Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Portrazza (necitumumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L01

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPortrazza
ATC codeL01
Werkzame stofnecitumumab
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Portrazza 800 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke flacon van 50 ml bevat 800 mg necitumumab.

Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 16 mg necitumumab. Het concentraat moet voor gebruik worden verdund (zie rubriek 6.6).

Necitumumab is een humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat met recombinant-DNA-techniek in muiscellen (NS0) is geproduceerd.

Hulpstof met bekend effect

Elke flacon van 50 ml bevat ongeveer 76 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere tot licht opaalachtige en kleurloze tot lichtgele vloeistof, met pH 6,0.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Portrazza in combinatie met chemotherapie met gemcitabine en cisplatine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch niet-kleincellig longcarcinoom subtype plaveiselcelcarcinoom met expressie van epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) die niet eerder chemotherapie voor deze aandoening hebben ontvangen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met necitumumab moet worden toegediend onder toezicht van een arts die deskundig is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker.

Tijdens toediening van necitumumab moeten toereikende medische faciliteiten beschikbaar zijn voor de behandeling van ernstige infusiereacties. Beschikbaarheid van apparatuur voor reanimatie moet zeker worden gesteld.

Dosering

Portrazza wordt toegediend als toevoeging aan chemotherapie op basis van gemcitabine en cisplatine gedurende maximaal 6 behandelingscycli gevolgd door Portrazza als monotherapie bij patiënten bij wie er geen ziekteprogressie is, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

De aanbevolen dosis Portrazza is 800 mg (vaste dosis) toegediend als intraveneus infusie gedurende 60 minuten op dag 1 en 8 van elke 3-weekse cyclus. Als een lagere infusiesnelheid aangewezen is, mag de infusie niet langer dan 2 uur duren.

Tijdens de infusie moeten patiënten worden gemonitord op verschijnselen van infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4).

Premedicatie

Bij patiënten die eerder overgevoeligheid graad 1-2 of een infusiegerelateerde reactie op Portrazza hebben gehad, wordt naast een antihistaminicum premedicatie met een corticosteroïd en een antipyreticum aanbevolen.

Vóór elke infusie met necitumumab moet premedicatie tegen mogelijke huidreacties worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Aanpassingen van de dosering

Tabel 1 en 2 bevatten aanbevelingen voor de behandeling van infusiegerelateerde en huidreacties.

Overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reacties

Tabel 1 – Aanbevelingen voor behandeling van overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reacties

Toxiciteitsgraada

Aanbevelingen voor behandeling

 

(alle gevallen)

Graad 1

• Halveer infusiesnelheid voor de duur van de infusie.b

 

• Monitor patiënt op verergering van toestand.

 

• Zie voor volgende infusies de rubriek over premedicatie.

Graad 2

• Stop de infusie; als de reactie is afgenomen tot graad ≤ 1,

 

hervat de infusie dan met halve infusiesnelheid.b

 

• Monitor patiënt op verergering van toestand.

 

• Zie voor volgende infusies de rubriek over premedicatie.

• Stop direct en permanent de behandeling met necitumumab.

aGraad volgens NCI-CTCAE, Versie 3.0

bAls de infusiesnelheid wegens een overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reactie graad 1 of 2 is verlaagd, wordt aanbevolen de lagere infusiesnelheid voor alle volgende infusies te gebruiken. Het toedienen van een infusie mag niet langer duren dan 2 uur.

Huidreacties

Tabel 2 – Aanbevelingen voor de behandeling van huidreacties

Toxiciteitsgraada

Aanbevelingen voor behandeling

 

(alle gevallen)

Graad 1 en 2

• Geen dosisaanpassing nodig

Graad 3

• Stop toediening tijdelijk, maximaal 6 weken na dag 1 van de

 

meest recente behandelingscyclus, totdat symptomen afnemen

 

naar graad ≤ 2. Stop behandeling permanent als symptomen na 2

 

opeenvolgende cycli (6 weken) tijdelijk gestopt te zijn, niet

 

afnemen naar graad ≤ 2.

 

• Na verbetering naar graad ≤ 2 kan behandeling worden hervat

 

met een verlaagde dosis van 400 mg. Als de symptomen bij

 

400 mg verergeren, stop de behandeling dan permanent.

 

• Als symptomen bij 400 mg minstens 1 behandelingscyclus niet

 

verergeren, kan de dosis worden verhoogd naar 600 mg. Als

 

symptomen bij 600 mg verergeren, stop de toediening dan

 

tijdelijk, gedurende maximaal 6 weken na dag 1 van de meest

 

recente behandelingscyclus, totdat symptomen afnemen naar

 

graad ≤ 2. Na verbetering naar graad ≤ 2 kan de toediening

 

worden hervat met een verlaagde dosis van 400 mg.

 

• Als de symptomen bij 600 mg gedurende nog een

 

behandelingscyclus niet verergeren, kan de dosis verder worden

 

verhoogd naar 800 mg.

 

• Stop de toediening permanent als patiënten huidinduratie/fibrose

 

graad 3 krijgen.

Graad 4

• Stop direct en permanent de behandeling met necitumumab.

a Graad volgens NCI-CTCAE, Versie 3.0

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van necitumumab bij pediatrische patiënten voor de indicatie niet- kleincellig longcarcinoom.

Ouderen

Andere dan de voor alle patiënten aanbevolen dosisverlagingen zijn niet nodig (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over toediening van necitumumab bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Er zijn geen aanbevelingen voor dosisverlaging.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens over toediening van necitumumab bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er zijn geen aanbevelingen voor dosisverlaging.

Wijze van toediening

Portrazza is alleen voor intraveneus gebruik. Het wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 60 minuten via een infusiepomp. Portrazza mag niet als intraveneuze bolus of push worden toegediend. In geval van eerdere overgevoeligheids- of infusiegerelateerde reacties moeten de aanbevelingen voor de behandeling van overgevoeligheids- /infusiegerelateerde reacties worden gevolgd zoals voor tabel 1.

Alleen 0,9 %-(9 mg/ml-)natriumchlorideoplossing voor injectie mag als oplosmiddel worden gebruikt. Infusies met Portrazza mogen niet worden toegediend of vermengd met glucoseoplossingen.

Zie rubriek 6.6 voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening.

4.3Contra-indicaties

Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof (zie rubriek 4.4) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Trombo-embolische voorvallen

Veneuze trombo-embolische voorvallen (venous thromboembolic event - VTE) en arteriële trombo-embolische voorvallen (arterial thromboembolic event - ATE), waaronder fatale gevallen, zijn waargenomen met necitumumab in combinatie met gemcitabine en cisplatine (zie ook rubriek 4.8).

Toediening van necitumumab moet zorgvuldig worden afgewogen bij die patiënten met een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (zoals longembolie, diepe veneuze trombose, myocardinfarct, beroerte) of eerder bestaande risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen (zoals gevorderde leeftijd, patiënten met langdurige periodes van immobilisatie, ernstig hypovolemische patiënten, patiënten met verworven of erfelijke trombofilie). Het relatieve risico van VTE of ATE was ongeveer driemaal hoger bij patiënten met een gerapporteerde voorgeschiedenis van VTE of ATE.

Necitumumab mag niet worden toegediend aan patiënten met meerdere risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen, tenzij de voordelen voor de patiënt opwegen tegen de risico’s. Tromboprofylaxe moet worden overwogen na zorgvuldige beoordeling van de risicofactoren bij een patiënt (waaronder het toegenomen risico van ernstige bloeding bij patiënten met holtevorming in de tumor of met betrokkenheid van de tumor in grote centrale bloedvaten). Patiënten en artsen moeten alert zijn op verschijnselen en symptomen van trombo-embolie. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om zich onder medische behandeling te stellen als ze symptomen als kortademigheid, pijn op de borst of zwelling in een arm of been krijgen. Stopzetting van necitumumab bij patiënten die een VTE of ATE krijgen, moet overwogen worden na een grondige beoordeling van voordelen en risico's voor de individuele patiënt.

In klinisch onderzoek bij gevorderde NSCLC subtype niet-plaveiselcelcarcinomen waren er bij patiënten in de behandelarm met necitumumab plus pemetrexed en cisplatine meer ernstige trombo-embolische voorvallen (waaronder fatale voorvallen) dan in de behandelarm met pemetrexed en cisplatine (zie ook rubriek 4.8). Bij gevorderde NSCLC subtype niet- plaveiselcelcarcinomen gaf de toevoeging van necitumumab geen verbetering van de werkzaamheid boven pemetrexed en cisplatine alleen.

Cardiorespiratoire aandoeningen

Met necitumumab is een verhoogde frequentie van cardiorespiratoir arrest of plotse dood waargenomen. Cardiorespiratoir arrest of plotse dood is gemeld bij 2,8% (15/538) van de patiënten die werden behandeld met necitumumab in combinatie met gemcitabine en cisplatine tegen 0,6% (3/541) van de patiënten die met alleen chemotherapie werden behandeld. Twaalf van de vijftien patiënten stierven binnen 30 dagen na de laatste dosis necitumumab en hadden comorbide aandoeningen waaronder een voorgeschiedenis van coronair vaatlijden (n=3), hypomagnesiëmie (n=4), chronische obstructieve pulmonale aandoening (n=7) en hypertensie (n=5). Elf van de twaalf patiënten overleden zonder getuigen. Patiënten met significant coronair vaatlijden, myocardinfarct binnen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie en ongecontroleerd congestief hartfalen werden niet in het hoofdonderzoek opgenomen. Het verhoogde risico van cardiopulmonaal arrest of plotseling overlijden bij patiënten met een voorgeschiedenis van coronair vaatlijden, congestief hartfalen of aritmieën is, in vergelijking met degenen zonder deze comorbide aandoeningen, niet bekend.

Overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reacties

Met necitumumab zijn overgevoeligheids-/infusiegerelateerde reacties (infusion-related reactions

– IRR’s) gemeld. Deze voorvallen begonnen meestal na de eerste of tweede toediening van necitumumab. Monitor patiënten tijdens en na de infusie op verschijnselen van overgevoeligheid en infusiegerelateerde reacties en zorg dat reanimatieapparatuur en toereikende medische faciliteiten direct beschikbaar zijn. Bij patiënten die eerder overgevoeligheid graad 1-2 of een infusiegerelateerde reactie op Portrazza hebben gehad, wordt naast een antihistaminicum premedicatie met een corticosteroïd en een antipyreticum aanbevolen.

Zie rubriek 4.2 voor behandeling en dosisaanpassingen.

Huidreacties

Met necitumumab zijn huidreacties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze voorvallen traden vooral tijdens de eerste behandelingscyclus op. Zie rubriek 4.2 voor behandeling en dosisaanpassingen. Preventieve huidbehandeling waaronder vochtinbrengende middelen, zonnebrandcrème, topicale steroïdcrème (1 % hydrocortison) en een oraal antibioticum (bijv. doxycycline) kan, waar klinisch aangewezen, nuttig zijn bij de behandeling van dermatologische reacties. Patiënten kunnen geadviseerd worden vochtinbrengende middelen, zonnebrandcrème en topicale steroïdcrème op gezicht, handen, voeten, nek, rug en borst aan te brengen.

Elektrolytenafwijkingen

Progressief afnemende serummagnesiumspiegels treden vaak (81,3%) op en kunnen tot ernstige hypomagnesiëmie leiden (18,7%) (zie ook rubriek 4.8). Hypomagnesiëmie kan na een uitgestelde dosis opnieuw optreden in dezelfde of ergere mate. Patiënten moeten voor elke toediening van necitumumab en na voltooiing van behandeling met necitumumab zorgvuldig worden gemonitord op serumelektrolyten, waaronder magnesium, kalium en calcium, tot de waarden binnen het normale bereik zijn. Directe aanvulling van de elektrolyten wordt waar nodig aanbevolen.

Infecties

In een klinisch fase 2-onderzoek waarin necitumumab in combinatie met paclitaxel en carboplatine werd onderzocht versus paclitaxel en carboplatine alleen als de eerstelijnsbehandeling bij patiënten met stadium IV metastatisch NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, werd snel na het begin van de behandeling een verhoogde mate van infecties waargenomen, die leidden tot latere infectiecomplicaties zoals pneumonie en/of sepsis.

Een gelijksoortige waarneming werd gedaan in een klinisch onderzoek waarin necitumumab werd onderzocht in combinatie met pemetrexed en cisplatine versus pemetrexed en cisplatine alleen als de eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderd NSCLC, subtype niet- plaveiselcelcarcinoom.

Er dient speciale aandacht gegeven te worden aan patiënten met klinische tekenen van gelijktijdige infectieuze aandoeningen waaronder vroege tekenen van actieve infecties. Behandeling van elke infectie dient overeenkomstig lokale standaarden gestart te worden.

Ouderen

In zijn algemeenheid zijn er tussen de behandelarmen geen verschillen in werkzaamheid waargenomen bij patiënten boven de leeftijd van 70 jaar. Cardiovasculaire comorbiditeiten, performance status en de waarschijnlijke verdraagbaarheid van chemotherapie met toegevoegd necitumumab moet daarom grondig worden beoordeeld voordat behandeling bij patiënten boven de leeftijd van 70 jaar wordt ingesteld.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme en diermodellen, waarbij EGFR-expressie is verstoord, kan necitumumab schade of ontwikkelingsstoornissen bij de foetus veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om zwangerschap tijdens behandeling met necitumumab te voorkomen. Tijdens behandeling met necitumumab en tot 3 maanden na de laatste toediening van necitumumab moet effectieve anticonceptie worden toegepast. Anticonceptieve maatregelen of onthouding worden aanbevolen (zie rubriek 4.6).

Natriumarm dieet

Dit geneesmiddel bevat 76 mg natrium per dosis. Patiënten met een natriumarm dieet moeten hiermee rekening houden.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen geneesmiddelinteracties waargenomen tussen Portrazza en gemcitabine/cisplatine. De farmacokinetiek van gemcitabine/cisplatine werd niet beïnvloed bij gelijktijdige toediening met necitumumab, en de farmacokinetiek van necitumumab werd bij gelijktijdige toediening met gemcitabine/cisplatine niet beïnvloed.

Er is geen ander onderzoek naar interacties met necitumumab bij mensen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd om zwangerschap tijdens behandeling met necitumumab te voorkomen en zij moeten worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de zwangerschap en foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens behandeling met necitumumab en tot 3 maanden na de laatste toediening van necitumumab effectieve anticonceptie toepassen. Anticonceptieve maatregelen of onthouding worden aanbevolen.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van necitumumab bij zwangere vrouwen. Er zijn met necitumumab geen reproductieonderzoeken bij dieren verricht. Op basis van diermodellen speelt de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) een rol bij de prenatale ontwikkeling en kan essentieel zijn voor normale organogenese, proliferatie en differentiatie in het zich ontwikkelende embryo. Portrazza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijk risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of necitumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De uitscheiding in de moedermelk en orale absorptie zijn naar verwachting laag. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Portrazza en tot minstens 4 maanden na de laatste dosis.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van necitumumab op de vruchtbaarheid bij mensen. Er zijn geen dieronderzoeken verricht om de vruchtbaarheid direct te beoordelen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Portrazza heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Als patiënten met de behandeling samenhangende symptomen krijgen die hun vermogen om zich te concentreren en te reageren beïnvloeden, wordt aanbevolen dat zij geen voertuig besturen of machines gebruiken tot het effect verdwijnt.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (graad ≥3) die werden waargenomen bij met necitumumab behandelde patiënten zijn huidreacties (6,3 %) en veneuze trombo-embolische voorvallen (4,3 %).

De meest voorkomende bijwerkingen waren huidreacties, veneuze trombo-embolische voorvallen en laboratoriumafwijkingen (hypomagnesiëmie en albuminegecorrigeerde hypocalciëmie).

Tabel met overzicht van bijwerkingen

Bijwerkingen (adverse drug reactions – ADR’s) die werden gemeld bij patiënten met niet- kleincellig longcarcinoomsubtype plaveiselcelcarcinoom staan hieronder gerangschikt in systeem/orgaanklassen volgens gegevensbank MedDRA, frequentie en mate van ernst. De volgende conventie is gebruikt voor classificatie van de frequentie:

Zeer vaak (1/10) Vaak (1/100, <1/10)

Soms (1/1.000, <1/100) Zelden (1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000)

Binnen elke frequentiegroep worden de ADR’s gepresenteerd op volgorde van afnemende ernst.

De volgende tabel toont de frequentie en ernst van ADR’s op basis van resultaten uit SQUIRE, een wereldwijd, multicenter, tweearmig, gerandomiseerd fase 3-onderzoek bij volwassen patiënten met NSCLC subtype plaveiselcelcarcinoom gerandomiseerd naar behandeling met necitumumab in combinatie met gemcitabine/cisplatine of gemcitabine/cisplatine.

Tabel 3. ADR’s gemeld bij ≥ 1 % van de met necitumumab in SQUIRE behandelde patiënten

 

 

 

Portrazza + GCb

 

GC

Systeem/orgaan-

Frequentie

ADRa

(N=538)

(N=541)

 

 

 

 

 

Alle

Graad

Alle

 

Graad

klasse

 

 

 

 

 

 

graden

≥ 3

graden

 

≥ 3

 

 

 

(%)

(%)

(%)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecties en

Vaak

Urineweginfectie

4,1

0,2

1,7

 

0,2

parasitaire

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Vaak

Hoofdpijn

8,6

5,7

 

0,4

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Dysgeusie

5,9

0,2

3,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Vaak

Conjunctivitis

5,6

2,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvat-

Vaak

Veneuze trombo-

8,2

4,3

5,4

 

2,6

aandoeningen

 

embolische voorvallen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Arteriële trombo-

4,3

3,0

3,9

 

2,0

 

 

embolische voorvallen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Flebitis

1,7

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Vaak

Haemoptysis

8,2

0,9

5,0

 

0,9

borstkas- en

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Epistaxis

7,1

3,1

 

0,2

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Orofaryngeale pijn

1,1

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maag-darmstelsel-

Zeer vaak

Braken

28,8

2,8

25,0

 

0,9

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Stomatitis

10,4

1,1

6,3

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Dysfagie

2,2

0,6

2,2

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Zweertjes in de mond

1,5

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Zeer vaak

Huidreacties

77,9

6,3

11,8

 

0,6

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Vaak

Overgevoeligheids-

1,5

0,4

2,0

 

 

 

 

 

/infusiegerelateerde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Portrazza + GCb

 

GC

Systeem/orgaan-

Frequentie

ADRa

(N=538)

(N=541)

 

 

 

 

Alle

Graad

Alle

Graad

klasse

 

 

 

 

 

graden

≥ 3

graden

≥ 3

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reacties

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en

Vaak

Spierspasmen

1,7

0,6

bindweefsel-

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en urineweg-

Vaak

Dysurie

2,4

0,9

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

Zeer vaak

Koorts

12,3

1,1

11,1

0,4

aandoeningen en

 

 

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

Zeer vaak

Hypomagnesiëmiec

81,3

18,7

70,2

7,2

 

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Albuminegecorrigeerde

33,0

4,2

22,9

2,3

 

 

hypocalciëmiec

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Hypofosfatemiec

28,9

6,3

22,7

5,7

 

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Hypokaliëmiec

23,6

4,4

17,6

3,2

 

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Gewichtsverlies

12,1

0,6

6,3

0,6

Afkortingen: GC = gemcitabine en cisplatine alleen; Portrazza+GC = necitumumab plus gemcitabine en cisplatine; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities;

aVoorkeursterm MedDRA (Versie 16).

bDe tabel toont de frequentie van ADR’s tijdens de chemotherapiefase van de onderzoeksbehandeling waarin Portrazza+GC direct werd vergeleken met GC.

cOp basis van laboratoriumbeoordelingen. Alleen patiënten met resultaten bij baseline en minstens één resultaat na baseline zijn opgenomen.

Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Trombo-embolische voorvallen

Veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE’s) werden bij ongeveer 8% van de patiënten gemeld en dienen zich overwegend aan als longembolie en diepe veneuze trombose. Ernstige VTE’s werden bij ongeveer 4 % van de patiënten gemeld. De incidentie van fatale VTE’s was gelijk in de behandelarmen (0,2%).

Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE’s) werden bij ongeveer 4 % van de patiënten gemeld en dienen zich overwegend aan als beroerte en myocardinfarct. Ernstige ATE’s werden bij 3 % van de patiënten gemeld. De incidentie van fatale ATE’s was 0,6% in de experimentele arm versus 0,2% in de controle-arm (zie ook rubriek 4.4).

In een klinisch onderzoek bij gevorderde NSCLC subtype niet-plaveiselcelcarcinomen werden veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE’s) gemeld bij ongeveer 11 % van de patiënten die met necitumumab in combinatie met pemetrexed en cisplatine werden behandeld (tegen 8 % in de behandelarm met alleen pemetrexed en cisplatine); deze dienden zich overwegend aan als longembolie en diepe veneuze trombose. Ernstige VTE’s werden gemeld bij ongeveer 6 % van de patiënten die met necitumumab in combinatie met pemetrexed en cisplatine werden behandeld (tegen 4 % in de behandelarm met alleen pemetrexed en cisplatine).

Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE’s) werden bij ongeveer 4 % van de patiënten die met necitumumab in combinatie met pemetrexed en cisplatine werden behandeld gemeld (tegen 6 % in de behandelarm met alleen pemetrexed en cisplatine); deze dienden zich overwegend aan als beroerte en myocardinfarct. Ernstige ATE’s werden bij ongeveer 3 % van de patiënten die met necitumumab in combinatie met pemetrexed en cisplatine werden behandeld gemeld (tegen 4 % in de behandelarm met alleen pemetrexed en cisplatine).

Huidreacties

Huidreacties werden bij ongeveer 78 % van de patiënten gemeld en dienden zich overwegend aan als acneïforme uitslag, acneïforme dermatitis, droge huid, pruritus, huidkloven, paronychia en palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom. Ernstige huidreacties werden bij ongeveer 6 % van de patiënten gemeld terwijl 1,7 % van de patiënten stopte wegens huidreacties. De meeste huidreacties ontstonden tijdens de eerste behandelingscyclus en verdwenen binnen 17 weken na de start (zie ook rubriek 4.4).

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties werden bij 1,5 % van de patiënten gemeld en dienden zich overwegend aan als rillingen, koorts en dyspneu. Ernstige infusiegerelateerde reacties werden bij 0,4 % van de patiënten gemeld. De meeste infusiegerelateerde reacties ontstonden na de eerste of tweede toediening van necitumumab.

Toxiciteit bij ouderen of bij patiënten met ECOG-PS 2

Klinisch relevante toxiciteiten ten aanzien van de ouderen en patiënten met een performance statusscore volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 2 (ECOG-PS 2) waren vergelijkbaar met de algehele populatie bij patiënten die necitumumab plus chemotherapie bestaande uit gemcitabine en cisplatine ontvingen.

Wimper trichomegalie

Bij met necitumumab behandelde patiënten zijn geïsoleerde gevallen van trichomegalie graad 1 gemeld.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is beperkte ervaring met een overdosis necitumumab in klinisch onderzoek bij mensen. De hoogste dosis necitumumab die klinisch is onderzocht in een fase 1-dosisescalatieonderzoek bij mensen is 1.000 mg eenmaal per week of eenmaal in de twee weken. Waargenomen bijwerkingen

waren hoofdpijn, braken en misselijkheid en pasten bij het veiligheidsprofiel bij de aanbevolen dosis. Er is geen bekend antidotum voor een overdosis necitumumab.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC- code: L01XC22

Werkingsmechanisme

Necitumumab is een recombinant humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan de humane epidermalegroeifactorreceptor 1 (EGFR-1) en de ligandbindingsplaats blokkeert, waarmee het activering door alle bekende liganden blokkeert en relevante biologische consequenties in vitro remt. Activering van EGFR is in verband gebracht met maligne progressie, inductie van angiogenese en remming van apoptose of celdood. Daarnaast induceert necitumumab internalisatie en degradatie van EGFR in vitro. In-vivo- onderzoeken in uit cellijn verkregen xenotransplantaatmodellen van kanker bij mensen, waaronder niet-kleincellig longcarcinoom, tonen aan dat necitumumab antitumoractiviteit heeft zowel in monotherapie als in combinatie met gemcitabine en cisplatine.

Immunogeniciteit

Net als met alle therapeutische eiwitten is er kans op immunogeniciteit.

In zijn algemeenheid was er een lage incidentie van zowel tijdens de behandeling optredende antigeneesmiddel-antilichamen en neutraliserende antilichamen bij de met necitumumab behandelde patiënten, en er was geen verband met veiligheidsresultaten bij deze patiënten. Er was geen verband tussen immunogeniciteit en IRR’s of tijdens de behandeling optredende bijwerkingen.

Klinische werkzaamheid

SQUIRE, een wereldwijd, multicenter, tweearmig, gerandomiseerd onderzoek met Portrazza, is verricht bij 1.093 patiënten met stadium IV (American Joint Committee on Cancer Version 7) NSCLC subtype plaveiselcelcarcinoom, waaronder patiënten met ECOG-PS2, die geen eerdere antikankertherapie voor metastatische ziekte hadden ontvangen. Patiënten werden gerandomiseerd naar eerstelijns Portrazza 800 mg plus chemotherapie bestaande uit gemcitabine 1.250 mg/m2 en cisplatine 75 mg/m2 (Portrazza+GC-arm), of chemotherapie met gemcitabine- cisplatine alleen (GC-arm). Portrazza en gemcitabine werden toegediend op dag 1 en 8 van elke 3-weekse behandelingscyclus, en cisplatine werd toegediend op dag 1 van elke 3-weekse behandelingscyclus. In het onderzoek werd geen premedicatie voor Portrazza voorgeschreven. Preventieve behandeling tegen huidreacties was niet toegestaan voor het begin van de tweede behandelingscyclus. Patiënten kregen maximaal zes cycli chemotherapie in elke behandelarm; patiënten in de Portrazza+GC-arm bij wie geen progressie optrad bleven Portrazza als monotherapie ontvangen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad of toestemming werd ingetrokken. De belangrijkste werkzaamheidsuitkomstmaat was algehele overleving (overall survival – OS) en de ondersteunende werkzaamheidsuitkomstmaat was progressievrije overleving (progression-free survival - PFS). Patiënten ondergingen om de zes weken

radiografische beoordeling van de ziektestatus, totdat progressieve ziekte (progressive disease – PD) radiografisch werd vastgesteld.

Demografie en kenmerken bij baseline waren tussen de behandelarmen goed verdeeld. De mediane leeftijd was 62 (32-86), 83,5 % van de patiënten was man; 84 % was blank; 91 % rookte. De ECOG-PS was 0 voor 31,5 %, 1 voor 59,7 % en 2 voor 9 % van de patiënten; meer dan 50 % had op meer dan twee plaatsen metastatische ziekte. In de Portrazza+GC-arm ging 51 % van de patiënten na afloop van de chemotherapie door met Portrazza als monotherapie. Gebruik van systemische therapie na het onderzoek was in de 2 behandelarmen vergelijkbaar (47,3 % in de Portrazza+GC-arm en 44,7 % in de GC-arm).

Tabel 4 toont de werkzaamheidsresultaten.

Tabel 4. Overzicht van de werkzaamheidsgegevens (ITT-populatie)

 

Portrazza+GC-arm

 

GC-arm

 

N=545

 

N=548

Algehele overleving

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (n)

 

Mediaan - maanden (95 %-BIa)

11,5 (10,4; 12,6)

 

9,9 (8,9; 11,1)

Hazardratio (95 %-BI)b, c

0,84 (0,74; 0,96)

 

Tweezijdige log-rank p-waardec

0,012

 

1-jaars algehele overleving (%)

47,7

 

42,8

 

 

 

 

Progressievrije overleving

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (n)

 

Mediaan - maanden (95 %-BI)

5,7 (5,6; 6,0)

 

5,5 (4,8; 5,6)

Hazardratio (95 %-BI)b, c

0,85 (0,74; 0,98)

 

Tweezijdige log-rank p-waardec

0,020

 

aAfkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval

bHazardratio wordt uitgedrukt als behandeling/controle en geschat op basis van Cox-model

cGestratificeerd op basis van de randomisatiestrata (ECOG-PS [0-1 vs. 2], en geografische regio [Noord-Amerika, Europa en Australië vs. Zuid-Amerika, Zuid-Afrika en India vs. Oost-Azië])

Figuur 1. Kaplan-Meier-plot van algehele overleving (ITT-populatie)

Algehele overleving (%)

 

 

Tijd verlopen sinds randomisatie (maanden)

Aantal risicopatiënten

 

 

 

Afkortingen: C = cisplatine; G = gemcitabine.

Er werd een verbetering opgemerkt in subgroepen voor OS en PFS waaronder vooraf gespecificeerde stratificatiefactoren [ECOG-PS-score (0-1 vs. 2) en geografische regio (Noord- Amerika, Europa en Australië vs. Zuid-Amerika, Zuid-Afrika en India vs. Oost-Azië)]; bij patiënten van 70 jaar en ouder was de hazardratio voor algehele overleving 1,03 (0,75, 1,42) (zie figuur 2).

Figuur 2. Forestplot voor subgroepanalyse van algehele overleving (ITT-populatie)

Afkortingen: C = cisplatine; G = gemcitabine; ITT = intent-to-treat.

Een van te voren geplande onderzoeksanalyse, uitgevoerd na de primaire analyse, stelde een uitkomst van de klinische werkzaamheid vast overeenkomstig het niveau van de EGFR- eiwitexpressie van de tumor.

Van de ITT-populatie waren 982 patiënten (89,8%) evalueerbaar op een EGFR-eiwitexpressie door immunohistochemie (IHC) met de Dako PharmDx Kit. Een tumor werd geacht EGFR- expressie te hebben als er ten minste één aangekleurde cel aangetoond kon worden. De overgrote meerderheid van de patiënten (95,2% van de evalueerbare patiënten; n = 935) had tumormonsters met het EGFR-eiwitexpressie; 4,8% (n = 47) was niet detecteerbaar op EGFR-eiwitexpressie. Er waren geen relevante verschillen in de distributie van demografie, ziektekenmerken of gebruik van systemische therapie na het onderzoek tussen de subset patiënten met detecteerbare EGFR- eiwitexpressie en de ITT-populatie.

Bij patiënten met detecteerbare EGFR-eiwitexpressie (geïndiceerde patiëntenpopulatie) was de algehele overleving in de Portrazza+GC-arm statistisch significant verbeterd ten opzichte van de GC-arm met een geschatte vermindering van het risico op overlijden van 21% (hazardratio [HR] = 0,79 [0,69, 0,92]; p = 0,002) en een mediane OS van 11,7 maanden in de Portrazza+GC-arm en 10,0 maanden in de GC-arm.

Een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving werd waargenomen

(HR = 0,84 [0,72, 0,97]; p = 0,018), met een mediane PFS van 5,7 maanden in de Portrazza+GC- arm en 5,5 maanden in de GC-arm.

Bij patiënten met detecteerbare EGFR-eiwitexpressie werd geen trend voor een verhoogde werkzaamheid waargenomen bij verhoogde niveaus van EGFR-expressie.

Bij patiënten met niet-detecteerbare EGFR-eiwitexpressie werd geen verbetering in algehele overleving waargenomen (hazardratio [HR] = 1,52 [0,74, 3,12]) of in progressievrije overleving (hazardratio [HR] = 1,33 [0,65, 2,70]).

In een klinisch fase 2-onderzoek waarin necitumumab werd onderzocht in combinatie met paclitaxel en carboplatine versus paclitaxel en carboplatine alleen (106 versus 55 patiënten, 2:1 gerandomiseerd) als de eerstelijnsbehandeling bij patiënten met stadium IV metastatisch NSCLC, subtype plaveiselcelcarcinoom, werd in de necitumumab plus paclitaxel/carboplatine arm in de eerste 4 maanden een hogere mate van overlijden waargenomen, waaronder overlijden ten gevolge van een infectie (zie ook rubriek 4), met een trend daarna in de richting van een verbeterde overleving na 4 maanden. De algehele overleving hazard ratio was 0,83 [0,55, 1,52].

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om resultaten in te dienen van onderzoek met Portrazza in alle subgroepen van pediatrische patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na de dosis 800 mg necitumumab op dag 1 en dag 8 van een 21-daags schema was het geometrisch gemiddelde van de necitumumab Cmin 98,5 μg/ml (variatiecoëfficiënt 80 %) in het serum van patiënten met NSCLC subtype plaveiselcelcarcinoom na vijf behandelingscycli in combinatie met gemcitabine en cisplatine.

Absorptie

Portrazza wordt toegediend als intraveneuze infusie. Er zijn geen onderzoeken verricht met andere toedieningswegen.

Distributie

De distributie van Portrazza volgt een bifasische afname. Op basis van populatiefarmacokinetiek (PopFK) was het gemiddelde distributievolume bij steady-state (Vss) voor necitumumab 6,97 l (CV 31 %).

Eliminatie

Necitumumab vertoont een concentratieafhankelijke klaring. De gemiddelde totale systemische

klaring (CLtot) bij steady-state na 800 mg op dag 1 en dag 8 van een 21-daagse cyclus was 0,014 l/u (CV 39 %). Dit komt overeen met een halfwaardetijd van ongeveer 14 dagen. De

voorspelde tijd tot het bereiken van steady-state was ongeveer 70 dagen.

Speciale patiëntengroepen

Farmacokinetische populatieanalyse maakt aannemelijk dat leeftijd, geslacht en ras geen effect hadden op de farmacokinetiek van necitumumab, terwijl CL en distributievolume een minder dan

proportioneel positieve correlatie met het lichaamsgewicht vertoonden. Hoewel modelresultaten suggereren dat de lotgevallen van necitumumab statistisch afhankelijk waren van lichaamsgewicht, wezen simulaties uit dat dosering op basis van gewicht de FK-variabiliteit niet significant zou verminderen. Voor deze subpopulaties hoeft de dosis niet te worden aangepast.

Ouderen

Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyse was er geen invloed van leeftijd op de blootstelling aan necitumumab.

Nierfunctiestoornis

Er is geen formeel onderzoek verricht om het effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van necitumumab te beoordelen. Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyse was er geen invloed van de nierfunctie zoals beoordeeld op grond van creatinineklaring (CrCl) op de farmacokinetiek van necitumumab.

Leverfunctiestoornis

Er is geen formeel onderzoek verricht om het effect van leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van necitumumab te beoordelen. Op basis van de resultaten van farmacokinetische populatieanalyse had de leverstatus (zoals beoordeeld op basis van alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase en totaalbilirubine) geen significant effect op de farmacokinetiek van necitumumab.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In het 26-weekse onderzoek bij apen werd dosisafhankelijke reversibele huidtoxiciteit waargenomen. De huideffecten pasten bij de bekende klasse-effecten van EGFR-remmers.

Er is geen specifiek dieronderzoek verricht om necitumumab te testen op carcinogeen potentieel of potentieel om de vruchtbaarheid te verminderen. De kans op verminderde vruchtbaarheid is onbekend. Maar bij apen die 26 weken met necitumumab zijn behandeld werden geen ongunstige effecten op de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen.

Van humaan IgG1 is bekend dat het de placenta passeert; daarom kan necitumumab van de moeder op de zich ontwikkelende foetus worden overgebracht. Er is geen dieronderzoek specifiek verricht om het effect van necitumumab op de reproductie en foetale ontwikkeling te beoordelen. Maar op basis van het werkingsmechanisme en diermodellen waarin de EGFR-expressie is verstoord, kan necitumumab schade of ontwikkelingsstoornissen bij de foetus veroorzaken.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumcitraatdihydraat (E331)

Citroenzuur watervrij (E330)

Natriumchloride

Glycine (E640)

Mannitol (E421)

Polysorbaat 80 (E433)

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Infusies met Portrazza mogen niet worden toegediend of vermengd met glucoseoplossingen. Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende flacon 2 jaar.

Na verdunning

Als Portrazza volgens de aanwijzingen is bereid, bevatten de oplossingen voor infusie geen antimicrobiële conserveermiddelen.

Aanbevolen wordt de bereide doseringsoplossing direct te gebruiken om de kans op microbiële contaminatie tot een minimum te beperken. Indien niet direct gebruikt, moet de bereide oplossing necitumumab bij 2°C tot 8°C worden bewaard gedurende maximaal 24 uur, of kan tot 4 uur bij 9°C tot 25°C worden bewaard. Het bewaarde product beschermen tegen licht. Terwijl het middel wordt bereid en toegediend is korte blootstelling aan omgevingslicht aanvaardbaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2˚C - 8˚C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaar de flacon in de doos ter bescherming tegen licht.

Zie rubriek 6.3 voor bewaaromstandigheden na oplossing van het geneesmiddel.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

50 ml oplossing in een flacon (type-1-glas) met een chloorbutylelastomeerstop, aluminium verzegeling en polypropyleendop.

Verpakking met 1 flacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereid de oplossing voor infusie met aseptische techniek om de steriliteit van de bereide oplossing te waarborgen.

Elke flacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Inspecteer de inhoud van de flacons op deeltjes en verkleuring. Het concentraat voor oplossing voor infusie moet voor oplossing helder tot licht opaalachtig en kleurloos tot lichtgeel zijn. Als u deeltjes of verkleuring vaststelt, moet de flacon worden afgevoerd.

Flacons bevatten 800 mg als oplossing met 16 mg/ml necitumumab; één flacon van 50 ml bevat de volledige dosis. Gebruik alleen 0,9 %-(9 mg/ml-)natriumchlorideoplossing voor injectie als oplosmiddel.

Toediening met voorgevulde containers voor intraveneuze infusie

Verwijder aseptisch 50 ml 0,9 %-(9 mg/ml-)natriumchlorideoplossing voor injectie uit de voorgevulde container van 250 ml en breng 50 ml necitumumab in de container over om het volume in de container terug te brengen naar 250 ml. Zwenk de container voorzichtig om de inhoud te mengen. Oplossing voor infusie NIET INVRIEZEN OF SCHUDDEN. NIET verdunnen met andere oplossingen en NIET gelijktijdig infunderen met andere elektrolyten of geneesmiddelen.

Toediening met lege containers voor intraveneuze infusie

Breng aseptisch 50 ml necitumumab in een lege intraveneuze container over en voeg 200 ml 0,9 %-(9 mg/ml-)natriumchlorideoplossing voor injectie aan de container toe om het totale volume op 250 ml te brengen. Zwenk de container voorzichtig om de inhoud te mengen. Oplossing voor infusie NIET INVRIEZEN OF SCHUDDEN. NIET verdunnen met andere oplossingen en NIET gelijktijdig infunderen met andere elektrolyten of geneesmiddelen.

Toedienen met een infusiepomp. Er moet een aparte infusielijn worden gebruikt en de lijn moet na de infusie met 0,9 %-(9 mg/ml-)natriumchlorideoplossing voor injectie worden gespoeld.

Parenterale geneesmiddelen moeten voor toediening visueel op deeltjes worden geïnspecteerd. Als deeltjes worden vastgesteld, moet de oplossing voor infusie worden afgevoerd.

Omdat het product geen antimicrobiële conserveermiddelen bevat moet een eventueel restant necitumumab in een flacon worden afgevoerd.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1084/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 februari 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld