Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Samenvatting van de productkenmerken - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPaglitaz
ATC codeA10BG03
Werkzame stofpioglitazone hydrochloride
ProducentKrka, d.d., Novo mesto
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Paglitaz 15 mg tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Iedere tablet bevat 88,83 mg lactose (zie rubriek 4.4).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte tot gebroken witte ronde tabletten met afgeronde kanten en een merkt k n "15" op één zijde van de tablet (diameter 7,0 mm).

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

4.1

Therapeutische indicaties

 

Pioglitazon is geïndiceerd als tweede- of derdelijnsbeha deling van type 2 diabetes mellitus zoals hieronder beschreven:

als monotherapie

 

-

bij volwassen patiënten (in het bijzond r bijlangerpatiënten met overgewicht) met onvoldoende

 

glykemische controle ondanks een d t n lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet

 

geschikt is vanwege contra-indicat es of intolerantie.

 

 

niet

als dubbele orale therapie in combinatie met

-metformine, bij volwass n patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks monotherapie met metformine in een maximaal

Geneesmiddelals drievoudige orale therapie in combinatie met

 

verdraagbare dos s;

-

een sulfonylureu derivaat, alleen bij volwassen patiënten die intolerantie vertonen voor

 

metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische

controle ondanks monotherapie met een sulfonylureumderivaat in een maximaal verdraagbare dosis.

-m tformine en een sulfonylureumderivaat, bij volwassen patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.

-Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).

Na start van de behandeling met pioglitazon moet de werkzaamheid ervan (bijvoorbeeld reductie in HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren moet de behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico’s bij langdurig gebruik moet de voorschrijver tijdens regelmatige vervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij

Patiënten met nierinsufficiëntie
Speciale patiëntenpopulaties Oudere patiënten

de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met pioglitazon kan worden gestart met een dosis van 15 mg of 30 mg eenmaal per dag. De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot eenmaal per dag 45 mg.

In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet bij aanvang van de behandeling met pioglitazon. Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis

worden verlaagd.

geregistreerd

 

Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubr ek 5.2). Artsen moeten de behandeling beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dos s geleidelijk verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4 Vochtretentie en hartfalen).

Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml/min) (zie rubriek 5.2). Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patië ten niet te worden gebruikt.

Patiënten met leverinsufficiëntie

niet

 

Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij pa iëntenlangermet verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3

en 4.4).

 

Pediatrische patiënten

 

Geneesmiddel

 

De veiligheid en werkzaamheid van Paglitaz bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Pioglitazon tabl tt n worden eenmaal daags oraal, met of zonder voedsel, ingenomen. Tabletten mo t n worden doorgeslikt met een glas water.

4.3 Co tra-indicaties

Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:

- overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)

- verminderde leverfunctie - diabetische ketoacidose

- actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker - niet-onderzochte, macroscopische hematurie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Vochtretentie en hartfalen

Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden of bij ouderen), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn post-marketing gevallen gerapporteerd van

hartfalen bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een

 

geregistreerd

voorgeschiedenis van hartfalen. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van

hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met

insuline. Aangezien insuline en pioglitazon z beide ijn geassocieerd met vochtretentie, kan

gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten. Postmarketinggevallen van perif

r o d m en

hartfalen werden eveneens gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig pioglitazon en ni

-steroïdale

anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikten, met inbegrip van selectieve COX-2-remmers. Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.

Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen bij pioglitazon werd uitg vo rd bij patiënten jonger dan 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige mac ovasculaire aandoening. Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica n cardiovasculaire therapie durende maximaal 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de m ldingen van hartfalen, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.

Ouderen

Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege een verhoogd risico op ernstig hartfalen.

 

niet

Met het oog op leeftijd-gerelateerde risico's (in hetlangerbijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet

de balans van voordelen en risico's zorgvuld g worden overwogen, zowel vóór als tijdens de

behandeling bij ouderen.

 

Geneesmiddel

 

Blaaskanker

 

In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker gerapporteerd in de piogl tazongroep (19 gevallen onder 12506 patiënten, 0,15%) dan in de controlegroep (7 gevallen onder 10212 patiënten, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de pioglitazongro p over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep. Beschikbare epidemiologische data wijzen ook op n licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met diabetes mellitus die

beha deld worden met pioglitazon, vooral bij patiënten die het langst behandeld zijn en met de hoogste cumulatieve dosissen. Een risico na kortdurende behandeling kan niet worden uitgesloten.

Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling met pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal beroeps- of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met bestraling in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens behandeling met pioglitazon te starten.

Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de behandeling ontwikkelen.

Controle van leverfuncties

In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8). Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten. Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT> 2,5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.

Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als ALT-waarden tijdens behandeling met

In klinische studies met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtstogeregistreerdname aangetoond, welke te wijten kan zijn aan een opstapeling van vet en in sommige gevallen eassocieerd kan zijn met

pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als ALT-waarden boven 3 maal de boveng ens van de normaalwaarde blijven, dient behandeling te worden gestaakt. Als patiënten symptom n ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, brak n,

buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen de leverenzymen

worden

gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te ze

en dient plaats

te vinden op basis van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumu t lagen. Als geelzucht wordt waargenomen dient behandeling met het geneesmiddel te worden estaakt.

Gewichtstoename

vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtsvermeerd ring n symptoom zijn van hartfalen,

daarom dient gewicht nauwkeurig te worden opgevolgd. D l van de behandeling van diabetes bestaat iut dieetmaatregelen. Aan patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een calorie- gecontroleerd dieet te houden.

Hematologie

langer

Tijdens therapie met pioglitazon was ernietn kl ine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relat eve afname), die consistent was met hemodilutie.

Soortgelijke veranderingen werden waarge omen bij patiënten behandeld met metformine Geneesmiddel(hemoglobinewaarde 3–4 % en h matocriet 3,6–4,1 % relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobinewaarde 1–2% en

hematocriet 1–3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon. Hypoglykemie

Als gevolg van n verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon krijgen in een dubbele of dri voudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat, of een dubbele therapie met insuline, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie. Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfo ylureumderivaat of insuline te verlagen.

Oogaandoeningen

Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculair oedeem met

afname van de gesichtsscherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon. Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.

Overigen

Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij wrouven in een gepoolde analyse

van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.

Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).

De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator. Het

extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.

In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%: 1,0 fractur n

per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergelek n m t 23/905

(2,5%: 0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de vrouwelijke patiënten die behandeld werden met

een comparator. Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen bij zowel mannen als vrouwen.

geregistreerd

Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij patiënten die langdurig behandeld

gestaakt (zie rubriek 4.6).

langer

worden met pioglitazon.

 

Als gevolg van de versterking van de werking van i suli e, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. P tiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënte zwanger wil worden of wordt, dient de behandeling te worden

Pioglitazon dient met zorg te worden toegediendniet bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 Geneesmiddel2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozi ) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine). Glykemische

controle dient nauwlettend te word n gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moeten worden overowgen (zie rubriek 4.5).

Paglitaz tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldza e erfelijke problemen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galacto malabsorptie.

4.5 Int racti s met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ond rzo k naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.

elijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden. Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor inductie van de belangrijkste induceerbare van het cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4. In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype cytochroom P450 aangetoond. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.

Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien er een kans bestaat op een toename van dosisgerelateerde ongewenste effecten, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette opvolging van de

glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolging van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap

te bepalen. In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier de hyperinsulinemie en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarh id van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is. Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap ni t te worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

langer

geregistreerd

 

Borstvoeding

Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bek nd of pioglitazon bij demens wordt uitgescheiden met de moedermelk. Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.

In vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of vruchtbaarheidsindex aangetoond.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheidnieten het vermogen om machines te bedienen

Pioglitazon heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter patiënten d e een verminderd zicht ervaren dienen voorzichtig te zijn met het besturen van auto's of het bedie en van machines.

4.8Bijwerkingen

Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan één enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per y tee /orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als:

-zeer vaak ( 1/10);

-vaak ( 1/100 tot <1/10);

-soms ( 1/1000 tot <1/100);

-zelden ( 1/10.000 tot <1/1000);

-z r zelden (<1/10.000);

-onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare data).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie en ernst.Geneesmiddel

Tabel met bijwerkingen

Bijwerking

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

Mono-

 

met

 

 

met

 

met

met insuline

 

 

 

therapie

 

metfor-

 

 

sulfo-

 

metformine

 

 

 

 

 

 

mine

 

 

nylureum

 

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

Infecties en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bovenste

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

luchtweginfectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

sinusitis

soms

 

soms

 

 

soms

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

soms

soms

 

 

Bloed- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

andoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypersensitiviteit

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

en allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reacties1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelselaando

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemie

 

 

 

 

 

soms

 

zeer vaak

vaak

 

 

toegenomen

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

eetlust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaand

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoasthenie

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

hoofdpijn

 

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

duizeligheid

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

insomnia

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Geneesmiddel

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornis van het

vaak

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

gezichtsvermogen2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

macula oedeem3

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

Evenwichtsorgaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ooraando ning n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

Hart-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aa do i gen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hartfal n4

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Neoplasmata,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benigne, maligne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en niet-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gespecificeerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(inclusief cysten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blaaskanker

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Ademhalings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stelsel-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bijwerking

 

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

 

 

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

 

 

Mono-

 

 

met

 

met

met

met insuline

 

 

therapie

 

 

metfor-

 

sulfo-

metformine

 

 

 

 

 

 

 

mine

 

nylureum

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Maagdarmstelsel

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulentie

 

 

 

soms

 

vaak

 

 

 

 

Huid- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zweten

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindweefselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

botfractuur5

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

arthralgie

 

 

 

vaak

 

langer

vaak

vaak

 

 

 

 

 

 

 

rugpijn

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

van de nieren en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinewegen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haematurie

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

proteïnurie

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Voortplantingsste

 

 

 

niet

 

 

 

 

 

 

lsel- en

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

borstaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erectiele disfunctie

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

zeer vaak

 

 

vermo idh id

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g wichtstoename6

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

v rhoging van

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

creatininefosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinase in het bloed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd lactaat

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

dehydrogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

onbekend

 

 

alanineaminotrans-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ferase 7

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

1 Na het op de markt brengen van pioglitazon werden er meldingen van hypersensitiviteitsreacties bij

patiënten gemaakt. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.

2 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de oogboldruk en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.

3 Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies. De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine). De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.

4 Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingengeregistreerdvan hartfalen dezelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een

sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline. In een uitkomstonderzoek bij patiënten met een bestaande macrovasculaire aandoening, was de incid ntie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd oegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortal teit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kre en toegediend, een groter percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie van hartfal n 8,2% in de patiëntengroep van 65 jaar en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jonger dan 65 jaar. Hartfalen is gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt werd gebracht, en frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten m t n voorgeschiedenis van hartfalen.

5Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitgevored vanuit gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde dubbel gebli deerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behande de p tiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon (2,6%) versus een compara or (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal fracturen waargenomen bij mannen die behandeld w rd n met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).

In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken m t 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

6Bij actieve comparator-gecontroleerde klinische studies was de gemiddelde gewichtstoename metlanger

Geneesmiddelpioglitazon, dat als onotherapie gegeven werd, 2–3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met de gewichtstoename waargenomen in een actieve vergelijkende groep behandeld met een

sulfonylureumd rivaat. In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemidd ld g wichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar. In vergelijkende groepen leidde toevoeging van n sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en to vo ging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.

7 De incidentie van verhoogde ALT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep met metformine of een sulfonylureumderivaat. De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring. Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen,

en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.

Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.

Behandeling

Bij overdosis deienen symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.

geregistreerd

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelenlangervoor diab t s, bloedglucose verlagende geneesmiddelen, excl. insuline; ATC-code: A10BG03.

Werkingsmechanisme

Het effect van pioglitazon kan worden gemedieerd door een vermindering van de insulineresistentie. Bij dieren lijkt de werking van pioglitazonniete zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activat d r ceptor gamma), wat leidt tot een hogere insulinegevoeligheid van de lever-, vet- n sk l tspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij

insulineresistentie wordt verhoogd. GeneesmiddelPharmacodynamische effecten

Zowel nuchter als na de maaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij patiënten met type 2-d abetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel nuchter als na de maaltijd.

Klinische w rkzaamheid en veiligheid

Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de

b hand ling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield de glyk mische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.

In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die

uitsluitend insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.

Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.

In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.

Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een studie

verminderingen werden waargenomen met metformine en gliclazide.geregistreerdBij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel het nuchtere triglyceriden als postp andiale hypertriglyceridemie, door

kleinschalige van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht met

significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van e

hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsv t bij

pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de m ste

klinische studies werd in vergelijking met placebo, een verminderd totaal aantal plasma iglyc riden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.

Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon h t totaal ehalte aan

triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide. Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch

significante verhogingen van LDLcholesterol waarden, vergeleken m t placebo, terwijl

In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair langeroutcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie

een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynth tis rde triglyceridegehalte. Deze

effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.

pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang to gevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de

gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in

combinatie met metformine en/of

niet

n sulfonylureumderivaat. Om voor inclusie in aanmerking te

komen moesten één of meer van

volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:

Geneesmiddelgeen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. Dit

myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, corona re vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft van de patiënten had een yocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad. Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee van de inclusiecriteria met betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire g neesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).

Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortalit itsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er

ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen verhoogd was. Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met pioglitazon in alle subgroepen van pediatrische patienten met Type 2 Diabetes Mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrish gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.

Distributie

geregistreerd

 

Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg.

Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%). Biotransformatie

Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van al fatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de z s geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activit it, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de eff ctivit it. Op basis is de bijdrage van M-IV aan de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.

langer Interactiestudies hebben laten zien datnietpiogli azon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en

In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pio litazon enig subtype van het cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste i duceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.

farmacodynamiek van digoxine, warfar n , f nprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor

van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot respectievelijk een toename en een afname van de Geneesmiddelplasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij dieren kon sl chts en kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden. De g middelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur n van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.

Oud r patiënten

De steady-state farmacokinetiek voor patiënten van de 65 jaar en ouder, en jonge personen is vergelijkbaar.

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.

Leverinsufficiëntie

De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger. De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens een verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie. Ook werden een verhoogde vetdepositie en infiltratie

waargenomen.

geregistreerd

 

Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of g lijk waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon. Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinemie en toename van de insulineresi ten ie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.

Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks aanin vitro- en in vivo-test n bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon

werden behandeld, werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaaslangergeconstatee d.

De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehor nde irritatie en hyperplasie werd naar voren

gebracht als het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een

mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in ma elijke ratten toonde aan dat de toediening

van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen aan de

reactie, maar werd niet gezien als de pr ma re oorzaak van hyperplastische veranderingen. De relevantie voor de mens – van deze tumor gene bevinding in de mannelijke rat – kan niet worden

blaas. Verzuring door de inname van voedsel deed de incidentie van tumoren significant verminderen, maar niet geheel verdwijnen. De aanwezighnietid van microkristallen versterkte de hyperplastische

uitgesloten.

GeneesmiddelEr werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beide geslachten. Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maan en waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de

urineblaas geconstateerd.

In een diermodel van fa iliaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidin dionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze bevindingen is onb kend.

Enviro me tal Risk Assessment (ERA –Milieu- en effectbeoordeling): er worden geen milieu-effecten v rwacht als gevolg van het klinisch gebruik van pioglitazon.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat (E572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

langer

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC-Al folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90geregistreerden 98 tabletten in een doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo m sto, Slovenië
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

14 tabletten: EU/1/11/721/001

28 tabletten: EU/1/11/721/002

30 tabletten: EU/1/11/721/003

56 tabletten: EU/1/11/721/004

60 tabletten: EU/1/11/721/005

90 tabletten: EU/1/11/721/006

98 tabletten: EU/1/11/721/007

niet

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

GeneesmiddelDatum van rste verlening van de vergunning: 21/3/2012 Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Tablet.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Paglitaz 30 mg tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere tablet bevat 30 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Iedere tablet bevat 176,46 mg lactose (zie rubriek 4.4). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Witte tot gebroken witte ronde tabletten met afgeronde kanten (diametergeregistreerd8,0 mm).

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pioglitazon is geïndiceerd als tweede- of derdelijnsbeha deling van type 2 diabetes mellitus zoals hieronder beschreven:

als monotherapie

 

-

bij volwassen patiënten (in het bijzond r bijlangerpatiënten met overgewicht) met onvoldoende

 

glykemische controle ondanks een d t n lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet

 

geschikt is vanwege contra-indicat es of intolerantie.

 

 

niet

als dubbele orale therapie in combinatie met

-metformine, bij volwass n patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks monotherapie met metformine in een maximaal

Geneesmiddelals drievoudige orale therapie in combinatie met

 

verdraagbare dos s;

-

een sulfonylureu derivaat, alleen bij volwassen patiënten die intolerantie vertonen voor

 

metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische

controle ondanks monotherapie met een sulfonylureumderivaat in een maximaal verdraagbare dosis.

-m tformine en een sulfonylureumderivaat, bij volwassen patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.

-Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).

Na start van de behandeling met pioglitazon moet de werkzaamheid ervan (bijvoorbeeld reductie in HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren moet de behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico’s bij langdurig gebruik moet de voorschrijver tijdens regelmatige vervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij

Patiënten met nierinsufficiëntie
Speciale patiëntenpopulaties Oudere patiënten

de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met pioglitazon kan worden gestart met een dosis van 15 mg of 30 mg eenmaal per dag. De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot eenmaal per dag 45 mg.

In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet bij aanvang van de behandeling met pioglitazon. Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insulinedosis

worden verlaagd.

geregistreerd

 

Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubr ek 5.2). Artsen moeten de behandeling beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dos s geleidelijk verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4 Vochtretentie en hartfalen).

Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml/min) (zie rubriek 5.2). Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patië ten niet te worden gebruikt.

Patiënten met leverinsufficiëntie

niet

 

Pioglitazon dient niet te worden gebruikt bij pa iëntenlangermet verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3

en 4.4).

 

Pediatrische patiënten

 

Geneesmiddel

 

De veiligheid en werkzaamheid van pioglitazon bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Pioglitazon tabl tt n worden eeinmal daags oraal, met of zonder voedsel, ingenomen. Tabletten mo t n worden doorgeslikt met een glas water.

4.3 Co tra-indicaties

Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:

- overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)

- verminderde leverfunctie - diabetische ketoacidose

- actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker - niet-onderzochte, macroscopische hematurie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Vochtretentie en hartfalen

Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden of bij ouderen), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn post-marketing gevallen gerapporteerd van hartfalen bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline. Aangezien insuline en pioglitazon beide zijn geassocieerd met vochtretentie, kan g lijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten. Postmarketing gevallen van perifeer oedeem n hartfalen werden eveneens gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig pioglitazon en niet-steroïdale anti- inflammatoire geneesmiddelen gebruikten, met inbegrip van selectieve COX-2-remmers.

Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.

Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen bij pioglitazon werd uitg vo rd bij patiënten jonger dan 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige mac ovasculaire aandoening. Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica n cardiovasculaire therapie

gedurende maximaal voor 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen,

hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onde zoek.

 

langer

geregistreerd

Ouderen

 

 

 

Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege een verhoogd risico op ernstig hartfalen.

 

niet

Met het oog op leeftijd-gerelateerde ris co's ( n het bijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet

de balans van voordelen en risico's zorgvuld g worden overwogen, zowel vóór als tijdens de

behandeling bij ouderen.

 

Geneesmiddelmet pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal beroeps-

Blaaskanker

 

In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker gerapporteerd in de piogl tazongroep (19 gevallen onder 12506 patiënten, 0,15%) dan in de controlegroep (7 gevallen onder 10212 patiënten, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de pioglitazongro p over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep. Beschikbare epidemiologische data wijzen ook op n licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met diabetes mellitus die

beha d ld worden met pioglitazon, vooral bij patiënten die het langst behandeld zijn en met de hoogste cumulatieve dosissen. Een risico na kortdurende behandeling kan niet worden uitgesloten.

Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling

of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met bestraling in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens behandeling met pioglitazon te starten.

Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de behandeling ontwikkelen.

Controle van leverfuncties

In zeldzame gevallen is hepatocellulaire dysfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8). Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten. Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT> 2,5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.

Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als ALT-waarden tijdens behandeling met

In klinische studies met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtstogeregistreerdname aangetond, welke te wijten kan zijn aan een opstapeling van vet en in sommige gevallen eassocieerd kan zijn met

pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als ALT-waarden boven 3 maal de boveng ens van de normaalwaarde blijven dient behandeling te worden gestaakt. Als patiënten symptom n ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, brak n,

buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen de leverenzymen

worden

gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te ze

en dient plaats

te vinden op basis van geleide van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen. Als geelzucht wordt waargenomen dient behandeling met het geneesmiddel te worden gestaakt.

Gewichtstoename

vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtsvermeerd ring n symptoom zijn van hartfalen,

daarom dient gewicht nauwkeurig te worden opgevold. D l van de behandeling van diabetes bestaat uit dieetmaatregelen. Aan patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een calorie- gecontroleerd dieet te houden.

Hematologie

langer

Tijdens therapie met pioglitazon was ernietn kl ine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4% relatieve afname) en hematocriet (4,1% relat eve afname), die consistent was met hemodilutie.

Soortgelijke veranderingen werden waarge omen bij patiënten behandeld met metformine Geneesmiddel(hemoglobinewaarde 3–4 % en h matocriet 3,6–4,1 % relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobinewaarde 1–2% en

hematocriet 1–3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon. Hypoglykemie

Als gevolg van n verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon krijgen in een dubbele of dri voudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat, of een dubbele therapie met insuline, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie. Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfo ylureumderivaat of insuline te verlagen.

Oogaandoeningen

Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculair oedeem met

afname van de gezichtsscherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon. Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.

Overigen

Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij wrouven in een gepoolde

analyse van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.

Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).

De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator. Het

extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.

In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%: 1,0 fractur n per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergelek n m t 23/905 (2,5%: 0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de vrouwelijke patiënten die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling van met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen bij zowel mannen als vrouwen.

geregistreerd

Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij v ouwen die langdurig behandeld worden met pioglitazon.

Als gevolg van de versterking van de werking van i suli e, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze

patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. P tiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op

langer

zwangerschap en als een patiënte zwanger wil worden wordt, dient de behandeling te worden gestaakt

(zie rubriek 4.6).

niet

 

Pioglitazon dient met zorg te worden toeged end bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450

Geneesmiddel

2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozi ) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine). Glykemische controle dient nauwlettend te word n gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moeten worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Paglitaz tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldza e erfelijke problemen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galacto malabsorptie.

4.5 Int racti s met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ond rzo k naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.

elijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden. Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4. In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van het cytochroom P450 aangetoond. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva, cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.

Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien er een kans bestaat op een toename van dosisgerelateerde ongewenste effecten, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette opvolging van de

glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolging van de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap

te bepalen. In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier de hyperinsulinemie en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarh id van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is. Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap ni t te worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

langer

geregistreerd

 

Borstvoeding

Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bek nd of pioglitazon bij demens wordt uitgescheiden met de moedermelk. Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.

In vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of vruchtbaarheidsindex aangetoond.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheidnieten het vermogen om machines te bedienen

Pioglitazon heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter patiënten d e een verminderd zicht ervaren dienen voorzichtig te zijn met het besturen van auto's of het bedie en van machines.

4.8Bijwerkingen

Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan één enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per y tee /orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als:

-zeer vaak ( 1/10);

-vaak ( 1/100 tot <1/10);

-soms ( 1/1000 tot <1/100);

-zelden ( 1/10.000 tot <1/1000);

-z r zelden (<1/10.000);

-onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare data).Geneesmiddel

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie en ernst.

Tabel met bijwerkingen

Bijwerking

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

Mono-

 

met

 

 

met

 

met

met insuline

 

 

 

therapie

 

metfor-

 

 

sulfo-

 

metformine

 

 

 

 

 

 

mine

 

 

nylureum

 

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

Infecties en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bovenste

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

luchtweginfectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

sinusitis

soms

 

soms

 

 

soms

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

soms

soms

 

 

Bloed- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

andoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypersensitiviteit

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

en allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reacties1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoo

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

rnissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemie

 

 

 

 

 

soms

 

zeer vaak

vaak

 

 

toegenomen

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

eetlust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaand

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoasthenie

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

hoofdpijn

 

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

duizeligheid

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

insomnia

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Geneesmiddel

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornis van het

vaak

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

gezichtsvermogen2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

macula oedeem3

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

Evenwichts-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

orgaan- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ooraando ning n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

Hart-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aa do i gen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hartfal n4

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Neoplasmata,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

benigne, maligne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en niet-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gespecificeerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(inclusief cysten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blaaskanker

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Ademhalings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stelsel-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bijwerking

 

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

 

 

 

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

 

 

Mono-

 

 

met

 

met

met

met insuline

 

 

 

therapie

 

 

metfor-

 

sulfo-

metformine

 

 

 

 

 

 

 

mine

 

nylureum

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Maagdarmstelsel

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulentie

 

 

 

soms

 

vaak

 

 

 

 

Huid- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zweten

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindweefselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

botfractuur5

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

arthralgie

 

 

 

vaak

 

langer

vaak

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rugpijn

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Nier- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinewegaandoen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haematurie

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

lsel- en

 

 

 

niet

 

soms

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteïnurie

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Voortplantingsste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

borstaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erectiele disfunctie

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoorniss n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

 

zeer vaak

 

 

vermoeidheid

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Ond rzoeken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g wichtstoename6

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

verhoging van

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

creatininefosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinase in het bloed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd lactaat

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

dehydrogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

onbekend

 

 

alanineaminotrans-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ferase 7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

1 Na het op de markt brengen van pioglitazon werden er meldingen van hypersensitiviteitsreacties bij patiënten gemaakt. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.

2 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de oogboldruk en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.

3 Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met

pioglitazon in gecontroleerde klinische studies. De percentages voorgeregistreerdoedeem waren 2-5% in de

vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine). De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.

4 Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen dez lfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een

sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline. In een

uitkomstonderzoek bij patiënten met een bestaande macrovasculaireaandoening, was de incidentie van

ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer h t w rd toegevoegd aan een

therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mo taliteit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kreg n to g diend, een groter

percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten van 65 jaar en ouder

en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jon er dan 65 jaar. Hartfalen is gemeld bij het

vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie vanlangerhartfal n 8,2% in de patiëntengroep van 65 jaar

gebruik van pioglitazon sinds op de markt werd beracht, en frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen.

5 Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitsgevoerd vanuit gerandomiseerde, comparator-gecontrolnietrde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met

pioglitazon en 7400 met een comparator b hand lde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden behalnded

met pioglitazon (2,6%) versus een comparator (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal fracturen Geneesmiddelwaargenomen bij mannen die b hand d werden met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).

In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

6Bij actieve comparator-gecontroleerde klinische studies was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon, dat als monotherapie gegeven werd, 2–3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met de gewichtstoe ame waargenomen in een actieve vergelijkende groep behandeld met een sulfonylureumderivaat. In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een g midd lde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar. In vergelijkende groepen leidde toevoeging van een sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.

7De incidentie van verhoogde ALT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep met metformine of een sulfonylureumderivaat. De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring. Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet

Behandeling
Bij overdosis dienen symptomatische en algemene ondersteunende

aangetoond.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomengeregistreerddan de aanbevolen

hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier agen, en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met w lke symptomen dan ook.

Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.

maatr g l n te worden genomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Het effect van pioglitazon kan worden g m di rdlangerdoor een vermindering van de insulineresistentie.

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor diabetes, bloedglucose verlagende geneesmiddelen, excl. insuline; ATC-code: A10BG03.

Werkingsmechanisme

niet

 

Bij dieren lijkt de werking van pioglitazon te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator act vated receptor gamma), wat leidt tot een hogere

insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten Geneesmiddelzien dat de glucose-uitstoot van de ver wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij insulineresistentie wordt verhoogd.

Pharmacodynamische effecten

Zowel nuchtere als na de aaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij patiënten met type 2-diabetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een vermindering van in ulineconcentraties in plasma zowel nuchterals na de maaltijd.

Klinische w rkzaamheid en veiligheid

Een kli ische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar

om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de rste zes maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield

de glykemische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld

met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.

In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd toegewezen

aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die uitsluitend insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.

Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.

In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.

Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werdgeregistreerdonderzocht in een kleinschalige

studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht m t significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsv t bij pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste klinische studies werd in vergelijking met placebo, een verminderd totaal aantal pla ma triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kle ne maar niet statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.

Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon h t totaal gehalte aan triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.langerPioglitazon ve oorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDLcholesterol waarden, verg l k n met placebo, terwijl verminderingen werden waargenomen met metformine en liclazide. Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel het nuchtere triglyceride ehalte als postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk v n het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.

In het PROactive onderzoek, een cardiovasculairniet outcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een bestaande er st ge macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie

pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar la g toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en Geneesmiddelcardiovasculaire behandeling. De g middelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de gemiddelde duur van de diabet s was 9,5 jaar. Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in

combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Om voor inclusie in aanmerking te komen moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn: myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroo , coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft van de patiënt n had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad. Ongeveer de h lft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee van de inclusiecriteria met betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).

Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortaliteitsoorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. Dit ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen verhoogd was. Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met pioglitazon in alle subgroepen van pediatrische patienten met Type 2

Diabetes Mellitus(zie rubriek 4.2 voor informatie over het pediatrish gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische

beschikbaarheid is meer dan 80%.

geregistreerd

 

Distributie

 

Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg.

Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%). Biotransformatie

Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij n g lijkwaardige bijdrage aan de effectiviteit. Op basis hiervan is de bijdrage van M-IV aan de ffectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.

In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opge everd d t pioglitazon enig subtype van hetcytochroom

P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen

1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.

langer

niet

 

Interactiestudies hebben laten zien dat p ogl tazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en

farmacodynamiek van digoxine, warfari e, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van Geneesmiddelpioglitazon met gemfibrozil ( n r mmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou l id n tot espectievelijkeen toename en een afname van de

plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5). Eliminatie

Na orale to di ning van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij dieren kon sl chts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden

gevo den. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.

Oudere patiënten

Steady-state farmacokinetiek voor patiënten van de 65jaar en ouder, en jonge personen is vergelijkbaar.

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met nierdysfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.

Leverinsufficiëntie

De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger. De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens een verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie. ook werden een verhoogde vetdepositie en infiltratie

waargenomen.

geregistreerd

 

Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of g lijk waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon. Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinemie en toename van de insulineresi ten ie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.

Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks aan in vitro- en in vivo-test n bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon

werden behandeld, werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaaslangergeconstatee d.

De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehor nde irritatie en hyperplasie werd naar rizen

beracht als het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een

mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in ma elijke ratten toonde aan dat de toediening

van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen aan de

reactie, maar werd niet gezien als de pr ma re oorzaak van hyperplastische veranderingen. De relevantie voor de mens – van deze tumor gene bevinding in de mannelijke rat – kan niet worden

blaas. Verzuring door de inname van voedsel deed de incidentie van tumoren significant verminderen, maar niet geheel verdwijnen. De aanwezighnietid van microkristallen versterkte de hyperplastische

uitgesloten.

GeneesmiddelEr werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beider geslachten. Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maan en waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de

urineblaas geconstateerd.

In een diermodel van fa iliaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidin dionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze bevindingen is onb kend.

Enviro me tal Risk Assessment (ERA –Milieu- en effectbeoordeling): er worden geen milieu-effecten v rwacht als gevolg van het klinisch gebruik van pioglitazon.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat (E572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

langer
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC-Al folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90geregistreerden 98 tabletten in een doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo m sto, Slovenië
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
5 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

14 tabletten: EU/1/11/721/008

28 tabletten: EU/1/11/721/009

30 tabletten: EU/1/11/721/010

56 tabletten: EU/1/11/721/011

60 tabletten: EU/1/11/721/012

90 tabletten: EU/1/11/721/013

98 tabletten: EU/1/11/721/014

niet

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

GeneesmiddelDatum van rste verlening van de vergunning: 21/3/2012 Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Paglitaz 45 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere tablet bevat 45 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

 

Iedere tablet bevat 264,68 mg lactose (zie rubriek 4.4).

geregistreerd

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

 

3. FARMACEUTISCHE VORM

 

Tablet.

Witte tot gebroken witte ronde tabletten met afgeronde kanten en een merkt k n "45" op één zijde van de tablet (diameter 10,0 mm).

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pioglitazon is geïndiceerd als tweede- of derdelijnsbeha deling van type 2 diabetes mellitus zoals hieronder beschreven:

langer

-bij volwassen patiënten (in het bnietjzond r bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks ee d eet en lichaamsbeweging, en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intolerantie.als monotherapie

als dubbele orale therapie in combinatie met

-metformine, bij volwassen patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met

Geneesmiddelals dri voudige orale therapie in combinatie met

 

onvoldoende glykem sche controle ondanks monotherapie met metformine in een maximaal

 

verdraagbare dosis;

-

een sulfonylureu derivaat, alleen bij volwassen patiënten die intolerantie vertonen voor

 

metformine of voor wie metformine gecontraïndiceerd is, met onvoldoende glykemische

 

controle ondanks monotherapie met een sulfonylureumderivaat in een maximaal verdraagbare

 

dosis.

-m tformine en een sulfonylureumderivaat, bij volwassen patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) met onvoldoende glykemische controle ondanks dubbele orale therapie.

-Pioglitazon is eveneens geïndiceerd voor gebruik in combinatie met insuline bij volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle tijdens insulinebehandeling voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties (zie rubriek 4.4).

Na start van de behandeling met pioglitazon moet de werkzaamheid ervan (bijvoorbeeld reductie in HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren moet de behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico’s bij langdurig gebruik moet de

Oudere patiënten
Speciale patiëntenpopulaties

voorschrijver tijdens regelmatigevervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met pioglitazon kan worden gestart met een dosis van 15 mg of 30 mg éénmaal per dag. De dosis kan stapsgewijs worden verhoogd tot eenmaal per dag 45 mg.

In combinatie met insuline kan de huidige insulinedosis worden voortgezet bij aanvang van de geregistreerd

behandeling met pioglitazon. Bij een melding van de patiënt over hypoglykemie moet de insuline osis worden verlaagd.

Voor oudere patiënten is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubr ek 5.2). Artsen moeten de behandeling beginnen met de laagst beschikbare dosis n de dosis geleidelijk verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4 Vochtretentie en hartfalen).

Patiënten met nierinsufficiëntie

Bij patiënten met verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (creatinineklaring > 4 ml/min) (zie rubriek 5.2). Er is geen informatie beschikbaar m.b.t. dialysepatiënten, daarom dient pioglitazon bij deze patië ten niet te worden gebruikt.

Patiënten met leverinsufficiëntie

langer

Pediatrische patiënten

niet

Geneesmiddel

 

Pioglitazon dient niet te worden gebruikt b j patiënten met verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van Paglitaz bij kinderen en adolescenten jonger dane 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Pioglitazon tabl tt n worden eenmaal daags oraal, met of zonder voedsel, ingenomen. Tabletten mo t n worden doorgeslikt met een glas water.

4.3 Contra-indicaties

Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met:

- overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)

- verminderde leverfunctie - diabetische ketoacidose

- actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker - niet-onderzochte, macroscopische hematurie

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Vochtretentie en hartfalen

Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden of bij ouderen), zouden artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk opvoeren. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn post-marketing gevallen gerapporteerd van hartfalen bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen. Patiënten dienen te worden gevolgd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline. Aangezien insuline en pioglitazon z beide ijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem vergroten. Postmarketing gevallen van pe if o deem en hartfalen werden eveneens gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig pioglitazon en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikten, met inbegrip van selectieve COX-2-remmers. Pioglitazon dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.

Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen bij pioglitazon werd uitg vo rd bij patiënten jonger dan 75 jaar met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige mac ovasculaire aandoening. Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica n cardiovasculaire therapie

gedurende maximaal 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen,

hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onde zoek.

 

langer

geregistreerd

Ouderen

 

 

 

Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege een verhoogd risico op ernstig hartfalen.

 

niet

Met het oog op leeftijd-gerelateerde ris co's ( n het bijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet

de balans van voordelen en risico's zorgvuld g worden overwogen, zowel vóór als tijdens de

behandeling bij ouderen.

 

Geneesmiddelmet pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal beroeps-

Blaaskanker

 

In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker gerapporteerd in de piogl tazongroep (19 gevallen onder 12506 patiënten, 0,15%) dan in de controlegroep (7 gevallen onder 10212 patiënten, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de pioglitazongro p over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep. Beschikbare epidemiologische data wijzen ook op n licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met diabetes mellitus die

beha d ld worden met pioglitazon, vooral bij patiënten die het langst behandeld zijn en met de hoogste cumulatieve dosissen. Een risico na kortdurende behandeling kan niet worden uitgesloten.

Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling

of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met bestraling in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens behandeling met pioglitazon te starten.

Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de behandeling ontwikkelen.

Controle van leverfuncties

In zeldzame gevallen is hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd tijdens post-marketing ervaring (zie rubriek 4.8). Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met pioglitazon periodieke controle van leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang van behandeling met pioglitazon bij alle patiënten. Behandeling met pioglitazon moet niet worden gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALT> 2,5 maal bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.

Na aanvang van behandeling met pioglitazon wordt aanbevolen om op basis van een klinische beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als ALT-waarden tijdens behandeling met pioglitazon zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde dient bepaling van de leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als ALT-waarden boven 3 maal de boveng ens van de normaalwaarde blijven, dient behandeling te worden gestaakt. Als patiënten symptom n ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, brak n,

buikpijn, moeheid, anorexia en/of donkere urine kunnen vallen, dienen de leverenzymen

worden

gecontroleerd. De beslissing om behandeling van de patiënt met pioglitazon voort te ze

en dient plaats

te vinden op basis van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumu t lagen. Als geelzucht wordt waargenomen dient behandeling met het geneesmiddel te worden estaakt.

Gewichtstoename

In klinische studies met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtsto name aangetoond, welke te

wijten kan zijn aan een door opstapeling van vet en in sommige evallen geassocieerd kan zijn met

 

geregistreerd

vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtsvermeerd ring n symptoom zijn van hartfalen,

langer

 

daarom dient gewicht nauwkeurig te worden opgevolgd. D l van de behandeling van diabetes bestaat uit dieetmaatregelen. Aan patiënten dient het advies te worden gegeven om zich strikt aan een calorie- gecontroleerd n dieet te houden.

Hematologie

niet

 

Tijdens therapie met pioglitazon was er n kl ine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4%

relatieve afname) en hematocriet (4,1% relat eve afname), die consistent was met hemodilutie.

Soortgelijke veranderingen werden waarge omen bij patiënten behandeld met metformine

GeneesmiddelPost-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch maculair oedeem met

(hemoglobinewaarde 3–4 % en h matocriet 3,6–4,1 % relatieve afname) en, in mindere mate, bij patiënten behandeld met een sulfonylureumderivaat en insuline (hemoglobinewaarde 1–2% en hematocriet 1–3,2% relatieve afname) in vergelijkende, gecontroleerde studies met pioglitazon.

Hypoglykemie

Als gevolg van n verhoogde insulinesensitiviteit, kunnen patiënten die pioglitazon krijgen in een dubbele of dri voudige orale therapie met een sulfonylureumderivaat, of een dubbele therapie met insuline, risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie. Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis sulfo ylureumderivaat of insuline te verlagen.

Oogaandoeningen

afname van de gezichstscherpte zijn gerapporteerd met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon. Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem. Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en maculair oedeem maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van maculair oedeem als patiënten visusstoornissen melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen te worden.

Overigen

Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij wrouven in een gepoolde analyse

van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar.

Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen vergeleken met 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal fracturen gevonden bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1.3%) vergeleken met een comparator (1,5%).

De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntenjaren bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntenjaren in de groep met een comparator. Het

extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntenjaren van gebruik.

In de 3,5 jaar durende cardiovasculair-risicostudie (PROactive) hadden 44/870 (5,1%: 1,0 fractur n

per 100 patiëntenjaren) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergelek n m t 23/905

(2,5%: 0,5 fracturen per 100 patiëntenjaren) van de vrouwelijke patiënten die behandeld werden met

een comparator. Er werd geen verhoogde mate van fracturen waargenomen bij de behandeling met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen bij zowel mannen als vrouwen.

geregistreerd

Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij patiënten die langdurig behandeld

gestaakt (zie rubriek 4.6).

langer

worden met pioglitazon.

 

Als gevolg van de versterking van de werking van i suli e, kan behandeling met pioglitazon er bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. P tiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op zwangerschap en als een patiënte zwanger wil worden of wordt, dient de behandeling te worden

Pioglitazon dient met zorg te worden toegediendniet bij gelijktijdige toediening van cytochroom P450 Geneesmiddel2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozi ) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine). Glykemische

controle dient nauwlettend te word n gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moeten worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Paglitaz tabletten bevatten lactosemonohydraat en mogen daarom niet worden toegediend aan patiënten met zeldza e erfelijke problemen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galacto malabsorptie.

4.5 Int racti s met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Ond rzo k naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine.

elijktijdige toediening van pioglitazon met een sulfonylureumderivaat lijkt de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat niet te beïnvloeden. Studies bij mensen hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor inductie van de belangrijkste induceerbare cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4. In vitro-studies hebben geen remming van enig subtype van het cytochroom P450 aangetoond. Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva; cyclosporine; calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.

Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien er een kans bestaat op een toename van dosisgerelateerde ongewenste effecten, kan verlaging van de dosis pioglitazon noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette opvolging van de

glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met 54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolgingvan de glykemische controle dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn niet voldoende gegevens bij de mens om de veiligheid van pioglitazon tijdens de zwangerschap

te bepalen. In dierstudies met pioglitazon werd een vertraagde groei van de foetus aangetoond. Dit wordt toegeschreven aan het feit dat pioglitazon bij het moederdier de hyperinsulinemie en de verhoogde insulineweerstand tijdens de zwangerschap vermindert, waardoor de beschikbaarh id van metabole substraten voor de groei van de foetus lager is. Het is onduidelijk in hoeverre dit mechanisme relevant is bij mensen en daarom dient pioglitazon tijdens de zwangerschap ni t te worden gebruikt.

Vruchtbaarheid

 

geregistreerd

 

 

In vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of

vruchtbaarheidsindex aangetoond.

langer

 

Borstvoeding

Pioglitazon is aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bek nd of pioglitazon bij demens wordt uitgescheiden met de moedermelk. Daarom dient pioglitazon niet te worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheidnieten het vermogen om machines te bedienen

Pioglitazon heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Echter patiënten d e een verminderd zicht ervaren dienen voorzichtig te zijn met autorijden of het bedienen van machi es.

4.8Bijwerkingen

Bijwerkingen die meer gemeld werden (> 0,5%) dan placebo en meer dan één enkel geval bij patiënten die pioglitazon kregen tijdens dubbelblinde studies zijn hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per y tee /orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als:

-zeer vaak (≥ 1/10);

-vaak (≥ 1/100 tot < 1/10);

-soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100);

-zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000);

-z er zelden (< 1/10.000);

-onbekend (kan niet geschat worden aan de hand van de beschikbare data).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende incidentie en ernst.Geneesmiddel

Tabel met bijwerkingen

Bijwerking

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

Mono-

 

met

 

 

met

 

met

met insuline

 

 

 

therapie

 

metfor-

 

 

sulfo-

 

metformine

 

 

 

 

 

 

mine

 

 

nylureum

 

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

Infecties en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parasitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bovenste

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

luchtweginfectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchitis

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

sinusitis

soms

 

soms

 

 

soms

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

soms

soms

 

 

Bloed- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lymfestelselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

andoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypersensitiviteit

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

en allergische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reacties1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stofwisselingsstoo

 

 

 

langer

 

 

 

 

 

rnissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemie

 

 

 

 

 

soms

 

zeer vaak

vaak

 

 

toegenomen

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

eetlust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelselaand

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoasthenie

vaak

 

vaak

 

 

vaak

 

vaak

vaak

 

 

hoofdpijn

 

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

duizeligheid

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

 

 

insomnia

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Geneesmiddelbenigne, maligne

niet

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoornis van het

vaak

 

vaak

 

 

soms

 

 

 

 

 

gezichtsvermogen2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

macula oedeem3

onbekend

 

onbekend

 

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

 

 

Evenwichts-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

orgaan- n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ooraando ning n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

 

Hart-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aando ningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hartfalen4

 

 

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

Neoplasmata,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en niet-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gespecificeerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(inclusief cysten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en poliepen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blaaskanker

soms

 

soms

 

 

soms

 

soms

soms

 

 

Ademhalings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stelsel-,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

borstkas- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bijwerking

 

Frequentie van bijwerkingen van pioglitazon per

 

 

 

 

 

behandelingsregime

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinatie

 

 

 

 

Mono-

 

met

 

met

met

met insuline

 

 

therapie

 

metfor-

 

sulfo-

metformine

 

 

 

 

 

 

mine

 

nylureum

en sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nylureum

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoe

 

 

 

 

 

 

vaak

 

 

arthralgie

 

 

vaak

 

 

geregistreerdvaakvaak

 

 

Maagdarmstelsel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulentie

 

 

soms

 

vaak

 

 

 

 

Huid- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

onderhuidaandoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zweten

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bindweefselaando

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

botfractuur5

vaak

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glycosurie

 

 

 

 

langersoms

 

vaak

 

rugpijn

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinewegaandoen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

haematurie

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteïnurie

 

 

niet

 

soms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantingsste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lsel- en

 

 

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddelkinase in het bloed

 

 

 

 

 

 

borstaandoeninge

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erectiele disfunctie

 

 

vaak

 

 

 

 

 

 

Algemene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen en

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stoorniss n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oedeem

 

 

 

 

 

 

zeer vaak

 

 

vermo idh id

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

Onderzoeken

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g wichtstoename6

vaak

 

vaak

 

vaak

vaak

vaak

 

 

verhoging van

 

 

 

 

 

vaak

 

 

 

creatininefosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd lactaat

 

 

 

 

soms

 

 

 

 

dehydrogenase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogd

onbekend

 

onbekend

 

onbekend

onbekend

onbekend

 

 

alanineaminotrans-

 

 

 

 

 

 

 

 

ferase 7

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

1 Na het op de markt brengen van pioglitazon werden er meldingen van hypersensitiviteitsreacties bij

patiënten gemaakt. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.

2 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de oogboldruk en brekingsindex van de lens zoals ook wordt waargenomen bij andere hypoglykemische geneesmiddelen.

3 Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar behandeld werden met pioglitazon in gecontroleerde klinische studies. De percentages voor oedeem waren 2-5% in de vergelijkende groepen (sulfonylureumderivaten, metformine). De meldingen van oedeem waren in het algemeen licht tot matig van aard en leidden gewoonlijk niet tot het staken van de behandeling.

4 Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingengeregistreerdvan hartfalen dezelfde bij behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een

sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline. In een uitkomstonderzoek bij patiënten met een bestaande macrovasculaire aandoening, was de incid ntie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd oegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde mortal teit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kre en toegediend, een groter percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten van 65 jaar en ouder vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie van hartfal n 8,2% in de patiëntengroep van 65 jaar en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jonger dan 65 jaar. Hartfalen is gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt werd gebracht, en frequenter wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten m t n voorgeschiedenis van hartfalen.

5Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitsgevoerd vanuit gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde dubbel gebli deerde studies bij meer dan 8100 met pioglitazon en 7400 met een comparator behande de p tiënten, met een behandelingsduur tot en met 3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon (2,6%) versus een compara or (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal fracturen waargenomen bij mannen die behandeld w rd n met pioglitazon (1,3%) versus een comparator (1,5%).

In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%) van de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken m t 23/905 (2,5%) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal botbreuken waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%).

6Bij actieve comparator-gecontroleerde klinische studies was de gemiddelde gewichtstoename metlanger

Geneesmiddelpioglitazon, dat als onotherapie gegeven werd, 2–3 kg in één jaar. Dit is vergelijkbaar met de gewichtstoename waargenomen in een actieve vergelijkende groep behandeld met een

sulfonylureumd rivaat. In combinatiestudies leidde pioglitazon, toegevoegd aan metformine, tot een gemidd lde g wichtstoename van 1,5 kg in één jaar en toegevoegd aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddelde gewichtstoename van 2,8 kg in één jaar. In vergelijkende groepen leidde toevoeging van n sulfonylureumderivaat aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en to vo ging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van 1,0 kg.

7 De incidentie van verhoogde ALT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarde, was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan die waargenomen bij een vergelijkende groep met metformine of een sulfonylureumderivaat. De gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Zeldzame gevallen van verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie zijn waargenomen tijdens postmarketing ervaring. Hoewel er in zeldzame gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen,

en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke symptomen dan ook.

Hypoglykemie kan in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline voorkomen.

Behandeling

Bij overdosis dienen symptomatische en algemene ondersteunende maatregelen te worden genomen.

geregistreerd

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelenlangervoor diab t s, bloedglucose verlagende geneesmiddelen, excl. insuline; ATC-code: A10BG03.

Werkingsmechanisme

Het effect van pioglitazon kan worden gemedieerd door een vermindering van de insulineresistentie. Bij diren lijkt de werking van pioglitazon te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire receptoren (peroxisome proliferator activatnietd r ceptor gamma), wat leidt tot een hogere

insulinegevoeligheid van de lever-, vet- n sk l tspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij

insulineresistentie wordt verhoogd. GeneesmiddelPharmacodynamische effecten

Zowel nuchter als na de maaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij patiënten met type 2-d abetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een vermindering van insulineconcentraties in plasma zowel op nuchter als na de maaltijd.

Klinische w rkzaamheid en veiligheid

Een klinische studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c ≥ 8,0% na de eerste zes maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de

b hand ling aan bij patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield de glyk mische controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon, vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.

In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd toegewezen aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen, werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die

uitsluitend insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon behandelde groep.

Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bètacelfunctie verbetert en eveneens de insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden hebben bewezen dat dit effect gehandhaafd wordt.

In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.

Het effect van pioglitazon (45 mg monotherapie versus placebo) werd onderzocht in een kleinschalige

verminderingen werden waargenomen met metformine en gliclazide.geregistreerdBij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel het nuchtere triglycerideg halte als postprandiale

studie van 18 weken bij type 2 diabetes patiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht met significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van e hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsv t bij

pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de m

ste

klinische studies werd in vergelijking met placebo, een verminderde totaal aantal plasma

iglyceriden

en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterol waarden waargenomen, met kleine maar niet

statistisch significante verhogingen van LDL-cholesterol waarden.

 

Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon h t totaal ehalt aan

triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDL-cholesterol waarden, vergeleken met placebo, metformine of gliclazide. Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch

significante verhogingen van LDLcholesterol waarden, vergeleken m t placebo, terwijl

In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair langeroutcome-onderzoek van 5238 patiënten met type 2 diabetes mellitus en een bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie

hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbe rde als door de lever gesynthetiseerde

triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.

pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang to gevoegd aan een bestaande antidiabetische en cardiovasculaire behandeling. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de

gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Circa eenderde van de patiënten ontving insuline in

combinatie met metformine en/of

niet

n sulfonylureumderivaat. Om voor inclusie in aanmerking te

komen moesten één of meer van

volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:

Geneesmiddelgeen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. Dit

myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut coronair syndroom, corona re vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft van de patiënten had een yocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad. Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee van de inclusiecriteria met betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten cardiovasculaire g neesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, aspirine [acetylsalicylzuur], statinen, fibraten).

Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle mortalit itsoorzaken, niet fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er

ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen verhoogd was. Er werd geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met pioglitazon in alle subgroepen van pediatrische patienten met Type 2 Diabetes Mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady state wordt na 4-7 dagen inname bereikt. Herhaalde inname leidt niet tot een accumulatie van de verbinding of metabolieten. De absorptie wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.

Distributie

geregistreerd

 

Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0,25 l/kg.

Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%). Biotransformatie

Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van al fatische methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 hoewel andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de z s geïdentificeerde metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activit it, concentratie en eiwitbinding, dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de eff ctivit it. Op basis hiervan is de bijdrge van M-IV aan de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon, terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.

langer Interactiestudies hebben laten zien datnietpiogli azon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en

In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pio litazon enig subtype van hetcytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens, cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.

farmacodynamiek van digoxine, warfar n , f nprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor

van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot respectievelijk een toename en een afname van de Geneesmiddelplasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij dieren kon sl chts en kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden gevonden. De g middelde eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens bedraagt 5 tot 6 uur n van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.

Oud r patiënten

De steady-state farmacokinetiek voor patiënten van 65 jaar en ouder, en jonge personen is vergelijkbaar.

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom onveranderd.

Leverinsufficiëntie

De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger. De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden pioglitazon.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen, telkens een verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en reversibele excentrische harthypertrofie. Ook werden een verhoogde vetdepositie en infiltratie

waargenomen.

geregistreerd

 

Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of g lijk waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in dierstudies met pioglitazon. Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale hyperinsulinemie en toename van de insulineresi ten ie die optreedt gedurende de zwangerschap, waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.

Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks aan in vitro- en in vivo-test n bleek pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met pioglitazon werden behandeld, werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.

De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehor nde irritatie en hyperplasie werd naar rozen gebrachtals het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in ma elijke ratten toonde aan dat de toediening van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen aan de

blaas. Verzuring door de inname van voedsel deed de incidentie van tumoren significant verminderen,

 

niet

maar niet geheel verdwijnen. De aanwezigh id vanlangermicrokristallen versterkte de hyperplastische

reactie, maar werd niet gezien als de pr ma re oorzaak van hyperplastische veranderingen. De

relevantie voor de mens – van deze tumor gene bevinding in de mannelijke rat – kan niet worden

uitgesloten.

 

Geneesmiddel

 

Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beider geslachten. Bij honden of apen die gedurende maximaal 12 maan en waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de urineblaas geconstateerd.

In een diermodel van fa iliaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee andere thiazolidin dionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze bevindingen is onb kend.

Enviro me tal Risk Assessment (ERA –Milieu- en effectbeoordeling): er worden geen milieu-effecten v rwacht als gevolg van het klinisch gebruik van pioglitazon.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearaat (E572)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

langer
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen (OPA/Al/PVC-Al folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90geregistreerden 98 tabletten in een doos. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo m sto, Slovenië
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel gelden geen speciale bewaarcondities.

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

14 tabletten: EU/1/11/721/015

28 tabletten: EU/1/11/721/016

30 tabletten: EU/1/11/721/017

56 tabletten: EU/1/11/721/018

60 tabletten: EU/1/11/721/019

90 tabletten: EU/1/11/721/020

98 tabletten: EU/1/11/721/021

niet

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

GeneesmiddelDatum van rste v rlening van de vergunning: 21/3/2012 Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld