Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Panretin (alitretinoin) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XX22

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPanretin
ATC codeL01XX22
Werkzame stofalitretinoin
ProducentEisai Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Panretin 0,1% gel

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 g gel bevat 1 mg alitretinoïne (0,1%).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Gel

Doorzichtige, gele gel

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Panretin-gel is geïndiceerd voor de plaatselijke behandeling van cutane laesies bij patiënten met AIDS-verwant Kaposi-sarcoom (KS) wanneer:

-laesies niet vergezeld gaan met zweervorming of lymfoedeem, en

-geen behandeling van visceraal KS vereist is, en

-laesies niet reageren op systemische antiretrovirale therapie, en

-radiotherapie en chemotherapie niet aangewezen zijn

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Behandeling met Panretin mag slechts worden aangevangen en gehandhaafd door specialisten met ervaring in de behandeling van patiënten met KS.

Mannen

Patiënten dienen Panretin op cutane KS-laesies in voldoende mate aan te brengen zodat elke laesie met een rijkelijke laag gel is bedekt.

Frequentie van aanbrengen

In het begin dienen de patiënten Panretin tweemaal daags op cutane KS-laesies aan te brengen. De frequentie van het aanbrengen kan stapsgewijs tot drie- à viermaal per dag worden verhoogd, al naargelang de tolerantie van de individuele laesie, waarbij de tijd tussen de dosisverhogingen minstens twee weken dient te zijn. De frequentie van het aanbrengen dient aan elke laesie afzonderlijk te worden aangepast. Indien toxiciteit optreedt op de plaats van aanbrengen, kan de frequentie van het aanbrengen worden verminderd zoals hierna is beschreven. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van Panretin wanneer deze minder dan tweemaal daags wordt aangebracht.

Plaatselijke dermale irritatie kan aan de hand van de schaal van vijf punten, afgebeeld in Tabel 1, worden beoordeeld. Tabel 2 bevat richtlijnen voor aanpassing van de behandeling genoodzaakt door toxiciteit ten gevolge van lokale dermale behandeling.

Tabel 1: Beoordeling van lokale dermale irritatie

GRAAD

BEPALING VAN KLINISCHE VERSCHIJNSELEN

= Geen reactie

Geen

= Mild

Duidelijke roze tot rode kleuring

= Matig

Verhoogde roodheid, mogelijk oedeem

= Sterk

Zeer rood, met oedeem, met of zonder blaasjes

= Zeer sterk

Diep rood, zwelling en oedeem met of zonder tekenen van de vorming

 

 

van bullae en necrose

Tabel 2: Richtlijnen voor beperking toxiciteit door behandelingsaanpassing

LOKALE DERMALE IRRITATIE

 

(Beoordeeld volgens Tabel 1)

AANPASSING VAN BEHANDELING

Graad 0, 1 of 2

Geen actie vereist behalve verdergaan met bewaking.

Graad 3

De behandeling minder frequent toepassen of staken. Wanneer

 

de dermale irritatie verbetert tot graad 0 of 1, mag de

 

behandeling van tweemaal daags worden hervat, met

 

verhoging om de twee weken al naargelang de tolerantie.

Graad 4

Zelfde als voor irritatie van graad 3. De behandeling mag

 

echter niet worden hervat indien toxiciteit van graad 4 is

 

opgetreden bij een applicatiefrequentie van minder dan

 

tweemaal daags.

Duur van behandeling

Er wordt aanbevolen Panretin tijdens de eerste behandelingsperiode gedurende maximaal 12 weken op laesies aan te brengen.

Voor laesies waarbij na 12 weken geen vermindering in oppervlakte en/of hoogte is aangetoond, dient de behandeling te worden gestaakt.

Voor laesies waarbij na 12 weken wel vermindering in oppervlakte en/of hoogte is aangetoond, mag de behandeling worden voortgezet op voorwaarde dat de verbetering aanhoudt of op z'n minst de respons blijft aanhouden, en het product nog steeds wordt verdragen.

Behandeling van een laesie die volgens klinische beoordeling volledig is hersteld, moet worden gestaakt.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel

De patiënten dienen voor en na het aanbrengen hun handen te wassen; het dragen van handschoenen is niet nodig.

De gel drie tot vijf minuten laten drogen voordat er een doek op wordt gelegd. Sluitende verbanden dienen vermeden te worden.

Er dient op gelet te worden dat geen gel op de normale huid rond de laesies wordt aangebracht. De gel niet aanbrengen op of nabij de ogen of mucosale oppervlakken van het lichaam.

Gedurende minstens drie uur na het aanbrengen dient het nemen van een douche of bad, of zwemmen, te worden vermeden.

Vrouwen

De veiligheid en werkzaamheid bij vrouwen zijn bij gebrek aan voldoende klinische gegevens niet vastgesteld. AIDS-verwant Kaposi sarcoom komt weinig bij vrouwen voor.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Panretin-gel zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 18 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Panretin is niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.

Oudere mannen

Er zijn geen speciale aanbevelingen voor gebruik bij oudere mannen (ouder dan 65). AIDS-verwant Kaposi sarcoom komt weinig voor in deze groep.

Nier- of leveraandoening

Er zijn geen gegevens aangaande het gebruik van Panretin-gel bij patiënten met nierinsufficiëntie of leverziekte. Volgens farmacokinetische studies zijn de range en frequentie van detectie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur in patiënten met KS na aanbrengen van het geneesmiddel vergelijkbaar met de range en frequentie van detectie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van circulerend 9-cis-retinoïnezuur van natuurlijke oorsprong in onbehandelde personen (zie paragraaf 5.2). Theoretisch gezien is geen aanpassing van de dosis bij patiënten met nierinsuffiëntie of leverziekte vereist, maar wel moeten deze patiënten zorgvuldig worden bewaakt en de behandelingsfrequentie verminderd worden indien ze bijwerkingen ondervinden.

4.3

Contra-indicaties

 

Overgevoeligheid voor retinoïden in het algemeen, voor alitretinoïne of voor een van de

 

hulpstoffen.

Zwangerheid en borstvoeding (zie paragraaf 4.6).

 

Behandeling van KS-laesies nabij andere huidaandoeningen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De groep van de retinoïden is in verband gebracht met fotosensibiliteit. Er zijn geen meldingen van fotosensibiliteit in verband met het gebruik van Panretin-gel in de klinische studies. Patiënten dienen echter gewaarschuwd te worden om de behandelde plekken zo min mogelijk aan zonlicht of ander ultraviolet (UV) licht bloot te stellen. (Zie paragraaf 5.3)

Er wordt aanbevolen om met de dagelijkse dosis vitamine A uit de voeding de aanbevolen dagelijkse dosis niet te overschrijden.

Alitretinoïne kan schade aan de foetus veroorzaken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling met Panretin-gel (zie paragraaf 4.6) tot en met een maand na het staken van de behandeling een betrouwbaar anticonceptivum gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het gebruik van andere lokale geneesmiddelen op met Panretin behandelde KS-laesies dient te worden vermeden. Minerale olie mag tussen behandelingen met Panretin-gel worden gebruikt om overmatig uitdrogen of jeuk te voorkomen. Minerale olie mag echter niet gedurende minstens twee uur voor en na de behandeling met Panretin-gel worden aangebracht.

Het verdient aanbeveling dat patiënten Panretin-gel niet tegelijk aanbrengen met producten die (N,N- diethyl-m-toluamide (DEET) bevatten, een veel voorkomend bestanddeel van insectwerende middelen. Toxicologische studies bij dieren hebben verhoogde DEET-toxiciteit aangetoond wanneer DEET deel uitmaakt van de samenstelling.

De range en frequentie van detectie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïsch zuur in patiënten met KS die het geneesmiddel op maximaal 64 laesies aanbrengen, zijn vergelijkbaar met de respectieve waarden bij onbehandelde patiënten. De kans op interacties met systemische middelen is dus laag.

Er is geen klinisch bewijs geleverd in vehiculum-gecontroleerde studies voor interacties met systemische antiretrovirale agentia, inclusief proteaseremmers; antibiotica van de groep macroliden en

azole schimmelmiddelen. Hoewel geen gegevens beschikbaar zijn, is er kans dat de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP-isozymen induceren het alitretinoïnegehalte in de circulatie verminderen, met een mogelijk negatief effect op de werkzaamheid van Panretin-gel.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptiva gebruiken tijdens en gedurende een maand na het staken van de behandeling.

Mannen die Panretin gebruiken dienen voorzorgen te treffen om te voorkomen dat hun vrouwelijke partners zwanger raken

Zwangerschap

Panretin is gecontraïndiceerd (zie paragraaf 4.3) in de zwangerschap omdat bij systematische toediening aan een zwangere vrouw, alitretinoïne schade aan de foetus kan veroorzaken. Er is aangetoond dat alitretinoïne in konijnen teratogeen is in een dosis die plasmaconcentraties opleverde die ongeveer gelijk waren aan 60 maal de hoogst geobserveerde plasmaconcentratie in mannelijke patiënten met KS na lokale toediening van het gel. Maar het is momenteel nog niet zeker in welke mate de lokale behandeling met Panretin-gel van vrouwen met KS de plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur zal doen toenemen boven de natuurlijk optredende gehaltes; daarom mag alitretinoïne niet door zwangere vrouwen worden gebruikt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Op basis van de plasmaconcentraties die in patiënten zijn gemeten, zullen de melkconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur waarschijnlijk een laag risico vormen voor de zuigeling. Maar vanwege mogelijke bijwerkingen van Panretin-gel op zuigelingen, dienen de moeders de borstvoeding te staken voordat ze het geneesmiddel gebruiken en geen borstvoeding te geven terwijl ze het gebruiken.

Er dient op gelet te worden dat pasgeborenen niet in aanraking komen met plaatsen van de huid waarop Panretin-gel recentelijk is aangebracht. Er wordt aanbevolen dat moeders met HIV geen borstvoeding geven teneinde het risico van transmissie van de virus uit te sluiten.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd bij mannen of vrouwen. Alitretinoïne is echter teratogeen, daarom dienen zowel mannen als vrouwen adequate voorzorgen te treffen om te voorkomen dat vrouwelijke partners zwanger raken.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Panretin-gel is voor cutaan gebruik en zal waarschijnlijk de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen niet beïnvloeden.

4.8Bijwerkingen

Bijwerkingen in verband met het gebruik van Panretin-gel in AIDS-verwant KS deden zich bijna uitsluitend voor op de plaats van aanbrengen. De dermale toxiciteit begint typisch als erytheem; verdere toepassing van Panretin-gel kan het erytheem doen toenemen en tot oedeem leiden. Dermale toxiciteit kan tot beperking van de behandeling leiden vanwege intensief erytheem, oedeem en blaasvorming. Bij toepassing van Panretin-gel hebben 69,1% van de patiënten bijwerkingen op de plaats van aanbrengen ondervonden.

Er is melding gemaakt van de volgende bijwerkingen welke in verband worden gebracht met het aanbrengen van het geneesmiddel op de applicatieplaats tijdens klinische studies in patiënten met KS. Op basis van de frequentie worden de bijwerkingen geclassificeerd als zeer vaak (≥1/10), vaak

(≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥1/10.000 tot <1/1,000) en zeer zelden (<1/10.000). De verbatim termen namen van de bijwerkingen staan tussen haakjes.

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms: Lymfadenopathie

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

Paraesthesia (stekende pijn, tintelen)

Bloedvataandoeningen

Vaak:

Hemorragie (bloeden van of rond laesies), oedeem (oedeem, zwelling, inflammatie),

 

perifeer oedeem

Soms:

Flebitis, vasculaire aandoening

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak:

Huidaandoening (barstjes, korst, korstvorming, excoriatie, drainage, afgifte van vocht),

 

uitslag (erytheem, roodheid, schilferen, irritatie, dermatitis), pruritus (jeuk, pruritus),

Vaak:

Huidzweer, sereuze drainage, exfoliatieve dermatitis (schilferen, pellen, desquamatie,

 

exfoliatie), verkleuring van huid (bruine verkleuring, omringende hyperpigmentatie,

 

bleker), droge huid

Soms:

Cellulitis, uitslag met vesico-lobulli, maculo-papuleuze uitslag, allergische reactie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Pijn (branderig gevoel, pijn, pijnlijk aanvoelen)

Soms:

Infectie, inclusief bacteriële infectie

De veiligheid van Panretin-gel is geëvalueerd in klinische studies bij meer dan 469 patiënten met AIDS-verwant KS, waarvan er 439 werden behandeld met een alitretinoïneconcentratie van 0,1%.

Met het geneesmiddel verband houdende huidaandoening, huidzweer, pijn en uitslag blijken meer voor te komen bij patiënten die Panretin-gel viermaal per dag aanbrengen dan bij patiënten die de gel minder vaak aanbrengen. Daarentegen blijkt het optreden van andere, met het geneesmiddel verband houdende bijwerkingen die eveneens vaak voorkomen, zoals pruritus, oedeem, exfoliatieve dermatitis, en droge huid, niet toe te nemen naarmate het aanbrengen vaker gebeurt.

Milde/matige uitslag (alle gebeurtenissen ongeacht de oorzaak) kwam minder vaak voor in patiënten die gedurende minder dan 16 weken werden behandeld dan in patiënten die gedurende 16 weken of langer werden behandeld (mild, 33% versus 63%; matig, 29% versus 43%). Het optreden van ernstige huiduitslag was onafhankelijk van de duur van de behandeling (10% in beide gevallen).

Lokale dermale toxiciteit geassocieerd met Panretin-gel therapie werd in het algemeen verholpen door aanpassing of staking van de behandeling. (Zie rubriek 4.2).

Er werden slecht twee ernstige bijwerkingen gemeld (sepsis en cellulitis bij dezelfde patiënt).

De bijwerkingen die met Panretin-gel zijn geobserveerd zijn te vergelijken met de bijwerkingen van andere lokaal toegepaste retinoïden. Het is onwaarschijnlijk dat de ongewenste systemische bijwerkingen die met orale retinoïden in verband worden gebracht, bij gebruik van Panretin-gel zullen optreden, omdat de range en frequentie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïne zuur na aanbrengen van het geneesmiddel vergelijkbaar zijn met de range en frequentie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van circulerend 9-cis-retinoïnezuur die normaal bij onbehandelde patiënten worden waargenomen.

4.9Overdosering

Er is geen geval over overdosis gemeld.

Systemische toxiciteit na acute overdosis met plaatselijke toepassing van Panretin-gel is onwaarschijnlijk.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: overige oncolytica, ATC-code: LO1XX22

Hoewel wordt aangenomen dat de moleculaire werking van alitretinoïne wordt bewerkstelligd door interactie met de retinoïde-receptoren, is het exacte werkingsmechanisme van dit geneesmiddel bij de plaatselijke behandeling van cutane laesies van AIDS-verwant KS niet bekend. Alitretinoïne (9-cis- retinoïnezuur), een natuurlijk voorkomend endogeen hormoon dat aan vitamine A is verwant, bindt zich met en activeert alle bekende intracellulaire retinoïde receptorsubtypes (RAR , RAR , RAR , RXR , RXR , RXR ). Zodra ze geactiveerd zijn, functioneren deze receptoren als ligans-afhankelijke transcriptiefactoren die de expressie van specifieke genen reguleren. De regulering van de genexpressie door alitretinoïne beheerst het proces van cellulaire differentiatie en proliferatie in zowel normale als neoplastische cellen. De werkzaamheid van Panretin-gel in de behandeling van KS-laesies kan in verband worden gebracht met de bewezen capaciteit van alitretinoïne om de in vitro groei van KS-cellen te remmen.

Naar verwachting heeft Panretin-gel alleen plaatselijke therapeutische effecten en speelt het geen rol in de preventie of behandeling van viscerale KS.

Twee gecontroleerde, multicentre, gerandomiseerde, dubbelblinde parallelgroep fase III-studies hebben gegevens verschaft over Panretin-gel in de behandeling van index cutane KS-laesies (Tabel 3). Het responspercentage van de patiënten werd geëvalueerd aan de hand van de AIDS Clinical Trials Group (ACTG) criteria voor laesierespons in KS. Studie 1 omvatte een open-label fase waaraan de patiënten naar eigen keuze deelnamen. Studie 2 werd gevolgd door een open-label studie (studie 2a), die alleen patiënten omvatte die verkozen verder te gaan na studie 2.

Tabel 3: Beste respons volgens ACTG-criteria voor fase met vehiculum-controle

 

Onderzoek 1 (TID, QID)1

Onderzoek 2 (BD)2

 

Panretin

Vehiculum

Panretin

Vehiculum

 

N= 134

N=134

N=62

N=72

Klinisch complete respons

0,7

0,0

1,6

0,0

(CCR) %

 

 

 

 

Gedeeltelijke respons (PR)

34,3

17,9

35,5

6,9

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabiele aandoening %

50,0

59,0

43,5

58,3

 

 

 

 

 

Progressieve aandoening %

14,9

23,1

19,4

34,7

 

 

 

 

 

Algehele respons %

35,1

17,9

37,1

6,9

 

 

p=0,002

 

p= 0,00003

1.De door het protocol gespecificeerde dosering was driemaal daags aanbrengen (TID) met verhoging tot viermaal daags (QID) na twee weken, met aanpassing naar een lagere dosering vanwege toxiciteit

2.De door het protocol gespecificeerde dosering was slechts tweemaal daags aanbrengen (BD), met aanpassing naar een lagere dosering vanwege toxiciteit

In de open-label fase van Studie 1 (N = 184), steeg het algehele responspercentage tot 66,7%. In Studie 2a (N = 99), steeg het algehele responspercentage tot 56,1%.

In Studie 1 ondervonden 36 (33%) van 110 reagerende patiënten een relaps, terwijl alle patiënten op vier na op dat moment nog met Panretin werden behandeld.

De responspercentages werden geanalyseerd per patiënt als analyse-eenheid en per laesie. Tabel 4 toont de individuele laesieresponspercentages voor patiënten die in de fase III-studies met Panretin-gel zijn behandeld.

Tabel 4: Index/indicator laesieresponses1 bij patiënten tijdens de eerste 12 weken van studie in initiële blinde fase

 

Patiënten met gegeven aantal index/indicator laesieresponses (CCR of PR)

 

 

Studie 1

 

Studie 2

 

 

Aantal

Panretin

 

Vehiculum

Panretin

 

Vehiculum

reagerende

(N=134)

 

(N=134)

(N=62)

 

(N=72)

laesies 2,3

N %4

 

N %4

N %4

 

N %4

Minstens een

73 (54,5%)

 

(31,3%)

33 (53,2%)

 

(29,2%)

Minstens vier

27 (20,1%)

 

(6,0%)

8 (12,9%)

 

(2,8%)

1.Onderzoek 1, 6 index laesies; Onderzoek 2, tot maximaal 8 index laesies

2.Elke index laesie afzonderlijk geëvalueerd voor respons.

3.Laesies met responses tijdens de eerste 12 weken van onderzoek, initiële blinde fase, bevestigd over de loop van minstens vier studieweken (bevestiging van respons vond mogelijk na 12 weken plaats voor bepaalde laesies in Studie 1).

4.Percentages berekend als aantal patiënten met reagerende laesies gedeeld door totaal aantal patiënten in de initiële blinde fase.

29% van de laesies die in een onderzoek een gedeeltelijke respons (PR) maar geen klinisch complete respons (CCR) bereikten binnen de eerste 12 weken van behandeling, ontwikkelden een CCR bij verdere behandeling na 12 weken. De geprojecteerde duur voor gedeeltelijk reagerende laesies (PR) om later tot een klinisch complete respons (CCR) te komen, was 168 dagen. Er wordt aanbevolen Panretin-gel gedurende een initiële behandelingsperiode van maximaal 12 weken aan te brengen. Bij laesies die tijdens deze periode op de behandeling hebben gereageerd, mag de behandeling worden voortgezet op voorwaarde dat de respons verbetert of aanhoudt, en het product nog steeds wordt getolereerd. Indien een laesie een complete respons laat zien, mag Panretin-gel niet langer op de desbetreffende laesie worden aangebracht.

Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van Panretin-gel bij toepassing op gecompliceerde laesies (bijv. indien lymfoedeem aanwezig is).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur werden geëvalueerd tijdens klinisch onderzoek in patiënten met cutane laesies van AIDS-verwant KS na herhaald aanbrengen van meerdere doses Panretin-gel per dag, tot maximaal 60 weken. Een aantal van deze patiënten werd gevolgd tijdens de behandeling van maximaal 64 laesies (range 4-64, mediaan 11,5 laesies) gedurende maximaal 44 weken (range 2-44, mediaan 15 weken). In deze laatste groep, waren de range en frequentie van detectie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur bij patiënten met KS na aanbrengen van het geneesmiddel vergelijkbaar met de range en frequentie van detectie van kwantificeerbare plasmaconcentraties van circulerend 9-cis-retinoïnezuur van natuurlijke oorsprong in onbehandelde personen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologie

In een dermaal toxicologisch onderzoek van 28 dagen werden ratten behandeld met drie doses alitretinoïne (0,01%, 0,05% of 0,5%) in een gelsamenstelling voor lokale toepassing. De geobserveerde bijwerkingen op de plaats van aanbrengen omvatten erytheem, epidermale verdikking, schilferen en loskomen van de stratum corneum. Klinisch-pathologische evaluaties toonden significante toenamen van absolute tellingen van polymorfkernige leukocyten, monocyt-tellingen en monocytpercentage, en dalingen in het percentage lymfocyt-differentiële witte bloedceltellingen op dag 29 van met alitretinoïne 0,5% gel behandelde ratten. Klinisch-chemische evaluaties toonden biologisch relevante, significante toenamen in de gemiddelde BUN- en alkalische fosfatasenwaarden in vrouwelijke ratten na de behandeling van 28 dagen. Serum LDL was hoger in de mannelijke en vrouwelijke groepen op dag 29. Er waren geen biologisch relevante hematologische verschillen of verschillen in de samenstelling van het serum na de periode van 14 dagen. De geobserveerde toenamen in de gemiddelde verschillen hart-uiteindelijk lichaamsgewicht werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het verschil in het uiteindelijke lichaamsgewicht. Na de behandeling met alitretinoïne 0,5% gel waren de gemiddelde plasmaconcentraties van de vrouwelijke ratten in het algemeen lager dan de onderste kwantitatieve detectielimiet (5 nMol), en bedroegen de gemiddelde plasmaconcentraties van de mannelijke ratten ongeveer 200 nMol. In tegenstelling tot deze bevindingen bij ratten, lagen de plasmaconcentraties van 9-cis-retinoïnezuur in patiënten met KS die Panretin-gel gebruikten, nooit hoger dan 0,638 ng/ml (2,13 nMol). Dit niveau stemt overeen met ca. 1/100 van de gemiddelde concentratie die in mannelijke ratten is gemeten.

Genotoxiciteit

Het genotoxisch vermogen van alitretinoïne werd onderzocht met behulp van de Ames test, de in vivo muis micronucleus assay, de chromosomale afwijkingstest in humane lymfocyten en de CHO- celmutatietest. Het geneesmiddel bleek niet genotoxisch.

Carcinogenese, mutagenese, invloed op fertiliteit

Er is geen onderzoek uitgevoerd om het carcinogeen vermogen van alitretinoïne te bepalen. Het mutageen vermogen is wel beoordeeld en alitretinoïne bleek negatief in de Ames test, de in vivo muis micronucleus assay, de chromosomale afwijkingstest in humane lymfocyten en de CHO- celmutatietest.

Teratogeniciteit

In een orale dose-ranging studie bij konijnen, veroorzaakte alitretinoïne aanzienlijke misvormingen bij een dosis van 35 maal de lokaal toegepaste humane dosis. In konijnen leidde deze dosis tot plasmaconcentraties van meer dan 60 maal de hoogste, geobserveerde plasmaconcentratie in patiënten met KS na lokale toepassing van Panretin-gel. Er werden geen aanzienlijke misvormingen waargenomen na orale toediening aan konijnen van doses die 12 maal groter waren dan de humane dosis voor lokale toepassing (die leidde tot plasmaconcentraties van 60 maal de hoogste, geobserveerde plasmaconcentratie in patiënten met KS na lokale toepassing van de gel). Wel werd een hogere mate van gefuseerde sternebrae waargenomen.

Fototoxiciteit

Het fototoxisch vermogen van alitretinoïne werd geëvalueerd op basis van zijn chemische eigenschappen en gegevens uit een reeks in vitro tests. De resultaten lijken erop te wijzen dat alitretinoïne in het UV-bereik licht absorbeert en fotodegradatie naar andere isomeren ondergaat (hoofdzakelijk volledig-trans-retinoïnezuur). Er is aangetoond dat, op basis van histidine- en fotoproteïnebinding, alitretinoïne een zwak vermogen bezit om een foto-irritant te zijn. In in vitro assays op cel-basis heeft alitretinoïne blijk gegeven van een zwak fototoxisch vermogen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Ethanol

Macrogol 400

Hydroxypropylcellulose

Butylhydroxytolueen

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. Het gebruik van andere lokale geneesmiddelen op behandelde KS-laesies moet worden vermeden. Panretin-gel mag niet tegelijkertijd met DEET- bevattende producten worden gebruikt.

6.3Houdbaarheid

Ongeopend: 3 jaar.

Tijdens gebruik: Het restant in de tube dient 90 dagen nadat deze voor het eerst werd geopend te worden weggegooid.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25 °C.

Bewaar in de oorspronkelijke container om tegen licht te beschermen. Houd de container zorgvuldig gesloten.

Na het openen van de tube voor het aanbrengen, moet de dop weer op de tube worden aangebracht en goed gesloten met het oog op een luchtdichte afsluiting. Geopende tubes Panretin niet gel boven 25 C bewaren en tegen blootstelling aan sterk licht en hitte beschermen (bijv., direct zonlicht).

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Panretin-gel wordt geleverd in een met epoxy gevoerde aluminium tube van 60 g voor meervoudig gebruik.

Elke doos bevat één tube gel.

6.6Instructies voor gebruik en verwerking en andere instructies

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Panretin-gel bevat alcohol, bewaar uit de buurt van blote vlammen.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/149/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 11 oktober 2000

Datum van laatste hernieuwing:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMA) http://www.ema.europa.eu

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld