Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Samenvatting van de productkenmerken - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPergoveris
ATC codeG03GA30
Werkzame stoffollitropin alfa /lutropin alfa
ProducentMerck Serono Europe Ltd.  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Pergoveris 150 I.E./75 I.E., poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 150 I.E. (equivalent aan 11 microgram) follitropine alfa* (r-hFSH) en 75 I.E. (equivalent aan 3 microgram) lutropine alfa* (r-hLH).

Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 150 I.E. r-hFSH en 75 I.E. r-hLH per milliliter.

* geproduceerd in genetisch gemodificeerde Chinese hamsterovariumcellen (CHO).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: witte tot gebroken witte gevriesdroogde pellet.

Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Pergoveris is geïndiceerd voor de stimulatie van de follikel ontwikkeling bij volwassen vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogeen serum gehalte van LH < 1.2 I.E./l.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Pergoveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.

Dosering

Het doel van de behandeling met Pergoveris is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH (Hypogonadotroop hypogonadisme) een enkele Graafse follikel te ontwikkelen, waaruit de oöcyt zal worden vrijgemaakt na toediening van humaan chorion gonadotropine (hCG). Pergoveris moet worden gegeven als kuur van dagelijkse injecties. Aangezien deze patiënten amenorroïsch zijn en een geringe endogene oestrogeensecretie hebben, kan de behandeling op elk moment worden gestart.

De behandeling moet worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt, zoals bepaald door het meten van de follikelgrootte met behulp van echo en oestrogeenresponse.

Een aanbevolen schema begint met één injectieflacon Pergoveris per dag. Wanneer minder dan één injectieflacon per dag wordt gebruikt, kan de ontwikkeling van de follikels onvoldoende zijn als gevolg van een tekort aan lutropine alfa (zie rubriek 5.1).

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met een verhoging in stappen van 37,5-75 I.E., waarbij gebruik wordt gemaakt van eengoedgekeurd preparaat van follitropine alfa. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie tijdens een cyclus tot vijf weken te verlengen.

Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 I.E. tot 10.000 I.E. hCG worden toegediend 24-48 uur na de laatste Pergoveris injectie. De patiënte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast.

Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot prematuur falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande.

Speciale populaties

Ouderen

Er bestaat geen relevante indicatie voor het gebruik van Pergoveris bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- en leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van dit geneesmiddel bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Pergoveris is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Het poeder dient onmiddellijk vóór gebruik te worden gereconstitueerd met de meegeleverde oplossing. Zelf-toediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Voor verdere instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Pergoveris is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren in de hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of cysten in de ovaria die niet door polycysteus ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Pergoveris dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pergoveris bevat krachtige gonadotrope stoffen die milde tot ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, en mag enkel gebruikt worden door artsen die zeer goed vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en de behandeling daarvan.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van de patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van Pergoveris bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH/LH toediening, met weinig respons op FSH/LH bij sommige patiënten. Bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Pergoveris. Bij deze patiënten kan Pergoveris het risico op een acute aanval vergroten. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten vermeende contra-indicaties voor de zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, staan bloot aan een verhoogd risico op hyperstimulatie, door de mogelijkheid van excessieve oestrogeen respons en meervoudige follikelontwikkeling.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge seks steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.

Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden en trombo-embolische voorvallen.

Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemisch CVA, of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn jonge leeftijd, ‘lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (> 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie), eerdere episodes van

OHSS en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie).

Het risico van ovariële hyperstimulatie kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen dosering van Pergoveris en FSH en het toedieningsschema aan te houden. Monitoring van de stimulatiecycli aan de hand van echografie en oestradiolmetingen wordt aanbevolen om risicofactoren vroegtijdig te identificeren.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een belangrijke rol speelt bij het induceren van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn en langer aanhoudt als er zwangerschap optreedt. Om die reden wordt geadviseerd, zodra er tekenen van OHSS optreden, zoals serumspiegels van oestradiol > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of ≥ 40 follikels in totaal, geen hCG toe te dienen en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden toe te passen. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of binnen enkele dagen verergeren tot een ernstig medisch voorval.

Meestal treedt het op na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menstruatie. Daarom moeten patiënten gedurende minimaal twee weken na toediening van hCG worden gecontroleerd. In geval van ernstige OHSS dient de gonadotropine-behandeling onderbroken te worden, als deze nog niet is voltooid. De patiënt dient in het ziekenhuis te worden opgenomen en specifieke behandeling dient gestart te worden. Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.

Indien een verhoogd risico van OHSS wordt vermoed, dient stopzetting van de behandeling te worden overwogen.

Ovariumtorsie

Na behandeling met andere gonadotropinen is ovariumtorsie gemeld. Dit kan samenhangen met andere risicofactoren als OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperatie, voorgeschiedenis van ovariumtorsie, eerdere of huidige ovariumcyste en polycysteus ovariumsyndroom. Beschadiging van het ovarium als gevolg van verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroegtijdige diagnosestelling en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen en meerlinggeboortes vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meeste meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder die van omvangrijke orde, bestaat een vergrote kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden wordt aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes. Indien een verhoogd risico op meerlingenzwangerschap wordt vermoed, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Zwangerschapsafbreking

Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie dan in de algemene bevolking.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na medisch

geassisteerde reproductietechnologie (ART, assisted reproductive technologies) bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldig therapie kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, trombofilie of ernstige obesitas (‘body mass index’ > 30 kg/m2) kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf, evenals OHSS, een toename van de kans op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengt.

Natrium

Pergoveris bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pergoveris moet niet worden toegediend in een mengsel met andere geneesmiddelen in dezelfde injectie, behalve samen met follitropine alfa, waarvan klinische studies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening geen significante veranderingen veroorzaakt in de activiteit, stabiliteit, farmacokinetiek of farmacodynamische eigenschappen van de werkzame stoffen.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Pergoveris tijdens de zwangerschap.

Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen waarbij het middel werd gebruikt, laten geen bijwerkingen van follitropine alfa en lutropine alfa zien op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling na gecontroleerde stimulering van de ovaria. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten van dergelijke gonadotropinen gebleken. In het geval van blootstelling tijdens zwangerschap zijn de klinische gegevens onvoldoende om een teratogeen effect van Pergoveris uit te sluiten.

Borstvoeding

Pergoveris is niet geïndiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Pergoveris is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pergoveris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig OHSS is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd naar MedDRA systeem/orgaanklasse en naar frequentie. De gebruikte frequentiecategorieën zijn: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,

< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reacties en shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, meestal in het kader van ernstige OHSS

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Pijnlijke borsten, bekkenpijn, mild tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende

 

symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Milde tot ernstige reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Symptomen

De effecten van een overdosering met Pergoveris zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt zoals beschreven in rubriek 4.4.

Behandeling

De behandeling is gericht op de symptomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA30.

Pergoveris is een preparaat van recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (follitropine alfa, r-hFSH) en recombinant humaan luteïniserend hormoon (lutropine alfa, r-hLH) en wordt middels recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Werkingsmechanisme

In klinische onderzoeken is de effectiviteit van de combinatie van follitropine alfa en lutropine alfa aangetoond bij vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme.

Bij de stimulatie van de follikelontwikkeling bij anovulatoire vrouwen met een tekort aan LH en FSH is het primaire effect van de toediening van LH een verhoging van de oestradiolsecretie door de follikels, waarvan de groei gestimuleerd wordt door FSH.

Farmacodynamische effecten

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gekenmerkt door een endogene serum LH-spiegel van < 1,2 I.E./l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70-75%.

Klinische werkzaamheid

In een klinische studie van vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme en een endogene serum LH-spiegel < 1,2 I.E./l is de geschikte dosis van r-hLH onderzocht. Een dagelijkse dosis van 75 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in adequate follikelgroei en oestrogeenproductie. Een dagelijkse dosis van 25 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in onvoldoende follikelgroei.

Toediening van minder dan één injectieflacon Pergoveris per dag kan daarom leiden tot te weinig LH-activiteit om adequate follikelgroei te verzekeren.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Follitropine alfa en lutropine alfa hebben hetzelfde farmacokinetisch profiel als follitropine alfa en lutropine alfa apart.

Follitropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state distributievolume is 10 l.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

Eliminatie

Totale klaring is 0,6 l/uur en een achtste van de follitropine alfa dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Lutropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 10-12 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state is ongeveer 10-14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de AUC die recht evenredig is met de toegediende dosering. Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; de terminale halfwaardetijd is enigszins verlengd. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa. De gemiddelde verblijfstijd is ongeveer 5 uur.

Eliminatie

Totale klaring is ongeveer 2 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa bij gelijktijdige toediening.

Klinische onderzoeken met Pergoveris werden uitgevoerd met een gevriesdroogde formulering. Een vergelijkend klinisch onderzoek tussen de gevriesdroogde en de vloeibare formulering toonde bio-equivalentie aan tussen de twee formuleringen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Poeder

Sucrose

Polysorbaat 20

Methionine

Dinatriumwaterstoffosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Fosforzuur geconcentreerd (voor pH stelling)

Natriumhydroxide (voor pH stelling)

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacons

3 jaar.

Gereconstitueerde oplossing

Pergoveris is voor eenmalig gebruik direct na opening en reconstitutie. Het product mag dus niet voor later gebruik bewaard worden als het eenmaal geopend en gereconstitueerd is.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Poeder: 3 ml injectieflacons (type I glas) met een broombutylstop en afneembare aluminium dop. 1 injectieflacon bevat 11 microgram r-hFSH en 3 microgram r-hLH.

Oplosmiddel: 3 ml injectieflacons (type I glas) met een rubberstop die met Teflon bekleed is en een afneembare aluminium dop.

1 injectieflacon oplosmiddel bevat 1 ml water voor injecties.

Verpakkingsgrootten van 1, 3 en 10 injectieflacon(s) met het overeenstemmende aantal oplosmiddelflacons (1, 3 en 10 injectieflacon(s)).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Voor eenmalig gebruik direct na de eerste opening en reconstitutie.

Reconstitutie

De pH-waarde van de gereconstitueerde oplossing is 6,5 - 7,5.

Pergoveris moet voor gebruik gereconstitueerd worden met het oplosmiddel door zachtjes rond te draaien.

De gereconstitueerde oplossing mag niet worden gebruikt als deze deeltjes bevat of niet helder is.

Pergoveris mag gemengd worden met follitropine alfa en samen als een enkele injectie worden toegediend.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 22 mei 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europe.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Pergoveris (300 I.E. + 150 I.E.)/0,48 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde multidoseringspen bevat 300 I.E. (equivalent aan 22 microgram) follitropine alfa* (r-hFSH) en 150 I.E. (equivalent aan 6 microgram) lutropine alfa* (r-hLH) in 0,48 ml oplossing.

*recombinant humaan follitropine alfa en recombinant humaan lutropine alfa worden door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing.

De pH van de oplossing is 6,5-7,5; de osmolaliteit ervan is 250-400 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pergoveris is geïndiceerd voor de stimulatie van de follikel ontwikkeling bij volwassen vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogeen serum gehalte van LH < 1.2 I.E./l.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Pergoveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.

Dosering

Het doel van de behandeling met Pergoveris is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH (Hypogonadotroop hypogonadisme) een enkele Graafse follikel te ontwikkelen, waaruit de oöcyt zal worden vrijgemaakt na toediening van humaan chorion gonadotropine (hCG). Pergoveris moet worden gegeven als kuur van dagelijkse injecties. Aangezien deze patiënten amenorroïsch zijn en een geringe endogene oestrogeensecretie hebben, kan de behandeling op elk moment worden gestart.

De behandeling moet worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt, zoals bepaald door het meten van de follikelgrootte met behulp van echo en oestrogeenresponse.

Een behandelingschema begint met de aanbevolen dosis Pergoveris die per dag150 I.E. r-hFSH/75 I.E. r-hLH bevat. Wanneer per dag minder dan de aanbevolen dosis Pergoveris wordt gebruikt, kan de ontwikkeling van de follikels onvoldoende zijn als gevolg van een tekort aan lutropine alfa (zie rubriek 5.1).

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met een verhoging in stappen van 37,5-75 I.E., waarbij gebruik wordt

gemaakt van een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie tijdens een cyclus tot vijf weken te verlengen.

Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 I.E. tot 10.000 I.E. hCG worden toegediend 24-48 uur na de laatste Pergoveris injectie. De patiënte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast.

Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot prematuur falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande.

Speciale populaties

Ouderen

Er bestaat geen relevante indicatie voor het gebruik van Pergoveris bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- en leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van dit geneesmiddel bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Pergoveris is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelf-toediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Pergoveris is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren in de hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of cysten in de ovaria die niet door polycysteus ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Pergoveris dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pergoveris bevat krachtige gonadotrope stoffen die milde tot ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, en mag enkel gebruikt worden door artsen die zeer goed vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en de behandeling daarvan.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van de patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van Pergoveris bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH/LH toediening, met weinig respons op FSH/LH bij sommige patiënten. Bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Pergoveris. Bij deze patiënten kan Pergoveris het risico op een acute aanval vergroten. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten vermeende contra-indicaties voor de zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, staan bloot aan een verhoogd risico op hyperstimulatie, door de mogelijkheid van excessieve oestrogeen respons en meervoudige follikelontwikkeling.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge seks steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.

Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden en trombo-embolische voorvallen.

Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemisch CVA, of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn jonge leeftijd, ‘lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (> 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie), eerdere episodes van

OHSS en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie).

Het risico van ovariële hyperstimulatie kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen dosering van Pergoveris en FSH en het toedieningsschema aan te houden. Monitoring van de stimulatiecycli aan de hand van echografie en oestradiolmetingen wordt aanbevolen om risicofactoren vroegtijdig te identificeren.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een belangrijke rol speelt bij het induceren van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn en langer aanhoudt als er zwangerschap optreedt. Om die reden wordt geadviseerd, zodra er tekenen van OHSS optreden, zoals serumspiegels van oestradiol > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of ≥ 40 follikels in totaal, geen hCG toe te dienen en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden toe te passen. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of binnen enkele dagen verergeren tot een ernstig medisch voorval.

Meestal treedt het op na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menstruatie. Daarom moeten patiënten gedurende minimaal twee weken na toediening van hCG worden gecontroleerd. In geval van ernstige OHSS dient de gonadotropine-behandeling onderbroken te worden, als deze nog niet is voltooid. De patiënt dient in het ziekenhuis te worden opgenomen en specifieke behandeling dient gestart te worden. Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.

Indien een verhoogd risico van OHSS wordt vermoed, dient stopzetting van de behandeling te worden overwogen.

Ovariumtorsie

Na behandeling met andere gonadotropinen is ovariumtorsie gemeld. Dit kan samenhangen met andere risicofactoren als OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperatie, voorgeschiedenis van ovariumtorsie, eerdere of huidige ovariumcyste en polycysteus ovariumsyndroom. Beschadiging van het ovarium als gevolg van verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroegtijdige diagnosestelling en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen en meerlinggeboortes vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meeste meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder die van omvangrijke orde, bestaat een vergrote kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden wordt aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes. Indien een verhoogd risico op meerlingenzwangerschap wordt vermoed, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Zwangerschapsafbreking

Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie dan in de algemene bevolking.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na medisch

geassisteerde reproductietechnologie (ART, assisted reproductive technologies) bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldig therapie kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, trombofilie of ernstige obesitas (‘body mass index’ > 30 kg/m2) kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf, evenals OHSS, een toename van de kans op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengt.

Natrium

Pergoveris bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag in dezelfde injectie niet in een mengsel met andere geneesmiddelen worden toegediend.

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag als afzonderlijke injectie gelijktijdig met een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Pergoveris tijdens de zwangerschap.

Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen waarbij het middel werd gebruikt, laten geen bijwerkingen van follitropine alfa en lutropine alfa zien op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling na gecontroleerde stimulering van de ovaria. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten van dergelijke gonadotropinen gebleken. In het geval van blootstelling tijdens zwangerschap zijn de klinische gegevens onvoldoende om een teratogeen effect van Pergoveris uit te sluiten.

Borstvoeding

Pergoveris is niet geïndiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Pergoveris is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pergoveris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig OHSS is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd naar MedDRA systeem/orgaanklasse en naar frequentie. De gebruikte frequentiecategorieën zijn: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,

< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reacties en shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, meestal in het kader van ernstige OHSS

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Pijnlijke borsten, bekkenpijn, mild tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende

 

symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Milde tot ernstige reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De effecten van een overdosering met Pergoveris zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt zoals beschreven in rubriek 4.4.

Behandeling

De behandeling is gericht op de symptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA30.

Pergoveris is een preparaat van recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (follitropine alfa, r-hFSH) en recombinant humaan luteïniserend hormoon (lutropine alfa, r-hLH) en wordt middels recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Werkingsmechanisme

In klinische onderzoeken is de effectiviteit van de combinatie van follitropine alfa en lutropine alfa aangetoond bij vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme.

Bij de stimulatie van de follikelontwikkeling bij anovulatoire vrouwen met een tekort aan LH en FSH is het primaire effect van de toediening van LH een verhoging van de oestradiolsecretie door de follikels, waarvan de groei gestimuleerd wordt door FSH.

Farmacodynamische effecten

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gekenmerkt door een endogene serum LH-spiegel van < 1,2 I.E./l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70-75%.

Klinische werkzaamheid

In een klinische studie van vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme en een endogene serum LH-spiegel < 1,2 I.E./l is de geschikte dosis van r-hLH onderzocht. Een dagelijkse dosis van 75 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in adequate follikelgroei en oestrogeenproductie. Een dagelijkse dosis van 25 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in onvoldoende follikelgroei.

Daarom kan toediening van minder dan 75 I.E. r-hLH bevattend Pergoveris per dag leiden tot te weinig LH-activiteit om adequate follikelgroei te verzekeren.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Follitropine alfa en lutropine alfa hebben hetzelfde farmacokinetisch profiel als follitropine alfa en lutropine alfa apart.

Follitropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state distributievolume is 10 l.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

Eliminatie

Totale klaring is 0,6 l/uur en een achtste van de follitropine alfa dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Lutropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 10-12 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state is ongeveer 10-14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de AUC die recht evenredig is met de toegediende dosering. Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; de terminale halfwaardetijd is enigszins verlengd. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa. De gemiddelde verblijfstijd is ongeveer 5 uur.

Eliminatie

Totale klaring is ongeveer 2 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa bij gelijktijdige toediening.

Klinische onderzoeken met Pergoveris werden uitgevoerd met een gevriesdroogde formulering. Een vergelijkend klinisch onderzoek tussen de gevriesdroogde en de vloeibare formulering toonde bio-equivalentie aan tussen de twee formuleringen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Argininemonohydrochloride

Poloxameer 188

Methionine

Fenol

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Natriumhydroxide (voor pH-stelling)

Fosforzuur, geconcentreerd (voor pH-stelling)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 25°C.

Na opening kan het product gedurende maximaal 28 dagen bij 25°C worden bewaard. De gebruiker is verantwoordelijk voor enige andere bewaarduur en –condities tijdens gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen patroon van 3 ml (type I borosilicaatglas, met een grijze broombutylrubberen plunjerstop en een krimpdop vervaardigd met grijze rubberen septumstop en aluminium) vooraf gemonteerd in een voorgevulde pen.

Elke Pergoveris voorgevulde pen (300 I.E. + 150 I.E.)/0,48 ml bevat 0,48 ml oplossing voor injectie en kan twee doses Pergoveris 150 I.E./75 I.E. leveren.

Verpakking met 1 Pergoveris voorgevulde pen (300 I.E. + 150 I.E.)/0,48 ml en 5 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Alleen een heldere oplossing die geen deeltjes bevat, mag worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek ‘Gebruiksaanwijzing’ in de bijsluiter.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/396/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 22 mei 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europe.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Pergoveris (450 I.E. + 225 I.E.)/0,72 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde multidoseringspen bevat 450 I.E. (equivalent aan 33 microgram) follitropine alfa* (r-hFSH) en 225 I.E. (equivalent aan 9 microgram) lutropine alfa* (r-hLH) in 0,72 ml oplossing.

*recombinant humaan follitropine alfa en recombinant humaan lutropine alfa worden door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing.

De pH van de oplossing is 6,5-7,5; de osmolaliteit ervan is 250-400 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pergoveris is geïndiceerd voor de stimulatie van de follikel ontwikkeling bij volwassen vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogeen serum gehalte van LH < 1.2 I.E./l.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Pergoveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.

Dosering

Het doel van de behandeling met Pergoveris is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH (Hypogonadotroop hypogonadisme) een enkele Graafse follikel te ontwikkelen, waaruit de oöcyt zal worden vrijgemaakt na toediening van humaan chorion gonadotropine (hCG). Pergoveris moet worden gegeven als kuur van dagelijkse injecties. Aangezien deze patiënten amenorroïsch zijn en een geringe endogene oestrogeensecretie hebben, kan de behandeling op elk moment worden gestart.

De behandeling moet worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt, zoals bepaald door het meten van de follikelgrootte met behulp van echo en oestrogeenresponse.

Een behandelingschema begint met de aanbevolen dosis Pergoveris die per dag150 I.E. r-hFSH/75 I.E. r-hLH bevat. Wanneer per dag minder dan de aanbevolen dosis Pergoveris wordt gebruikt, kan de ontwikkeling van de follikels onvoldoende zijn als gevolg van een tekort aan lutropine alfa (zie rubriek 5.1).

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met een verhoging in stappen van 37,5-75 I.E., waarbij gebruik wordt

gemaakt van een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie tijdens een cyclus tot vijf weken te verlengen.

Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 I.E. tot 10.000 I.E. hCG worden toegediend 24-48 uur na de laatste Pergoveris injectie. De patiënte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast.

Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot prematuur falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande.

Speciale populaties

Ouderen

Er bestaat geen relevante indicatie voor het gebruik van Pergoveris bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- en leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van dit geneesmiddel bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Pergoveris is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelf-toediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Pergoveris is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren in de hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of cysten in de ovaria die niet door polycysteus ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Pergoveris dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pergoveris bevat krachtige gonadotrope stoffen die milde tot ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, en mag enkel gebruikt worden door artsen die zeer goed vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en de behandeling daarvan.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van de patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van Pergoveris bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH/LH toediening, met weinig respons op FSH/LH bij sommige patiënten. Bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Pergoveris. Bij deze patiënten kan Pergoveris het risico op een acute aanval vergroten. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten vermeende contra-indicaties voor de zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, staan bloot aan een verhoogd risico op hyperstimulatie, door de mogelijkheid van excessieve oestrogeen respons en meervoudige follikelontwikkeling.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge seks steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.

Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden en trombo-embolische voorvallen.

Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemisch CVA, of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn jonge leeftijd, ‘lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (> 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie), eerdere episodes van

OHSS en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie).

Het risico van ovariële hyperstimulatie kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen dosering van Pergoveris en FSH en het toedieningsschema aan te houden. Monitoring van de stimulatiecycli aan de hand van echografie en oestradiolmetingen wordt aanbevolen om risicofactoren vroegtijdig te identificeren.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een belangrijke rol speelt bij het induceren van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn en langer aanhoudt als er zwangerschap optreedt. Om die reden wordt geadviseerd, zodra er tekenen van OHSS optreden, zoals serumspiegels van oestradiol > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of ≥ 40 follikels in totaal, geen hCG toe te dienen en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden toe te passen. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of binnen enkele dagen verergeren tot een ernstig medisch voorval.

Meestal treedt het op na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menstruatie. Daarom moeten patiënten gedurende minimaal twee weken na toediening van hCG worden gecontroleerd. In geval van ernstige OHSS dient de gonadotropine-behandeling onderbroken te worden, als deze nog niet is voltooid. De patiënt dient in het ziekenhuis te worden opgenomen en specifieke behandeling dient gestart te worden. Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.

Indien een verhoogd risico van OHSS wordt vermoed, dient stopzetting van de behandeling te worden overwogen.

Ovariumtorsie

Na behandeling met andere gonadotropinen is ovariumtorsie gemeld. Dit kan samenhangen met andere risicofactoren als OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperatie, voorgeschiedenis van ovariumtorsie, eerdere of huidige ovariumcyste en polycysteus ovariumsyndroom. Beschadiging van het ovarium als gevolg van verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroegtijdige diagnosestelling en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen en meerlinggeboortes vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meeste meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder die van omvangrijke orde, bestaat een vergrote kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden wordt aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes. Indien een verhoogd risico op meerlingenzwangerschap wordt vermoed, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Zwangerschapsafbreking

Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie dan in de algemene bevolking.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na medisch

geassisteerde reproductietechnologie (ART, assisted reproductive technologies) bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldig therapie kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, trombofilie of ernstige obesitas (‘body mass index’ > 30 kg/m2) kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf, evenals OHSS, een toename van de kans op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengt.

Natrium

Pergoveris bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag in dezelfde injectie niet in een mengsel met andere geneesmiddelen worden toegediend.

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag als afzonderlijke injectie gelijktijdig met een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Pergoveris tijdens de zwangerschap.

Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen waarbij het middel werd gebruikt, laten geen bijwerkingen van follitropine alfa en lutropine alfa zien op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling na gecontroleerde stimulering van de ovaria. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten van dergelijke gonadotropinen gebleken. In het geval van blootstelling tijdens zwangerschap zijn de klinische gegevens onvoldoende om een teratogeen effect van Pergoveris uit te sluiten.

Borstvoeding

Pergoveris is niet geïndiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Pergoveris is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pergoveris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig OHSS is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd naar MedDRA systeem/orgaanklasse en naar frequentie. De gebruikte frequentiecategorieën zijn: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,

< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reacties en shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, meestal in het kader van ernstige OHSS

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Pijnlijke borsten, bekkenpijn, mild tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende

 

symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Milde tot ernstige reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De effecten van een overdosering met Pergoveris zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt zoals beschreven in rubriek 4.4.

Behandeling

De behandeling is gericht op de symptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA30.

Pergoveris is een preparaat van recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (follitropine alfa, r-hFSH) en recombinant humaan luteïniserend hormoon (lutropine alfa, r-hLH) en wordt middels recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Werkingsmechanisme

In klinische onderzoeken is de effectiviteit van de combinatie van follitropine alfa en lutropine alfa aangetoond bij vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme.

Bij de stimulatie van de follikelontwikkeling bij anovulatoire vrouwen met een tekort aan LH en FSH is het primaire effect van de toediening van LH een verhoging van de oestradiolsecretie door de follikels, waarvan de groei gestimuleerd wordt door FSH.

Farmacodynamische effecten

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gekenmerkt door een endogene serum LH-spiegel van < 1,2 I.E./l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70-75%.

Klinische werkzaamheid

In een klinische studie van vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme en een endogene serum LH-spiegel < 1,2 I.E./l is de geschikte dosis van r-hLH onderzocht. Een dagelijkse dosis van 75 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in adequate follikelgroei en oestrogeenproductie. Een dagelijkse dosis van 25 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in onvoldoende follikelgroei.

Daarom kan toediening van minder dan 75 I.E. r-hLH bevattend Pergoveris per dag leiden tot te weinig LH-activiteit om adequate follikelgroei te verzekeren.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Follitropine alfa en lutropine alfa hebben hetzelfde farmacokinetisch profiel als follitropine alfa en lutropine alfa apart.

Follitropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state distributievolume is 10 l.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

Eliminatie

Totale klaring is 0,6 l/uur en een achtste van de follitropine alfa dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Lutropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 10-12 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state is ongeveer 10-14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de AUC die recht evenredig is met de toegediende dosering. Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; de terminale halfwaardetijd is enigszins verlengd. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa. De gemiddelde verblijfstijd is ongeveer 5 uur.

Eliminatie

Totale klaring is ongeveer 2 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa bij gelijktijdige toediening.

Klinische onderzoeken met Pergoveris werden uitgevoerd met een gevriesdroogde formulering. Een vergelijkend klinisch onderzoek tussen de gevriesdroogde en de vloeibare formulering toonde bio-equivalentie aan tussen de twee formuleringen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Argininemonohydrochloride

Poloxameer 188

Methionine

Fenol

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Natriumhydroxide (voor pH-stelling)

Fosforzuur, geconcentreerd (voor pH-stelling)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 25°C.

Na opening kan het product gedurende maximaal 28 dagen bij 25°C worden bewaard. De gebruiker is verantwoordelijk voor enige andere bewaarduur en –condities tijdens gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen patroon van 3 ml (type I borosilicaatglas, met een grijze broombutylrubberen plunjerstop en een krimpdop vervaardigd met grijze rubberen septumstop en aluminium) vooraf gemonteerd in een voorgevulde pen.

Elke Pergoveris voorgevulde pen (450 I.E. + 225 I.E.)/0,72 ml bevat 0,72 ml oplossing voor injectie en kan drie doses Pergoveris 150 I.E./75 I.E. leveren.

Verpakking met 1 Pergoveris voorgevulde pen (450 I.E. + 225 I.E.)/0,72 ml en 7 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Alleen een heldere oplossing die geen deeltjes bevat, mag worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek ‘Gebruiksaanwijzing’ in de bijsluiter.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/396/005

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 22 mei 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europe.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Pergoveris (900 I.E. + 450 I.E.)/1,44 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke voorgevulde multidoseringspen bevat 900 I.E. (equivalent aan 66 microgram) follitropine alfa* (r-hFSH) en 450 I.E. (equivalent aan 18 microgram) lutropine alfa* (r-hLH) in 1,44 ml oplossing.

*recombinant humaan follitropine alfa en recombinant humaan lutropine alfa worden door middel van recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing.

De pH van de oplossing is 6,5-7,5; de osmolaliteit ervan is 250-400 mOsm/kg.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Pergoveris is geïndiceerd voor de stimulatie van de follikel ontwikkeling bij volwassen vrouwen met een ernstig tekort aan LH en FSH.

Bij klinische onderzoeken werden deze patiënten gedefinieerd door een endogeen serum gehalte van LH < 1.2 I.E./l.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Pergoveris moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaren is in de behandeling van fertiliteitsproblemen.

Dosering

Het doel van de behandeling met Pergoveris is bij vrouwen met een tekort aan LH en FSH (Hypogonadotroop hypogonadisme) een enkele Graafse follikel te ontwikkelen, waaruit de oöcyt zal worden vrijgemaakt na toediening van humaan chorion gonadotropine (hCG). Pergoveris moet worden gegeven als kuur van dagelijkse injecties. Aangezien deze patiënten amenorroïsch zijn en een geringe endogene oestrogeensecretie hebben, kan de behandeling op elk moment worden gestart.

De behandeling moet worden aangepast aan de reactie van de individuele patiënt, zoals bepaald door het meten van de follikelgrootte met behulp van echo en oestrogeenresponse.

Een behandelingschema begint met de aanbevolen dosis Pergoveris die per dag150 I.E. r-hFSH/75 I.E. r-hLH bevat. Wanneer per dag minder dan de aanbevolen dosis Pergoveris wordt gebruikt, kan de ontwikkeling van de follikels onvoldoende zijn als gevolg van een tekort aan lutropine alfa (zie rubriek 5.1).

Als een verhoging van de dosis FSH nodig wordt geacht, moet dit bij voorkeur gebeuren met intervallen van 7-14 dagen en met een verhoging in stappen van 37,5-75 I.E., waarbij gebruik wordt

gemaakt van een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa. Het kan aanvaardbaar zijn de duur van de stimulatie tijdens een cyclus tot vijf weken te verlengen.

Wanneer een optimale reactie is bereikt, moet een enkele injectie van 250 microgram r-hCG of 5.000 I.E. tot 10.000 I.E. hCG worden toegediend 24-48 uur na de laatste Pergoveris injectie. De patiënte wordt geadviseerd om gemeenschap te hebben op de dag van de hCG toediening en de dag erna. Als alternatief kan ook intra-uteriene inseminatie (I.U.I.) worden toegepast.

Ondersteuning van de luteale fase kan worden overwogen, daar een tekort aan substanties met luteotropische activiteit (LH/hCG) na de ovulatie kan leiden tot prematuur falen van het corpus luteum.

Indien een excessieve reactie opgetreden is, dient de behandeling te worden gestaakt en mag hCG niet worden gegeven. De behandeling dient in de volgende cyclus te beginnen met een lagere dosis FSH dan die in de voorafgaande.

Speciale populaties

Ouderen

Er bestaat geen relevante indicatie voor het gebruik van Pergoveris bij ouderen. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij oudere patiënten zijn niet vastgesteld.

Nier- en leverfunctiestoornissen

De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van dit geneesmiddel bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten.

Wijze van toediening

Pergoveris is bedoeld voor subcutane toediening. De eerste injectie moet onder direct medisch toezicht worden toegediend. Zelf-toediening dient alleen te worden uitgevoerd door goed gemotiveerde en voldoende geïnstrueerde patiënten die snel kunnen beschikken over deskundig advies.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties

Pergoveris is gecontra-indiceerd bij patiënten met:

overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

tumoren in de hypothalamus of hypofyse;

vergroting van de ovaria of cysten in de ovaria die niet door polycysteus ovariumsyndroom worden veroorzaakt en met onbekende oorzaak;

gynaecologische bloedingen met onbekende oorzaak;

ovarium-, uterus- of mammacarcinoom.

Pergoveris dient niet te worden toegediend in gevallen waarin geen effect kan worden verwacht, zoals:

primaire ovariuminsufficiëntie

misvormingen van de geslachtsorganen die zwangerschap onmogelijk maken

baarmoedermyomen die zwangerschap in de weg staan

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pergoveris bevat krachtige gonadotrope stoffen die milde tot ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, en mag enkel gebruikt worden door artsen die zeer goed vertrouwd zijn met problemen van onvruchtbaarheid en de behandeling daarvan.

Behandeling met gonadotropine vereist een zekere beschikbaarheid van artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, evenals de gepaste faciliteiten voor opvolging van de patiënten. Veilig en doeltreffend gebruik van Pergoveris bij vrouwen vereist het volgen van de ovariële respons door middel van echografie, liefst in combinatie met regelmatige bepalingen van oestradiol. Er bestaat een zekere mate van inter-patiënt variabiliteit voor wat betreft de respons op FSH/LH toediening, met weinig respons op FSH/LH bij sommige patiënten. Bij vrouwen dient de laagste effectieve dosis, in verhouding tot het behandelingsdoel, te worden gebruikt.

Porfyrie

Patiënten met porfyrie of met een familiale geschiedenis met porfyrie dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Pergoveris. Bij deze patiënten kan Pergoveris het risico op een acute aanval vergroten. Achteruitgang of een eerste verschijnsel van deze aandoening kan beëindiging van de behandeling vereisen.

Behandeling van vrouwen

Vóór de therapie moet de infertiliteit van de partners eenduidig vastgesteld zijn, en moeten vermeende contra-indicaties voor de zwangerschap zijn onderzocht. In het bijzonder dienen patiënten onderzocht te worden op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en adequaat specifiek behandeld te worden.

Patiënten bij wie stimulering van follikelgroei wordt toegepast, staan bloot aan een verhoogd risico op hyperstimulatie, door de mogelijkheid van excessieve oestrogeen respons en meervoudige follikelontwikkeling.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS)

Een bepaalde mate van ovariumvergroting is een te verwachten effect van gecontroleerde ovariële stimulatie. Het wordt vaker gezien bij vrouwen met polycysteus-ovariumsyndroom en wordt doorgaans minder zonder behandeling.

Anders dan bij ongecompliceerde ovariële vergroting, is OHSS een aandoening die zich kan manifesteren in toenemende mate van ernst. Het omvat uitgesproken ovariële vergroting, hoge seks steroïden spiegels, en een verhoogde vasculaire permeabiliteit die kan leiden tot een ophoping van vocht in peritoneale, pleurale, en zelden, in pericardiale holten.

De volgende symptomatologie kan vóórkomen in ernstige gevallen van OHSS: buikpijn, opzetting van de buik, ernstige ovariële vergroting, gewichtstoename, dyspneu, oligurie en gastrointestinale symptomen zoals misselijkheid, braken en diarree.

Klinisch onderzoek kan hypovolemie aantonen, hemoconcentratie, elektrolytstoornissen, ascites, hemoperitoneum, pleurale vochtuitstortingen, hydrothorax of acuut longlijden en trombo-embolische voorvallen.

Zeer zelden kan ernstige OHSS gecompliceerd worden door gedraaide eileiders of trombo-embolische voorvallen zoals longembolie, ischemisch CVA, of myocardinfarct.

Onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van OHSS zijn jonge leeftijd, ‘lean body mass’, polycysteus-ovariumsyndroom, hogere doses exogene gonadotropinen, hoge absolute of snel stijgende serumspiegels van oestradiol (> 900 pg/ml of > 3.300 pmol/l bij anovulatie), eerdere episodes van

OHSS en een groot aantal ontwikkelende ovariële follikels (3 follikels met een diameter van ≥ 14 mm bij anovulatie).

Het risico van ovariële hyperstimulatie kan worden geminimaliseerd door de aanbevolen dosering van Pergoveris en FSH en het toedieningsschema aan te houden. Monitoring van de stimulatiecycli aan de hand van echografie en oestradiolmetingen wordt aanbevolen om risicofactoren vroegtijdig te identificeren.

Er zijn aanwijzingen dat hCG een belangrijke rol speelt bij het induceren van OHSS en dat het syndroom ernstiger kan zijn en langer aanhoudt als er zwangerschap optreedt. Om die reden wordt geadviseerd, zodra er tekenen van OHSS optreden, zoals serumspiegels van oestradiol > 5.500 pg/ml of > 20.200 pmol/l en/of ≥ 40 follikels in totaal, geen hCG toe te dienen en de patiënt te adviseren ten minste 4 dagen geen gemeenschap te hebben of barrière-contraceptiemethoden toe te passen. OHSS kan snel (binnen 24 uur) of binnen enkele dagen verergeren tot een ernstig medisch voorval.

Meestal treedt het op na het stoppen van de hormonale behandeling en bereikt het zijn hoogtepunt ongeveer zeven tot tien dagen na de behandeling. Gewoonlijk verdwijnt OHSS spontaan bij het begin van de menstruatie. Daarom moeten patiënten gedurende minimaal twee weken na toediening van hCG worden gecontroleerd. In geval van ernstige OHSS dient de gonadotropine-behandeling onderbroken te worden, als deze nog niet is voltooid. De patiënt dient in het ziekenhuis te worden opgenomen en specifieke behandeling dient gestart te worden. Dit syndroom komt vaker voor bij patiënten met Polycysteus Ovarium Syndroom.

Indien een verhoogd risico van OHSS wordt vermoed, dient stopzetting van de behandeling te worden overwogen.

Ovariumtorsie

Na behandeling met andere gonadotropinen is ovariumtorsie gemeld. Dit kan samenhangen met andere risicofactoren als OHSS, zwangerschap, eerdere buikoperatie, voorgeschiedenis van ovariumtorsie, eerdere of huidige ovariumcyste en polycysteus ovariumsyndroom. Beschadiging van het ovarium als gevolg van verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroegtijdige diagnosestelling en onmiddellijke detorsie.

Meerlingzwangerschap

Bij patiënten bij wie ovulatie-inductie wordt toegepast treden meerlingzwangerschappen en meerlinggeboortes vaker op dan bij vrouwen bij wie de zwangerschap op natuurlijke wijze tot stand is gebracht. De meeste meerlingen zijn tweelingen. Bij meerlingzwangerschap, in het bijzonder die van omvangrijke orde, bestaat een vergrote kans op ongewenste maternale en perinatale uitkomsten.

Om de kans op meerlingzwangerschap zo klein mogelijk te houden wordt aanbevolen de ovariële respons zorgvuldig te volgen.

Patiënten dienen vóór de behandeling te worden ingelicht omtrent het risico op meerlinggeboortes. Indien een verhoogd risico op meerlingenzwangerschap wordt vermoed, moet stopzetting van de behandeling worden overwogen.

Zwangerschapsafbreking

Het percentage zwangerschapsafbreking door miskraam of spontane abortus is hoger bij patiënten die stimulering van folliculaire ontwikkeling ondergaan voor ovulatie-inductie dan in de algemene bevolking.

Extra-uteriene zwangerschap

Vrouwen met een voorgeschiedenis van aandoeningen ter hoogte van de eileiders, hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap, ongeacht of de zwangerschap natuurlijk tot stand kwam of na vruchtbaarheidsbehandeling. Het optreden van extra-uteriene zwangerschap na medisch

geassisteerde reproductietechnologie (ART, assisted reproductive technologies) bleek vaker voor te komen dan bij de algemene bevolking.

Tumoren van het voortplantingssysteem

Er zijn gevallen gerapporteerd van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren van de ovaria of andere delen van het reproductieve systeem, bij vrouwen die veelvuldig therapie kregen voor behandeling van onvruchtbaarheid. Het is nog niet duidelijk of behandeling met gonadotropinen het risico voor dit soort tumoren verhoogt bij deze onvruchtbare vrouwen.

Congenitale afwijkingen

Het voorkomen van congenitale afwijkingen na ART kan iets hoger zijn dan na gewone conceptie. Men veronderstelt dat dit komt door verschillen in de eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld de leeftijd van de moeder, eigenschappen van het sperma) en meerlingzwangerschappen.

Trombo-embolische voorvallen

Bij vrouwen met recente of nog aanwezige trombo-embolische aandoeningen of bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolische voorvallen, zoals een eigen of familiegeschiedenis, trombofilie of ernstige obesitas (‘body mass index’ > 30 kg/m2) kan bij behandeling met gonadotropinen het risico op het verergeren of het optreden van dergelijke voorvallen verder toenemen. Bij deze vrouwen dient een afweging te worden gemaakt van de voordelen van gonadotrofinebehandeling en de nadelen daarvan. Het dient echter te worden opgemerkt dat zwangerschap zelf, evenals OHSS, een toename van de kans op trombo-embolische voorvallen met zich meebrengt.

Natrium

Pergoveris bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag in dezelfde injectie niet in een mengsel met andere geneesmiddelen worden toegediend.

Pergoveris oplossing voor injectie in een voorgevulde pen mag als afzonderlijke injectie gelijktijdig met een goedgekeurd preparaat van follitropine alfa worden toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen indicatie voor het gebruik van Pergoveris tijdens de zwangerschap.

Gegevens over een beperkt aantal zwangerschappen waarbij het middel werd gebruikt, laten geen bijwerkingen van follitropine alfa en lutropine alfa zien op de zwangerschap, de embryonale of foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling na gecontroleerde stimulering van de ovaria. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten van dergelijke gonadotropinen gebleken. In het geval van blootstelling tijdens zwangerschap zijn de klinische gegevens onvoldoende om een teratogeen effect van Pergoveris uit te sluiten.

Borstvoeding

Pergoveris is niet geïndiceerd tijdens borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Pergoveris is geïndiceerd voor gebruik bij onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.1).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pergoveris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, ovariumcysten en reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats).

Licht of matig OHSS is vaak gemeld en dient te worden beschouwd als een intrinsiek risico van de stimulatieprocedure. Ernstig OHSS komt soms voor (zie rubriek 4.4).

Trombo-embolie kan zeer zelden optreden en wordt doorgaans in verband gebracht met ernstig OHSS (zie rubriek 4.4).

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn hieronder opgesomd naar MedDRA systeem/orgaanklasse en naar frequentie. De gebruikte frequentiecategorieën zijn: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,

< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immuunsysteemaandoeningen

Zeer zelden: Milde tot ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reacties en shock

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Bloedvataandoeningen

Zeer zelden:

Trombo-embolie, meestal in het kader van ernstige OHSS

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Exacerbatie of verergering van astma

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Buikpijn, opgezette buik, buikklachten, misselijkheid, braken, diarree

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak:

Ovariumcysten

Vaak:

Pijnlijke borsten, bekkenpijn, mild tot matig OHSS (met inbegrip van bijbehorende

 

symptomatologie)

Soms:

Ernstig OHSS (met inbegrip van bijbehorende symptomatologie) (zie rubriek 4.4)

Zelden:

Complicatie van ernstig OHSS

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak: Milde tot ernstige reacties op de injectieplaats (bijv. pijn, erytheem, hematoom, zwelling en/of irritatie op de injectieplaats)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De effecten van een overdosering met Pergoveris zijn niet bekend. Niettemin bestaat de mogelijkheid dat OHSS optreedt zoals beschreven in rubriek 4.4.

Behandeling

De behandeling is gericht op de symptomen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem, gonadotropinen, ATC-code: G03GA30.

Pergoveris is een preparaat van recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (follitropine alfa, r-hFSH) en recombinant humaan luteïniserend hormoon (lutropine alfa, r-hLH) en wordt middels recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO-cellen) geproduceerd.

Werkingsmechanisme

In klinische onderzoeken is de effectiviteit van de combinatie van follitropine alfa en lutropine alfa aangetoond bij vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme.

Bij de stimulatie van de follikelontwikkeling bij anovulatoire vrouwen met een tekort aan LH en FSH is het primaire effect van de toediening van LH een verhoging van de oestradiolsecretie door de follikels, waarvan de groei gestimuleerd wordt door FSH.

Farmacodynamische effecten

In klinische onderzoeken werden patiënten met ernstige FSH- en LH-deficiëntie gekenmerkt door een endogene serum LH-spiegel van < 1,2 I.E./l, gemeten in een centraal laboratorium. Er moet echter rekening gehouden worden met het feit dat LH-bepalingen tussen verschillende laboratoria kunnen verschillen. In deze studies was de ovulatiefrequentie per cyclus 70-75%.

Klinische werkzaamheid

In een klinische studie van vrouwen met hypogonadotroop hypogonadisme en een endogene serum LH-spiegel < 1,2 I.E./l is de geschikte dosis van r-hLH onderzocht. Een dagelijkse dosis van 75 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in adequate follikelgroei en oestrogeenproductie. Een dagelijkse dosis van 25 I.E. r-hLH (in combinatie met 150 I.E. r-hFSH) resulteerde in onvoldoende follikelgroei.

Daarom kan toediening van minder dan 75 I.E. r-hLH bevattend Pergoveris per dag leiden tot te weinig LH-activiteit om adequate follikelgroei te verzekeren.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Follitropine alfa en lutropine alfa hebben hetzelfde farmacokinetisch profiel als follitropine alfa en lutropine alfa apart.

Follitropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt follitropine alfa verdeeld over de extracellulaire vloeistof met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het wordt geëlimineerd met een eindhalfwaardetijd van ongeveer 1 dag. Het steady-state distributievolume is 10 l.

Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 70%. Na herhaalde toediening van follitropine alfa wordt binnen 3-4 dagen een drievoudige steady-state concentratie bereikt. Bij vrouwen wier endogene gonadotrofinensecretie onderdrukt is, blijkt follitropine alfa op effectieve wijze de follikelrijping en de steroïdgenese te stimuleren, ondanks onmeetbaar lage LH-spiegels.

Eliminatie

Totale klaring is 0,6 l/uur en een achtste van de follitropine alfa dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Lutropine alfa

Distributie

Na intraveneuze toediening wordt lutropine alfa snel gedistribueerd met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 1 uur; de eliminatie uit het lichaam geschiedt met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 10-12 uur. Het verdelingsvolume tijdens de steady state is ongeveer 10-14 l. De farmacokinetiek van lutropine alfa is lineair, zoals bepaald met de AUC die recht evenredig is met de toegediende dosering. Na subcutane toediening is de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; de terminale halfwaardetijd is enigszins verlengd. De farmacokinetiek van lutropine alfa na enkelvoudige en na herhaalde toediening is vergelijkbaar en er is vrijwel geen accumulatie van lutropine alfa. De gemiddelde verblijfstijd is ongeveer 5 uur.

Eliminatie

Totale klaring is ongeveer 2 l/uur en minder dan 5% van de dosis wordt uitgescheiden via de urine.

Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er is geen farmacokinetische interactie met follitropine alfa bij gelijktijdige toediening.

Klinische onderzoeken met Pergoveris werden uitgevoerd met een gevriesdroogde formulering. Een vergelijkend klinisch onderzoek tussen de gevriesdroogde en de vloeibare formulering toonde bio-equivalentie aan tussen de twee formuleringen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Argininemonohydrochloride

Poloxameer 188

Methionine

Fenol

Dinatriumfosfaatdihydraat

Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat

Natriumhydroxide (voor pH-stelling)

Fosforzuur, geconcentreerd (voor pH-stelling)

Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 25°C.

Na opening kan het product gedurende maximaal 28 dagen bij 25°C worden bewaard. De gebruiker is verantwoordelijk voor enige andere bewaarduur en –condities tijdens gebruik.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities tijdens gebruik, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze glazen patroon van 3 ml (type I borosilicaatglas, met een grijze broombutylrubberen plunjerstop en een krimpdop vervaardigd met grijze rubberen septumstop en aluminium) vooraf gemonteerd in een voorgevulde pen.

Elke Pergoveris voorgevulde pen (900 I.E. + 450 I.E.)/1,44 ml bevat 1,44 ml oplossing voor injectie en kan zes doses Pergoveris 150 I.E./75 I.E. leveren.

Verpakking met 1 Pergoveris voorgevulde pen (900 I.E. + 450 I.E.)/1,44 ml en 14 injectienaalden.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Alleen een heldere oplossing die geen deeltjes bevat, mag worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voor instructies over het gebruik van dit geneesmiddel, zie rubriek ‘Gebruiksaanwijzing’ in de bijsluiter.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Serono Europe Limited,

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/396/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 22 mei 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europe.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld