Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Palonosetron Accord (palonosetron) – Samenvatting van de productkenmerken - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPalonosetron Accord
ATC codeA04AA05
Werkzame stofpalonosetron
ProducentAccord Healthcare Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Palonosetron Accord 250 microgram oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat 50 microgram palonosetron (als hydrochloride).

Elke injectieflacon van 5 ml oplossing bevat 250 microgram palonosetron (als hydrochloride).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

Transparante, kleurloze oplossing.

pH: 3,0-3,9

Osmolariteit: 260-320 mOsm/l

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Palonosetron Accord is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor:

het voorkómen van acute misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene kankerchemotherapie,

het voorkómen van misselijkheid en braken in verband met matige emetogene kankerchemotherapie.

Palonosetron Accord is geïndiceerd voor gebruik bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 maand en ouder voor:

het voorkómen van acute misselijkheid en braken in verband met zeer emetogene kankerchemotherapie en het voorkómen van misselijkheid en braken in verband met matige emetogene kankerchemotherapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Palonosetron Accord dient alleen vóór toediening van chemotherapie te worden gebruikt. Dit geneesmiddel dient te worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onder passend medisch toezicht.

Dosering

Volwassenen

250 microgram palonosetron ongeveer 30 minuten vóór het begin van de chemotherapie toegediend als één enkele intraveneuze bolus. Palonosetron Accord dient gedurende 30 seconden te worden geïnjecteerd.

De werkzaamheid van palonosetron bij het voorkómen van door zeer emetogene chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken kan worden versterkt door een vóór de chemotherapie toegediende corticosteroïde.

Ouderen

Voor het behandelen van ouderen is geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten

Kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 maand tot 17 jaar):

20 microgram/kg (de maximale totale dosis mag niet hoger zijn dan 1500 microgram) palonosetron toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie van 15 minuten die ongeveer 30 minuten vóór aanvang van de chemotherapie wordt gestart.

De veiligheid en werkzaamheid van palonosetron bij kinderen jonger dan 1 maand zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van palonosetron ter voorkoming van misselijkheid en braken bij kinderen jonger dan 2 jaar.

Leverfunctiestoornis

Voor patiënten met een leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

Er is geen informatie beschikbaar voor patiënten met nierziekte in de eindfase die hemodialyse ondergaan.

Wijze van toediening

Voor intraveneus gebruik.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Daar palonosetron de transittijd in de dikke darm kan verlengen, dienen patiënten met een voorgeschiedenis van constipatie of tekenen van subacute intestinale obstructie na toediening onder controle gehouden te worden. Er zijn twee gevallen geweest van constipatie met fecale impactie in verband met palonosetron 750 microgram waarvoor opname in het ziekenhuis noodzakelijk was.

Op alle geteste dosisniveaus induceerde palonosetron geen klinisch relevante verlenging van het QTc- interval. Er werd een specifiek grondig QT/QTc-onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers voor definitieve gegevens die het effect van palonosetron op QT/QTc aantonen (zie rubriek 5.1).

Desondanks, zoals met andere 5-HT3-antagonisten, dient men bij patiënten die verlenging van het QT- interval hebben of waarschijnlijk zullen krijgen voorzichtig te zijn met het gebruik van palonosetron. Deze aandoeningen doen zich voor bij patiënten met een persoonlijke of familiegeschiedenis van QT- verlenging, elektrolytafwijkingen, congestief hartfalen, brady-aritmieën, geleidingsstoornissen en bij patiënten die antiaritmica of andere geneesmiddelen gebruiken die leiden tot QT-verlenging of elektrolytafwijkingen. Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie dienen te worden gecorrigeerd vóór toediening van 5-HT3-antagonisten.

Bij het gebruik van 5-HT3-antagonisten, hetzij alleen of in combinatie met andere serotonerge geneesmiddelen (inclusief selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotoninenoradrenalineheropnameremmers (SNRI’s)), is het serotoninesyndroom gerapporteerd. Het is raadzaam patiënten op passende wijze te observeren op serotoninesyndroomachtige symptomen.

Palonosetron Accord dient niet te worden gebruikt voor het voorkómen of behandelen van misselijkheid en braken gedurende de dagen na chemotherapie, indien dit geen verband houdt met een andere toediening van chemotherapie.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, d.w.z. dat het in wezen ‘natrium-vrij’ is.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Palonosetron wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2D6, met een geringe bijdrage van CYP3A4- en CYP1A2-iso-enzymen. Op basis van in-vitro-onderzoeken remt of induceert palonosetron cytochroom P450 iso-enzym niet bij klinisch relevante concentraties.

Chemotherapeutica

In preklinische onderzoeken werd antitumorwerking van de vijf geteste chemotherapeutica (cisplatine, cyclofosfamide, cytarabine, doxorubicine en mitomycine C) niet geremd door palonosetron.

Metoclopramide

In een klinisch onderzoek werd geen significante farmacokinetische interactie getoond tussen één enkele intraveneuze dosis palonosetron en steady-state concentratie van orale metoclopramide, een CYP2D6-remmer.

CYP2D6-inductoren en -remmers

In een populatiefarmacokinetische analyse is aangetoond dat er geen significant effect was op palonosetronklaring bij gelijktijdige toediening met CYP2D6-inductoren (dexametason en rifampicine) en -remmers (inclusief amiodaron, celecoxib, chloorpromazine, cimetidine, doxorubicine, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, kinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline of terbinafine).

Corticosteroïden

Palonosetron is veilig toegediend met corticosteroïden.

Serotonerge geneesmiddelen (bijv. SSRI's en SNRI's)

Na gelijktijdig gebruik van 5-HT3-antagonisten en andere serotonerge geneesmiddelen (inclusief SSRI's en SNRI's) zijn er meldingen geweest van het serotoninesyndroom.

Andere geneesmiddelen

Palonosetron is veilig toegediend met analgetica, anti-emetica/nauseantica, antispasmodica en anticholinergica.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Voor palonosetron zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootgestelde zwangerschappen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar uit dieronderzoek met betrekking tot de overdracht via de placenta (zie rubriek 5.3).

Er is geen ervaring met palonosetron bij menselijke zwangerschappen. Daarom dient palonosetron niet gebruikt te worden bij zwangere vrouwen tenzij de arts van mening is dat het noodzakelijk is.

Borstvoeding

Daar er geen informatie is over uitscheiding van palonosetron in moedermelk, dient het geven van borstvoeding tijdens de behandeling gestopt te worden.

Vruchtbaarheid

Er is geen informatie over de effecten van palonosetron op de vruchtbaarheid.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Daar palonosetron duizeligheid, somnolentie of vermoeidheid kan induceren, dienen patiënten gewaarschuwd te worden wanneer zij rijden of machines bedienen.

4.8Bijwerkingen

Tijdens klinische onderzoeken bij volwassenen met een dosis van 250 microgram (633 patiënten in totaal) waren de meest opgemerkte bijwerkingen, ten minste mogelijk in verband met palonosetron, hoofdpijn (9%) en constipatie (5%).

In de klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen opgemerkt als mogelijk of waarschijnlijk verband houdend met palonosetron. Deze werden geclassificeerd als vaak (≥1/100, <1/10) of soms (≥1/1.000, <1/100). Zeer zelden (<1/10.000) voorkomende bijwerkingen werden postmarketing gerapporteerd.

Binnen elke frequentiegroepering worden bijwerkingen hieronder in afnemende ernst gepresenteerd.

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms voorkomende

Zeer zelden

 

voorkomende

bijwerkingen (≥1/1.000,

voorkomende

 

bijwerkingen

<1/100)

bijwerkingen º

 

(≥1/100, <1/10)

 

(<1/10.000)

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

Overgevoeligheid,

 

 

 

anafylaxie,

 

 

 

anafylactische/

 

 

 

anafylactoïde

 

 

 

reacties en shock

Voedings- en

 

Hyperkaliëmie, metabole

 

stofwisselingsstoornissen

 

stoornissen, hypocalciëmie,

 

 

 

hypokaliëmie, anorexia,

 

 

 

hyperglykemie, verminderde

 

 

 

eetlust

 

Psychische stoornissen

 

Angst, euforische stemming

 

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn,

Somnolentie, slapeloosheid,

 

 

duizeligheid

paresthesie, hypersomnie,

 

 

 

perifere sensorische

 

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

Oogirritatie, amblyopie

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Bewegingsziekte, tinnitus

 

ooraandoeningen

 

 

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie, bradycardie,

 

 

 

extrasystolen, myocard-

 

 

 

ischemie, sinustachycardie,

 

 

 

sinusaritmie, supraventriculaire

 

 

 

extrasystolen

 

Bloedvataandoeningen

 

Hypotensie, hypertensie,

 

 

 

aderverkleuring,

 

 

 

aderopzwelling

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

Hik

 

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Obstipatie,

Dyspepsie, abdominale pijn,

 

 

diarree

pijn in de bovenbuik, droge

 

 

 

mond, flatulentie

 

Lever- en galaandoeningen

 

Hyperbilirubinemie

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Vaak

Soms voorkomende

Zeer zelden

 

voorkomende

bijwerkingen (≥1/1.000,

voorkomende

 

bijwerkingen

<1/100)

bijwerkingen º

 

(≥1/100, <1/10)

 

(<1/10.000)

Huid- en

 

Allergische dermatitis,

 

onderhuidaandoeningen

 

pruritische uitslag

 

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Urineretentie, glycosurie

 

Algemene aandoeningen en

 

Asthenie, pyrexie,

Injectieplaatsreactie

toedieningsplaatsstoornissen

 

vermoeidheid, warm hebben,

*

 

 

op griep lijkende ziekte

 

Onderzoeken

 

Verhoogde transaminasen,

 

 

 

elektrocardiogram QT verlengd

 

º Uit postmarketingervaring

 

 

 

* Omvat het volgende: branden, induratie, ongemak en pijn

 

Pediatrische patiënten

In pediatrisch klinisch onderzoek naar het voorkómen van misselijkheid en braken geïnduceerd door matige of zeer emetogene chemotherapie ontvingen 402 patiënten een enkelvoudige dosis palonosetron (3, 10 of 20 mcg/kg). De volgende vaak of soms voorkomende bijwerkingen werden voor palonosetron gemeld. Er werd geen enkele bijwerking gemeld met een frequentie van >1%.

Systeem/orgaanklasse

Vaak voorkomende

Soms voorkomende

 

bijwerkingen

bijwerkingen

 

(1/100, <1/10)

(1/1.000, <1/100)

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Duizeligheid, dyskinesie

Hartaandoeningen

 

Elektrocardiogram QT verlengd

 

 

geleidingsstoornis,

 

 

sinustachycardie

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

 

Hoest, dyspneu, epistaxis

en mediastinumaandoeningen

 

 

Huid- en

 

Allergische dermatitis, pruritus,

onderhuidaandoeningen

 

huidaandoening, urticaria

Algemene aandoeningen en

 

Pyrexie, pijn op de infusieplaats,

toedieningsplaatsstoornissen

 

reactie op de infusieplaats, pijn

 

 

 

De bijwerkingen werden beoordeeld bij pediatrische patiënten die maximaal 4 cycli chemotherapie met palonosetron ontvingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

Tijdens klinische onderzoeken bij volwassenen zijn doses van maximaal 6 mg gebruikt. De hoogste dosisgroep vertoonde een soortgelijke incidentie van bijwerkingen in vergelijking met de andere dosisgroepen en er werden geen dosisreactie-effecten opgemerkt. In het onwaarschijnlijke geval van overdosering met palonosetron dient dit behandeld te worden met ondersteunende zorg. Er zijn geen dialyse-onderzoeken uitgevoerd; gezien het grote distributievolume is dialyse echter waarschijnlijk geen effectieve behandeling in geval van palonosetronoverdosering.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd in pediatrische klinische onderzoeken.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-emetica/nauseantica, serotonine (5HT3)-antagonisten, ATC-code: A04AA05

Palonosetron is een selectieve hoge-affiniteitsreceptorantagonist van de 5HT3-receptor.

In twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.132 patiënten die matig emetogene chemotherapie ontvingen bestaande uit cisplatine ≤50 mg/m2, carboplatine, cyclofosfamide

≤1.500 mg/m2 en doxorubicine >25 mg/m2, werd palonosetron 250 microgram en 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg (halfwaardetijd 4 uur) of dolasetron 100 mg (halfwaardetijd 7,3 uur) die op dag 1 zonder dexamethason intraveneus werd toegediend.

In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met in totaal 667 patiënten die zeer emetogene chemotherapie ontvingen bestaande uit cisplatine ≥60 mg/m2, cyclofosfamide > 1.500 mg/m2 en dacarbazine, werd palonosetron 250 microgram en 750 microgram vergeleken met ondansetron 32 mg die op dag 1 intraveneus werd toegediend. Dexamethason werd bij 67% van de patiënten voorafgaand aan chemotherapie profylactisch toegediend.

De centrale onderzoeken zijn niet ontworpen voor het bepalen van de werkzaamheid van palonosetron bij pas na enige tijd optredende misselijkheid en braken. De anti-emetische werkzaamheid werd opgemerkt gedurende 0-24 uur, 24-120 uur en 0-120 uur. Resultaten voor de onderzoeken naar matig emetogene chemotherapie en voor het onderzoek naar zeer emetogene chemotherapie zijn in de volgende tabellen samengevat.

Palonosetron was niet inferieur versus de comparatoren in de acute emesefase, zowel in matig als zeer emetogene gevallen.

Hoewel vergelijkbare werkzaamheid van palonosetron in meerdere cycli niet is aangetoond tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken, gingen 875 patiënten die deelnamen aan de drie fase 3- onderzoeken door in een open-label veiligheidsonderzoek en werden gedurende maximaal 9 extra chemotherapiecycli behandeld met palonosetron 750 microgram. De algehele veiligheid werd gedurende alle cycli in stand gehouden.

Tabel 1: Percentage van responderende patiëntena per behandelingsgroep en fase in het matig emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

Delta

 

 

 

250 mcg

32 milligram

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

 

 

 

 

%

%

%

 

Volledige respons (Geen emese en geen noodmedicatie)

 

97,5% Cib

– 24 uur

81,0

68,6

12,4

[1,8%, 22,8%]

– 120 uur

74,1

55,1

19,0

[7,5%, 30,3%]

0 – 120 uur

69,3

50,3

19,0

[7,4%, 30,7%]

 

 

Volledige controle (Volledige respons en slechts lichte misselijkheid)

p-waardec

– 24 uur

76,2

65,4

10,8

NS

– 120 uur

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 uur

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Geen misselijkheid (Likert-schaal)

 

 

p-waardec

– 24 uur

60,3

56,8

3,5

NS

– 120 uur

51,9

39,5

12,4

NS

0 – 120 uur

45,0

36,2

8,8

NS

aBehandelingsintentie-cohort

bHet onderzoek werd ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen. Een ondergrens meer dan -15% toont non- inferioriteit aan tussen palonosetron en comparator.

cChi-squaretest. Significantieniveau op α=0,05

Tabel 2: Percentage van responderende patiëntena per behandelingsgroep en fase in het matig emetogene chemotherapie-onderzoek versus dolasetron

 

 

Palonosetron

Dolasetron

Delta

 

 

 

250 mcg

100 milligram

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

 

 

 

 

%

%

%

 

Volledige respons (Geen emese en geen noodmedicatie)

 

97,5% CIb

– 24 uur

63,0

52,9

10,1

[-1,7%, 21,9%]

– 120 uur

54,0

38,7

15,3

[3,4%, 27,1%]

0 – 120 uur

46,0

34,0

12,0

[0,3%, 23,7%]

 

 

Volledige controle (Volledige respons en slechts lichte misselijkheid)

p-waardec

– 24 uur

57,1

47,6

9,5

NS

– 120 uur

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 uur

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Geen misselijkheid (Likert-schaal)

 

 

p-waardec

– 24 uur

48,7

41,4

7,3

NS

– 120 uur

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 uur

33,9

22,5

11,4

0,014

aBehandelingsintentie-cohort

bHet onderzoek werd ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen. Een ondergrens meer dan -15% toont non- inferioriteit aan tussen palonosetron en comparator.

cChi-squaretest. Significantieniveau op α=0,05.

Tabel 3: Percentage van responderende patiëntena per behandelingsgroep en fase in het zeer emetogene chemotherapie-onderzoek versus ondansetron

 

 

Palonosetron

Ondansetron

Delta

 

 

 

250 mcg

32 milligram

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

 

 

 

 

%

%

%

 

Volledige respons (Geen emese en geen noodmedicatie)

 

97,5% CIb

– 24 uur

59,2

57,0

2,2

[-8,8%, 13,1%]

– 120 uur

45,3

38,9

6,4

[-4,6%, 17,3%]

0 – 120 uur

40,8

33,0

7,8

[-2,9%, 18,5%]

 

 

Volledige controle (Volledige respons en slechts lichte misselijkheid)

p-waardec

– 24 uur

56,5

51,6

4,9

NS

– 120 uur

40,8

35,3

5,5

NS

0 – 120 uur

37,7

29,0

8,7

NS

 

 

 

 

Geen misselijkheid (Likert-schaal)

 

 

p-waardec

– 24 uur

53,8

49,3

4,5

NS

– 120 uur

35,4

32,1

3,3

NS

0 – 120 uur

33,6

32,1

1,5

NS

aBehandelingsintentie-cohort

bHet onderzoek werd ontworpen om non-inferioriteit aan te tonen. Een ondergrens meer dan -15% toont non- inferioriteit aan tussen palonosetron en comparator.

cChi-squaretest. Significantieniveau op α=0,05.

Het effect van palonosetron op bloeddruk, hartslag en ECG-parameters inclusief QTc waren vergelijkbaar met ondansetron en dolasetron in CINV klinische onderzoeken. In niet-klinische onderzoeken beschikt palonosetron over het vermogen ionenkanalen te blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en repolarisatie en de duur van het werkingspotentieel te verlengen.

Het effect van palonosetron op het QTc-interval werd geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde, parallel, placebo- en positief (moxifloxacine) gecontroleerd onderzoek bij volwassen mannen en vrouwen. Het doel was het evalueren van de ECG-effecten van intraveneus toegediende palonosetron in enkele doses van 0,25, 0,75 of 2,25 mg bij 221 gezonde proefpersonen. Het onderzoek toonde geen effect op de duur van het QT/QTc-interval aan, evenmin als elk ander ECG-interval, bij doses tot maximaal 2,25 mg. Er werden geen klinisch significante veranderingen op de hartslag, atrioventriculaire (AV) conductie en cardiale repolarisatie gezien.

Pediatrische patiënten

Voorkómen van door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV):

De veiligheid en werkzaamheid van palonosetron intraveneus in enkelvoudige doses van 3 mcg/kg en 10 mcg/kg werd in het eerste klinische onderzoek onderzocht bij 72 patiënten in de volgende leeftijdsgroepen: >28 dagen tot 23 maanden (12 patiëntjes), 2 tot 11 jaar (31 patiënten) en 12 tot 17 jaar oud (29 patiënten), die zeer of matig emetogene chemotherapie ontvingen. Dit leidde op geen van de dosisniveaus tot veiligheidsproblemen. De primaire werkzaamheidsvariabele was het aantal patiënten met een volledige respons (CR, gedefinieerd als geen emetische episode en geen noodmedicatie) gedurende de eerste 24 uur na aanvang van de toediening van chemotherapie. De werkzaamheid na palonosetron 10 mcg/kg in vergelijking met palonosetron 3 mcg/kg was respectievelijk 54,1% en 37,1%.

De werkzaamheid van palonosetron voor het voorkómen van door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken bij pediatrische kankerpatiënten werd aangetoond in een tweede hoofdonderzoek naar non-inferioriteit waarin een enkelvoudige intraveneuze infusie van palonosetron vergeleken werd met een intraveneuze behandeling met ondansetron. In totaal werden 493 pediatrische patiënten in de leeftijd van 64 dagen tot 16,9 jaar die matig (69,2%) of zeer emetogene chemotherapie (30,8%) kregen, behandeld met palonosetron 10 mcg/kg (maximum 0,75 mg), palonosetron 20 mcg/kg (maximum 1,5 mg) of ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, maximale totale dosis 32 mg) 30 minuten vóór aanvang van de emetogene chemotherapie gedurende Cyclus 1. De meeste patiënten waren niet chemotherapie-naïef (78,5%), in alle behandelingsgroepen. De emetogene chemotherapie die werd toegediend, bestond uit doxorubicine, cyclofosfamide (<1500 mg/m²), ifosfamide, cisplatine, dactinomycine, carboplatine en daunorubicine. Bij 55% van de patiënten werden adjuvante corticosteroïden, waaronder dexamethason, samen met de chemotherapie toegediend. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was de Complete Respons in de acute fase van de eerste cyclus chemotherapie, gedefinieerd als niet braken, niet kokhalzen en geen noodmedicatie in de eerste 24 uur na aanvang van de chemotherapie. De werkzaamheid was gebaseerd op het aantonen van non- inferioriteit van intraveneuze palonosetron ten opzichte van intraveneuze ondansetron. De criteria voor non-inferioriteit werden bereikt als de ondergrens van het 97,5%-betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in het Complete Responspercentage van intraveneuze palonosetron min intraveneuze ondansetron boven -15% lag. In de groepen met palonosetron 10 mcg/kg, 20 mcg/kg en ondansetron was het aantal patiënten met CR0-24u 54,2%, 59,4% en 58,6%. Aangezien het 97,5%- betrouwbaarheidsinterval (voor stratum aangepaste Mantel-Haenszel test) van het verschil in CR0-24u tussen palonosetron 20 mcg/kg en ondansetron [-11,7%, 12,4%] was, toonde de dosis palonosetron

20 mcg/kg non-inferioriteit ten opzichte van ondansetron aan.

Hoewel dit onderzoek aantoonde dat pediatrische patiënten een hogere dosis palonosetron nodig hebben dan volwassenen ter voorkoming van door chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken, komt het veiligheidsprofiel overeen met het profiel dat voor volwassenen werd vastgesteld (zie rubriek 4.8). In rubriek 5.2 wordt farmacokinetische informatie verstrekt.

Voorkómen van postoperatieve misselijkheid en braken (POMB):

Er werden twee pediatrische onderzoeken uitgevoerd. De veiligheid en werkzaamheid van palonosetron intraveneus in enkelvoudige doses van 1 mcg/kg en 3 mcg/kg werd in het eerste klinische onderzoek vergeleken bij 150 patiënten in de volgende leeftijdsgroepen: >28 dagen tot 23 maanden (7 patiëntjes), 2 tot 11 jaar (96 patiënten) en 12 tot 16 jaar oud (47 patiënten), die een electieve chirurgische ingreep ondergingen. Dit leidde in geen van de behandelingsgroepen tot veiligheidsproblemen. Het aantal patiënten zonder emesis gedurende 0-72 uur postoperatief na palonosetron 1 mcg/kg of 3 mcg/kg (88% vs 84%) was vergelijkbaar.

Het tweede pediatrische onderzoek was een multicentrisch, dubbelblind, dubbel-dummy, gerandomiseerd, actief gecontroleerd non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met een enkelvoudige dosis waarin intraveneuze palonosetron (1 mcg/kg, max. 0,075 mg) vergeleken werd met intraveneuze ondansetron. In totaal namen 670 pediatrische chirurgische patiënten in de leeftijd van 30 dagen tot 16,9 jaar deel aan het onderzoek. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, namelijk de Complete Respons (CR: niet braken, niet kokhalzen en geen anti-emetische noodmedicatie) gedurende de eerste 24 uur na de operatie, werd bereikt bij 78,2% van de patiënten in de groep met palonosetron en 82,7% in de groep met ondansetron. Rekening houdend met de vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge van -10% was het statistische betrouwbaarheidsinterval voor non- inferioriteit, berekend op basis van de stratum-aangepaste Mantel-Haenszeltest, voor het verschil in het primaire eindpunt, namelijk de complete respons (CR), [-10,5; 1,7%]. Er werd dus geen non- inferioriteit aangetoond. In geen enkele behandelingsgroep waren er nieuwe veiligheidsbezwaren.

Zie rubriek 4.2 voor informatie over gebruik bij pediatrische patiënten.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na intraveneuze toediening wordt een aanvankelijke daling in de plasmaconcentraties gevolgd door een trage eliminatie uit het lichaam met een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 40 uur. Gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) en gebied onder de

concentratietijdcurve (AUC0-∞) zijn gewoonlijk dosisproportioneel over het dosisbereik van 0,3- 90 mcg/kg bij gezonde proefpersonen en bij kankerpatiënten.

Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eens per twee dagen voor 3 doses aan 11 patiënten met testikelkanker was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmaconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 5 42 ± 34%. Na intraveneuze toediening van palonosetron 0,25 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen aan 12 gezonde proefpersonen was de gemiddelde (± SD) verhoging in plasmapalonosetronconcentratie vanaf Dag 1 tot Dag 3 110 ± 45%.

Farmacokinetische simulaties geven aan dat de totale blootstelling (AUC0-∞) van 0,25 mg intraveneuze palonosetron gedurende 3 opeenvolgende dagen eenmaal daags toegediend overeenkwam met een enkele intraveneuze dosis van 0,75 mg, hoewel de Cmax van de 0,75 mg enkele dosis hoger was.

Distributie

Palonosetron in de aanbevolen dosis wordt wijd verspreid in het lichaam met een distributievolume van ongeveer 6,9 tot 7,9 l/kg. Ongeveer 62% van palonosetron wordt gebonden aan plasmaproteïnen.

Biotransformatie

Palonosetron wordt via een dubbele route uitgescheiden, ongeveer 40% wordt uitgescheiden via de nieren en ongeveer 50% wordt gemetaboliseerd om twee primaire metabolieten te vormen die minder dan 1% van de 5HT3-receptorantagonistwerking van palonosetron hebben. In-vitro-metabolisme- onderzoeken hebben aangetoond dat CYP2D6 en, in mindere mate, CYP3A4 en CYP1A2 iso- enzymen betrokken zijn bij het metabolisme van palonosetron. Klinische farmacokinetische parameters verschillen echter niet significant tussen slechte en extensieve metabolieten van CYP2D6- substraten. Palonosetron remt of induceert fr cytochroom P450 iso-enzymen niet in klinisch relevante concentraties.

Eliminatie

Na een enkele intraveneuze dosis van 10 microgram/kg [14C]-palonosetron, werd ongeveer 80% van de dosis binnen 144 uur teruggevonden in de urine waarbij palonosetron ongeveer 40% van de toegediende dosis als onveranderde werkzame stof vertegenwoordigde. Na een enkele intraveneuze

bolustoediening bij gezonde proefpersonen was de totale lichaamsklaring van palonosetron 173 ±

73 ml/min en renale klaring 53 ± 29 ml/min. De lage totale lichaamsklaring en het hoge distributievolume resulteerden in een terminale eliminatiehalfwaardetijd in plasma van ongeveer 40 uur. Tien procent van de patiënten hebben een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaarde van meer dan 100 uur.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Ouderen

Leeftijd is niet van invloed op de farmacokinetiek van palonosetron. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij oudere patiënten.

Geslacht

Geslacht is niet van invloed op de farmacokinetiek van palonosetron. Dosisaanpassing op basis van geslacht is niet nodig.

Pediatrische patiënten

Farmacokinetische gegevens van een enkelvoudige dosis intraveneuze palonosetron werden verkregen van een subgroep pediatrische kankerpatiënten (n=280) die 10 mcg/kg of 20 mcg/kg ontvingen. Wanneer de dosis van 10 mcg/kg naar 20 mcg/kg werd verhoogd, werd een dosisproportionele verhoging in de gemiddelde AUC waargenomen. Na een intraveneuze infusie van een enkelvoudige dosis palonosetron 20 mcg/kg waren de piekplasmaconcentraties (CT) die op het einde van de 15 minuten durende infusie werden gemeld, sterk verschillend in alle leeftijdsgroepen en hadden de neiging om lager te zijn bij patiënten <6 jaar in vergelijking met oudere pediatrische patiënten. De mediane halfwaardetijd was 29,5 uur bij alle leeftijdsgroepen en varieerde van ongeveer 20 tot 30 uur bij de verschillende leeftijdsgroepen na toediening van 20 mcg/kg.

De totale lichaamsklaring (l/u/kg) bij patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar was vergelijkbaar met die bij gezonde volwassenen. Er zijn geen schijnbare verschillen in het distributievolume wanneer dit wordt uitgedrukt in l/kg.

Tabel 4. Farmacokinetische parameters bij pediatrische kankerpatiënten na intraveneuze infusie van palonosetron 20 mcg/kg gedurende 15 minuten en bij volwassen kankerpatiënten die doses van 3 en 10 mcg/kg palonosetron via intraveneuze bolus toegediend kregen

 

Pediatrische kankerpatiëntena

Volwassen

 

 

 

 

 

kankerpatiëntenb

 

<2j

2 tot <6j

6 tot

12 tot

3,0

10 mcg/

 

 

 

<12j

<17j

mcg/kg

kg

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, u·mcg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, uur

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Klaringc, l/u/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Distributievolumec, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aFarmacokinetische parameters uitgedrukt als Geometrisch Gemiddelde (CV) behalve voor T½, wat mediane waarden zijn.

bFarmacokinetische parameters uitgedrukt als rekenkundig gemiddelde (SD)

cBij pediatrische patiënten werden de klaring en het distributievolume aangepast voor gewicht en berekend op basis van beide doseringsgroepen van 10 mcg/kg en 20 mcg/kg samen. Voor de volwassenen worden de verschillende doseringsniveaus aangeduid in de kolomtitel.

dVss wordt gerapporteerd voor pediatrische kankerpatiënten, terwijl Vz gerapporteerd wordt voor volwassen kankerpatiënten.

Nierfunctiestoornis

Lichte tot matige nierfunctiestoornis heeft geen significante invloed op de farmacokinetische parameters van palonosetron. Ernstige nierfunctiestoornis verlaagt de renale klaring, maar totale lichaamsklaring bij deze patiënten is gelijk aan die bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij dialysepatiënten.

Leverfunctiestoornis

In vergelijking met de gezonde proefpersonen heeft leverfunctiestoornis geen significante invloed op de totale lichaamsklaring van palonosetron. Hoewel de terminale eliminatiehalfwaardetijd en gemiddelde systemische blootstelling van palonosetron verhoogd is bij de proefpersonen met ernstige leverfunctiestoornis, rechtvaardigt dit geen dosisverlaging.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.

Niet-klinische onderzoeken geven aan dat palonosetron, alleen in zeer hoge concentraties, ionkanalen kan blokkeren die betrokken zijn bij ventriculaire de- en repolarisatie en verlengen de duur van het actiepotentiaal.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Er is slechts beperkte informatie beschikbaar uit dieronderzoek met betrekking tot overdracht via de placenta (zie rubriek 4.6).

Palonosetron is niet mutageen. Gedurende twee jaar dagelijks toegepaste hoge doses palonosetron (waarbij elke dosis ten minste 30 keer de menselijke therapeutische blootstelling veroorzaakt) heeft een hoger percentage levertumoren, endocriene neoplasma’s (in schildklier, hypofyse, pancreas, medullis adrenalis) en huidtumoren bij ratten, maar niet bij muizen veroorzaakt. De onderliggende mechanismen zijn niet volledig doorgrond, maar in verband met de gebruikte hoge doses en daar palonosetron bij mensen bedoeld is voor één enkele toepassing, worden deze bevindingen niet relevant geacht voor klinisch gebruik.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Mannitol,

Citroenzuurmonohydraat,

Natriumcitraat,

Dinatriumedetaat,

Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing),

Geconcentreerd zoutzuur (voor pH-aanpassing),

Water voor injecties.

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

Na het openen van de injectieflacon onmiddellijk gebruiken en ongebruikte oplossing weggooien.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon, buisvormig, van 6 ml van type I helder glas, afgesloten met chlorobutylrubberstop en verzegeld met een flip-off aluminium krimpdop.

Verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon met daarin 5 ml oplossing.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Uitsluitend voor eenmalig gebruik, ongebruikte oplossing dient afgevoerd te worden.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1104/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld