Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Samenvatting van de productkenmerken - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelQtern
ATC codeA10BD21
Werkzame stofsaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ProducentAstra Zeneca AB

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Qtern 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat saxagliptinehydrochloride, overeenkomend met 5 mg saxagliptine en dapagliflozinepropaandiolmonohydraat, overeenkomend met 10 mg dapagliflozine.

Hulpstof met bekend effect

Elke 5 mg/10 mg tablet bevat 40 mg lactose (watervrij).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Licht bruine tot bruine, biconvexe, ronde (diameter 0,8 cm) filmomhulde tablet, op de ene zijde “5/10” en op de andere zijde “1122” geprint met blauwe inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Qtern (de vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine) is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met type 2-diabetes mellitus:

-ter verbetering van de bloedglucoseregulatie wanneer metformine en/of sulfonylureum (SU) en een van de afzonderlijke componenten van Qtern geen adequate verbetering geven van de bloedglucoseregulatie;

-wanneer er al wordt behandeld met de combinatie dapagliflozine en saxagliptine als afzonderlijke componenten.

(Zie rubriek 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1 voor de beschikbare data over bestudeerde combinaties).

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosering is eenmaal daags een tablet van 5 mg saxagliptine / 10 mg dapagliflozine (zie rubriek 4.5 en 4.8).

Bijzondere patiëntenpopulaties

Nierinsufficiëntie

Qtern kan gebruikt worden bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie.

Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie (patiënten met een creatinineklaring [CrCl < 60 ml/min of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 60 ml/ml/1,73 m2, zie rubriek 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2). Het mag ook niet gebruikt worden bij patiënten met terminaal nierfalen (ESRD) (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).

Leverinsufficiëntie

Dit geneesmiddel kan gebruikt worden bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie. Patiënten met een matig verminderde leverfunctie dienen voor start van de behandeling en tijdens de behandeling te worden geëvalueerd. Het wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Er zijn geen beperkingen die zuiver zijn gebaseerd op leeftijd. Er moet echter rekening worden gehouden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie bij oudere patiënten (≥ 65 jaar). Gebaseerd op een zeer beperkte hoeveelheid ervaring die werd opgedaan bij patiënten van 75 jaar en ouder wordt geadviseerd om in deze populatie niet met Qtern te starten (zie rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Qtern bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Qtern wordt eenmaal daags ingenomen. Het mag op ieder moment van de dag worden ingenomen, met of zonder voedsel. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt.

Wanneer een dosis wordt gemist en het duurt ≥ 12 uur tot de volgende dosis, dan dient de dosis alsnog te worden ingenomen. Wanneer een dosis wordt gemist en het duurt < 12 uur tot de volgende dosis, dan dient de gemiste dosis overgeslagen te worden en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip te worden genomen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of een voorgeschiedenis met een ernstige overgevoeligheidsreactie, inclusief anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem na een dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer of na een natriumglucose co-transporter-2 (SGLT-2)-remmer (zie rubriek 4.4, 4.8 en 6.1).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Qtern mag niet gebruikt worden bij patiënten met type I diabetes mellitus of voor de behandeling van diabetische ketoacidose.

Acute pancreatitis

Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute pancreatitis. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke symptomen van acute pancreatitis: ernstige en aanhoudende abdominale pijn. Bij een vermoeden op pancreatitis dient dit geneesmiddel te worden gestopt. Indien acute pancreatitis wordt bevestigd, dient de behandeling met dit middel niet hervat te worden. De nodige voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Tijdens post-marketingervaring met saxagliptine zijn spontane bijwerkingen van acute pancreatitis gemeld.

Controle van de nierfunctie

De werkzaamheid van dapagliflozine is afhankelijk van de nierfunctie en de werkzaamheid is verminderd bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en naar verwachting afwezig bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (patiënten met

CrCl < 60 ml/min of eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), had een hoger percentage van de patiënten die behandeld werden met dapagliflozine, bijwerkingen zoals een toename in creatinine, fosfor, parathyroïdhormoon (PTH) en hypotensie in vergelijking met placebo. Qtern mag niet gebruikt worden bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (patiënten met CrCl < 60 ml/min of eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Dit geneesmiddel

is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 30 ml/min of eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of terminaal nierfalen (ESRD).

Het controleren van de nierfunctie wordt als volgt aanbevolen:

Voordat gestart wordt met dit geneesmiddel en daarna ten minste jaarlijks (zie rubriek 4.2, 4.8, 5.1 en 5.2).

Voordat gestart wordt met gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen en periodiek daarna.

Wanneer de nierfunctie ‘matige nierinsufficiëntie’ benadert ten minste 2 tot 4 maal per jaar. Wanneer de nierfunctie minder is dan CrCL < 60 ml/min of eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 dient de behandeling met Qtern te worden gestopt.

Gebruik bij patiënten met een risico op volumedepletie, hypotensie en/of elektrolytendisbalans

Door het werkingsmechanisme van dapagliflozine leidt Qtern tot een toename van de diurese, welke gepaard gaat met een matige verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 5.1). Dit effect kan meer uitgesproken zijn bij patiënten met zeer hoge bloedsuikerconcentraties.

Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met risico op volumedepletie (bijv. bij het gebruik van lisdiuretica) (zie rubriek 4.5) of bij patiënten met volumedepletie, bijv. bij acute ziekte (zoals een acute gastro-intestinale ziekte met misselijkheid, braken of diarree).

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten voor wie een door dapagliflozine geïnduceerde bloeddrukdaling mogelijk risicovol is, zoals patiënten met een bekende cardiovasculaire ziekte, patiënten die behandeld worden met antihypertensiva en hypotensie in hun medische geschiedenis hebben en bij ouderen.

Bij patiënten die Qtern krijgen en bij wie gelijktijdig omstandigheden aanwezig zijn die kunnen leiden tot volumedepletie, wordt een zorgvuldige controle van de volumestatus (bijvoorbeeld fysiek onderzoek, bloeddrukmetingen, laboratoriumonderzoeken inclusief hematocriet) en elektrolyten aanbevolen. Bij patiënten die volumedepletie ontwikkelen wordt een tijdelijke onderbreking van de behandeling met dit geneesmiddel aanbevolen totdat de depletie is gecorrigeerd (zie rubriek 4.8).

Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis

Er is een beperkte hoeveelheid ervaring uit klinische studies bij patiënten met een leverfunctiestoornis. De blootstelling aan zowel dapagliflozine als saxagliptine is verhoogd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). Qtern mag gebruikt worden bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Patiënten met een matige leverfunctiestoornis dienen voor start van de behandeling en tijdens de behandeling geëvalueerd te worden. Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).

Diabetische ketoacidose

Tijdens klinische studies en in de periode nadat het product op de markt is gebracht, zijn er zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), inclusief levensbedreigende gevallen, gemeld bij patiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, inclusief dapagliflozine. In een aantal gevallen openbaarde de aandoening zich op een atypische manier, met slechts matig verhoogde bloedglucosewaarden, onder de

14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of DKA vaker voorkomt bij hogere doseringen van dapagliflozine.

Het risico op diabetische ketoacidose dient in overweging genomen te worden in het geval van niet specifieke symptomen zoals: misselijkheid, braken, anorexie, abdominale pijn, overmatige dorst, ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid. Wanneer deze symptomen optreden, dienen patiënten onmiddellijk onderzocht te worden op ketoacidose, ongeacht het bloedglucoseniveau.

Bij patiënten met vermoedelijke of vastgestelde DKA dient de behandeling met dapagliflozine onmiddellijk te worden gestopt.

De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis voor grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. In beide gevallen mag de behandeling met dapagliflozine worden hervat nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.

Voordat gestart wordt met Qtern dienen mogelijke predisponerende factoren voor ketoacidose in de voorgeschiedenis van de patiënt in overweging te worden genomen.

Patiënten met een mogelijk verhoogd risico op DKA zijn onder andere patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met type 2-diabetes en een lage C-peptide of latente auto-immuundiabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis), patiënten met aandoeningen die leiden tot een beperkte voedselinname of ernstige dehydratatie, patiënten voor wie de insulinedoses verlaagd zijn en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute medische aandoening, chirurgie of alcoholmisbruik. SGLT2-remmers dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten.

Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA hebben ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke predisponerende factor is geïdentificeerd en verholpen.

De veiligheid en werkzaamheid van dapagliflozine zijn niet vastgesteld bij patiënten met type 1 diabetes en Qtern dient niet gebruikt te worden voor de behandeling van deze patiënten. Een beperkte hoeveelheid gegevens uit klinische studies suggereert dat DKA vaak voorkomt bij patiënten met type 1 diabetes die worden behandeld met SGLT2-remmers.

Overgevoeligheidsreacties

Qtern mag niet gebruikt worden bij patiënten die eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie vertoonden op een DPP-4-remmer of een SGLT-2-remmer (zie rubriek 4.3).

Tijdens post-marketing ervaring met saxagliptine zijn de volgende bijwerkingen gemeld (zowel spontaan als tijdens klinische studies) tijdens het gebruik van saxagliptine: ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem. Qtern dient te worden gestopt wanneer een ernstige overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Het voorval dient beoordeeld te worden en er dient gestart te worden met een alternatieve behandeling van de diabetes (zie rubriek 4.8).

Urineweginfecties

In de gepoolde veiligheidsdata werden frequent urineweginfecties gemeld, verdeeld over de

3 behandelgroepen: 5,7% voor de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine groep, 7,4% voor de saxagliptine plus metformine groep en 5,6% voor de dapagliflozine plus metformine groep na 52 weken (zie rubriek 4.8). Ook werden urineweginfecties frequent gemeld tijdens klinische onderzoeksprogramma’s met saxagliptine en dapagliflozine.

Urosepsis en pyelonefritis

Bij patiënten die behandeld werden met dapagliflozine of andere SGLT2-remmers, zijn er post-marketing meldingen geweest van ernstige infecties van de urinewegen, inclusief urosepsis en pyelonefritis, die een ziekenhuisopname vereisten. Behandeling met SGLT2-remmers verhoogt het risico van infecties van de urinewegen. Indien geïndiceerd, dienen patiënten op tekenen en symptomen van urineweginfecties te worden geëvalueerd en onmiddellijk te worden behandeld (zie rubriek 4.8).

Ouderen

Oudere patiënten hebben een grotere kans op een verminderde nierfunctie en kunnen een verhoogd risico hebben op volumedepletie. Ook hebben oudere patiënten een grotere kans om te worden behandeld met bloeddrukverlagende middelen die volumedepletie en/of een verandering van de nierfunctie kunnen veroorzaken [bijv. angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-I) en angiotensine-II-receptorblokkers (ARB)]. Daarom moet rekening worden gehouden met de nierfunctie en het risico op volumedepletie voordat wordt gestart met de behandeling met Qtern. Ten aanzien van het controleren van de nierfunctie gelden voor ouderen dezelfde aanbevelingen als voor alle andere patiënten (zie rubriek 4.2, 4.4, 4.8 en 5.1).

Onder proefpersonen van 65 jaar en ouder kwamen bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie en nierfunctiestoornissen of nierfalen vaker voor bij proefpersonen die werden behandeld met dapagliflozine dan bij placebo (zie rubriek 4.8). De meest gemelde aan de nierfunctie gerelateerde bijwerking was verhoogd serumcreatinine. In de meeste gevallen was deze van voorbijgaande aard en omkeerbaar (zie rubriek 4.8).

De therapeutische ervaring met Qtern bij patiënten van 65 jaar en ouder is beperkt en zeer beperkt bij patiënten van 75 jaar en ouder. Initiatie van een behandeling met dit geneesmiddel wordt in deze populatie (> 75 jaar) niet aanbevolen (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Huidaandoeningen

Er zijn meldingen gedaan van zweren en necrose van de huid op extremiteiten van apen tijdens niet-klinische, toxicologische studies met saxagliptine (zie rubriek 5.3). Huidlaesies werden niet in verhoogde mate waargenomen in klinische studies met saxagliptine. Postmarketingmeldingen van huiduitslag zijn bekend voor de klasse van DPP-4-remmers. Huiduitslag is ook bekend als een bijwerking van dit geneesmiddel (zie rubriek 4.8). Daarom wordt in overeenstemming met de standaardzorg voor diabetespatiënten aangeraden de huid te controleren op huidaandoeningen zoals blaarvorming, ulceratie of uitslag.

Hartfalen

De ervaring met dapagliflozine in NYHA-klasse I-II is beperkt. Er is geen ervaring uit klinische studies met dapagliflozine in NYHA-klasse III-IV. De ervaring met saxagliptine in NYHA-klasse III-IV is beperkt.

In de SAVOR-studie werd een kleine toename waargenomen in ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen bij patiënten die werden behandeld met saxagliptine ten opzichte van placebo, hoewel een causaal verband niet werd vastgesteld (zie rubriek 5.1). Aanvullende analyse wees niet op een onderscheidend effect tussen de NYHA-klassen.

Voorzichtigheid is geboden als Qtern wordt gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor ziekenhuisopname wegens hartfalen, zoals een voorgeschiedenis van hartfalen of matige tot ernstige nierfunctiestoornissen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke symptomen van hartfalen en moeten geïnstrueerd worden om zulke symptomen direct te melden.

Artralgie

In postmarketingverslagen voor DPP4-remmers (zie rubriek 4.8) is melding gedaan van mogelijk ernstige gewrichtspijn. Na stoppen van de medicatie ervoeren patiënten verlichting van de symptomen en bij sommigen traden de symptomen weer op als dezelfde of een andere DPP4-remmer opnieuw werd gebruikt. De symptomen kunnen snel na het begin van de therapie optreden of na langere periodes van behandeling. Als een patiënt ernstige gewrichtspijn krijgt, moet het voortzetten van de behandeling individueel beoordeeld worden.

Gebruik bij patiënten die met pioglitazon worden behandeld

Hoewel een causaal verband tussen dapagliflozine en blaaskanker onwaarschijnlijk is (zie rubriek 4.8 en 5.3), wordt Qtern uit voorzorg niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met pioglitazon. De beschikbare epidemiologische gegevens van pioglitazon wijzen op een licht verhoogd risico op blaaskanker bij diabetespatiënten die worden behandeld met pioglitazon.

Patiënten met verlaagde immunocompetentie

In het klinische onderzoeksprogramma van saxagliptine is geen onderzoek gedaan bij patiënten met verlaagde immunocompetentie, zoals patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, of patiënten met het humaan immunodeficiëntiesyndroom. Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van Qtern is bij deze patiënten niet vastgesteld.

Verhoogd hematocriet

Verhoogd hematocriet werd waargenomen bij behandeling met dapagliflozine (zie rubriek 4.8); daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een reeds aanwezig verhoogd hematocriet.

Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken

Zowel saxagliptine als dapagliflozine kunnen afzonderlijk het risico verhogen op hypoglykemie bij gecombineerd gebruik met een middel dat de insulineafgifte bevordert. Wanneer Qtern wordt gebruikt in combinatie met een middel dat de insulineafgifte bevordert (sulfonylureum), kan een dosisverlaging van het sulfonylureum nodig zijn om het risico op hypoglykemie te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Laboratoriumuitslagen urine

Als gevolg van het werkingsmechanisme zullen patiënten die Qtern krijgen positief testen op glucose in hun urine.

Gebruik met sterke CYP3A4-inductoren

Gebruik van CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne en rifampicine kan het verlagende effect van Qtern op het bloedglucose verminderen. De bloedglucoseregulatie dient beoordeeld te worden wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt met een sterke CYP3A4/5-inductor (zie rubriek 4.5).

Lactose

De tabletten bevatten watervrije lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacodynamische interacties

Diuretica

Dapagliflozine kan het diuretische effect van thiazide en lisdiuretica versterken en kan het risico op dehydratatie en hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).

Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken

Wanneer Qtern wordt gebruikt in combinatie met een middel dat de insulineafgifte bevordert (sulfonylureum), kan een dosisverlaging van het sulfonylureum nodig zijn om het risico op hypoglykemie te minimaliseren (zie rubriek 4.4).

Farmacokinetische interacties

Saxagliptine: de metabolisering van saxagliptine wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozine: de metabolisering van dapagliflozine verloopt voornamelijk via glucuronideconjugatie gemedieerd door UPD glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Interacties met andere orale anti-diabetische of cardiovasculaire geneesmiddelen

Saxagliptine: saxagliptine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van dapagliflozine, metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine, diltiazem of simvastatine. Deze geneesmiddelen hadden ook geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van saxagliptine of zijn voornaamste actieve metaboliet.

Dapagliflozine: dapagliflozine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van saxagliptine, metformine, pioglitazon, sitagliptine, glimepiride, voglibose, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan of simvastatine. Deze geneesmiddelen hadden ook geen invloed op de farmacokinetiek van dapagliflozine.

Effect van andere geneesmiddelen op saxagliptine of dapagliflozine

Saxagliptine: gelijktijdige toediening van saxagliptine en de gematigde CYP3A4/5-remmer diltiazem verhoogde de Cmax en AUC van saxagliptine met respectievelijk 63% en 2,1 maal, en de bijbehorende waarden voor de actieve metaboliet namen af met respectievelijk 44% en 34%. Deze farmacokinetische effecten zijn klinisch niet van betekenis en vereisen geen aanpassing van de dosering.

Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-remmer ketoconazol verhoogde de Cmax en AUC van saxagliptine met respectievelijk 62% en 2,5 maal, en de bijbehorende waarden voor de actieve

metaboliet namen af met respectievelijk 95% en 88%. Deze farmacokinetische effecten zijn klinisch niet van betekenis en vereisen geen aanpassing van de dosering.

Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-inductor rifampicine verlaagde de Cmax en AUC van saxagliptine met respectievelijk 53% en 76%. De blootstelling aan de actieve metaboliet en remming van de DPP-4-activiteit in plasma tijdens een doseringsinterval werden niet beïnvloed door rifampicine (zie rubriek 4.4).

De gelijktijdige toediening van saxagliptine en geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren (zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital en fenytoïne) is, met uitzondering van rifampicine, niet onderzocht en kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van saxagliptine en een verhoogde concentratie van zijn belangrijkste metaboliet. De bloedglucoseregulatie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd als saxagliptine gelijktijdig wordt gebruikt met een krachtige CYP3A4/5-inductor.

In studies met gezonde vrijwilligers werden noch de farmacokinetiek van saxagliptine, noch van de voornaamste metaboliet wezenlijk veranderd door metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine, simvastatine, omeprazol, antacida of famotidine.

Dapagliflozine: na gelijktijdige toediening van dapagliflozine en rifampicine (een inductor van diverse actieve transporters en geneesmiddelmetaboliserende enzymen) werd een afname van 22% waargenomen in de systemische blootstelling aan dapagliflozine (AUC), echter zonder klinisch betekenisvol effect op de glucose-uitscheiding via de urine gedurende 24 uur. Er wordt geen aanpassing van de dosering aanbevolen. Een klinisch relevant effect met andere inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne,

fenobarbital) wordt niet verwacht.

Na gelijktijdige toediening van dapagliflozine en mefenaminezuur (een remmer van UGT1A9) werd een toename van 55% waargenomen in de systemische blootstelling aan dapagliflozine, echter zonder klinisch betekenisvol effect op de glucose-uitscheiding via de urine gedurende 24 uur.

Effect van saxagliptine of dapagliflozine op andere geneesmiddelen

Saxagliptine: saxagliptine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van metformine, glibenclamide (een substraat van CYP2C9), pioglitazon (een belangrijk substraat van CYP2C8 en in mindere mate van CYP3A4), digoxine (een substraat van P-gp), simvastatine (een substraat van CYP3A4), de werkzame bestanddelen van een gecombineerd oraal anticonceptivum (ethinylestradiol en norgestimaat), diltiazem of ketoconazol.

Dapagliflozine: tijdens interactiestudies uitgevoerd met gezonde proefpersonen, voornamelijk aan de hand van een studieontwerp met één enkele dosis, veroorzaakte dapagliflozine geen verandering in de farmacokinetiek van metformine, pioglitazon (een belangrijk substraat van CYP2C8 en in mindere mate van CYP3A4), sitagliptine, glimepiride (een substraat van CYP2C9), hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan, digoxine (een substraat van P-gp) of warfarine (S-warfarine, een substraat van CYP2C9) of de antistollingseffecten van warfarine zoals gemeten aan de hand van de INR. De combinatie van één enkele dosis dapagliflozine 20 mg en simvastatine (een CYP3A4-substraat) leidde tot een toename met 19% van de AUC van simvastatine en een toename met 31% van de AUC van simvastatinezuur. De toename van de blootstelling aan simvastatine en simvastatinezuur wordt niet als klinisch relevant gezien.

Overige interacties

De effecten van roken, voeding, kruidenproducten en alcoholgebruik op de farmacokinetiek van saxagliptine, dapagliflozine of het combinatiepreparaat zijn niet bestudeerd.

Beïnvloeding van de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) test

Het monitoren van glycemische controle met de 1,5-AG test wordt niet aanbevolen omdat metingen van 1,5-AG onbetrouwbaar zijn bij het bepalen van glycemische controle in patiënten die SGLT2 remmers gebruiken. Gebruik alternatieve methodes voor het monitoren van glycemische controle.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van saxagliptine en dapagliflozine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met saxagliptine is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doseringen (zie rubriek 5.3). Studies met dapagliflozine bij ratten lieten toxiciteit zien voor de zich ontwikkelende nier, in de periode die overeenkomt met het tweede en derde trimester van de zwangerschap bij de mens (zie rubriek 5.3). Daarom mag Qtern niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met Qtern te worden gestopt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of saxagliptine en dapagliflozine en/of hun metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Dieronderzoeken hebben aangetoond dat saxagliptine en/of metabolieten worden uitgescheiden in melk. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische data bij dieren blijkt dat dapagliflozine/metabolieten wordt uitgescheiden in de melk en dat er farmacologische effecten optreden bij de jongen die worden gezoogd (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Qtern mag niet gebruikt worden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Vruchtbaarheid

Het effect van saxagliptine en dapagliflozine op de vruchtbaarheid van mensen is niet onderzocht. Bij alle geteste doseringen bleek dapagliflozine geen invloed te hebben op de vruchtbaarheid bij mannetjes- en vrouwtjesratten. Saxagliptine vertoonde een effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten, met duidelijke tekenen van toxiciteit bij hoge doseringen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Qtern heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines dient men er rekening mee te houden dat duizeligheid is gemeld tijdens studies met gecombineerd gebruik van saxagliptine en dapagliflozine. Verder dienen patiënten te worden gewezen op het risico van hypoglykemie wanneer Qtern wordt gebruikt in combinatie met andere antidiabetica waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (bijvoorbeeld sulfonylureumderivaten).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel van saxagliptine plus dapagliflozine

De combinatie saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg werd geëvalueerd in drie 52-weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, met een werkzaam middel/placebo gecontroleerde, multicenter klinische fase 3-studies met parallelle groepen bij 1169 volwassenen met type 2-diabetes mellitus (T2DM) en onvoldoende bloedglucoseregulatie bij gebruik van metformine (zie rubriek 5.1). De gepoolde veiligheidsanalyse omvatte 3 behandelgroepen: saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine

(492 personen), saxagliptine plus metformine (336 personen) en dapagliflozine plus metformine

(341 personen). Het veiligheidsprofiel van gecombineerd gebruik van saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine bleek overeen te komen met de bijwerkingen van de betreffende afzonderlijke componenten.

De incidentie van hypoglykemie was laag (1,4%) bij proefpersonen behandeld met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Er werden geen episodes van ernstige hypoglykemie gemeld en geen enkele proefpersoon stopte met de studie vanwege hypoglykemie.

Bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen van Qtern worden weergegeven in tabel 1, gebaseerd op de samengevatte data afkomstig uit de gepoolde veiligheidsdata uit klinische studies met de combinatie saxagliptine/dapagliflozine. De bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en systeem/orgaanklasse (SOK). De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100) en zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1000).

Tabel 1. Compilatie van gerapporteerde bijwerkingen van Qtern

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

VaakA

SomsB

Zelden

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Infecties van

Urineweg-

Schimmelinfectie

 

aandoeningen

de bovenste

infectie2,

 

 

 

luchtwegen1

vulvovaginitis,

 

 

 

 

balanitis en

 

 

 

 

gerelateerde

 

 

 

 

genitale

 

 

 

 

infectie3, gastro-

 

 

 

 

enteritis D

 

 

Immuunsysteem

 

 

OvergevoeligheidsreactiesC

Anafylac-

aandoeningen

 

 

 

tische

 

 

 

 

reacties,

 

 

 

 

inclusief

 

 

 

 

anafylac-

 

 

 

 

tische shockC

Voedings- en

Hypogly-

Dyslipidemie4

VolumedepletieF, dorst

Diabetische

stofwisselings-

kemieD (bij

 

 

ketoacidoseC

stoornissen

gebruik met

 

 

 

 

een SU)

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

Hoofdpijn,

 

 

aandoeningen

 

duizeligheid

 

 

Maagdarmstelsel-

 

Abdominale

Obstipatie, droge mond,

 

aandoeningen

 

pijnC, diarree,

pancreatitisC

 

 

 

dyspepsieD,

 

 

 

 

gastritisD,

 

 

 

 

nauseaC,

 

 

 

 

brakenD

 

 

Nier- en urineweg-

 

Dysurie,

Nycturie, nierinsufficiëntieF

 

aandoeningen

 

polyurieD,5

 

 

Huid- en onderhuid-

 

Rash6

DermatitisC, pruritusC,

Angio-

aandoeningen

 

 

urticariaC

oedeemC

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie,

 

 

bindweefsel-

 

rugpijn,

 

 

aandoeningen

 

myalgieD

 

 

Voortplantingsstelsel-

 

 

Erectiele disfunctie,

 

en borstaandoeningen

 

 

genitale pruritus,

 

 

 

 

vulvovaginale pruritus

 

Algemene

 

VermoeidheidD,

 

 

aandoeningen en

 

perifeer

 

 

toedieningsplaats-

 

oedeemD

 

 

stoornissen

 

 

 

 

Onderzoeken

 

Verminderde

Verhoogd bloedcreatinineF,

 

 

 

renale

verhoogd bloed ureum,

 

 

 

creatinine-

gewichtsafname

 

 

 

klaringF,

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

hematocrietE

 

 

ABijwerkingen gerapporteerd door ≥ 2% van de proefpersonen behandeld met de combinatie saxagliptine + dapagliflozine in de gepoolde veiligheidsanalyse; indien deze gerapporteerd werden door < 2% in de gepoolde veiligheidsanalyse, waren ze gebaseerd op gegevens voor de afzonderlijke individuele componenten.

BDe frequenties van alle bijwerkingen in de categorie ‘soms’ waren gebaseerd op de gegevens voor de individuele afzonderlijke componenten.

CBijwerking afkomstig van saxagliptine of dapagliflozine post-marketing veiligheidsgegevens.

DBijwerkingen werden gerapporteerd door ≥ 2 % van de proefpersonen met een van beide afzonderlijke componenten en ≥ 1% meer dan placebo, maar niet in de gepoolde analyse.

EHematocriet-waarden > 55% werden gerapporteerd voor 1,3% van de proefpersonen die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg ten opzichte van 0,4% voor de placeboproefpersonen.

FZie de hieronder weergegeven, overeenkomstige subrubrieken voor voorvallen in het dapagliflozine-programma.

1Meldingen van infectie van de bovenste luchtwegen omvatten de volgende gerapporteerde voorkeurstermen: nasofaryngitis, influenza, infectie van de bovenste luchtwegen, faryngitis, rinitis, sinusitis, bacteriële faryngitis, tonsillitis, acute tonsillitis, laryngitis, virale faryngitis en virale infectie van de bovenste luchtwegen.

2Infectie van de urinewegen omvat de volgende voorkeurtermen: infectie van de urinewegen, infectie van de urinewegen door Escherichia, pyelonefritis en prostatitis.

3Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties omvatten de volgende gerapporteerde voorkeurstermen: vulvovaginale mycotische infectie, balanoposthitis, genitale schimmelinfectie, vaginale infectie en vulvovaginitis.

4Dyslipidemie omvat de volgende voorkeurtermen: dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie.

5Polyurie omvat de volgende voorkeurtermen: polyurie en pollakisurie.

6.Rash werd gerapporteerd tijdens post-marketing gebruik van saxagliptine en dapagliflozine. Voorkeurstermen gerapporteerd in klinische studies met dapagliflozine omvatten op volgorde van frequentie: rash, gegeneraliseerde rash, jeukende rash, vlekkerige rash, maculopapilaire rash, pustuleuze rash, vesiculaire rash en erythemateuze rash.

SU = sulfonylureum

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Hypoglykemie

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: de incidentie van hypoglykemie was laag (1,4%) in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,3% in de groep met saxagliptine plus metformine en 1,8% in de groep met dapagliflozine plus metformine. Er werden geen periodes van belangrijke hypoglykemie gemeld en er waren geen proefpersonen die de studiebehandeling stopzetten omwille van hypoglykemie (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Volumedepletie

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: meldingen van volumedepletie (hypotensie, dehydratatie en hypovolemie) waren een afspiegeling van de bijwerkingen met dapagliflozine en werden gerapporteerd door twee proefpersonen (0,4%) in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (een ernstige bijwerking van syncope en een bijwerking van verminderde urine-uitscheiding) en 3 proefpersonen (0,9%) in de groep met dapagliflozine plus metformine (2 bijwerkingen van syncope en 1 van hypotensie).

Voorvallen met betrekking tot een verminderde nierfunctie

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: in de gepoolde veiligheidsanalyse bedroeg de incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie 2,0% bij de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 1,8% bij de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus metformine en 0,6% bij de proefpersonen in de groep met dapagliflozine plus metformine. Proefpersonen met bijwerkingen van verminderde nierfunctie hadden bij baseline lagere gemiddelde eGFR- waarden van 61,8 ml/min/1,73 m2 ten opzichte van 93,6 ml/min/1,73 m2 in de totale bevolking. De meeste voorvallen werden beschouwd als niet-ernstig, licht of matig in intensiteit en waren van voorbijgaande aard. De verandering van de eGFR van baseline tot week 24 bedroeg -1,17 ml/min/1,73 m2 in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, -0,46 ml/min/1,73 m2 in de groep met saxagliptine plus metformine en 0,81 ml/min/1,73 m2 in de groep met dapagliflozine plus metformine.

Dapagliflozine: in de pool van 13 kortdurende, placebogecontroleerde studies, werden de termen die verwijzen naar voorvallen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie gegroepeerd (bijv. verminderde renale creatinineklaring, verminderde nierfunctie, verhoogd creatininegehalte in het bloed en verminderde glomerulaire filtratiesnelheid). Deze groep van voorvallen werd gerapporteerd door 3,2% van de patiënten die dapagliflozine 10 mg kregen en door 1,8% van de patiënten die placebo kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie of een lichte nierinsufficiëntie (baseline eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) werden voorvallen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie gerapporteerd door 1,3% van de patiënten die dapagliflozine 10 mg kregen en door 0,8% van de patiënten die placebo kregen. Voorvallen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie kwamen voor bij patiënten met een baseline eGFR ≥ 30 en < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % dapagliflozine 10 mg vs. 9,3% placebo). Het serumcreatinine werd verder geëvalueerd bij de patiënten met voorvallen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie en de stijgingen van de

creatininewaarden die het vaakst werden waargenomen waren ≤ 0,5 mg/dl van baseline. De stijgingen van de creatininewaarden waren doorgaans van voorbijgaande aard tijdens voortzetting van de behandeling of omkeerbaar na stopzetting van de behandeling

Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: de gerapporteerde bijwerkingen van vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties uit de gepoolde veiligheidsanalyse waren een weerspiegeling van het veiligheidsprofiel van dapagliflozine. Bijwerkingen van genitale infectie werden gerapporteerd door 3,0% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,9% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus metformine en 5,9% van de proefpersonen in de groep met dapagliflozine plus metformine. De meerderheid van de meldingen van genitale infectie werd gerapporteerd bij vrouwen (84% van de proefpersonen met een genitale infectie). De meeste meldingen waren van lichte of matige intensiteit, deden zich maar één keer voor en de meeste patiënten zetten de behandeling voort.

Urineweg infecties

Saxagliptine/dapagliflozine combinatie: in de gepoolde veiligheidsanalyse kwamen urineweginfecties in de drie behandelgroepen ongeveer even vaak voor: 5,7% in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4% in de groep met saxagliptine plus metformine en 5,6% in de groep met dapagliflozine plus metformine. Eén patiënt in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine ervoer de ernstige bijwerking pyelonefritis en stopte de behandeling. De meeste meldingen van urineweginfectie werden gerapporteerd bij vrouwen (81% van de patiënten met urineweginfecties); alle meldingen waren van lichte of matige intensiteit en de meeste patiënten zetten de behandeling voort.

Cardiovasculaire veiligheid

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: cardiovasculaire (CV) voorvallen die werden beoordeeld en bevestigd als CV voorvallen werden gerapporteerd door in totaal 1,0% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,6% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus metformine en 0,9% van de patiënten in de groep met dapagliflozine plus metformine.

Maligniteiten

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: maligne en niet-gespecificeerde tumoren werden gemeld bij

3 proefpersonen opgenomen in de gepoolde veiligheidsdata. Het betrof bijwerkingen van een maagtumor, pancreaskanker met uitzaaiingen in de lever en invasief ductaal borstcarcinoom in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Gezien de korte latentietijd tussen de eerste blootstelling aan het geneesmiddel en de tumordiagnose, wordt een causale relatie met ieder tumortype onwaarschijnlijk geacht.

Dapagliflozine: in de pool van 21 studies met werkzame controle/placebo, was het totale percentage proefpersonen met maligne of niet-gespecificeerde tumoren vergelijkbaar voor patiënten die dapagliflozine kregen (1,50%) en patiënten die een placebo/comparator kregen (1,50%) en uit dieronderzoek zijn geen aanwijzingen voor carcinogeniteit of mutageniteit gebleken (zie rubriek 5.3). Wanneer de waargenomen tumoren in de verschillende orgaansystemen worden beschouwd, blijkt het relatieve risico geassocieerd met dapagliflozine voor sommige tumoren (blaas, prostaat, borst) groter dan 1 en kleiner dan 1 voor andere (bijv. bloed en lymfatisch, eierstok, urineweg), wat niet resulteerde in een toegenomen totaal tumorrisico geassocieerd met dapagliflozine. Het verhoogde/verlaagde risico was voor geen van de orgaansystemen statistisch significant. Gezien de afwezigheid van tumorbevindingen in niet-klinische studies en de korte tijdsduur tussen de eerste blootstelling aan het geneesmiddel en de tumordiagnose, wordt een causale relatie onwaarschijnlijk geacht. De numerieke disbalans van borst-, blaas- en prostaattumoren moet met voorzichtigheid worden bekeken; dit zal verder worden onderzocht in post-autorisatiestudies.

Laboratoriumbevindingen Verminderd aantal lymfocyten

Saxagliptine: er werd een kleine afname in het absoluut aantal lymfocyten, ongeveer 100 cellen/microliter ten opzichte van placebo waargenomen in een pool van 5 placebogecontroleerde studies. Het gemiddelde absolute lymfocytenaantal bleef stabiel bij een dagelijkse dosering gedurende maximaal 102 weken. De afname van het gemiddelde absolute aantal lymfocyten werd niet in verband gebracht met klinisch relevante bijwerkingen.

Lipiden

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: gegevens van de behandelarmen met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine van drie fase 3-studies toonden trends aan van gemiddelde percentuele stijgingen ten opzichte van baseline (afgerond tot op het dichtstbijzijnde tiende) van het totale cholesterol (Totaal C), (variërend van 0,4% tot 3,8%), van het LDL-C (variërend van 2,1% tot 6,9%) en van het HDL-C (variërend van 2,3% tot 5,2%) evenals gemiddelde procentuele dalingen ten opzichte van baseline van de triglyceriden (variërend van -3,0% tot -10,8%).

Bijzondere populaties

Ouderen

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: van de 1169 proefpersonen die werden behandeld in de gepoolde veiligheidsdata van de 3 klinische studies waren er 1007 proefpersonen (86,1%) jonger dan 65 jaar,

162 proefpersonen (13,9%) waren 65 jaar of ouder en 9 proefpersonen (0,8%) waren 75 jaar of ouder. In het algemeen waren de meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen van 65 jaar of ouder vergelijkbaar met die van proefpersonen jonger dan 65 jaar. De therapeutische ervaring bij patiënten van 65 jaar en ouder is beperkt en bij patiënten van 75 jaar en ouder erg beperkt.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: er is geen informatie beschikbaar aangaande een overdosering met Qtern. In geval van een overdosering dienen gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt. Saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet worden verwijderd door hemodialyse (23% van de dosis over een periode van vier uur). De verwijdering van dapagliflozine door hemodialyse werd niet bestudeerd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code: A10BD21

Werkingsmechanisme van Qtern

Qtern combineert saxagliptine en dapagliflozine met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Saxagliptine verbetert de glucose-gemedieerde insulineafgifte (incretine-effect) door selectieve remming van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dapagliflozine, een selectieve remmer van natriumglucose-co-transporter-2 (SGLT-2), remt de renale glucosereabsorptie onafhankelijk van insuline. De activiteit van beide geneesmiddelen worden gereguleerd door het glucosegehalte in het plasma.

Werkingsmechanisme van saxagliptine

Saxagliptine is een zeer krachtige (Ki: 1,3 nM), selectieve, reversibele, competitieve DPP-4-remmer, een enzym dat de afbraak van incretinehormonen verzorgt. Dit leidt tot een glucose-afhankelijke toename van insulineafgifte waardoor nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties worden verlaagd.

Werkingsmechanisme van dapagliflozine

Dapagliflozine is een zeer krachtige (Ki: 0,55 nM), selectieve, reversibele remmer van natriumglucose-co- transporter-2 (SGLT-2). Dapagliflozine blokkeert de reabsorptie van gefilterd glucose uit het S1-segment van de renale tubulus, waardoor op een effectieve manier het bloedglucose wordt verlaagd op een glucoseafhankelijke en insuline-onafhankelijke wijze. Dapagliflozine verbetert zowel de nuchtere als de postprandiale glucoseplasmaspiegel door de renale glucosereabsorptie te verminderen, wat leidt tot

uitscheiding van glucose via de urine. De toegenomen uitscheiding van glucose via de urine door remming van SGLT-2 levert een osmotische diurese en kan leiden tot een afname van de systolische bloeddruk.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met type 2-diabetes leidde toediening van saxagliptine tot een remming van de DPP-4- enzymactiviteit gedurende een gehele periode van 24 uur. De remming van de DPP4-activiteit in plasma door saxagliptine gedurende minstens 24 uur na orale toediening is te danken aan een grote sterkte, een hoge affiniteit en een uitgebreide binding aan de actieve site. Na een orale glucosebelasting resulteerde dit in een 2- tot 3-voudige verhoging van de circulerende spiegels van glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP). Daarnaast zorgde de DPP-4-remming voor verlaagde glucagonconcentraties en verhoogde glucoseafhankelijke bètacelresponsiviteit, die resulteerden in hogere insuline- en C-peptideconcentraties. De toename van insulineafgifte door bètacellen van de pancreas en de verlaging van glucagonafgifte door alfacellen van de pancreas werden geassocieerd met lagere nuchtere glucoseconcentraties en verminderde glucoseafwijkingen na een orale glucosebelasting of een maaltijd.

Het effect van dapagliflozine op de glucose-uitscheiding in urine wordt waargenomen na de eerste dosis, blijft doorgaan gedurende het 24-uurs doseringsinterval en houdt aan gedurende de duur van de behandeling. Na toediening van dapagliflozine werden stijgingen van de hoeveelheid glucose uitgescheiden via de urine waargenomen bij gezonde personen en bij personen met type 2-diabetes mellitus. Er werd ongeveer 70 g glucose per dag (equivalent aan 280 kcal/dag) in de urine uitgescheiden bij een dosis dapagliflozine van

10 mg/dag gedurende 12 weken bij personen met type 2-diabetes mellitus. Er is bewijs voor aanhoudende glucose-uitscheiding welke werd waargenomen bij proefpersonen met type 2-diabetes mellitus die

10 mg/dag dapagliflozine kregen gedurende een periode tot 2 jaar. De uitscheiding van urinezuur nam ook tijdelijk toe (gedurende 3-7 dagen) en ging gepaard met een aanhoudende afname in de concentratie van urinezuur in het serum. Na 24 weken varieerden de afnames van de urinezuurconcentraties in het serum van –48,3 tot –18,3 micromol/l (–0,87 tot –0,33 mg/dl).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De veiligheid en werkzaamheid van de vaste-dosiscombinatie 5 mg saxagliptine/10 mg dapagliflozine werd geëvalueerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studies met werkzame controle en placebo bij 1169 volwassen proefpersonen met type 2-diabetes mellitus. Er werd één studie uitgevoerd waarbij saxagliptine en dapagliflozine gedurende 24 weken samen met metformine werden toegediend. Er werden eveneens twee studies met add-ontherapie uitgevoerd, waarbij gedurende 24 weken gevolgd door een verlenging van de behandeling met 28 weken hetzij dapagliflozine aan saxagliptine plus metformine werd toegevoegd, hetzij saxagliptine aan dapagliflozine plus metformine. Na 52 weken was het veiligheidsprofiel van het gecombineerde gebruik van saxagliptine plus dapagliflozine in deze studies vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van de afzonderlijke componenten.

Bloedglucoseregulatie

Gelijktijdige behandeling met saxagliptine en dapagliflozine bij patiënten met onvoldoende glucoseregulering met metformine

In totaal 534 volwassen patiënten met type 2-diabetes mellitus en een onvoldoende glykemische controle met metformine alleen (HbA1c ≥ 8 % en ≤ 12 %), namen deel aan een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde superioriteitsstudie met werkzame controle met als doel de combinatie van saxagliptine en dapagliflozine toegevoegd aan metformine te vergelijken met saxagliptine (DPP-4 remmer) of dapagliflozine (SGLT-2 remmer) toegevoegd aan metformine. De patiënten werden gerandomiseerd naar een van drie dubbelblinde behandelgroepen. Zij kregen hetzij saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg in combinatie met metformine, hetzij saxagliptine 5 mg en placebo in combinatie met metformine, hetzij dapagliflozine

10 mg en placebo in combinatie met metformine.

In week 24 werden in de groep met saxagliptine en dapagliflozine significant grotere afnames van HbA1c waargenomen ten opzichte van hetzij de saxagliptinegroep, hetzij de dapagliflozinegroep (zie tabel 2).

Tabel 2. HbA1c in week 24 in een studie met werkzame controle waarbij de combinatie van saxagliptine en dapagliflozine toegevoegd aan metformine werd vergeleken met ofwel saxagliptine of dapagliflozine toegevoegd aan metformine

 

Saxagliptine

 

 

 

5 mg

 

 

Werkzaamheidsparameter

+ dapagliflozine

Saxagliptine

Dapagliflozine

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformine

+ metformine

+ metformine

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) in week 241

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (gemiddelde)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Verandering t.o.v. baseline

 

 

 

(aangepast gemiddelde3)

 

 

 

(95 % Betrouwbaarheidsinterval

−1,47

−0,88

−1,20

[CI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Verschil t.o.v. saxagliptine +

 

 

 

metformine (aangepast

 

 

 

gemiddelde3)

−0,594

 

 

(95 % CI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Verschil t.o.v. dapagliflozine +

 

 

 

metformine (aangepast

 

 

 

gemiddelde3)

−0,275

 

 

(95 % CI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1.LRM = Longitudinale herhaalde metingen (gebruikmakend van de waarden vóór rescuebehandeling).

2.Gerandomiseerde en behandelde patiënten met meting van de werkzaamheid bij baseline en minimaal 1 meting na baseline

3.Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde.

4.p-waarde < 0,0001.

5.p-waarde = 0,0166.

Voor de meeste patiënten in deze studie bedroeg het HbA1c bij baseline > 8 % (zie tabel 3). De combinatie saxagliptine en dapagliflozine samen met metformine liet op consistente wijze grotere afnames van het HbA1c zien, onafhankelijk van de baselinewaarde van het HbA1c, in vergelijking met saxagliptine of dapagliflozine alleen samen met metformine. In een aparte, vooraf gespecificeerde subgroepanalyse, waren de gemiddelde afnames van het HbA1c ten opzichte van de baselinewaarde doorgaans groter bij patiënten met hogere HbA1c-uitgangswaarden.

Tabel 3. HbA1c subgroepanalyse op basis van het baseline HbA1c voor gerandomiseerde personen in week 24

 

Gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte

 

 

van baseline van HbA1c

Behandelingen

 

 

 

 

< 8,0%

 

≥ 8% tot < 9,0%

≥ 9,0%

 

 

 

 

 

 

 

Saxagliptine + dapagliflozine

 

 

 

 

+ metformine

 

 

 

 

Gecorrigeerde gemiddelde

–0,80

 

–1,17

–2,03

verandering t.o.v. baseline

 

(n = 37)

 

(n = 56)

(n = 65)

 

 

(95% CI)

(–1,12; –0,47)

 

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

 

 

 

 

 

Saxagliptine + metformine

 

 

 

 

Gecorrigeerde gemiddelde

–0,69

 

–0,51

–1,32

verandering t.o.v. baseline

(n = 29)

 

(n = 51)

(n = 63)

 

 

(95% CI)

(–1,06; –0,33)

 

(–0,78; –0,25)

(–1,56, –1,09)

 

 

 

 

Dapagliflozine + metformine

 

 

 

Gecorrigeerde gemiddelde

–0,45

–0,84

–1,87

verandering t.o.v. baseline

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

 

(95% CI)

(–0,77; –0.13)

(–1,11; –0,57)

(–2,11; –1,63)

 

 

 

n = aantal proefpersonen met een baselinewaarde en een waarde in week 24.

Aantal patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte

Van de patiënten in de groep met de combinatie saxagliptine en dapagliflozine bereikte 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) HbA1c-waarden lager dan 7% in vergelijking met 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) van de patiënten in de saxagliptinegroep en 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) van de patiënten in de dapagliflozinegroep.

Add-on-therapie met dapagliflozine bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met saxagliptine plus metformine

In een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd de sequentiële toevoeging van 10 mg dapagliflozine aan 5 mg saxagliptine en metformine vergeleken met de toevoeging van placebo aan 5 mg saxagliptine (DPP-4 remmer) en metformine, bij patiënten met type 2-diabetes mellitus en een onvoldoende glykemische controle (HbA1c ≥ 7% en ≤ 10,5%). Driehonderd twintig (320) personen werden in gelijke groepen gerandomiseerd naar hetzij de behandelgroep waarin dapagliflozine werd toegevoegd aan saxagliptine, hetzij naar de behandelgroep waarin placebo plus saxagliptine plus metformine werd toegediend. Patiënten die de initiële 24 weken durende studieperiode afmaakten, kwamen in aanmerking voor opname in een 28 weken durende, gecontroleerde langetermijnextensiestudie

(52 weken).

In week 24 werden in de groep waarin dapagliflozine sequentieel werd toegevoegd aan saxagliptine en metformine statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere afnames van HbA1c bereikt ten opzichte van de groep waarin placebo sequentieel werd toegevoegd aan saxagliptine plus metformine (zie tabel 4). Het effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.

Add-on-therapie met saxagliptine bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met dapagliflozine plus metformine

In een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met type 2-diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle (HbA1c ≥ 7 % en ≤ 10,5 %) met metformine en dapagliflozine alleen, werd de sequentiële toevoeging van 5 mg saxagliptine aan 10 mg dapagliflozine en metformine vergeleken met de toevoeging van placebo aan 10 mg dapagliflozine en metformine. 153 patiënten werden gerandomiseerd naar de behandelgroep waarin saxagliptine werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine en 162 patiënten werden gerandomiseerd naar de behandelgroep waarin placebo werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine. Patiënten die de initiële 24 weken studieperiode afrondden, kwamen in aanmerking voor opname in een 28 weken durende langetermijnextensiestudie (52 weken). Het veiligheidsprofiel van saxagliptine toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine in de langetermijnbehandelperiode was consistent met wat eerder werd waargenomen in klinische trials voor de studie naar comedicatie en met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen gedurende de 24 weken durende behandelperiode van deze studie.

In de groep waarin saxagliptine sequentieel werd toegevoegd aan dapagliflozine en metformine werden in week 24 statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere afnames van HbA1c bereikt ten opzichte van de groep waarin placebo sequentieel werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine (zie tabel 4). Het effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.

Tabel 4. Verandering in HbA1c ten opzichte van baseline in week 24 met uitsluiting van gegevens na rescuebehandeling voor gerandomiseerde proefpersonen – studies MB102129 en CV181168

 

Klinische studies naar sequentiële add-on

 

 

 

 

 

 

 

Studie MB102129

 

Studie CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saxagliptine

 

Werkzaamheids-

Dapagliflozine

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

 

 

toegevoegd

 

parameter

 

 

 

 

toegevoegd aan

 

Placebo +

 

aan

Placebo +

 

 

 

 

saxagliptine

 

saxagliptine

 

dapagliflozine

dapagliflozine

 

5 mg +

 

5 mg +

 

10 mg +

10 mg +

 

metformine

 

metformine

 

metformine

metformine

 

(N = 160)

 

(N = 160)

 

(N = 153)

(N = 162)

HbA1c (%) op week 24*

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

 

 

 

(gemiddelde)

8,24

 

8,16

 

7,95

7,85

 

 

 

 

 

 

 

Verandering t.o.v.

 

 

 

 

 

 

baseline

 

 

 

 

 

 

(gecorrigeerd

−0,82

 

−0,10

 

−0,51

−0,16

gemiddelde)

 

 

(95 % CI)

(−0,96; 0,69)

 

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

(−0,28; −0,04)

 

 

 

 

 

 

 

Verschil in effect

 

 

 

 

 

 

op HbA1c

 

 

 

 

 

 

Aangepast

 

 

 

 

 

 

gemiddelde

−0,72

 

 

−0,35

(95 % CI)

(−0,91; −0,53)

 

(−0,52; −0,18)

p-waarde

< 0,0001

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

LRM = Longitudinale herhaalde metingen (gebruikmakend van de waarden voor de rescuebehandeling).

N is het aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten met meting van de werkzaamheid bij baseline en minimaal 1 meting na baseline

Least squares mean aangepast voor baseline.

Saxa = saxagliptine; dapa = dapagliflozine; met = metformine

Aantal patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte

Het aantal patiënten dat in week 24 een HbA1c < 7,0 % bereikte met de add-ontherapie waarbij dapagliflozine aan saxagliptine plus metformine werd toegevoegd, lag hoger in de groep met dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine (38,0%) (95 % CI [30,9; 45,1]) in vergelijking met de groep met placebo plus saxagliptine plus metformine (12,4%) (95 % CI [7,0; 17,9]). Het effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52. Het aantal patiënten dat in week 24 een HbA1c < 7% bereikte in een studie met een add-ontherapie van saxagliptine bij dapagliflozine plus metformine (CV181168) lag hoger in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (35,3%) (95% CI [28,2; 42,2]) in vergelijking met de groep met placebo plus dapagliflozine plus metformine (23,1%) (95% CI [16,9; 29,3]). Het effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.

Lichaamsgewicht

In de studie met gelijktijdige behandeling was de gecorrigeerde gemiddelde verandering van het lichaamsgewicht ten opzichte van baseline in week 24 (exclusief gegevens na rescue) −2,05 kg (95% CI [−2,52; −1,58]) in de groep met saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine en −2,39 kg (95% BCI [−2,87; −1,91]) in de groep met dapagliflozine 10 mg plus metformine, terwijl er in de groep met saxagliptine 5 mg plus metformine geen verandering was (0,00 kg) (95% CI [−0,48; 0,49]).

Bloeddruk

Behandeling met Qtern leidde tot een verandering van de systolische bloeddruk ten opzichte van de baselinewaarde van –1,3 tot –2,2 mmHg en voor de diastolische bloeddruk van –0,5 tot –1,2 mmHg als gevolg van het lichte diuretische effect van Qtern. De bescheiden bloeddrukverlagende effecten waren consistent in de loop van de tijd en in de verschillende behandelgroepen had een vergelijkbaar aantal personen in week 24 een systolische bloeddruk < 130 mmHg of een diastolische BP < 80 mmHg.

Cardiovasculaire veiligheid

Dapagliflozine: er is een meta-analyse uitgevoerd van de cardiovasculaire voorvallen in het klinische programma. In het klinische programma had 34,4% van de proefpersonen een voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen (uitgezonderd hypertensie) bij baseline en 67,9% had hypertensie. De risicoverhouding (hazard ratio) wanneer dapagliflozine wordt vergeleken met de comparator was 0,79 (95 % CI: 0,58; 1,07). Dit geeft aan dat in deze analyse dapagliflozine niet in verband gebracht werd met een toename van het cardiovasculaire risico bij patiënten met type 2-diabetes mellitus. Cardiovasculair overlijden, MI en beroerte werden waargenomen met een hazard ratio van

0,77 (95 % CI: 0,54; 1,10).

Het onderzoek Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR)

SAVOR was a cardiovasculaire uitkomststudie bij 16.492 patiënten met HbA1c ≥ 6,5% en < 12% (12.959 met een vastgestelde CV aandoening; 3533 met alleen meerdere risicofactoren) die werden gerandomiseerd naar saxagliptine (n = 8280) of placebo (n = 8212) in aanvulling op regionale standaardzorg voor CV- en HbA1c-risicofactoren. De studiepopulatie omvatte patiënten ≥ 65 jaar (n = 8.561) en ≥ 75 jaar (n = 2.330), met een normale nierfunctie of lichte nierinsufficiëntie (n = 13.916) evenals een matige (n = 2240) of ernstige (n = 336) nierinsufficiëntie.

Het primaire eindpunt voor veiligheid (non-inferioriteit) en werkzaamheid (superioriteit) was een samengesteld eindpunt, bestaand uit de tijd tot het eerste optreden van een van de volgende ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE): cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocard infarct of niet-fatale ischemische beroerte.

Na een opvolging van gemiddeld 2 jaar behaalde de studie zijn primaire veiligheidseindpunt, waarmee werd aangetoond dat saxagliptine als toevoeging aan bestaande achtergrondtherapie het cardiovasculaire risico bij patiënten met type 2-diabetes niet verhoogt ten opzichte van placebo.

Er werd geen voordeel waargenomen op de eindpunten MACE en overlijden ongeacht de oorzaak.

Eén component van het secundaire samengestelde eindpunt, ziekenhuisopname in verband met hartfalen, kwam vaker voor in de saxagliptinegroep (3,5%) dan in de placebogroep (2,8%), met nominaal statistische significantie in het voordeel van placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Klinisch relevante factoren met een voorspellende waarde voor een verhoogd relatief risico bij behandeling met saxagliptine konden niet met zekerheid worden aangewezen. Proefpersonen met een verhoogd risico op ziekenhuisopname in verband met hartfalen, ongeacht de toegewezen behandeling, konden geïdentificeerd worden door bekende risicofactoren voor hartfalen zoals een geschiedenis van hartfalen of een verminderde nierfunctie bij baseline. Proefpersonen op saxagliptine met een geschiedenis van hartfalen of verminderde nierfunctie bij baseline vertoonden ten opzichte van placebo echter geen verhoogd risico op het primaire of secundaire samengestelde eindpunt van overlijden ongeacht de oorzaak..

Een ander secundair eindpunt, overlijden ongeacht de oorzaak, kwam voor met een frequentie van 5,1% in de saxagliptinegroep en 4,6% in de placebogroep. Voorvallen van cardiovasculair overlijden waren gelijk verdeeld over de behandelgroepen. Er was een numerieke disbalans in niet-cardiovasculair overlijden, met meer voorvallen op saxagliptine (1,8%) dan op placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1.62); P = 0,051].

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Qtern in alle subgroepen van pediatrische patiënten met type 2- diabetes (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: in het algemeen werd de farmacokinetiek van saxagliptine en dapagliflozine niet op klinisch relevante manier beïnvloed wanneer het als Qtern werd toegediend ten opzichte van afzonderlijke doses van saxagliptine en dapagliflozine.

Onderstaande gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van Qtern weer, tenzij vermeld wordt dat de gepresenteerde gegevens de toediening van saxagliptine of dapagliflozine betreffen.

Er werd bio-equivalentie aangetoond tussen de Qtern 5 mg-/10 mg-tablet en de afzonderlijke saxagliptine 5 mg- en dapagliflozine 10 mg-tabletten na toediening van een enkele dosis aan nuchtere gezonde vrijwilligers. De farmacokinetiek van dapagliflozine en saxagliptine en hun voornaamste metabolieten was vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers en patiënten met type 2-diabetes.

Toediening van Qtern met een vetrijke maaltijd doet de Cmax van dapagliflozine met maximaal 35% afnemen en verlengt de Tmax met ongeveer 1,5 uur, maar verandert de AUC niet in vergelijking met toediening op de nuchtere maag. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er werd geen invloed van voedsel waargenomen voor saxagliptine. Qtern kan met of zonder voedsel worden toegediend.

Geneesmiddelinteracties:

Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: er werden geen interactiestudies uitgevoerd met Qtern en andere geneesmiddelen. Dergelijke studies zijn met de afzonderlijke actieve bestanddelen uitgevoerd.

Saxagliptine: tijdens in-vitro studies vertoonden saxagliptine en de voornaamste metaboliet geen remmende werking op CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 en ook geen inducerende werking op CYP1A2, 2B6, 2C9 of 3A4.

Dapagliflozine: tijdens in-vitro-studies vertoonde dapagliflozine geen remmende werking op

cytochroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en ook geen inducerende werking CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Daarom wordt niet verwacht dat dapagliflozine de metabole klaring zal veranderen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.

Absorptie

Saxagliptine: saxagliptine werd snel geabsorbeerd na orale toediening in nuchtere toestand. De maximale plasmaconcentraties (Cmax) van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet werden bereikt binnen respectievelijk 2 en 4 uur (Tmax). De Cmax en AUC-waarden van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet namen evenredig toe met verhoging van de saxagliptinedosis en deze dosisproportionaliteit werd waargenomen bij doses tot 400 mg. Na een enkele dosis van 5 mg saxagliptine aan gezonde proefpersonen waren de gemiddelde plasma-AUC-waarden voor saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet respectievelijk 78 ng h/ml en 214 ng h/ml. De overeenkomstige Cmax-plasmawaarden waren respectievelijk

24 ng/ml en 47 ng/ml. De variatiecoëfficiënten van de Cmax en AUC van saxagliptine tussen de proefpersonen waren minder dan 12%.

Dapagliflozine: dapagliflozine werd na orale toediening goed en snel geabsorbeerd. De maximale concentraties van dapagliflozine in plasma (Cmax) werden doorgaans binnen 2 uur na toediening op de nuchtere maag bereikt. De geometrisch gemiddelde steady-state-waarden voor Cmax en AUCτ van dapagliflozine na doses van 10 mg dapagliflozine eenmaal daags waren respectievelijk 158 ng/ml en

628 ng h/ml. De absolute orale biologische beschikbaarheid van dapagliflozine na toediening van een dosis van 10 mg is 78%.

Distributie

Saxagliptine: de in-vitro-eiwitbinding van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet in menselijk serum is verwaarloosbaar. De verwachting is daarom dat veranderingen van bloedeiwitniveaus bij diverse ziektetoestanden (bijv. nier- of leverfunctiestoornissen) de werking van saxagliptine niet zullen veranderen. Het distributievolume van saxagliptine was 205 l.

Dapagliflozine: dapagliflozine is ongeveer voor 91% eiwitgebonden. De eiwitbinding veranderde niet bij verschillende ziektetoestanden (bijv. nier- of leverinsufficiëntie). Het gemiddelde steady-state- distributievolume van dapagliflozine was 118 l.

Biotransformatie

Saxagliptine: de biotransformatie van saxagliptine wordt primair gemedieerd door cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). De belangrijkste actieve metaboliet van saxagliptine, 5-OH-saxagliptine, is ook een selectieve, reversibele, competitieve DPP-4-remmer, half zo sterk als saxagliptine.

Dapagliflozine: dapagliflozine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij hoofdzakelijk de inactieve metaboliet dapagliflozine-3-O-glucuronide ontstaat. Dapagliflozine-3-O-glucuronide of andere metabolieten dragen niet bij aan de glucoseverlagende effecten. De vorming van dapagliflozine-3-O-glucuronide wordt gemedieerd door UGT1A9, een enzym dat in de lever en nieren aanwezig is en metabolisering gemedieerd door CYP was een weinig belangrijke klaringsroute bij de mens.

Eliminatie

Saxagliptine: de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijden (t1/2) van saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet zijn respectievelijk 2,5 en 3,1 uur, terwijl de gemiddelde halfwaardetijd voor remming van DPP-4 in plasma 26,9 uur was. Saxagliptine wordt geëlimineerd door zowel de nieren als de lever. Na een enkele 50 mg-dosis van 14C-saxagliptine werd 24%, 36% en 75% van de dosis uitgescheiden in de urine als respectievelijk saxagliptine, zijn belangrijkste metaboliet en volledige radioactiviteit. De gemiddelde nierklaring van saxagliptine (~230 ml/min) was groter dan de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (~120 ml/min), wijzend op enige actieve renale uitscheiding.

Dapagliflozine: de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd (t1/2) voor dapagliflozine was 12,9 uur na een enkele orale dosis van dapagliflozine 10 mg bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde totale systemische klaring van intraveneus toegediend dapagliflozine was 207 ml/min. Dapagliflozine en de bijbehorende metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de urine, waarbij minder dan 2% onveranderd dapagliflozine is.

Lineariteit

Saxagliptine: de Cmax en AUC van saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet namen evenredig toe met de saxagliptinedosis. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening werd op geen enkel dosisniveau een ophoping van betekenis gezien van saxagliptine of zijn belangrijkste metaboliet. Bij eenmaaldaagse toediening van doses uiteenlopend van 2,5 tot 400 mg saxagliptine gedurende 14 dagen werd geen dosis- of tijdsafhankelijkheid gezien in de klaring van saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet.

Dapagliflozine: de blootstelling aan dapagliflozine nam evenredig toe met een toenemende dosis dapagliflozine in het bereik van 0,1 tot 500 mg en de farmacokinetiek veranderde niet met de tijd na herhaalde dagelijkse toediening tot maximaal 24 weken.

Specifieke populaties

Nierinsufficiëntie

Saxagliptine: na toediening van een enkele dosis saxagliptine aan personen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (of ESRD), ingedeeld op basis van de creatinineklaring, waren de gemiddelde AUC-waarden voor saxagliptine verhoogd met respectievelijk factor 1,2, maximaal 2,1 en 4,5 ten opzichte van patiënten met een normale nierfunctie. De AUC-waarden van 5-OH-saxagliptine waren ook verhoogd. De mate van nierinsufficiëntie had geen invloed op de Cmax van saxagliptine of zijn belangrijkste metaboliet.

Dapagliflozine: bij steady state (20 mg dapagliflozine eenmaal daags gedurende 7 dagen) was de gemiddelde systemische blootstelling aan dapagliflozine bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (zoals bepaald door de klaring van iohexol in plasma) verhoogd met respectievelijk 32%, 60% en 87%, ten opzichte van patiënten met diabetes mellitus type 2 en een normale nierfunctie. De steady-state-glucose-uitscheiding in de urine gedurende 24 uur was in hoge mate afhankelijk van de nierfunctie en er werd 85, 52, 18 en 11 g glucose per dag uitgescheiden door patiënten met diabetes

mellitus type 2 en respectievelijk een normale nierfunctie of lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie. De uitwerking van hemodialyse op de blootstelling aan dapagliflozine is onbekend.

Leverinsufficiëntie

Saxagliptine: bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A), matige (Child-Pugh klasse B) of ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis waren de blootstellingen aan saxagliptine respectievelijk 1,1, 1,4 en 1,8 maal hoger en waren de blootstellingen aan BMS-510849 (metaboliet van saxagliptine) respectievelijk 22%, 7% en 33% lager dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers.

Dapagliflozine: bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) waren de gemiddelde Cmax en AUC van dapagliflozine respectievelijk tot 12% en 36% hoger ten opzichte van gezonde overeenkomende controleproefpersonen. Deze verschillen werden als klinisch niet relevant beschouwd. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) waren de gemiddelde Cmax en AUC van dapagliflozine respectievelijk 40% en 67% hoger dan bij gezonde overeenkomende controlepersonen.

Oudere patiënten

Saxagliptine: oudere patiënten (65-80 jaar) hadden een circa 60% hogere saxagliptine-AUC dan jonge patiënten (18-40 jaar). Omdat dit niet klinisch relevant wordt geacht, wordt geen dosisaanpassing van saxagliptine aanbevolen alleen op basis van leeftijd.

Dapagliflozine: er is geen klinisch betekenisvolle toename van de blootstelling uitsluitend op grond van leeftijd bij patiënten tot en met 70 jaar. Een verhoogde blootstelling wegens leeftijdgerelateerde afname van de nierfunctie kan echter worden verwacht. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om conclusies te trekken over blootstelling bij patiënten > 70 jaar oud.

Geslacht

Saxagliptine: bij vrouwen was de systemische blootstelling aan saxagliptine ongeveer 25 % hoger. Op het vlak van de farmacokinetiek werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen mannen en vrouwen.

Dapagliflozine: de gemiddelde AUCss van dapagliflozine bij vrouwen was naar schatting ongeveer 22% hoger dan bij mannen.

Ras

Saxagliptine: ras werd niet geïdentificeerd als een statistisch significante covariabele voor de schijnbare klaring van saxagliptine en zijn metaboliet.

Dapagliflozine: er waren geen klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling tussen het blanke, zwarte of Aziatische ras.

Lichaamsgewicht

Dapagliflozine: het bleek dat de blootstelling aan dapagliflozine afnam met toenemend gewicht. Patiënten met een laag gewicht hebben dus mogelijk een enigszins hogere blootstelling en patiënten met een hoog gewicht een enigszins lagere blootstelling. De verschillen in blootstelling werden echter niet als klinisch relevant beschouwd.

Saxagliptine: het lichaamsgewicht had een klein en klinisch niet betekenisvol effect op de blootstelling aan saxagliptine. De systemische blootstellingswaarden waren bij vrouwen ongeveer 25% hoger; dit verschil wordt als klinisch niet-relevant beschouwd.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens met hetzij saxagliptine, hetzij dapagliflozine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.

Bij cynomolgusapen veroorzaakte saxagliptine reversibele huidlaesies (korsten, zweren en necrose) aan de extremiteiten (staart, vingers of tenen, scrotum en/of neus). Het niveau waarbij geen effect optreedt (NOEL) voor wat betreft huidlaesies is respectievelijk 1 en 2 maal de menselijke blootstelling voor saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij de aanbevolen menselijke dosering (RHD) van 5 mg/dag. De klinische relevantie van de huidlaesies is onbekend en ze werden niet waargenomen bij de mens.

Gevallen van aan immuniteit gerelateerde minimale, niet-progressieve lymfoïde hyperplasie van milt, lymfeknopen en beenmerg zonder nadelige gevolgen zijn gemeld bij alle diersoorten die zijn onderzocht bij blootstellingen vanaf 7 maal de RHD.

Saxagliptine veroorzaakte gastro-intestinale toxiciteit bij honden, waaronder bloederige/slijmerige feces en enteropathie bij hogere doses met een niveau waarbij geen effect optreedt van respectievelijk 4 en 2 maal de menselijke blootstelling voor saxagliptine en de voornaamste metaboliet bij RHD. De effecten op het lichaamsgewicht van de nakomelingen werden gezien tot 92 en 120 dagen na de geboorte bij respectievelijk vrouwtjes en mannetjes.

Toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling

Effecten op de fertiliteit werden waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij hoge doses die duidelijke tekenen van toxiciteit veroorzaakten. Saxagliptine was bij geen van de bij ratten en konijnen onderzochte doses teratogeen. Bij hoge doses bij ratten veroorzaakte saxagliptine verminderde ossificatie (een vertraging in de ontwikkeling) van het foetale bekken en verminderd foetaal lichaamsgewicht (bij optreden van maternale toxiciteit), met een NOEL van respectievelijk 303 en 30 maal de menselijke blootstelling aan saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij RHD. Bij konijnen waren de effecten van saxagliptine beperkt tot kleine variaties aan het skelet die alleen werden waargenomen bij doses waarbij maternale toxiciteit optrad (NOEL van respectievelijk 158 en 224 maal de menselijke blootstelling aan saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij RHD). In een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten veroorzaakte saxagliptine een verminderd gewicht van de jongen bij doses waarbij maternale toxiciteit optrad, met een NOEL van respectievelijk 488 en 45 maal de menselijke blootstelling aan saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij RHD. De effecten op het lichaamsgewicht van de nakomelingen werden gezien tot 92 en 120 dagen na de geboorte bij respectievelijk vrouwtjes en mannetjes.

Directe toediening van dapagliflozine aan pas gespeende jonge ratten en indirecte blootstelling in de laatste fase van de dracht (tijdsperiodes die overeenstemmen met het tweede en derde trimester van de zwangerschap qua rijping van de nieren bij de mens) en bij het zogen gaan elk gepaard met een hogere incidentie en/of ernst van verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes bij nakomelingen.

In een studie bij jonge ratten, waarbij dapagliflozine rechtstreeks werd toegediend vanaf dag 21 na de geboorte tot dag 90, werden verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes (met dosisgerelateerde toenames in het gewicht van de nieren en macroscopische niervergroting) gemeld bij alle doses; de blootstellingen van de jongen aan de laagste geteste dosis waren ≥ 15 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen. De verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes die bij jonge dieren werden waargenomen, werden niet volledig ongedaan gemaakt binnen de herstelperiode van ongeveer 1 maand.

Dapagliflozine werd toegediend aan moederratten vanaf dag 6 van de dracht tot en met dag 21 en de jongen werden indirect blootgesteld in utero en tijdens het zogen. Er werd een hogere incidentie of ernst van verwijdingen van het nierbekken waargenomen bij volwassen jongen van behandelde wijfjes, maar alleen bij de hoogste bestudeerde dosis (de bijbehorende blootstellingen aan dapagliflozine van moeder en jongen waren respectievelijk 1415 en 137 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen). De bijkomende toxiciteit voor de ontwikkeling was beperkt tot dosisgerelateerde afnames van het lichaamsgewicht van de jongen en werd alleen waargenomen bij doses van ≥ 15 mg/kg/dag (de bijbehorende blootstellingen van jongen waren ≥ 29 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen). De maternale toxiciteit kwam alleen tot uiting bij de hoogste bestudeerde dosis en was beperkt tot afnames van voorbijgaande aard in lichaamsgewicht en voedselinname bij de dosis. Het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) voor ontwikkelingstoxiciteit hangt samen met een veelvoud van de maternale systemische blootstelling die ongeveer 19keer de menselijke waarde is bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen.

In studies naar de ontwikkeling van het embryo/de foetus bij konijnen werd voor dapagliflozine bij geen enkele geteste dosis toxiciteit waargenomen, noch bij de moeder noch voor de ontwikkeling; de hoogste geteste dosis kwam overeen met een systemische blootstelling van ongeveer 1191 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen. Bij ratten was dapagliflozine noch embryolethaal, noch teratogeen bij blootstelling aan maximaal 1441 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose (E460i)

Natriumcroscarmellose (E468)

Watervrije lactose

Magnesiumstearaat (E470b)

Silica, tandheelkundig type (E551)

Filmomhulling

Polyvinylalcohol (E1203)

Macrogol 3350

Titaniumdioxide (E171)

Talk (E553b)

IJzeroxide geel (E172)

IJzeroxide rood (E172)

Drukinkt

Schellak

Indigokarmijn aluminium lak (E132)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakking

Verpakkingen van 14, 28 en 98 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen met kalender. Verpakkingen van 30 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zweden

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1108/001

14 filmomhulde tabletten

EU/1/16/1108/002

28 filmomhulde tabletten

EU/1/16/1108/003

98 filmomhulde tabletten

EU/1/16/1108/004

30 filmomhulde tabletten

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 juli 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld