Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pravafenix (fenofibrate / pravastatin) – Samenvatting van de productkenmerken - C10BA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelPravafenix
ATC codeC10BA03
Werkzame stoffenofibrate / pravastatin
ProducentLaboratoires SMB S.A.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Pravafenix 40 mg/160 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 40 mg pravastatinenatrium en 160 mg fenofibraat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 19 mg lactose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Harde capsule met een lichtgroene romp en een olijfkleurig kapje, die een wasachtige wit-beige massa en een tablet bevat.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Pravafenix is geïndiceerd als een aanvulling op dieet en andere niet-farmacologische behandeling (bv. lichamelijke oefening, gewichtsverlies) voor de behandeling van gecombineerde hyperlipidemie bij volwassen patiënten met een hoog cardiovasculair risico om de triglyceriden te verminderen en de HDL-C te verhogen bij voldoende beheerste concentraties LDL-C tijdens behandeling met pravastatine 40 mg monotherapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Voordat behandeling met Pravafenix wordt gestart, dienen secundaire oorzaken van gecombineerde dyslipidemie te worden uitgesloten en moeten patiënten op een standaard cholesterol- en triglyceridenverlagend dieet worden gezet, dat gedurende de behandeling moet worden volgehouden.

Dosering

De aanbevolen dosering is één capsule per dag. Dieetbeperkingen die voorafgaand aan de behandeling zijn ingesteld, moeten worden voortgezet.

De reactie op behandeling dient te worden gecontroleerd door bepaling van de lipidenwaarden in serum. Meestal treedt bij een behandeling met Pravafenix snel een verlaging van lipidenwaarden in serum op, maar als na drie maanden geen afdoende respons is bereikt, dient de behandeling te worden gestaakt.

Speciale populaties

Oudere patiënten (65 jaar)

Tot instelling van behandeling met Pravafenix mag pas worden besloten na evaluatie van de nierfunctie (zie rubriek 4.4 Nier- en urinewegaandoeningen). Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over Pravafenix beschikbaar bij patiënten > 75 jaar en bij hen is voorzichtigheid geboden.

Nierfunctiestoornis

Pravafenix is gecontra-indiceerd voor patiënten met een matig tot ernstig gestoorde nierfunctie (gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Er is gewoonlijk geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een licht gestoorde nierfunctie.

Leverfunctiestoornis

Pravafenix wordt niet aanbevolen voor patiënten met een matig gestoorde leverfunctie en is gecontra- indiceerd voor patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 4.3). Er is geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een licht gestoorde leverfunctie.

Pediatrische patiënten (< 18 jaar)

Er is geen relevante toepassing van Pravafenix bij pediatrische patiënten (< 18 jaar oud) voor de indicatie gemengde dyslipidemie (zie rubriek 4.3).

Wijze van toediening Oraal gebruik.

De aanbevolen dosering is één capsule die dagelijks bij de avondmaaltijd wordt ingenomen. Omdat Pravafenix op een lege maag minder goed wordt geabsorbeerd, moet het middel altijd met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.5 en 5.2).

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Ernstige leverfunctiestoornis, zoals biliaire cirrose of actieve leveraandoening, waaronder onverklaarde en aanhoudende verhoogde waarden bij leverfunctietests (bv. verhoogde serumtransaminasen) van meer dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden (ULN) (zie rubriek 4.4).

-Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).

-Matige tot ernstige nierfunctiestoornis (gedefinieerd als een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min).

-Bekende fotoallergie of fototoxische reactie tijdens behandeling met fibraten of ketoprofen.

-Galblaasaandoening (zie rubriek 4.4).

-Chronische of acute pancreatitis met uitzondering van acute pancreatitis als gevolg van ernstige hypertriglyceridemie (zie rubriek 4.4).

-Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

-Myopathie en/of rabdomyolyse met statinen en/of fibraten in de persoonlijke anamnese of bevestigde verhoogde creatinekinase (CK) van meer dan vijfmaal de ULN bij eerdere statinebehandeling (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De farmacokinetische eigenschappen van Pravafenix zijn niet volledig identiek aan die van de gelijktijdig toegediende afzonderlijke werkzame bestanddelen bij inname met vet voedsel of op de nuchtere maag. Patiënten mogen niet van een vrije gelijktijdige toediening van fenofibraat en een pravastatinepreparaat worden overgezet op Pravafenix (zie rubriek 5.2).

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Net als andere lipidenverlagende middelen zijn pravastatine en fenofibraat in verband gebracht met het ontstaan van myalgie, myopathie en in zeer zeldzame gevallen rabdomyolyse met of zonder secundaire nierinsufficiëntie. Rabdomyolyse is een acute, mogelijk fatale aandoening van de skeletspieren, die op elk moment tijdens de behandeling kan ontstaan en wordt gekenmerkt door massale spierafbraak in samenhang met verhoging van CK (doorgaans > 30 of 40 maal de ULN), met als gevolg myoglobinurie.

Het risico op spiertoxiciteit is verhoogd wanneer een fibraat en een 3-hydroxy-3-methyl-glutarylco- enzym-A (HMG-CoA)-reductaseremmer samen worden toegediend. Myopathie moet worden

overwogen bij elke patiënt die zich presenteert met onverklaarde spierklachten als pijn of gevoeligheid, spierzwakte of spierkrampen. In dergelijke gevallen dienen de CK-concentraties te worden gemeten (zie hierna).

Daarom dient de mogelijke baten-risicoverhouding van Pravafenix zorgvuldig te worden beoordeeld voordat behandeling wordt ingesteld, en moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van spiertoxiciteit. Bepaalde predisponerende factoren, zoals leeftijd > 70, nierfunctiestoornis, leverfunctiestoornis, hypothyreoïdie, spiertoxiciteit met een statine of fibraat in de persoonlijke anamnese, erfelijke spierziekten in de persoonlijke anamnese of de familieanamnese of alcoholmisbruik, kunnen het risico op spiertoxiciteit verhogen en daarom is een CK-bepaling geïndiceerd voordat bij deze patiënten de combinatietherapie wordt gestart (zie hierna).

Pravastatine mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemisch fusidinezuur. Er zijn meldingen van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) bij patiënten die deze combinatie kregen (zie rubriek 4.5). Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht, dient de behandeling met statinen te worden gestaakt voor de duur van de fusidinezuurbehandeling. De patiënt moet worden geadviseerd om onmiddellijk medisch advies in te winnen indien hij of zij spierzwakte, spierpijn of spiergevoeligheid ervaart.

De statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur worden hervat. In uitzonderlijke omstandigheden, waarin langduriger gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, bijv. voor de behandeling van ernstige infecties, moet de noodzaak van gelijktijdige toediening van pravastatine en fusidinezuur uitsluitend worden overwogen per individueel geval en onder strikt medisch toezicht.

Voor aanvang van de behandeling

Voor aanvang van de behandeling dienen de CK-concentraties te worden gemeten. De uitgangswaarden van de CK-concentraties kunnen ook nuttig zijn als referentie in het geval van een latere verhoging tijdens de combinatietherapie. De gemeten CK-concentraties moeten worden geïnterpreteerd in de context van andere mogelijke factoren die tijdelijke spierschade kunnen veroorzaken, zoals zware inspanning of spiertrauma, en zo nodig moet de bepaling worden herhaald.

Als de CK-concentraties in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 maal de ULN), moeten de uitslagen na 5-7 dagen worden gecontroleerd. Als de waarden worden bevestigd, mag de behandeling definitief niet worden gestart (zie rubriek 4.3).

Tijdens de behandeling

Aanbevolen wordt gedurende de eerste 12 maanden van de combinatietherapie systematisch elke 3 maanden een standaardcontrole van CK uit te voeren. Na deze periode wordt deze controle aan het oordeel van de arts overgelaten.

Patiënten moet worden aangeraden onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid, -zwakte of -krampen onmiddellijk te melden. In dergelijke gevallen dienen de CK-concentraties te worden gemeten.

Als een duidelijk verhoogde CK-concentratie (> 5 maal de ULN) wordt gevonden en bevestigd, moet de behandeling met Pravafenix worden gestaakt. Stopzetting van de behandeling moet ook worden overwogen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken (ongeacht de CK- concentratie). Als bij dergelijke patiënten een erfelijke spierziekte wordt vermoed, wordt opnieuw starten met de Pravafenix-behandeling ontraden.

Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling.

Lever- en galaandoeningen

Net als bij andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn matig verhoogde transaminasewaarden gemeld bij sommige met pravastatine of fenofibraat behandelde patiënten. In het merendeel van de

gevallen keerden de levertransaminasewaarden terug naar de uitgangswaarden zonder dat de behandeling hoefde te worden gestaakt.

Aanbevolen wordt gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling elke 3 maanden de transaminasewaarden te controleren. Na deze periode wordt deze controle aan het oordeel van de arts overgelaten.

Extra aandacht moet worden besteed aan patiënten bij wie een verhoging van transaminasewaarden optreedt. De behandeling moet worden gestaakt als aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) hoger worden dan 3 maal de ULN en dat blijven. Voorzichtigheid is geboden wanneer Pravafenix wordt toegediend aan patiënten met een leveraandoening of zwaar alcoholgebruik in de anamnese.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld bij patiënten die fenofibraat of pravastatine gebruiken (zie rubriek 4.3). Dit kan wijzen op een falende werkzaamheid bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie, een direct effect van het geneesmiddel of een secundair verschijnsel dat wordt gemedieerd via de vorming van galstenen of sludge, wat leidt tot obstructie van de ductus choledochus.

Nier- en urinewegaandoeningen

Pravafenix is gecontra-indiceerd bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (rubriek 4.3). Aanbevolen wordt bij aanvang van de behandeling en vervolgens gedurende de eerste 12 maanden van de combinatietherapie elke 3 maanden systematisch de geschatte creatinineklaring te bepalen. Na deze periode wordt deze controle aan het oordeel van de arts overgelaten.

De behandeling moet worden gestaakt in geval van een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min.

Interstitiële longziekte

Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld met sommige statinen, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). Gepresenteerde kenmerken kunnen onder andere bestaan uit dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt een interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de behandeling met Pravafenix worden gestaakt.

Cholelithiase

Fenofibraat kan de uitscheiding van cholesterol in de gal verhogen, wat kan leiden tot cholelithiase. Bij een vermoeden van cholelithiase is galblaasonderzoek geïndiceerd. Pravafenix moet worden gestaakt als galstenen worden aangetroffen.

Veneuze trombo-embolische gebeurtenissen

In het FIELD-onderzoek is een statistisch significante stijging van de incidentie van longembolie gemeld (0,7 % in de placebogroep versus 1,1 % in de fenofibraatgroep; p = 0,022), evenals een statistisch niet-significante stijging van diepe veneuze trombose (placebo 1,0 % [48/4900 patiënten] versus fenofibraat 1,4 % [67/4895]; p = 0,074). Het verhoogde risico op veneuze trombotische gebeurtenissen kan verband houden met een verhoogde homocysteïnespiegel, een risicofactor voor trombose en andere niet-geïdentificeerde factoren. De klinische betekenis hiervan is niet duidelijk. Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met longembolie in de anamnese.

Diabetes Mellitus

Er zijn aanwijzingen dat statines in het algemeen een verhoging veroorzaken van het bloedglucose gehalte en bij sommige patiënten, met een verhoogd risico op het verkrijgen van diabetes, kan een hyperglykemie optreden waabij diabetische zorg dient te worden toegepast. Dit risico veroorzaakt door statins wordt echter gecompenseerd door de vermindering van vasculaire risicofactoren en dient daarom geen reden te zijn voor het stoppen van een behandeling met een statine. Patiënten met een verhoogd risico (nuchter glucose 5,6 tot 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m 2, verhoogd triglyceridengehalte, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch worden gecontroleerd volgens nationale richtlijnen.

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening galactose-intolerantie, Lapse lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen officieel interactieonderzoek voor Pravafenix uitgevoerd. Het gelijktijdig gebruik van de werkzame stoffen bij patiënten in klinische onderzoeken heeft echter niet tot onverwachte interacties geleid. De volgende verklaringen bevatten de informatie die over de afzonderlijke werkzame bestanddelen (fenofibraat en pravastatine) beschikbaar is.

Interacties relevant voor pravastatine

Colestyramine/colestipol

Gelijktijdige toediening leidde tot een afname van de biologische beschikbaarheid van pravastatine met ongeveer 40 tot 50%. Er was geen klinisch significante afname van de biologische beschikbaarheid of het therapeutisch effect wanneer pravastatine één uur voor of vier uur na colestyramine of één uur voor colestipol werd toegediend.

Ciclosporine

Gelijktijdige toediening van pravastatine en ciclosporine leidt tot een ongeveer viervoudige toename van de systemische blootstelling aan pravastatine. Bij sommige patiënten kan de blootstelling aan pravastatine echter nog meer toenemen. Klinische en biochemische controle van patiënten die deze combinatie ontvangen, wordt aanbevolen.

Geneesmiddelen die worden omgezet door cytochroom P450

Pravastatine wordt niet in klinisch significante mate omgezet door het cytochroom P450-systeem. Daarom kunnen geneesmiddelen die worden omgezet door of remmers zijn van het cytochroom P450- systeem aan een stabiel schema met pravastatine worden toegevoegd zonder dat dit significante veranderingen in de plasmaspiegels van pravastatine tot gevolg heeft, zoals bij andere statinen is gezien. De afwezigheid van een significante farmacokinetische interactie met pravastatine is specifiek aangetoond voor diverse geneesmiddelen, in het bijzonder voor substraten/remmers van CYP3A4, bv. diltiazem, verapamil, itraconazol, ketoconazol, proteaseremmers, grapefruitsap en CYP2C9-remmers (bv. fluconazol).

In een van twee interactieonderzoeken met pravastatine en erytromycine werd een statistisch significante toename van de oppervlakte onder de curve (AUC) (70 %) en Cmax (121 %) van pravastatine waargenomen. In een vergelijkbaar onderzoek met claritromycine werd een statistisch significante toename van de AUC (110 %) en Cmax (127 %) waargenomen. Hoewel deze veranderingen gering waren, is voorzichtigheid geboden wanneer pravastatine wordt gecombineerd met erytromycine of claritromycine.

Fusidinezuur

Interactie tussen pravastatine en fusidinezuur kan leiden tot een verhoogd risico van rabdomyolyse. Het risico van myopathie met inbegrip van rabdomyolyse kan hoger worden door de gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur en statinen. Gelijktijdige toediening van deze combinatie kan leiden tot een stijging van de plasmaconcentratie van beide middelen. Het mechanisme van deze interactie (hetzij farmacodynamisch, hetzij farmacokinetisch, of beide) is nog onbekend. Er zijn meldingen van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met dodelijke afloop) bij patiënten die deze combinatie kregen. Indien behandeling met fusidinezuur noodzakelijk is, dient de behandeling met pravastatine te worden gestaakt voor de duur van de fusidinezuurbehandeling. Zie ook rubriek 4.4.

Andere geneesmiddelen

In interactieonderzoeken werden geen statistisch significante verschillen in biologische beschikbaarheid waargenomen wanneer pravastatine werd toegediend in combinatie met acetylsalicylzuur, antacida (bij gebruik één uur vóór pravastatine), nicotinezuur of probucol.

Interacties relevant voor fenofibraat

Galzuurbindende hars

Galzuurbindende harsen verminderen vaak de absorptie van geneesmiddelen en bij gelijktijdige toediening moet fenofibraat 1 uur voor of 4 tot 6 uur na de hars worden ingenomen om de absorptie van fenofibraat niet te belemmeren.

Orale antistollingsmiddelen

Fenofibraat versterkt het effect van orale antistollingsmiddelen en kan het risico op bloedingen vergroten. Aanbevolen wordt de dosis van antistollingsmiddelen bij aanvang van de behandeling met ongeveer een derde te verlagen en vervolgens zo nodig geleidelijk aan te passen op basis van controle van de INR (International Normalised Ratio). Deze combinatie wordt derhalve niet aanbevolen.

Ciclosporine

Er zijn enkele ernstige gevallen van reversibele nierfunctiestoornis gemeld tijdens gelijktijdige toediening van fenofibraat en ciclosporine. Daarom moet de nierfunctie van deze patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd en de behandeling met fenofibraat worden gestaakt in geval van een sterke verandering in laboratoriumparameters.

Interactie met voedsel

Pravafenix moet met voedsel worden ingenomen, omdat voedsel de biologische beschikbaarheid van fenofibraat verbetert (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

In alle klinische onderzoeken werden patiënten geïnstrueerd om Pravafenix dagelijks bij de avondmaaltijd in te nemen en vóór de behandeling ingestelde dieetbeperkingen voort te zetten. Omdat actuele veiligheids- en werkzaamheidsgegevens zijn gebaseerd op toediening met voedsel en met dieetbeperkingen, wordt aanbevolen Pravafenix met voedsel toe te dienen (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Pravafenix

Er zijn geen gegevens over het gecombineerde gebruik van pravastatine en fenofibraat bij zwangere vrouwen. De combinatie is niet getest in onderzoek naar reproductietoxiciteit. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Voor zover pravastatine gecontra-indiceerd is (zie hierna), is Pravafenix daarom gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Pravastatinenatrium

Pravastatine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en mag alleen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden toegediend wanneer het onwaarschijnlijk is dat ze zwanger worden en wanneer ze zijn geïnformeerd over het mogelijke risico. Aanbevolen wordt vrouwen die zwanger kunnen worden, extra te waarschuwen om te zorgen dat ze goed doordrongen zijn van het mogelijke risico van behandeling met pravastatine tijdens de zwangerschap. Als een patiënte zwanger wordt of wil worden, moet de arts hiervan onmiddellijk op de hoogte worden gesteld en moet het gebruik van pravastatine worden gestaakt vanwege het mogelijke risico voor de foetus.

Fenofibraat

Er zijn geen gegevens over het gebruik van fenofibraat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn geen teratogene effecten gebleken. Embryotoxische effecten zijn gebleken bij doses die toxisch waren voor het moederdier (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoeding

Pravafenix

Er is met Pravafenix geen onderzoek onder zogende dieren uitgevoerd. Gezien de contra-indicatie voor pravastatine tijdens borstvoeding is Pravafenix daarom gecontra-indiceerd tijdens de periode waarin borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 4.3).

Pravastatinenatrium

Een kleine hoeveelheid pravastatine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is pravastatine gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Fenofibraat

Fenofibraat wordt uitgescheiden in de melk van vrouwtjesratten.

Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van fenofibraat en/of metabolieten in humane moedermelk.

Vruchtbaarheid

In onderzoek naar reproductietoxiciteit zijn voor fenofibraat noch voor pravastatine effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

Er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid bij het gecombineerde gebruik van fenofibraat en pravastatine.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Pravafenix heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet er echter wel rekening mee worden gehouden dat tijdens de behandeling duizeligheid en visusstoornissen kunnen optreden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen (ADR's) tijdens behandeling met Pravafenix zijn verhoogde transaminase en maag- en darmstoornissen.

Tabel met bijwerkingen

In klinische onderzoeken hebben meer dan 1566 patiënten Pravafenix ontvangen. Bijwerkingen waren over het algemeen licht en voorbijgaand van aard.

De frequenties van de bijwerkingen worden als volgt geordend: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).

Systeemorgaanklasse

Bijwerking

Frequentie

Immuunsysteemaandoe

Overgevoeligheidsreacties

Soms

ningen

 

 

Voedings- en

Diabetes mellitus verergerd, obesitas

Soms

stofwisselingsstoornisse

 

 

n

 

 

Psychische stoornissen

Slaapstoornissen waaronder slapeloosheid en nachtmerries

Soms

 

 

 

Zenuwstelselaandoenin

Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie

Soms

gen

 

 

Hartaandoeningen

Hartkloppingen

Soms

 

 

 

Maagdarmstelselaandoe

Opgezette buik, buikpijn, pijn in de bovenbuik, obstipatie, diarree,

Vaak

ningen

droge mond, dyspepsie, oprispingen, flatulentie, misselijkheid,

 

 

abdominaal ongemak, braken

 

Lever- en

Transaminasen verhoogd

Vaak

galaandoeningen

 

 

Leverpijn, gammaglutamyltransferase verhoogd

Soms

Huid- en

Pruritus, urticaria

Soms

onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-, bot-

Artralgie, rugpijn, creatinekinase in bloed verhoogd,

Soms

en

spierspasmen, skeletspierstelselpijn, myalgie, pijn in extremiteit

 

bindweefselaandoening

 

 

en

 

 

Nier- en

Bloedcreatinine verhoogd, renale creatinineklaring verlaagd,

Soms

urinewegaandoeningen

renale creatinineklaring verhoogd, nierfalen

 

 

 

 

Algemene

Asthenie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte

Soms

aandoeningen en

 

 

toedieningsplaatsstoorni

 

 

ssen

 

 

Onderzoeken

Bloedcholesterol verhoogd, bloedtriglyceriden verhoogd, low-

Soms

 

density-lipoproteïne verhoogd, gewicht verhoogd

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Skeletspieren: Opvallende en aanhoudende verhogingen van creatinekinase (CK) zijn zelden gemeld. In klinisch onderzoek was de incidentie van belangrijke verhogingen van creatinekinase (CK ≥ 3 maal de ULN, < 5 maal de ULN) 1,92 % voor patiënten die met Pravafenix werden behandeld. Klinisch belangrijke verhogingen van creatinekinase (CK ≥ 5 maal de ULN, < 10 maal de ULN zonder spiersymptomen) werden gezien bij 0,38 % van de patiënten die met Pravafenix werden behandeld. Een klinisch belangrijke verhoging (CK ≥ 10 maal de ULN zonder spiersymptomen) werd gezien bij 0,06 % van de patiënten die met Pravafenix werden behandeld. (Zie rubriek 4.4.)

Leverreacties: Opvallende en aanhoudende verhogingen van serumtransaminasen zijn zelden gemeld. In klinisch onderzoek was de incidentie van belangrijke verhogingen van serumtransaminasen (ALAT en/of ASAT ≥ 3 maal de ULN, < 5 maal de ULN) 0,83 % voor patiënten die met Pravafenix werden behandeld. Klinisch belangrijke verhogingen van serumtransaminasen (ALAT en/of ASAT ≥ 5maal de ULN) werden gezien bij 0,38 % van de patiënten die met Pravafenix werden behandeld. (Zie rubriek 4.4.)

Aanvullende informatie over de afzonderlijke werkzame bestanddelen van de vaste dosiscombinatie Pravafenix bevat pravastatine en fenofibraat. Hieronder staan aanvullende bijwerkingen die samenhangen met het gebruik van pravastatine of fenofibraat bevattende geneesmiddelen en tijdens klinische onderzoeken of postmarketingervaring zijn waargenomen. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk optreden bij gebruik van Pravafenix. De frequentiecategorieën zijn gebaseerd op informatie uit de samenvattingen van de productkenmerken voor pravastatine en fenofibraat die in de EU beschikbaar zijn.

Systeemorgaanklasse

Bijwerking

Bijwerking

Frequentie

 

(fenofibraat)

(pravastatine)

 

Bloed- en

Hemoglobine verlaagd,

 

Zelden

lymfestelselaandoening

wittebloedceltelling

 

 

en

verlaagd

 

 

Zenuwstelselaandoenin

Vermoeidheid en vertigo

 

Zelden

gen

 

 

 

 

Perifere polyneuropathie

Zeer zelden

 

 

 

 

 

 

Oogaandoeningen

 

Visuele stoornis (waaronder

Soms

 

 

wazig zien en dubbelzien)

 

Bloedvataandoeningen

Trombo-embolie

 

Soms

 

(longembolie, diepe

 

 

 

veneuze trombose)*

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Interstitiële longziekte

 

Niet

borstkas- en

 

 

bekend

mediastinumaandoening

 

 

 

en

 

 

 

 

 

 

Lever- en

Cholelithiase

 

Soms

galaandoeningen

 

 

 

 

Geelzucht, fulminante hepatische

Zeer zelden

 

 

 

 

necrose

 

 

Geelzucht, complicaties

 

Niet

 

van cholelithiase (bv.

 

bekend

 

cholecystitis, cholangitis,

 

 

 

galkoliek, enz.)

 

 

Huid- en

 

Huiduitslag, hoofdhuid-

Soms

onderhuidaandoeningen

 

/haarafwijkingen (waaronder

 

 

 

alopecia)

 

 

Alopecia,

 

Zelden

 

fotosensibiliteitsreacties

 

 

Skeletspierstelsel-, bot-

Spieraandoening (bv.

 

Soms

en

myositis, spierzwakte)

 

 

bindweefselaandoening

 

Rabdomyolyse, wat gepaard kan

Zeer zelden

en

 

gaan met acuut nierfalen

 

 

 

secundair aan myoglobinurie,

 

 

 

myopathie (zie rubriek 4.4);

 

 

 

myositis, polymyositis. Op

 

 

 

zichzelf staande gevallen van

 

 

 

peesaandoeningen, soms

 

 

 

gecompliceerd door scheuring

 

 

Rabdomyolyse

Immuungemedieerde

Niet

 

 

necrotiserende myopathie (zie

bekend

 

 

rubriek 4.4)

 

Nier- en

 

Abnormale urinelozing

Soms

urinewegaandoeningen

 

(waaronder dysurie, frequentie,

 

 

 

nycturie)

 

Voortplantingsstelsel-

Seksuele disfunctie

Seksuele disfunctie

Soms

en borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

 

Vermoeidheid

Soms

aandoeningen

 

 

 

Onderzoeken

Bloedureum verhoogd

 

Zelden

* In het FIELD-onderzoek (fenofibraatonderzoek), een gerandomiseerde placebogecontroleerde proef onder 9795 patiënten met type 2 diabetes mellitus, werd een statistisch significante stijging van het aantal gevallen van pancreatitis waargenomen bij patiënten die fenofibraat ontvingen ten opzichte van patiënten die placebo ontvingen (0,8 % versus 0,5 %; p = 0,031). In hetzelfde onderzoek is een statistisch significante stijging van de incidentie van longembolie gemeld (0,7 % in de placebogroep versus 1,1 % in de fenofibraatgroep; p = 0,022), evenals een statistisch niet-significante stijging van diepe veneuze trombose (placebo 1,0 % [48/4900 patiënten] versus fenofibraat 1,4 % [67/4895 patiënten]; p = 0,074).

De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij sommige statinen:

-Nachtmerries;

-geheugenverlies;

-depressie;

-uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4).

-Diabetes Mellitus: Het ontstaan van diabetes mellitus is afhankelijk van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchter bloed glucosegehalte ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, verhoogd triglyceride gehalte, een verleden met hypertensive)

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In geval van een overdosis moeten symptomatische en ondersteunende maatregelen worden getroffen.

Pravastatine

Gemelde gevallen van overdosering waren asymptomatisch en leidden niet tot afwijkende laboratoriumuitslagen. Er is geen specifiek tegengif bekend. Bij een vermoeden van een overdosis moet de patiënt asymptomatisch worden behandeld en moeten zo nodig de juiste ondersteunende maatregelen worden getroffen.

Fenofibraat

Er is geen specifiek tegengif bekend. Bij een vermoeden van een overdosis moet de patiënt asymptomatisch worden behandeld en moeten zo nodig de juiste ondersteunende maatregelen worden getroffen. Fenofibraat kan niet worden geëlimineerd via hemodialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: lipidenwijzigende middelen, HMG-CoA-reductaseremmers in combinatie met andere lipidenwijzigende middelen, ATC-code: C10BA03

Farmacodynamische effecten

Pravafenix bevat fenofibraat en pravastatine, die verschillende werkingsmechanismen hebben en additieve effecten vertonen wat betreft reductie van serumlipiden. De volgende verklaringen beschrijven de farmacodynamische/farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke werkzame bestanddelen van Pravafenix.

Fenofibraat

Fenofibraat is een fibrinezuurderivaat waarvan de lipidenwijzigende effecten bij de mens worden gemedieerd door activering van de ‘peroxisome proliferator activated receptor type alpha’ (PPARα).

Onderzoek met fenofibraat naar lipoproteïnefracties laat dalingen van de concentraties LDL- en VLDL-cholesterol zien. De concentraties HDL-cholesterol worden vaak verhoogd. LDL- en VLDL- triglyceriden worden verlaagd. Het totale effect is een verlaging van de verhouding tussen low- en very-low-density-lipoproteïnen enerzijds en high-density-lipoproteïnen anderzijds.

De lipidenverlagende eigenschappen van fenofibraat die in de klinische praktijk worden gezien, zijn verklaard in transgene muizen (in vivo) en in gekweekte humane hepatocyten door activering van de PPARα. Via dit mechanisme verhoogt fenofibraat de lipolyse en eliminatie van triglyceridenrijke deeltjes uit plasma door activering van lipoproteïnelipase en verlaging van de aanmaak van apoproteïne C-III. Activering van PPARα induceert ook een toename van de synthese van apoproteïne A-I en A-II en HDL-cholesterol.

Er is bewijs dat behandeling met fibraten de voorvallen van coronaire hartziekte kan verminderen, maar er is niet van aangetoond dat ze de totale mortaliteit bij de primaire of secundaire preventie van hart- en vaataandoening doen afnemen.

Het lipidenonderzoek Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) was een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek onder 5518 patiënten met type-II-diabetes mellitus die gelijktijdig werden behandeld met fenofibraat en simvastatine. Behandeling met fenofibraat en simvastatine liet geen significante verschillen zien vergeleken met simvastatine monotherapie in het

samengestelde primaire resultaat van niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale CVA en cardiovasculaire mortaliteit (hazardratio [HR] 0,92, 95% BI 0,79-1,08, p = 0,32; absolute risicoreductie: 0,74%). In de vooraf gespecificeerde subgroep van dyslipidemische patiënten, gedefinieerd als die patiënten in het laagste tertiel van HDL-C (≤34 mg/dl of 0,88 mmol/l) en het hoogste tertiel van TG (≥204 mg/dl of 2,3 mmol/l) bij de uitgangswaarde, vertoonde behandeling met fenofibraat en simvastatine een relatieve reductie van 31% vergeleken met simvastatine monotherapie voor het samengestelde primaire resultaat (hazardratio [HR] 0,69, 95% BI 0,49-0,97, p = 0,03; absolute risicoreductie: 4,95%). In een andere vooraf gespecificeerde subgroepanalyse werd een statistisch significante behandeling- per-geslacht-interactie geïdentificeerd (p = 0,01), die duidde op een mogelijk behandelvoordeel van combinatietherapie bij mannen (p = 0,037) maar een mogelijk hoger risico voor het primaire resultaat bij vrouwen die werden behandeld met combinatietherapie vergeleken met simvastatine monotherapie (p = 0,069). Dit was in de hiervoor vermelde subgroep van patiënten met dyslipidemie niet waargenomen, maar er waren bovendien geen duidelijke aanwijzingen van een voordeel voor dyslipidemische vrouwen die werden behandeld met fenofibraat en simvastatine, en een mogelijk schadelijk effect in deze subgroep kon niet worden uitgesloten.

Urinezuurspiegels in plasma worden verhoogd bij ongeveer 20 % van de patiënten met hyperlipidemie, met name bij patiënten met type IV van deze aandoening. Fenofibraat heeft een uricosurisch effect, waardoor deze patiënten extra baat hebben bij dit middel.

Pravastatine

Pravastatine is een competitieve remmer van 3-hydroxy-3-methylglutarylco-enzym-A (HMG-CoA)- reductase, het enzym dat de vroege snelheidsbepalende stap in de biosynthese van cholesterol katalyseert, en zorgt op twee manieren voor het lipidenverlagende effect. In de eerste plaats zorgt de reversibele en specifieke competitieve remming van HMG-CoA-reductase voor een bescheiden vermindering van de synthese van intracellulair cholesterol. Dit leidt tot een toename van het aantal LDL-receptoren op celoppervlakken en een verhoogd receptorgemedieerd katabolisme en klaring van circulerend LDL-cholesterol.

In de tweede plaats verlaagt pravastatine de aanmaak van LDL door de hepatische synthese van VLDL-cholesterol, de precursor van LDL-cholesterol, te remmen.

Bij zowel gezonde proefpersonen als patiënten met hypercholesterolemie verlaagt pravastatine de volgende lipidenwaarden: totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B, VLDL-cholesterol en triglyceriden. HDL-cholesterol en apolipoproteïne A worden verhoogd.

Pravafenix

De respectieve effecten van pravastatine en fenofibraat vullen elkaar aan. Pravastatine is effectiever in het verlagen van LDL-C en totaal cholesterol maar heeft slechts bescheiden effecten op triglyceriden (TG) en HDL-C, terwijl fenofibraat zeer effectief is in het verlagen van TG en het verhogen van HDL- C, maar weinig effect heeft op LDL-C.

Daarnaast hebben fibraten de eigenschap dat ze de grootte en dichtheid van LDL-C-deeltjes wijzigen, waardoor deze minder atherogeen worden.

Van fibraten en statinen in combinatie is ook aangetoond dat ze de transcriptionele activiteiten van PPARα-receptoren synergistisch verhogen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Er zijn vier multicentrische onderzoeken met Pravafenix 40 mg/160 mg, pravastatine 40 mg of simvastatine 20 mg uitgevoerd: drie onderzoeken kenden een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde periode met een open-label verlengingsfase en één onderzoek bestond uit een 24 weken durend open-label onderzoek.

In totaal werden in deze onderzoeken in Europa en de VS 1637 patiënten opgenomen die onvoldoende hadden gereageerd op monotherapie met pravastatine 40 mg of simvastatine 20 mg.

In de centrale, Europese, multicentrische, 64 weken durende klinische proef die een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, double-dummy, tweearmige, parallelle onderzoeksperiode omvatte, werden 248 patiënten met een hoog vasculair risico en gemengde dyslipidemie gerandomiseerd naar een van de twee behandelgroepen: Pravafenix 40 mg/160 mg of pravastatine 40 mg. Alleen patiënten die na 8 weken met pravastatine 40 mg (1 tablet eenmaal daags) niet hun NCEP ATP III-streefwaarde voor LDL-C en triglyceriden (LDL >2,6 mmol/l [100 mg/dl] en TG >1,7 mmol/l [150 mg/dl]) hadden bereikt, werden gerandomiseerd. Patiënten die Pravafenix

40 mg/160 mg ontvingen, werden vergeleken met patiënten die pravastatine 40 mg ontvingen: Pravafenix zorgde voor een significante verlaging van niet-HDL-C, LDL-C en TG en een significante verhoging van HDL-C, in grotere mate dan pravastatine 40 mg (tabel).

Gemiddelde procentuele veranderingen vanaf de uitgangssituatie tot week 12

voor patiënten behandeld met Pravafenix 40 mg/160 mg of pravastatine 40 mg eenmaal daags

 

Pravafenix 40 mg/160 mg

Pravastatine 40 mg

Pravafenix versus

 

Na = 120

Na = 119

pravastatine

 

Gemiddelde (%)± SEb

Gemiddelde (%)± SEb

p-waardec

Niet-HDL-C

-14,1 ± 1,78

-6,1 ± 1,79

0,0018

(mg/dl)

 

 

 

LDL-C (mg/dl)

-11,7 ± 1,75

-5,9 ± 1,76

0,019

HDL-C (mg/dl)

+6,5 ± 1,12

+2,3 ± 1,13

0,0089

TG (mg/dl)

-22,6 ± 4,37

-2,0 ± 4,39

0,0010

TC (mg/dl)

-9,9 ± 1,37

-4,4 ± 1,38

0,006

Apo A1 (g/l)

+5,5 ± 0,99

+2,8 ± 0,97

0,058

Apo B (g/l)

-12,6 ± 1,57

-3,8 ± 1,53

<0,0001

Apo B/Apo A1

-16,3 ± 1,66

-6,0 ± 1,61

<0,0001

Fibrinogeen (g/l)

-8,8 ± 1,80

+1,4 ± 1,75

<0,0001

Hs-CRP (mg/l)

-1,1 ± 0,61

+0,6 ± 0,70

0,003

aAantal patiënten

bGemiddelde procentuele verandering (kleinste kwadratengemiddelde ± standaardfout) tussen uitgangswaarde na 8 weken met pravastatine 40 mg en waarde na 12 aanvullende weken met Pravafenix 40 mg/160 mg of pravastatine 40 mg

cPaarsgewijze p-waarde is significant als <0,05

De effecten van Pravafenix 40 mg/160 mg werden bevestigd in een vergelijkbare multicentrische, 64 weken durende proef met een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde fase in een onderzoek dat in de VS werd uitgevoerd, waarbij Pravafenix 40 mg/160 mg werd vergeleken met fenofibraat 160 mg als monotherapie en pravastatine 40 mg als monotherapie bij patiënten met gemengde dyslipidemie. Het incrementele voordeel van Pravafenix 40 mg/160 mg wat betreft de belangrijkste lipidenparameters versus pravastatine 40 mg en fenofibraat 160 mg als monotherapie werd eveneens vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Pravafenix in alle subgroepen van pediatrische patiënten met aandoeningen van het lipoproteïnemetabolisme en andere vormen van hyperlipidemie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van fenofibraat en pravastatine.

Absorptie

Pravafenix was bio-equivalent met gelijktijdig toegediend fenofibraat en pravastatine in een onderzoek naar een enkele dosis. Uit de resultaten van een onderzoek naar meerdere doses bleek echter dat het middel niet bio-equivalent is, omdat de biologische beschikbaarheid van de fenofibraatcomponent van de combinatie na meerdere toedieningen 20 % lager is. Dit is het gevolg van het vetbestanddeel van de maaltijd.

Daarom kon de vaste dosiscombinatie (Pravafenix) niet als uitwisselbaar met de vrije gelijktijdige toediening van de enkelvoudige middelen fenofibraat en pravastatine worden beschouwd.

Een farmacokinetisch onderzoek naar toediening van een enkele dosis Pravafenix is uitgevoerd in gevoede en nuchtere toestand. De resultaten van dit onderzoek tonen aan dat voedsel gevolgen heeft voor de snelheid en mate van absorptie van de vaste dosiscombinatie. De biologische beschikbaarheid van fenofibrinezuur na toediening van een enkele dosis van de combinatie fenofibraat-pravastatine 160/40 mg is in nuchtere toestand lager. De daling van de AUCt, AUCen Cmax van fenofibrinezuur (puntschatting) bedraagt respectievelijk 30,94 %, 10,9 % en 68,71 %.

De biologische beschikbaarheid van pravastatine na toediening van een enkele dosis van het testmiddel fenofibraat-pravastatine 160/40 mg in nuchtere toestand is hoger dan na een enkele dosis

van het middel in gevoede toestand. De toename van de AUC, AUCt en Cmax bedraagt respectievelijk 111,88 %, 114,06 % en 115,28 %. Aanbevolen wordt de vaste combinatie, net als

diverse formuleringen van fenofibraat, met voedsel in te nemen, omdat de biologische beschikbaarheid van fenofibraat bij toediening met voedsel wordt verhoogd en de lipidenverlagende werkzaamheid van pravastatine hierdoor niet wordt gewijzigd.

Pravastatine

Pravastatine wordt oraal in de werkzame vorm toegediend. Het middel wordt snel geabsorbeerd; de piekserumconcentratie wordt 1 tot 1,5 uur na inname bereikt. Gemiddeld wordt 34 % van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd, met een absolute biologische beschikbaarheid van 17 %.

De aanwezigheid van voedsel in het maag-darmkanaal leidt tot een verminderde biologische beschikbaarheid, maar het cholesterolverlagende effect van pravastatine is bij inname met of zonder voedsel gelijk.

Na absorptie ondergaat 66 % van de pravastatine een first-pass-extractie door de lever, de belangrijkste werkingsplaats van het middel en ook de belangrijkste plaats waar cholesterolsynthese en klaring van LDL-cholesterol plaatsvinden. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat pravastatine naar de hepatocyten wordt getransporteerd en beduidend minder door andere cellen wordt opgenomen. Gezien deze aanzienlijke first pass door de lever hebben de plasmaconcentraties van pravastatine slechts een beperkte waarde bij het voorspellen van het lipidenverlagende effect.

De plasmaconcentraties zijn recht evenredig met de toegediende doses.

Fenofibraat

De maximale plasmaconcentraties (Cmax) treden binnen 4 tot 5 uur na orale toediening op. De plasmaconcentraties zijn bij continue behandeling bij elke willekeurige persoon stabiel.

De absorptie van fenofibraat neemt toe bij toediening met voedsel. Het effect van voedsel neemt toe naarmate het voedsel meer vet bevat: hoe meer lipiden in het voedsel, hoe groter de biologische beschikbaarheid van fenofibraat.

Distributie

Pravastatine

Ongeveer 50 % van de circulerende pravastatine is gebonden aan plasma-eiwitten. Het distributievolume is ongeveer 0,5 l/kg. Een kleine hoeveelheid pravastatine wordt in de moedermelk uitgescheiden.

Fenofibraat

Fenofibrinezuur wordt sterk gebonden aan plasma-albumine (meer dan 99 %).

Biotransformatie en eliminatie

Pravastatine

Pravastatine wordt niet significant door cytochroom P450 gemetaboliseerd en lijkt ook geen substraat of remmer van P-glycoproteïne te zijn, maar veeleer een substraat van andere transporteiwitten.

Na orale toediening wordt 20 % van de aanvankelijke dosis uitgescheiden in de urine en 70 % in de feces. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van orale pravastatine bedraagt 1,5 tot 2 uur.

Na intraveneuze toediening wordt 47 % van de dosis via de renale excretie geëlimineerd en 53 % door biliaire excretie en biotransformatie. Het belangrijkste afbraakproduct van pravastatine is de 3-α- hydroxy-isomere metaboliet. De remmingsactiviteit van deze metaboliet op HMG-CoA-reductase is een factor tien tot veertig lager dan die van pravastatine.

De systemische klaring van pravastatine is 0,81 l/uur/kg en de renale klaring is 0,38 l/uur/kg, wat wijst op tubulaire secretie.

Fenofibraat

In het plasma kan geen ongewijzigd fenofibraat worden gevonden, terwijl de belangrijkste metaboliet fenofibrinezuur is. Het middel wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden. Binnen 6 dagen vindt vrijwel volledige eliminatie plaats. Fenofibraat wordt voornamelijk uitgescheiden in de vorm van fenofibrinezuur en het glucuronideconjugaat ervan. Bij oudere patiënten is de schijnbare totale plasmaklaring van fenofibrinezuur ongewijzigd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van fenofibrinezuur bedraagt ongeveer 20 uur.

In kinetisch onderzoek na toediening van een enkele dosis en continue behandeling is aangetoond dat het middel zich niet ophoopt. Fenofibraat wordt niet geëlimineerd via hemodialyse.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De veiligheid van gelijktijdige toediening van pravastatine en fenofibraat is beoordeeld bij ratten. De toxicologische bevindingen in deze onderzoeken met gelijktijdige toediening kwamen overeen met de bevindingen bij afzonderlijke toediening van pravastatine en fenofibraat.

Pravastatine

Gebaseerd op conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit zijn er geen andere risico’s voor de patiënt dan de risico’s die kunnen worden verwacht als gevolg van het farmacologische werkingsmechanisme.

Onderzoek naar herhaalde doses wijst erop dat pravastatine in wisselende mate hepatotoxiciteit en myopathie kan veroorzaken; in het algemeen werden alleen substantiële effecten op deze weefsels waargenomen bij doses die een factor 50 of meer hoger waren dan de maximale dosis in mg/kg bij de mens. In-vitro- en in-vivo-onderzoek naar de genetische toxiciteit leverde geen aanwijzingen voor mutageen potentieel op. In een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek met pravastatine bij muizen bleken doseringen van 250 en 500 mg/kg/dag (> 310 maal de maximale dosis in mg/kg bij de mens) een statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen bij mannetjes en vrouwtjes te veroorzaken, en van longadenomen alleen bij vrouwtjes. Een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten toonde aan dat een dosering van 100 mg/kg/dag (125 maal de maximale dosis in mg/kg bij de mens) een statistisch significante toename van de incidentie van hepatocellulaire carcinomen alleen bij mannetjes veroorzaakte.

Fenofibraat

Onderzoek naar chronische toxiciteit heeft geen relevante informatie over de specifieke toxiciteit van fenofibraat opgeleverd. Onderzoek naar mutageniteit van fenofibraat was negatief. Bij ratten en muizen zijn bij hoge doseringen levertumoren aangetroffen, die toe te schrijven zijn aan de proliferatie

van peroxisomen. Deze veranderingen zijn specifiek voor kleine knaagdieren en niet bij andere diersoorten waargenomen. Ze hebben geen relevantie voor het therapeutisch gebruik bij de mens. Onderzoek bij muizen, ratten en konijnen heeft geen teratogeen effect aan het licht gebracht. Embryotoxische effecten zijn waargenomen bij doses die toxisch waren voor het moederdier. Verlenging van de zwangerschapsduur en problemen tijdens de bevalling zijn waargenomen bij hoge doses. Er is geen enkele aanwijzing voor een effect op de vruchtbaarheid gevonden.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Ascorbylpalmitaat

Povidon K29-32

Natriumzetmeelglycolaat

Magnesiumstearaat

Talk

Triacetine

Natriumwaterstofcarbonaat

Lauroylmacrogolglyceriden type 1500

Hydroxypropylcellulose

Macrogol 20 000

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Indigokarmijn

IJzeroxide zwart

Titaniumdioxide

IJzeroxide geel

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Polyamide-aluminium-pvc/aluminium blisterverpakkingen 2 jaar.

HDPE-flesjes 3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Polyamide-aluminium-pvc/aluminium blisterverpakkingen met 30, 60 of 90 harde capsules. Ondoorzichtige witte HDPE-flesjes met 14,30, 60 of 90 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale 26-28

B-1080 Brussel

België

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax +32 (2) 411 28 28

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/679/001-007

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 april 2011

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld