0) in gevoede toestand.

Distributie

Lumacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine. Na orale toediening van 400 mg elke 12 uur bij CF-patiënten in gevoede toestand werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment (CV) geschat op respectievelijk 23,5 l (48,7%) en 33,3 l (30,5%).

Ivacaftor bindt zich voor ongeveer 99% aan plasma-eiwitten, voornamelijk alfa-1-zuur glycoproteïne en albumine. Na orale toediening van 250 mg ivacaftor elke 12 uur in combinatie met lumacaftor werden de gebruikelijke schijnbare distributievolumes voor het centrale en perifere compartiment (CV) geschat op respectievelijk 95,0 l (53,9%) en 201 l (26,6%).

In-vitro-onderzoeken tonen aan dat lumacaftor een substraat is van het ‘Breast Cancer Resistance Protein’ (BCRP).

Biotransformatie

Lumacaftor wordt niet uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens en het merendeel van lumacaftor wordt onveranderd in de feces uitgescheiden. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat lumacaftor hoofdzakelijk via oxidatie en glucuronidering wordt gemetaboliseerd.

Ivacaftor wordt uitgebreid gemetaboliseerd bij de mens. In-vitro- en in-vivo-gegevens tonen aan dat ivacaftor hoofdzakelijk door CYP3A wordt gemetaboliseerd. M1 en M6 zijn de twee belangrijkste metabolieten van ivacaftor bij de mens. M1 heeft ongeveer een zesde van de sterkte van ivacaftor en wordt als farmacologisch actief beschouwd. M6 heeft minder dan een vijftigste van de sterkte van ivacaftor en wordt niet als farmacologisch actief beschouwd.

Eliminatie

Na orale toediening van lumacaftor wordt het merendeel van lumacaftor (51%) onveranderd in de feces uitgescheiden. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van lumacaftor in de urine als onveranderd geneesmiddel. De schijnbare terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 26 uur. De gebruikelijke schijnbare klaring, CL/F (CV), van lumacaftor werd geschat op 2,38 l/uur (29,4%) voor CF-patiënten.

Na orale toediening van ivacaftor alleen, wordt het merendeel van ivacaftor (87,8%) na metabole omzetting geëlimineerd in de feces. Er was een verwaarloosbare uitscheiding van ivacaftor in de urine als onveranderd geneesmiddel. Bij gezonde proefpersonen bedraagt de halfwaardetijd van ivacaftor in

combinatie met lumacaftor ongeveer 9 uur. De gebruikelijke CL/F (CV) van ivacaftor in combinatie met lumacaftor werd geschat op 25,1 l/uur (40,5%) voor CF-patiënten.

Leverfunctiestoornis

Na meerdere doses lumacaftor/ivacaftor gedurende 10 dagen vertoonden proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B, score 7 tot 9) een hogere blootstelling (AUC0-12u ongeveer 50% en Cmax ongeveer 30%) vergeleken met gezonde proefpersonen met dezelfde demografische kenmerken. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) moet de dosis Orkambi daarom worden verlaagd tot twee tabletten 's ochtends en één tablet 's avonds (totale dagelijkse dosis 600 mg lumacaftor/375 mg ivacaftor). De invloed van een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A, score 5 tot 6) op de farmacokinetiek van lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor is niet onderzocht, maar er wordt verwacht dat de toename in de blootstelling minder dan 50% bedraagt. Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is daarom geen dosisaanpassing nodig.

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C, score 10 tot 15), maar de blootstelling is naar verwachting hoger dan bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis moet lumacaftor/ivacaftor daarom met voorzichtigheid worden gebruikt, met een maximale dosis van één tablet 's ochtends en één tablet 's avonds (totale dagelijkse dosis 400 mg lumacaftor/250 mg ivacaftor) of minder, na afweging van de risico's en voordelen van de behandeling (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.8).

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd met lumacaftor/ivacaftor bij patiënten met een nierfunctiestoornis. In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met lumacaftor alleen was er een minimale eliminatie van lumacaftor en metabolieten in de urine (slechts 8,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine aangetroffen met 0,18% als onveranderde stamverbinding). In een farmacokinetisch onderzoek bij de mens met ivacaftor alleen was er een minimale eliminatie van ivacaftor en metabolieten in de urine (slechts 6,6% van de totale radioactiviteit werd in de urine aangetroffen). Een farmacokinetische populatieanalyse van de klaring versus creatinineklaring duidt niet op een tendens voor personen met een lichte en matige nierfunctiestoornis. Daarom wordt geen dosisaanpassing voor lumacaftor/ivacaftor aanbevolen bij lichte of matige nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer lumacaftor/ivacaftor wordt toegediend aan patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van minder dan of gelijk aan 30 ml/min) of terminale nierinsufficiëntie.

Ouderen

De veiligheid en werkzaamheid van lumacaftor/ivacaftor bij patiënten van 65 jaar of ouder zijn niet vastgesteld.

Geslacht

Het effect van geslacht op de farmacokinetiek van lumacaftor werd onderzocht op basis van een farmacokinetische populatieanalyse van gegevens afkomstig van klinische onderzoeken met lumacaftor toegediend in combinatie met ivacaftor. De resultaten duiden niet op een klinisch relevant verschil in de farmacokinetische parameters voor lumacaftor of ivacaftor tussen mannen en vrouwen. Er zijn geen dosisaanpassingen van Orkambi nodig op basis van geslacht.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Lumacaftor

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd naar het fototoxisch potentieel van lumacaftor. Een beoordeling van de beschikbare niet-klinische en klinische gegevens duidt echter niet op een fototoxisch risico.

Ivacaftor

Effecten bij onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen (respectievelijk > 25, > 45, en > 35 maal voor muizen, ratten en honden) dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na toediening van ivacaftor in de vorm van Orkambi, zodat deze weinig relevant zijn voor klinisch gebruik. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Veiligheidsfarmacologie

Ivacaftor veroorzaakte een concentratieafhankelijk remmend effect op de staartstromen van hERG

(human ether-à-go-go related gene), met een IC15 van 5,5 µM, vergeleken met de Cmax (1,5 µM) voor ivacaftor bij de therapeutische dosis voor lumacaftor/ivacaftor. Er werd echter geen door ivacaftor

geïnduceerde verlenging van de QT-tijd waargenomen in een telemetrieonderzoek waarin honden eenmalige doses tot 60 mg/kg kregen of bij de ECG-metingen in onderzoeken bij herhaalde dosering met een maximale duur van 1 jaar met het dosisniveau van 60 mg/kg/dag bij honden (Cmax na

365 dagen = 36,2 tot 47,6 μM). Ivacaftor veroorzaakte een dosisgerelateerde, maar slechts tijdelijke verhoging in de bloeddrukparameters bij honden die eenmalige, orale doses tot 60 mg/kg kregen. In een grondig, klinisch onderzoek met betrekking tot de QT-tijd werden er geen betekenisvolle veranderingen in de QTc-tijd of bloeddruk waargenomen met 600 mg lumacaftor eenmaal daags/250 mg ivacaftor elke 12 uur of 1.000 mg lumacaftor eenmaal daags/450 mg ivacaftor elke 12 uur, wat aantoont dat deze niet-klinische bevindingen niet naar de klinische praktijk kunnen worden vertaald.

Zwangerschap en vruchtbaarheid

Na orale toediening aan drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese van de foetale ontwikkeling was ivacaftor niet teratogeen bij doses van respectievelijk ongeveer 10 maal (blootstelling aan ivacaftor en metabolieten) en 46 maal het niveau van ivacaftor waaraan de mens wordt blootgesteld na toediening van lumacaftor/ivacaftor in therapeutische dosering. Bij maternaal toxische doses bij ratten veroorzaakte ivacaftor een daling van het foetaal lichaamsgewicht, een verhoogde incidentie van afwijkingen in cervicale ribben, hypoplastische ribben, golvende ribben en sternale onregelmatigheden, waaronder fusies. De betekenis van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.

Ivacaftor verminderde vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij 200 mg/kg/dag (resulterend in blootstellingen van respectievelijk ongeveer 11 en 14 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van de samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 150 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij deze diersoort) bij toediening aan vrouwelijke dieren vóór en tijdens het begin van de dracht. Er werden geen effecten op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheids- en reproductieve prestatie-indexen waargenomen bij ≤ 100 mg/kg/dag (resulterend in een blootstelling van ongeveer 8 maal de blootstelling als gevolg van de maximale aanbevolen humane dosis ivacaftor in Orkambi op basis van samengevoegde AUC's van ivacaftor en de metabolieten ervan, geëxtrapoleerd uit de blootstelling op dag 90 bij 100 mg/kg/dag in het 6 maanden durende onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met deze diersoort).

Peri- en postnatale ontwikkeling

Ivacaftor veroorzaakte geen ontwikkelingsafwijkingen bij de nakomelingen van drachtige ratten die een orale dosis van 100 mg/kg/dag kregen vanaf dracht tot en met baring en spenen. Doses van meer dan 100 mg/kg/dag veroorzaakten een daling in de overlevingsindex van 92% en een daling in de lactatie-index van 98%, evenals een daling in het lichaamsgewicht van de jongen.

Jonge dieren

Bij jonge ratten die ivacaftor kregen, werden bevindingen van cataract waargenomen bij doses van 0,32 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van systemische blootstelling aan ivacaftor en de metabolieten ervan bij gelijktijdige toediening met lumacaftor in de vorm van Orkambi. Er werd geen cataract waargenomen bij foetussen afkomstig van vrouwelijke ratten die tijdens de

organogenese van de foetale ontwikkeling werden behandeld, bij rattenpups die in bepaalde mate waren blootgesteld via het innemen van melk vóór het spenen, of bij onderzoek met ivacaftor naar toxiciteit bij herhaalde dosering. De mogelijke relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.

Lumacaftor en ivacaftor

Onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering waarin lumacaftor samen met ivacaftor werd toegediend, duidde niet op een speciaal risico voor mensen op het gebied van mogelijk additieve en/of synergistische toxiciteit.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Cellulose, microkristallijn

Croscarmellosenatrium

Hypromellose acetaat succinaat

Povidon K30

Natriumlaurylsulfaat

Magnesiumstearaat

Omhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E171)

Macrogol 3350

Talk

Karmijn (E120)

Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

Drukinkt

Schellak

Zwart ijzeroxide (E172)

Propyleenglycol

Ammoniumhydroxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakking vervaardigd uit PCTFE (polychloortrifluorethyleen)/PVC (polyvinylchloride) afgesloten met aluminiumfolie met een papierlaag.

Orkambi is beschikbaar in de volgende verpakkingsgrootten: Verpakkingsgrootte van 112 tabletten (4 verpakkingen met 28 tabletten elk). Verpakkingsgrootte van 56 tabletten (2 verpakkingen met 28 tabletten elk). Verpakkingsgrootte van 28 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

Londen

W2 6BD

Verenigd Koninkrijk

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1059/001

EU/1/15/1059/002

EU/1/15/1059/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld