Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Samenvatting van de productkenmerken - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelOrphacol
ATC codeA05AA03
Werkzame stofcholic acid
ProducentLaboratoires CTRS

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Orphacol 50 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 50 mg cholzuur.

Hulpstof(fen) met bekend effect: lactose (145,79 mg per capsule).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

Langwerpige, ondoorzichtige, blauwwitte capsule.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Orphacol is geïndiceerd voor de behandeling van aangeboren defecten in de primaire galzuursynthese als gevolg van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie bij zuigelingen, kinderen en adolescenten van 1 maand tot 18 jaar en bij volwassenen.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld en gecontroleerd door een ervaren gastro-enteroloog/hepatoloog of een kindergastro-enteroloog/kinderhepatoloog als het gaat om pediatrische patiënten.

Indien een therapeutische respons op cholzuur als monotherapie uitblijft, moeten andere behandelingsopties worden overwogen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten als volgt worden gecontroleerd: tijdens het eerste jaar elke drie maanden, tijdens de volgende drie jaar elke zes maanden en daarna eenmaal per jaar (zie hieronder).

Dosering

De dosering moet voor elke patiënt op een gespecialiseerde afdeling worden aangepast in overeenstemming met de chromatografische galzuurprofielen in bloed en/of urine.

3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie

De dagelijkse dosis varieert van 5 tot 15 mg/kg bij zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen. De minimumdosis voor alle leeftijdsgroepen is 50 mg en de dosis wordt in stappen van 50 mg aangepast. Voor volwassenen mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 500 mg.

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie

De dagelijkse dosis varieert van 5 tot 15 mg/kg bij zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen. De minimumdosis voor alle leeftijdsgroepen is 50 mg en de dosis wordt in stappen van 50 mg aangepast. Voor volwassenen mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 500 mg.

Als de dagdosis uit meer dan één capsule bestaat, kan deze over meerdere doses worden verdeeld om de voortdurende aanmaak van cholzuur in het lichaam na te bootsen en het aantal capsules te verminderen dat per toediening moet worden ingenomen.

Tijdens het instellen van de therapie en het aanpassen van de dosering dienen de galzuurconcentraties in serum en/of urine intensief te worden gecontroleerd (minimaal elke drie maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en elke zes maanden tijdens het tweede) met behulp van geschikte analysetechnieken. Ook moet de concentratie worden bepaald van de abnormale galzuurmetabolieten die bij

3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie (3β, 7α-dihydroxy- en

3β, 7α, 12α-trihydroxy-5-cholenoïnezuur) of bij 4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie (3-oxo-7α-hydroxy- en 3-oxo-7α, 12α-dihydroxy-4-cholenoïnezuur) worden gesynthetiseerd. Bij elk onderzoek moet worden overwogen of de dosering moet worden aangepast. De laagste dosis cholzuur die de galzuurmetabolieten effectief vermindert tot zo dicht mogelijk bij nul, dient te worden gekozen.

Patiënten die eerder zijn behandeld met andere galzuren of andere cholzuurpreparaten moeten tijdens het instellen van behandeling met Orphacol op dezelfde wijze zorgvuldig worden gecontroleerd. De dosering moet dienovereenkomstig worden aangepast, zoals hierboven beschreven.

De leverparameters dienen eveneens te worden gecontroleerd, bij voorkeur frequenter dan de galzuurconcentraties in serum en/of urine. Gelijktijdige verhoging van gammaglutamyltransferase (GGT) in serum, alanineaminotransferase (ALAT) en/of galzuren in serum boven de normale waarden kunnen op overdosering wijzen. Tijdelijke verhogingen van transaminasen bij aanvang van de cholzuurbehandeling zijn waargenomen en zijn geen aanwijzing voor een noodzakelijke verlaging van de dosering, als GGT niet verhoogd is en als galzuurconcentraties in serum dalen of binnen het normale bereik liggen.

Na de instellingsperiode moeten galzuurconcentraties in serum en urine (met behulp van geschikte analysetechnieken) en leverparameters ten minste eenmaal per jaar worden bepaald, waarna de dosering dienovereenkomstig wordt aangepast. Tijdens perioden van snelle groei, gelijktijdige ziekte en zwangerschap dienen aanvullende en frequentere onderzoeken te worden verricht om de behandeling te controleren (zie rubriek 4.6).

Speciale populaties

Oudere patiënten (65 jaar)

Er is geen ervaring met oudere patiënten. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met nierfunctiestoornis. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met lichte tot ernstige leverfunctiestoornis gerelateerd aan 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie. Patiënten presenteren zich bij de diagnose naar verwachting met een min of meer gestoorde leverfunctie, die tijdens de behandeling met cholzuur verbetert. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Er is geen ervaring met patiënten met een leverfunctiestoornis die niet het gevolg is van

3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of 4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie. Voor deze patiënten kan geen aanbeveling voor de dosering worden gedaan. Patiënten met leverfunctiestoornis dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Familiaire hypertriglyceridemie

Patiënten met pas gediagnosticeerde familiaire hypertriglyceridemie of bij wie deze aandoening in de familie voorkomt, nemen cholzuur waarschijnlijk slecht op uit de darm. De dosering van cholzuur voor patiënten met familiaire hypertriglyceridemie dient te worden vastgesteld en aangepast zoals beschreven, maar een verhoogde dosering, duidelijk hoger dan de limiet van 500 mg per dag voor volwassen patiënten, kan nodig en veilig zijn.

Pediatrische patiënten

Cholzuurtherapie is toegepast bij zuigelingen vanaf een leeftijd van één maand en op kinderen en adolescenten. De aanbevelingen voor de dosering weerspiegelen het gebruik in deze populatie. De dagelijkse dosis voor zuigelingen van 1 maand tot 2 jaar, kinderen en adolescenten varieert van 5 tot 15 mg/kg en moet voor elke patiënt individueel worden aangepast.

Wijze van toediening

Orphacol-capsules moeten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (‘s ochtends en/of ’s avonds) worden ingenomen met voedsel. Inname met voedsel kan de biologische beschikbaarheid van cholzuur vergroten en de verdraagbaarheid verbeteren. Regelmatige en vaste tijden van toediening bevorderen de therapietrouw van de patiënt of verzorger. De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt, zonder erop te kauwen.

Voor zuigelingen en kinderen die geen capsules kunnen slikken, kunnen de capsules geopend worden en kan de inhoud aan flesvoeding voor baby's of aan sap worden toegevoegd. Zie rubriek 6.6 voor aanvullende informatie.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor cholzuur of voor één van de hulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik van fenobarbital en cholzuur (zie rubriek 4.5).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De behandeling met cholzuur moet worden stopgezet, als een abnormale hepatocellulaire functie, afgemeten aan de protrombinetijd, niet verbetert binnen drie maanden nadat de cholzuurbehandeling is ingesteld. Er moet een gelijktijdige daling van de totale galzuren in urine worden waargenomen. De behandeling moet eerder worden stopgezet, als er duidelijke aanwijzingen voor ernstige leverinsufficiëntie zijn.

Familiaire hypertriglyceridemie

Patiënten met pas gediagnosticeerde familiaire hypertriglyceridemie of bij wie deze aandoening in de familie voorkomt, nemen cholzuur mogelijk slecht op uit de darm. Voor dergelijke patiënten dient de dosering van cholzuur te worden vastgesteld en aangepast zoals beschreven, maar een verhoogde dosering, duidelijk hoger dan de limiet van 500 mg per dag voor volwassen patiënten, kan nodig zijn.

Hulpstoffen

Orphacol-capsules bevatten lactose. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie, Lapse lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Fenobarbital kan het effect van cholzuur tegenwerken. Het gebruik van fenobarbital is gecontra-indiceerd bij patiënten met 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie die met cholzuur worden behandeld (zie rubriek 4.3). Er dienen alternatieve behandelingen te worden gebruikt.

Ciclosporine wijzigt de farmacokinetiek van cholzuur, doordat het de hepatische opname en hepatobiliaire secretie van galzuren remt. Ciclosporine wijzigt ook de farmacodynamiek van cholzuur, doordat het cholesterol-7α-hydroxylase remt. Gelijktijdige toediening moet worden vermeden. Als toediening van ciclosporine noodzakelijk wordt geacht, dienen de galzuurconcentraties in serum en urine nauwlettend te worden gecontroleerd en moet de dosering van cholzuur dienovereenkomstig worden aangepast.

Galzuurbindende middelen (colestyramine, colestipol, colesevelam) en bepaalde maagzuurremmers (bv. aluminiumhydroxide) binden galzuren en zorgen voor de eliminatie ervan. Toediening van deze geneesmiddelen zal naar verwachting het effect van cholzuur verminderen. Tussen de dosis galzuurbindende middelen of maagzuurremmers en de dosis cholzuur moet een tussentijd van 5 uur liggen. Het is daarbij niet van belang welk geneesmiddel het eerst wordt toegediend.

Het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van cholzuur is niet onderzocht. Er bestaat een theoretische kans dat inname met voedsel de biologische beschikbaarheid van cholzuur kan vergroten en de verdraagbaarheid kan verbeteren.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden en met cholzuur worden behandeld, en hun partners hoeven geen anticonceptie toe te passen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest uitvoeren zodra een zwangerschap wordt vermoed.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 20 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van cholzuur bij zwangere vrouwen. De blootgestelde zwangerschappen vertoonden geen ongewenste reacties op cholzuur en leidden tot normale, gezonde kinderen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het is uiterst belangrijk dat zwangere vrouwen de behandeling tijdens de zwangerschap voortzetten. Uit voorzorg moeten zwangere vrouwen en hun ongeboren kinderen nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Cholzuur en de metabolieten ervan worden in de moedermelk uitgescheiden, maar bij therapeutische doses van Orphacol worden geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht. Orphacol kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van cholzuur op de vruchtbaarheid beschikbaar. Bij therapeutische doses wordt geen effect op de vruchtbaarheid verwacht.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Cholzuur heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

De volgende tabel bevat een overzicht van in de literatuur beschreven bijwerkingen van behandeling met cholzuur. De frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Lever- en galaandoeningen

Transaminasen verhoogd

 

Galstenen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Pruritus

Tijdens behandeling met Orphacol is het ontstaan van pruritus en/of diarree waargenomen. Deze bijwerkingen namen af na verlaging van de dosering en duiden op overdosering. Patiënten die zich presenteren met pruritus en/of aanhoudende diarree, moeten op een mogelijke overdosering worden onderzocht met een galzuurtest in serum en/of urine (zie rubriek 4.9).

Galstenen zijn gemeld na langdurige behandeling.

Pediatrische patiënten

De gepresenteerde veiligheidsinformatie is voornamelijk afkomstig van pediatrische patiënten. De beschikbare literatuur is niet voldoende om een verschil in de veiligheid van cholzuur tussen verschillende pediatrische leeftijdsgroepen of tussen pediatrische patiënten en volwassenen te kunnen ontdekken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn gevallen van symptomatische overdosering gemeld, waaronder onbedoelde overdosering. De klinische kenmerken bleven beperkt tot pruritus en diarree. Laboratoriumtests lieten een verhoging van de concentraties van gammaglutamyltransferase (GGT), transaminasen en galzuur in serum zien. Bij verlaging van de dosering verdwenen de klinische verschijnselen en werden de laboratoriumparameters genormaliseerd.

In geval van een onbedoelde overdosering moet de behandeling na normalisering van klinische verschijnselen en/of biologische afwijkingen worden voortgezet met de aanbevolen dosering.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: gal- en levertherapie, galzuurpreparaten, ATC-code: A05AA03

Cholzuur is het overheersende primaire galzuur bij de mens. Bij patiënten met een aangeboren deficiëntie van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductase of 4-3-oxosteroïd-5β-reductase is de biosynthese van primaire galzuren verminderd of afwezig. Beide aangeboren aandoeningen zijn uiterst zeldzaam, met een prevalentie in Europa van ongeveer 3 tot 5 patiënten met 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd- oxidoreductasedeficiëntie per 10 miljoen inwoners en een naar schatting tien maal zo lage prevalentie voor 4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie. Zonder behandeling overheersen niet-fysiologische cholestatische en hepatotoxische galzuurmetabolieten in lever, serum en urine. De rationele basis voor behandeling bestaat uit herstel van de galzuurafhankelijke component van de galafvoer wat herstel van de galsecretie en eliminatie van toxische metabolieten via de gal mogelijk maakt, remming van de aanmaak van de toxische galzuurmetabolieten door negatieve feedback op cholesterol-7α-hydroxylase (het snelheidsbepalende enzym in de galzuursynthese) en verbetering van de voedingsstatus van de patiënt door correctie van intestinale malabsorptie van vetten en in vet oplosbare vitaminen.

De klinische ervaring die in de literatuur is beschreven, is gebaseerd op kleine patiëntencohorten en afzonderlijke case-reports; absolute patiëntenaantallen zijn laag vanwege de zeldzaamheid van de aandoeningen. Door deze zeldzaamheid was het ook niet mogelijk gecontroleerd klinisch onderzoek uit te voeren. Voor in totaal ongeveer 60 patiënten met 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie zijn de resultaten van behandeling met cholzuur in de literatuur beschreven. Gedetailleerde langetermijngegevens over behandeling met cholzuur als monotherapie zijn beschikbaar voor 14 patiënten die maximaal 12,9 jaar zijn gevolgd. Voor 7 patiënten met 4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie zijn de resultaten van behandeling met cholzuur gedurende maximaal 14 jaar in de literatuur beschreven. Gedetailleerde middellange- tot langetermijngegevens zijn beschikbaar voor 5 van deze patiënten, van wie er 1 behandeld werd met cholzuur als monotherapie. Aangetoond is dat met orale cholzuurtherapie een levertransplantatie wordt uitgesteld of overbodig wordt, normale laboratoriumparameters worden hersteld, histologische leverlaesies verbeteren en alle symptomen van de patiënt significant verbeteren. Massaspectrometrische analyse van urine tijdens cholzuurtherapie laat de aanwezigheid van cholzuur en een opvallende daling of zelfs volledige eliminatie van de toxische galzuurmetabolieten zien. Dit wijst op herstel van een effectieve feedbackregulering van de galzuursynthese en een metabool evenwicht. Verder was de cholzuurconcentratie in bloed normaal en werden de in vet oplosbare vitaminen hersteld tot normale waarden.

Pediatrische patiënten

De klinische ervaring die in de literatuur is beschreven, is opgedaan met een patiëntenpopulatie met aangeboren deficiëntie van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductase of 4-3-oxosteroïd-5β-reductase die voornamelijk bestaat uit zuigelingen vanaf de leeftijd van één maand, kinderen en adolescenten. De absolute aantallen patiënten zijn echter laag.

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “uitzonderlijke omstandigheden”.

Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte en vanwege ethische redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zo nodig zal deze SPC worden aangepast.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Cholzuur, een primair galzuur, wordt gedeeltelijk geresorbeerd in het ileum. Het restant wordt door darmbacteriën via reductie van de 7α-hydroxygroep omgezet in desoxycholzuur (3α, 12α-dihydroxy). Desoxycholzuur is een secundair galzuur. Meer dan 90 % van de primaire en secundaire galzuren wordt

in het ileum geresorbeerd door een specifiek actief transporteiwit en via de poortader naar de lever gerecycleerd; de rest wordt in de feces uitgescheiden. Een klein deel van de galzuren wordt in de urine uitgescheiden.

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeksgegevens voor Orphacol beschikbaar.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De beschikbare niet-klinische gegevens in de literatuur duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. Dit onderzoek is echter niet uitgevoerd met dezelfde mate van gedetailleerdheid als voor een geneesmiddel, omdat cholzuur een fysiologische stof in mens en dier is.

De intraveneuze LD50 van cholzuur bij muizen is 350 mg/kg lichaamsgewicht. Parenterale toediening kan hemolyse en hartstilstand veroorzaken. Bij orale toediening hebben galzuren en -zouten in het algemeen slechts een vrij klein toxisch potentieel. De orale LD50 bij muizen is 1 520 mg/kg. In onderzoek met herhaalde doses waren vaak gemelde effecten van cholzuur gewichtsafname, diarree en leverschade met verhoogde transaminasen. Verhoogd levergewicht en galstenen zijn gemeld in onderzoek met herhaalde doses waarbij cholzuur gelijktijdig met cholesterol werd toegediend.

Cholzuur liet een niet-significante mutagene activiteit zien in een in vitro uitgevoerde testbatterij voor genotoxiciteit. Uit dieronderzoek is gebleken dat cholzuur geen teratogene effecten of foetale toxiciteit veroorzaakt.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule: lactosemonohydraat, colloïdaal watervrij silica, magnesiumstearaat.

Omhulsel van de capsule: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132).

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Pvc-aluminium blister met 10 capsules.

Verpakkingsgrootten: 30, 60, 120.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gebruik bij pediatrische patiënten

Zie ook rubriek 4.2. Voor zuigelingen en kinderen die geen capsules kunnen slikken, kunnen de capsules geopend worden en kan de inhoud aan flesvoeding voor baby's of aan sap worden toegevoegd. Ook andere voedingsmiddelen als vruchtenmoes of yoghurt kunnen geschikt zijn voor toediening, maar er zijn geen gegevens over de verenigbaarheid of smakelijkheid beschikbaar.

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 september 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Orphacol 250 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 250 mg cholzuur.

Hulpstof(fen) met bekend effect: lactose (66,98 mg per capsule).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

Langwerpige, ondoorzichtige, groen-witte capsule.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Orphacol is geïndiceerd voor de behandeling van aangeboren defecten in de primaire galzuursynthese als gevolg van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie bij zuigelingen, kinderen en adolescenten van 1 maand tot 18 jaar en bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet worden ingesteld en gecontroleerd door een ervaren gastro-enteroloog/hepatoloog of een kindergastro-enteroloog/kinderhepatoloog als het gaat om pediatrische patiënten.

Indien een therapeutische respons op cholzuur als monotherapie uitblijft, moeten andere behandelingsopties worden overwogen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten als volgt worden gecontroleerd: tijdens het eerste jaar elke drie maanden, tijdens de volgende drie jaar elke zes maanden en daarna eenmaal per jaar (zie hieronder).

Dosering

De dosering moet voor elke patiënt op een gespecialiseerde afdeling worden aangepast in overeenstemming met de chromatografische galzuurprofielen in bloed en/of urine.

3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie

De dagelijkse dosis varieert van 5 tot 15 mg/kg bij zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen. De minimumdosis voor alle leeftijdsgroepen is 50 mg en de dosis wordt in stappen van 50 mg aangepast. Voor volwassenen mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 500 mg.

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie

De dagelijkse dosis varieert van 5 tot 15 mg/kg bij zuigelingen, kinderen, adolescenten en volwassenen. De minimumdosis voor alle leeftijdsgroepen is 50 mg en de dosis wordt in stappen van 50 mg aangepast. Voor volwassenen mag de dagelijkse dosis niet hoger zijn dan 500 mg.

Als de dagdosis uit meer dan één capsule bestaat, kan deze over meerdere doses worden verdeeld om de voortdurende aanmaak van cholzuur in het lichaam na te bootsen en het aantal capsules te verminderen dat per toediening moet worden ingenomen.

Tijdens het instellen van de therapie en het aanpassen van de dosering dienen de galzuurconcentraties in serum en/of urine intensief te worden gecontroleerd (minimaal elke drie maanden tijdens het eerste behandelingsjaar en elke zes maanden tijdens het tweede) met behulp van geschikte analysetechnieken. Ook moet de concentratie worden bepaald van de abnormale galzuurmetabolieten die bij 3β--hydroxy-- 5- -C27--steroïd-oxidoreductasedeficiëntie (3β, 7α-dihydroxy- en 3β, 7α, 12α-trihydroxy-5-cholenoïnezuur) of bij 4--3-oxosteroïd--5β--reductasedeficiëntie (3-oxo-7α-hydroxy- en

3-oxo-7α, 12α-dihydroxy-4-cholenoïnezuur) worden gesynthetiseerd. Bij elk onderzoek moet worden overwogen of de dosering moet worden aangepast. De laagste dosis cholzuur die de galzuurmetabolieten effectief vermindert tot zo dicht mogelijk bij nul, dient te worden gekozen.

Patiënten die eerder zijn behandeld met andere galzuren of andere cholzuurpreparaten, moeten tijdens het instellen van behandeling met Orphacol op dezelfde wijze zorgvuldig worden gecontroleerd. De dosering moet dienovereenkomstig worden aangepast, zoals hierboven beschreven.

De leverparameters dienen eveneens te worden gecontroleerd, bij voorkeur frequenter dan de galzuurconcentraties in serum en/of urine. Gelijktijdige verhoging van gammaglutamyltransferase (GGT) in serum, alanineaminotransferase (ALAT) en/of galzuren in serum boven de normale waarden kunnen op overdosering wijzen. Tijdelijke verhogingen van transaminasen bij aanvang van de cholzuurbehandeling zijn waargenomen en zijn geen aanwijzing voor een noodzakelijke verlaging van de dosering, als GGT niet verhoogd is en als galzuurconcentraties in serum dalen of binnen het normale bereik liggen.

Na de instellingsperiode moeten galzuurconcentraties in serum en/of urine (met behulp van geschikte analysetechnieken) en leverparameters ten minste eenmaal per jaar worden bepaald, waarna de dosering dienovereenkomstig wordt aangepast. Tijdens perioden van snelle groei, gelijktijdige ziekte en zwangerschap dienen aanvullende en frequentere onderzoeken te worden verricht om de behandeling te controleren (zie rubriek 4.6).

Speciale populaties

Oudere patiënten (65 jaar)

Er is geen ervaring met oudere patiënten. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Nierfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met nierfunctiestoornis. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Leverfunctiestoornis

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met lichte tot ernstige leverfunctiestoornis gerelateerd aan 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie. Patiënten presenteren zich bij de diagnose naar verwachting met een min of meer gestoorde leverfunctie, die tijdens de behandeling met cholzuur verbetert. De dosering van cholzuur moet individueel worden aangepast.

Er is geen ervaring met patiënten met een leverfunctiestoornis die niet het gevolg is van

3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of 4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie. Voor deze patiënten kan geen aanbeveling voor de dosering worden gedaan. Patiënten met een leverfunctiestoornis dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Familiaire hypertriglyceridemie

Patiënten met pas gediagnosticeerde familiaire hypertriglyceridemie of bij wie deze aandoening in de familie voorkomt, nemen cholzuur waarschijnlijk slecht op uit de darm. De dosering van cholzuur voor patiënten met familiaire hypertriglyceridemie dient te worden vastgesteld en aangepast zoals beschreven, maar een verhoogde dosering, duidelijk hoger dan de limiet van 500 mg per dag voor volwassen patiënten, kan nodig en veilig zijn.

Pediatrische patiënten

Cholzuurtherapie is toegepast bij zuigelingen vanaf een leeftijd van één maand en op kinderen en adolescenten. De aanbevelingen voor de dosering weerspiegelen het gebruik in deze populatie. De dagelijkse dosis voor zuigelingen van 1 maand tot 2 jaar, kinderen en adolescenten varieert van 5 tot 15 mg/kg en moet voor elke patiënt individueel worden aangepast.

Wijze van toediening

Orphacol-capsules moeten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip (‘s ochtends en/of ’s avonds) worden ingenomen met voedsel. Inname met voedsel kan de biologische beschikbaarheid van cholzuur vergroten en de verdraagbaarheid verbeteren. Regelmatige en vaste tijden van toediening bevorderen de therapietrouw van de patiënt of verzorger. De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt, zonder erop te kauwen.

Voor zuigelingen en kinderen die geen capsules kunnen slikken, kunnen de capsules geopend worden en kan de inhoud aan flesvoeding voor baby's of aan sap worden toegevoegd. Zie rubriek 6.6 voor aanvullende informatie.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor cholzuur of voor één van de hulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik van fenobarbital en cholzuur (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De behandeling met cholzuur moet worden stopgezet, als een abnormale hepatocellulaire functie, afgemeten aan de protrombinetijd, niet verbetert binnen drie maanden nadat de cholzuurbehandeling is ingesteld. Er moet een gelijktijdige daling van de totale galzuren in urine worden waargenomen. De behandeling moet eerder worden stopgezet, als er duidelijke aanwijzingen voor ernstige leverinsufficiëntie zijn.

Familiaire hypertriglyceridemie

Patiënten met pas gediagnosticeerde familiaire hypertriglyceridemie of bij wie deze aandoening in de familie voorkomt, nemen cholzuur mogelijk slecht op uit de darm. Voor dergelijke patiënten dient de dosering van cholzuur te worden vastgesteld en aangepast zoals beschreven, maar een verhoogde dosering, duidelijk hoger dan de limiet van 500 mg per dag voor volwassen patiënten, kan nodig zijn.

Hulpstoffen

Orphacol-capsules bevatten lactose. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie, Lapse lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Fenobarbital kan het effect van cholzuur tegenwerken. Het gebruik van fenobarbital is gecontra-indiceerd bij patiënten met 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductasedeficiëntie of

4-3-oxosteroïd-5β-reductasedeficiëntie die met cholzuur worden behandeld (zie rubriek 4.3). Er dienen alternatieve behandelingen te worden gebruikt.

Ciclosporine wijzigt de farmacokinetiek van cholzuur, doordat het de hepatische opname en hepatobiliaire secretie van galzuren remt. Ciclosporine wijzigt ook de farmacodynamiek van cholzuur, doordat het cholesterol-7α-hydroxylase remt. Gelijktijdige toediening moet worden vermeden. Als toediening van ciclosporine noodzakelijk wordt geacht, dienen de galzuurconcentraties in serum en urine nauwlettend te worden gecontroleerd en moet de dosering van cholzuur dienovereenkomstig worden aangepast.

Galzuurbindende middelen (colestyramine, colestipol, colesevelam) en bepaalde maagzuurremmers (bv. aluminiumhydroxide) binden galzuren en zorgen voor de eliminatie ervan. Toediening van deze geneesmiddelen zal naar verwachting het effect van cholzuur verminderen. Tussen de dosis galzuurbindende middelen of maagzuurremmers en de dosis cholzuur moet een tussentijd van 5 uur liggen. Het is daarbij niet van belang welk geneesmiddel het eerst wordt toegediend.

Het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van cholzuur is niet onderzocht. Er bestaat een theoretische kans dat inname met voedsel de biologische beschikbaarheid van cholzuur kan vergroten en de verdraagbaarheid kan verbeteren.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden en met cholzuur worden behandeld, en hun partners hoeven geen anticonceptie toe te passen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest uitvoeren zodra een zwangerschap wordt vermoed.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 20 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van cholzuur bij zwangere vrouwen. De blootgestelde zwangerschappen vertoonden geen ongewenste reacties op cholzuur en leidden tot normale, gezonde kinderen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het is uiterst belangrijk dat zwangere vrouwen de behandeling tijdens de zwangerschap voortzetten. Uit voorzorg moeten zwangere vrouwen en hun ongeboren kinderen nauwlettend worden gecontroleerd.

Borstvoeding

Cholzuur en de metabolieten ervan worden in de moedermelk uitgescheiden, maar bij therapeutische doses van Orphacol worden geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht. Orphacol kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van cholzuur op de vruchtbaarheid beschikbaar. Bij therapeutische doses wordt geen effect op de vruchtbaarheid verwacht.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Cholzuur heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De volgende tabel bevat een overzicht van in de literatuur beschreven bijwerkingen van behandeling met cholzuur. De frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Lever- en galaandoeningen

Transaminasen verhoogd

 

Galstenen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Pruritus

Tijdens behandeling met Orphacol is het ontstaan van pruritus en/of diarree waargenomen. Deze bijwerkingen namen af na verlaging van de dosering en duiden op overdosering. Patiënten die zich presenteren met pruritus en/of aanhoudende diarree, moeten op een mogelijke overdosering worden onderzocht met een galzuurtest in serum en/of urine (zie rubriek 4.9).

Galstenen zijn gemeld na langdurige behandeling.

Pediatrische patiënten

De gepresenteerde veiligheidsinformatie is voornamelijk afkomstig van pediatrische patiënten. De beschikbare literatuur is niet voldoende om een verschil in de veiligheid van cholzuur tussen verschillende pediatrische leeftijdsgroepen of tussen pediatrische patiënten en volwassenen te kunnen ontdekken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

4.9 Overdosering

Er zijn gevallen van symptomatische overdosering gemeld, waaronder onbedoelde overdosering. De klinische kenmerken bleven beperkt tot pruritus en diarree. Laboratoriumtests lieten een verhoging van de concentraties van gammaglutamyltransferase (GGT), transaminasen en galzuur in serum zien. Bij verlaging van de dosering verdwenen de klinische verschijnselen en werden de laboratoriumparameters genormaliseerd.

In geval van een onbedoelde overdosering moet de behandeling na normalisering van klinische verschijnselen en/of biologische afwijkingen worden voortgezet met de aanbevolen dosering.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: gal- en levertherapie, galzuurpreparaten, ATC-code: A05AA03

Cholzuur is het overheersende primaire galzuur bij de mens. Bij patiënten met een aangeboren deficiëntie van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductase of 4-3-oxosteroïd-5β-reductase is de biosynthese van primaire galzuren verminderd of afwezig. Beide aangeboren aandoeningen zijn uiterst zeldzaam, met een prevalentie in Europa van ongeveer 3 tot 5 patiënten met 3β--hydroxy-- 5--C27--steroïd-- oxidoreductasedeficiëntie per 10 miljoen inwoners en een naar schatting tien maal zo lage prevalentie voor 4-3--oxosteroïd--5β--reductasedeficiëntie. Zonder behandeling overheersen niet-fysiologische cholestatische en hepatotoxische galzuurmetabolieten in lever, serum en urine. De rationele basis voor behandeling bestaat uit herstel van de galzuurafhankelijke component van de galafvoer wat herstel van de galsecretie en eliminatie van toxische metabolieten via de gal mogelijk maakt, remming van de aanmaak van de toxische galzuurmetabolieten door negatieve feedback op cholesterol-7α-hydroxylase (het snelheidsbepalende enzym in de galzuursynthese) en verbetering van de voedingsstatus van de patiënt door correctie van intestinale malabsorptie van vetten en in vet oplosbare vitaminen.

De klinische ervaring die in de literatuur is beschreven, is gebaseerd op kleine patiëntencohorten en afzonderlijke case-reports; absolute patiëntenaantallen zijn laag vanwege de zeldzaamheid van de aandoeningen. Door deze zeldzaamheid was het ook niet mogelijk gecontroleerd klinisch onderzoek uit te voeren. Voor in totaal ongeveer 60 patiënten met 3β-hydroxy-- 5--C27—steroïd--oxidoreductasedeficiëntie zijn de resultaten van behandeling met cholzuur in de literatuur beschreven. Gedetailleerde langetermijngegevens over behandeling met cholzuur als monotherapie zijn beschikbaar voor 14 patiënten die maximaal 12,9 jaar zijn gevolgd. Voor 7 patiënten met 4--3oxosteroïd--5β--reductasedeficiëntie zijn de resultaten van behandeling met cholzuur gedurende maximaal 14 jaar in de literatuur beschreven. Gedetailleerde middellange- tot langetermijngegevens zijn beschikbaar voor 5 van deze patiënten, waarvan er 1 behandeld werd met cholzuur als monotherapie. Aangetoond is dat met orale cholzuurtherapie een levertransplantatie wordt uitgesteld of overbodig wordt, alle symptomen van de patiënt significant verbeteren, normale laboratoriumparameters worden hersteld en histologische leverlaesies verbeteren en alle symptomen van de patiënt significant verbeteren. Massaspectrometrische analyse van urine tijdens cholzuurtherapie laat de aanwezigheid van cholzuur en een opvallende daling of zelfs volledige eliminatie van de toxische galzuurmetabolieten zien. Dit wijst op herstel van een effectieve feedbackregulering van de galzuursynthese en een metabool evenwicht. Verder was de cholzuurconcentratie in bloed normaal en werden de in vet oplosbare vitaminen hersteld tot normale waarden.

Pediatrische patiënten

De klinische ervaring die in de literatuur is beschreven, is opgedaan met een patiëntenpopulatie met aangeboren deficiëntie van 3β-hydroxy- 5-C27-steroïd-oxidoreductase of 4-3-oxosteroïd-5β-reductase die voornamelijk bestaat uit zuigelingen vanaf de leeftijd van één maand, kinderen en adolescenten. De absolute aantallen patiënten zijn echter laag.

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder “uitzonderlijke omstandigheden”.

Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte en vanwege ethische redenen het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die ieder jaar beschikbaar kan komen, beoordelen en zo nodig zal deze SPC worden aangepast.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Cholzuur, een primair galzuur, wordt gedeeltelijk geresorbeerd in het ileum. Het restant wordt door darmbacteriën via reductie van de 7α-hydroxygroep omgezet in desoxycholzuur (3α, 12α-dihydroxy).

Desoxycholzuur is een secundair galzuur. Meer dan 90 % van de primaire en secundaire galzuren wordt in het ileum geresorbeerd door een specifiek actief transporteiwit en via de poortader naar de lever gerecycleerd; de rest wordt in de feces uitgescheiden. Een klein deel van de galzuren wordt in de urine uitgescheiden.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De beschikbare niet-klinische gegevens in de literatuur duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. Dit onderzoek is echter niet uitgevoerd met dezelfde mate van gedetailleerdheid als voor een geneesmiddel, omdat cholzuur een fysiologische stof in mens en dier is.

De intraveneuze LD50 van cholzuur bij muizen is 350 mg/kg lichaamsgewicht. Parenterale toediening kan hemolyse en hartstilstand veroorzaken. Bij orale toediening hebben galzuren en -zouten in het algemeen slechts een vrij klein toxisch potentieel. De orale LD50 bij muizen is 1 520 mg/kg. In onderzoek met herhaalde doses waren vaak gemelde effecten van cholzuur gewichtsafname, diarree en leverschade met verhoogde transaminasen. Verhoogd levergewicht en galstenen zijn gemeld in onderzoek met herhaalde doses waarbij cholzuur gelijktijdig met cholesterol werd toegediend.

Cholzuur liet een niet-significante mutagene activiteit zien in een in vitro uitgevoerde testbatterij voor genotoxiciteit. Uit dieronderzoek is gebleken dat cholzuur geen teratogene effecten of foetale toxiciteit veroorzaakt.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule: lactosemonohydraat, colloïdaal watervrij silica, magnesiumstearaat.

Omhulsel van de capsule: gelatine, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132), geel ijzeroxide (E172).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Pvc-aluminium blister met 10 capsules.

Verpakkingsgrootten: 30, 60, 120.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Gebruik bij pediatrische patiënten

Zie ook rubriek 4.2. Voor zuigelingen en kinderen die geen capsules kunnen slikken, kunnen de capsules geopend worden en kan de inhoud aan flesvoeding voor baby's of sap worden toegevoegd. Ook andere voedingsmiddelen als vruchtenmoes of yoghurt kunnen geschikt zijn voor toediening, maar er zijn geen gegevens over de verenigbaarheid of smakelijkheid beschikbaar.

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 september 2013

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld