Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Samenvatting van de productkenmerken - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelQuixidar
ATC codeB01AX05
Werkzame stoffondaparinux sodium
ProducentGlaxo Group Ltd.

4.1 Therapeutische indicaties

4. KLINISCHE GEGEVENS

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit.

Elke voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLINGgeregistreerd

Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bijlangerpatiënten die een belangrijke orthopedisch-

chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergaan en die een verwacht verhoogd risico hebbennietop trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten bij wie een hoog risico op

4.2 Dosering en wijze van toediening

VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals hartinsufficiëntieGeneesmiddelen/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.

Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan

De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via subcutane injectie.

De eerste dosis dient 6 uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is bereikt.

De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is (doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste 5 tot 9 dagen na de chirurgische ingreep. Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico op VTE langer dan 9 dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie rubriek 5.1).

Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een individuele risicobeoordeling

De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.

De behandelingsduur van 6 tot 14 dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie rubriek 5.1).

Speciale populaties

Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstipgeregistreerdvan de eerste injectie van

fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten 75 jaar en/of met een lichaamsgewicht < 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.

De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan 6 uur na het sluiten van de wond worden

gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie: Fondaparinuxmag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van

< 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden gereduceerd bij patiënten

met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).

Leverinsufficiëntie: Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij patiënten met een ernstig

verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek

4.4).

langer

 

Kinderen: Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De

injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verliesnietvan geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.

-

Geneesmiddel

patiëntengroepen

zoals

overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen;

 

-

actieve klinisch significante bloeding;

 

 

-

acute bacteriële endocarditis;

 

 

-

ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min.

 

4.4

 

 

 

Fondaparinux

intramusculair

worden

toegediend.

 

 

Bloedingen

 

 

Fondaparinuxdient

verhoogd

risico op

bloedingen,

 

plaatjesaantal

<

 

 

intracraniale

hieronder beschreven.

Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptor antagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie in rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.

Spinale / Epidurale anesthesie

Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfscatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.

Oudere patiënten

Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te

Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.langer Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te

worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

geregistreerd

 

Laag lichaamsgewicht

Patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd bloedingsrisico. De uitscheiding van

fondaparinux neemt af met het gewicht. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring die lager is dan 30 ml/min.

vanwegeGeneesmiddeleen hoger risico op bloedingen door deficiëntie in bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Ernstige leverinsufficiëntie

niet

Het is niet nodig om de dosering van fondaparinux aan te passen. Voorzichtigheid is echter geboden

Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie

Fondaparinux bindt zich niet aan plaatjesfactor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II. De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek. 4.4).

Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinux dosis (10 mg) die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige

indicaties. fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.

Vervolgtherapie met een ander anticoagulans

Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in het algemeen één dag na de laatste fondaparinux injectie te worden toegediend.

Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling. fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen.

langer

geregistreerd

 

4.8 Bijwerkingen

 

 

 

De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij 3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen en die tot 9 dagen werden behandeld, bij 327 patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en gedurende

3 weken werden behandeld na een initiële profylaxe van 1 week, bij 1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende 9 dagennietwerden behandeld, als.ook bij 425 medische patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot 14 dagen werden behandeld.

Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met

fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10; soms Geneesmiddel1/1.000 tot < 1/100; zelden 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context

worden geïnterpreteerd.

Systeemorgaan klasse

Bijwerkingen bij patiënten die

Bijwerkingen bij medische

MedDRA

een belangrijke orthopedisch-

patiënten

 

 

chirurgische ingreep van de

geregistreerd

doeningen

onderste ledematen

ondergingen of abdominale

 

 

 

 

 

chirurgie

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zelden: postoperatieve wond-

 

aandoeningen

infectie

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaan-

Vaak: postoperatieve bloeding,

Vaak: bloeding (hematoom,

doeningen

anemie

 

 

hematurie, hemoptoe,

 

 

Soms: bloeding (epistaxis,

tandvleesbloeding)

 

 

gastro-intestinaal, hemoptoe,

Soms: anemie

 

 

hematurie, hematoom),

 

 

 

trombocytopenie, purpura,

 

 

 

trombocytemie, abnormale

 

 

 

bloedplaatjes, bloedingsstoornis

 

 

 

 

Immuunsysteemaan-

Zelden: allergische reactie

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

langer

 

Zelden: hypokaliëmie

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zelden: angst, slaperigheid,

 

 

 

draaierigheid, duizeligheid,

 

 

 

hoofdpijn, verwardheid

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Zelden: hypotensie

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Zelden: dyspnoe, hoesten

Soms: dyspnoe

borstkas- en

 

niet

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

mediastinumaan-doeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaan-

Soms: misselijkheid, braken

 

doeningen

Zelden: buikpijn, dyspepsie,

 

 

 

gastritis, obstipatie, diarree

 

Lever- en galaandoeningen

Soms: verhoogde leverenzymen,

 

 

 

abnormale leverfunctie

 

 

 

Zelden: bilirubinemie

 

Huid- en

Soms: huiduitslag, jeuk

Soms: huiduitslag, jeuk

onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Soms: oedeem, perifeer oedeem,

Zelden: pijn op de borst

toedieningsplaatsstoornis-

koorts, secretie uit de wond

 

sen

 

Zelden: pijn op de borst,

 

 

 

vermoeidheid,

 

 

 

 

warmteopwellingen, pijn in het

 

 

 

been, genitaal oedeem, blozen,

 

 

 

syncope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen. ATC code: B01AX05.

In andere studies of tijdens het gebruik op de markt zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.

4.9 Overdosering

geregistreerd

Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.

Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacodynamische effecten

langer

 

Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.

Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geennietinvloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische

activiteit.

Klinische studies

FondaparinuxGeneesmiddelkruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot 9 dagen werden behandeld:Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. proximale en distale diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), bij patiënten die een belangrijke orthopedische operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8000 patiënten (heupfractuur – 1.711, heupprothese – 5.829, ingrijpende knieoperatie – 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III klinische studies. Eénmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart 6 tot 8 uur postoperatief, werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 uur voor de operatie, of tweemaal daags 30 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.

In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% - 95% B.I., 44%; 63%) in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag 11 na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde operatie. De meerderheid van de VTE’s werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was significant

verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.

In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,

gestart 12 uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8% van de patiënten

vergeleken met 2 patiënten (0,6%) behandeld met placebo.

geregistreerd

behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6% van de patiënten behandeld met enoxaparine.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe van 1 week: In een gerandomizeerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend gedurende 7 ± 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben. Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op placebo voor een extra periode van 21 ± 2 dagen. Fondaparinux bewerkstelligde een significante vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4%) t.o.v. 77 patiënten (35%), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE’s (70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT. Fondaparinux bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE’s (DVT en/of PE) [1 (0,3%) t.o.v. 9 (2,7%), respectievelijk], waaronder twee fatale PE’s in de placebo groep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4%) behandeld met fondaparinux 2,5 mg

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE)langerbij patiënten die abdominale chirurgie ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan: In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2 dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectaal, de maag, de lever, cholecystectomieniet of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie in verband met een maligniteit. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.

In dezeGeneesmiddelstudie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1027) met fondaparinux, versus 6,1% (62/1021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Het verschil in

totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen: 6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal 4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.

Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de dalteparinegroep.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute ziekte: In een gerandomizeerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten 6 tot 14 dagen behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst 4 dagen bedlegerig zouden zijn, en die gehospitalizeerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire ziekte. fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)]. De meerderheid van de complicaties was asymptomatische distale DVT. fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de

vastgestelde fatale PE’s [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)]. Ernstige bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute

biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge

gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) 2 uur na toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden

25 minuten na toediening bereikt.

Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na 3 tot 4 dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.

Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state

farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8

(18%) en Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun

hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%),

Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

langer

geregistreerd

Distributie

Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l). Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).

Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Metabolisme

niet

Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.

HoewelGeneesmiddelniet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.

Excretie/Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.

Oudere patiënten

De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.

Nierinsufficiëntie

Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld 2 keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer 5 keer lager dan bij een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Geslacht

Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.

Ras

Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.

Lichaamsgewicht

 

De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).

Leverinsufficiëntie

geregistreerd

 

De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij leverinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten

 

 

 

langer

op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

 

6.1

Lijst van hulpstoffen

niet

 

 

 

Natriumchloride

 

 

Water voor injecties

 

 

Zoutzuur

 

 

Natriumhydroxide

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

 

Geneesmiddel

 

 

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met

andere geneesmiddelen gemengd worden.

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

2 jaar.

 

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

 

 

Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.

Quixidar is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevuldegeregistreerdspuiten met een geel

automatisch veiligheidssysteem. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.

Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.

Het naaldbeveiligingssysteem van Quixidar voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.

Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNINGniet VOOR HET IN DE HANDEL BRENGENMiddlesexUB6 0NNVerenigd Koninkrijk

EU/1/02/207/005-008

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

DatumGeneesmiddelvan de eerste vergunning: 21 maart 2002

Datum van de laatste hernieuwing: 21 maart 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

4.1 Therapeutische indicaties
4. KLINISCHE GEGEVENS

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit.

Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLINGgeregistreerd

Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bijlangerpatiënten die een belangrijke orthopedisch-

chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergaan en die een verwacht verhoogd risico hebbennietop trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten bij wie een hoog risico op

patiënten voor wie een urgente (< 120 minuten) invasieve behandeling (percutane coronaire interventie, PCI) niet is geïndiceerd (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) bij patiënten die worden behandeld met trombolytica of die aanvankelijk geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan

VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals hartinsufficiëntieGeneesmiddelen/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte. Behandeling van instabiele angina of non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI) bij

De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via subcutane injectie.

De eerste dosis dient 6 uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is bereikt.

De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is (doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste 5 tot 9 dagen na de chirurgische ingreep. Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico op VTE langer dan 9 dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden

overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie rubriek 5.1).

Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een

individuele risicobeoordeling

geregistreerd

De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie. De behandelingsduur van 6 tot 14 dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie rubriek 5.1).

Behandeling van instabiele angina/non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI)

De aanbevolen dosering fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend door middel van subcutane injectie. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient voortgezet te worden gedurende maximaal 8 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat eerder is.

Indien een patiënt percutane coronaire interventie (PCI) moet ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH) volgens de lokale richtlijnen toegediend te worden tijdens PCI. Hierbij dient rekening gehouden te worden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op

klinische ervaring. Tijdens het centrale klinische onderzoek naar IA/NSTEMI werd niet eerder langer

opnieuw begonnen met de behandeling met fondaparinux dan 2 uur na verwijdering van de katheterschacht..

Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI)

De aanbevolen dosering fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg. De eerste dosering fondaparinux wordt intraveneus toegediend en vervolgdoseringen worden door middel van subcutane injecties

toegediend. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient

voortgezet te worden gedurende maximaal 8 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat eerder

is.

niet

 

Indien een patiënt een niet-primaire PCI dient te ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH) volgens de lokale richtlijnen toegediend te worden tijdens de PCI. Hierbij dient rekening te worden

gehouden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is verstrekenGeneesmiddelsinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op

klinische ervaring. Tijdens het centrale klinische onderzoek naar STEMI klinisch onderzoek werd niet eerder opnieuw met fondaparinux begonnen dan 3 uur na verwijdering van de katheterschacht.

Bij STEMI of IA/NSTEMI patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CBAG) moeten ondergaan , dient fondaparinux, indien mogelijk, niet gedurende de 24 uur voor de operatie te worden gegeven; 48 uur na de operatie kan weer worden begonnen met de toediening van fondaparinux.

Speciale populaties

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) na een operatie

Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten ≥ 75 jaar en/of met een lichaamsgewicht < 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.

De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan 6 uur na het sluiten van de wond worden gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

• Profylaxe van VTE - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden

gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4

• Subcutane toediening

geregistreerd

en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).

• Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). Er is geen dosisverlaging noodzakelijk voor patiënten met een creatinineklaring > 20 ml/min.

Leverinsufficiëntie

Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Kinderen

Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

langer

 

Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.

• Intraveneuze toediening (de eerste dosering,niet alleen bij patiënten met STEMI)

Intraveneuze toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of in een kleine hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9% zoutoplossing in een mini-infuuszak. Om te voorkomen

hoeveelheid geneesmiddel is toegediend. Als fondaparinux via een mini-infuuszak wordt toegediend, dient het infuus te worden toegediend gedurende 1 of 2 minuten.

Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.

dat er geneesmiddel verloren gaat bij het gebruik van de voorgevulde spuit dient de luchtbel niet voorGeneesmiddelinjecteren uit de spuit verwijderd te worden. De intraveneuze lijnen dienen na de injectie goed te worden doorgespoeld met een zoutoplossing om er zeker van te zijn dat de totale

4.3

Contra-indicaties

-

overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen;

-

actieve klinisch significante bloeding;

-

acute bacteriële endocarditis;

-

ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Fondaparinux mag niet intramusculair worden toegediend.

Bloedingen

Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. plaatjesaantal

< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.

(LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden

Voor de preventie van VTE mogen geneesmiddelen die het bloedingsrisico kunnen verhogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallengeregistreerddesirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptor antagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine

toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.

Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI dient fondaparinux voorzichtig gebruikt te worden

bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die het risico op bloeding vergroten (zoals GPIIb/IIIA remmers of trombolytica).

PCI en het risico op een stolsel in de geleidekatheter

Bij STEMI patiënten die primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van fondaparinux voor en tijdens

PCI niet aanbevolen. Bij IA/NSTEMI patiënten met een levensbedreigende conditie waarbij een

dynamische ST-afwijking, hartfalen, levensbedreigende aritmieën of hemodynamische instabiliteit.

urgente revascularisatie vereist is, wordt het gebruik van fondaparinux vóór en tijdens PCI eveneens niet aanbevolen. Het gaat hierbij om patiënten metlangereen refractaire of recidief angina in combinatie met

Bij IA/NSTEMI en STEMI patiënten die een niet-primaire PCI ondergaan wordt het gebruik van

fondaparinux als enig antistollingsmiddel niet aanbevolen, vandaar dat ongefractioneerde heparine gebruikt dient te worden volgens de lokale richtlijnen (zie rubriek 4.2).

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van ongefractioneerde heparine tijdens niet-primaire PCI bij patiënten die behandeld worden met fondaparinuxniet (zie rubriek 5.1). Bij die patiënten, die 6-24 uur

na de laatste dosering fondaparinux een niet-primaire PCI hebben ondergaan, was de gemiddelde dosering ongefractioneerde heparine 8.000 IE en was de incidentie van ernstige bloedingen 2% (2/98). Bij die patiënten, die < 6 uur na de laatste dosering fondaparinux een niet-primaire PCI ondergingen,

was de gemiddelde dosering ongefractioneerde heparine 5.000 IE en was de incidentie van ernstige bloedingenGeneesmiddel4,1% (2/49).

Klinisch onderzoek toonde, vergeleken met de controlegroep, een laag, maar toegenomen risico op een trombus in de geleidekatheter aan bij patiënten die alleen met fondaparinux behandeld werden. De incidentie was bij non-primaire PCI bij IA/NSTEMI 1,0% versus 0,3% (fondaparinux versus enoxaparine). Bij primaire PCI bij STEMI was deze incidentie 1,2% versus 0% (fondaparinux versus controlegroep).

Spinale / Epidurale anesthesie

Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van postoperatieve epidurale verblijfscatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden.

Oudere patiënten

Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te

Profylaxe van VTE - Patiënten met een creatinineklaring vangeregistreerd< 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring die lager is dan 30 ml/min.

Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI zijn beperkte klinische gegevens beschikbaarlangerover het gebruik van fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 30 ml/min. Daarom

dient de arts te bepalen of het voordeel van een behandeling opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 4.3).worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).eenvan

Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenieniet

Fondaparinux bindt zich niet aan plaatjesfactor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II. De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinuxGeneesmiddelzijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II.

Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek. 4.4).

Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinux dosis (10 mg) die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige

indicaties. fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.

Vervolgtherapie met een ander anticoagulans

Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in het algemeen één dag na de laatste fondaparinux injectie te worden toegediend.

Als vervolgbehandeling met een vitamine–K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.

4.8 Bijwerkingen

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de

embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte geregistreerd

blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij:

- 3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen en die tot 9 dagen werden behandeld,langer

- 327 patiënten die na een initiële profylaxe van 1 week, aan een heupfractuur geopereerd werden en vervolgens gedurende 3 weken werden behandeld na een initiële profylaxe van 1 week,

- 1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende 9 dagen werden behandeld, - 425 medische patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot 14

dagen werden behandeld.

- 10.057 patiënten die werden behandeld voor IA of NSTEMI ACS (Acuut Coronair Syndroom) - 6.036 patiënten die werden behandeld voor STEMI ACS

Voor de preventie van VTE worden de bijwerkingenniet die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst een mogelijke relatie met fondaparinux, gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10; soms 1/1.000 tot < 1/100; zelden 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer

zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgischeGeneesmiddelen medische context worden geïnterpreteerd.

Systeemorgaanklasse

Bijwerkingen bij patiënten die

Bijwerkingen bij medische

MedDRA

een belangrijke orthopedisch-

patiënten

 

 

chirurgische ingreep van de

geregistreerd

doeningen

onderste ledematen

ondergingen of abdominale

 

 

 

 

 

chirurgie

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

Zelden: postoperatieve wond

 

aandoeningen

infectie

 

 

 

 

 

 

Bloed en lymfestelselaan-

Vaak: postoperatieve bloeding,

Vaak: bloeding (hematoom,

doeningen

anemie

 

 

hematurie, hemoptoe,

 

 

Soms: bloeding (epistaxis,

tandvleesbloeding)

 

 

gastro-intestinaal, hemoptoe,

Soms: anemie

 

 

hematurie, hematoom)

 

 

 

trombocytopenie, purpura,

 

 

 

trombocytemie, abnormale

 

 

 

bloedplaatjes, bloedingsstoornis

 

 

 

 

Immuunsysteemaan-

Zelden: allergische reactie

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

langer

 

Zelden: hypokaliëmie

 

stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zelden: angst, slaperigheid,

 

 

 

draaierigheid, duizeligheid,

 

 

 

hoofdpijn, verwardheid

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Zelden: hypotensie

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Zelden: dyspnoe, hoesten

Soms: dyspnoe

borstkas- en

 

niet

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

mediastinumaandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelselaan-

Soms: misselijkheid, braken

 

doeningen

Zelden: buikpijn, dyspepsie,

 

 

 

gastritis, obstipatie, diarree

 

Lever- en galaandoeningen

Soms: verhoogde leverenzymen,

 

 

 

abnormale leverfunctie

 

 

 

Zelden: bilirubinemie

 

Huid- en

Soms: huiduitslag, jeuk

Soms: huiduitslag, jeuk

onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Soms: oedeem, perifeer oedeem,

Zelden: pijn op de borst

toedieningsplaatsstoornis-

koorts, secretie uit de wond

 

sen

 

Zelden: pijn op de borst,

 

 

 

vermoeidheid,

 

 

 

 

warmteopwellingen, pijn in het

 

 

 

been, genitaal oedeem, blozen,

 

 

 

syncope

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In andere studies of tijdens het gebruik op de markt zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.

Het bijwerkingenprofiel dat is omschreven in het ACS-programma komt overeen met de bijwerkingen

die zijn gemeld bij VTE-profylaxe.

geregistreerd

 

Bloeding was een vaak gerapporteerde bijwerking bij patiënten met IA/NSTEMI en STEMI. De incidentie van als belangrijk beoordeelde ernstige bloedingen was 2,1% (fondaparinux) versus 4,1% (enoxaparine) tot en met dag 9 in de fase III IA/NSTEMI studie. De incidentie van als ernstig beoordeelde hemorragie volgens gemodificeerde TIMI-criteria bedroeg 1,1% (fondaparinux) versus 1,4% (controle ongefractioneerde heparine/placebo) tot en met dag 9 in de fase III STEMI studie.

Tijdens het fase III IA/NSTEMI-onderzoek waren de meest voorkomende niet-bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1% van de patiënten die fondaparinux kregen) hoofdpijn, pijn op de borst en atriumfibrilleren.

Tijdens het fase III-onderzoek onder STEMI-patiënten waren de meest gerapporteerde niet- bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1% van de patiënten die fondaparinux kregen) atriumfibrilleren, pyrexie, pijn op de borst, hoofdpijn, ventriculaire tachycardie, braken en hypotensie.

4.9 Overdosering

Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.

Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt

en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of

plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.

 

 

langer

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

 

 

niet

 

FarmacotherapeutischeGeneesmiddelcategorie: antitrombotische middelen.

ATC code: B01AX05.

Farmacodynamische effecten

Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.

Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit.

Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Klinische studies

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot 9 dagen werden

behandeld: Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), d.w.z. proximale en distale diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), bij patiënten die een belangrijke orthopedische operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur – 1.711, heupprothese – 5.829, ingrijpende knieoperatie – 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III klinische studies. Eénmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart 6 tot 8 uur postoperatief, werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 uur voor de operatie, of tweemaal daags 30 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.

geregistreerd In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,

In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% - 95% B.I., 44%; 63%) in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag 11 na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde operatie. De meerderheid van de VTE’s werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was significant verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.

gestart 12 uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8% van de patiënten behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6% van de patiënten behandeld met enoxaparine.

langer

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe van 1 week: In een gerandomizeerde dubbelblindeniet klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend gedurende 7 ± 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben. Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op placebo voor een extra periode van 21 ± 2 dagen. Fondaparinux

DVT. Fondaparinux bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE’s (DVT en/of PE) [1 (0,3%) t.o.v. 9 (2,7%), respectievelijk], waaronder twee fatale PE’s in de placebo groep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4%) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken met 2 patiënten (0,6%) behandeld met placebo.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan: In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2 dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectaal, de maag, de lever, cholecystectomie of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie in verband met een maligniteit. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.

bewerkstelligde een significante vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placeboGeneesmiddel[3 patiënten (1,4%) t.o.v. 77 patiënten (35%), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE’s (70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van

In deze studie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1% (62/1021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Het verschil in totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd

voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen: 6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal

4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep. geregistreerd

Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de dalteparinegroep.

Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico

hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute

ziekte: In een gerandomizeerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten 6 tot 14 dagen

behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst 4 dagen

bedlegerig zouden zijn, en die gehospitalizeerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA

klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire ziekte. Quixidar verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo

[respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)]. De meerderheid van de complicaties

was asymptomatische distale DVT. fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de vastgestelde fatale PE’s [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)]. Ernstige bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.

Behandeling van instabiele angina of non-ST segmentlangerelevatie myocardinfact (IA/NSTEMI)

OASIS 5 was een dubbelblind, gerandomiseerd, non-inferieuriteitsonderzoek met eenmaal daags 2,5 mg fondaparinux subcutaan versus tweemaal daags 1 mg/kg enoxaparine subcutaan onder ongeveer 20.000 patiënten met IA/NSTEMI. Alle patiënten kregen de standaard medische behandeling voor IA/NSTEMI, waarbij 34% van de patiënten PCI onderging en 9% CABG. De gemiddelde behandelduur bedroeg 5,5 dagen in de fondaparinuxgroep en 5,2 dagen in de enoxaparinegroep. Wanneer PCI werd uitgevoerd kregen patiënten als toegevoegde behandeling ofwel intraveneus fondaparinux (fondaparinuxpatiënten) ofnietop het gewicht aangepaste intraveneuze ongefractioneerde heparine (enoxaparinepatiënten. Deze toegevoegde behandeling was afhankelijk van het tijdstip van toediening van de laatste subcutane dosering en het geplande gebruik van GP IIb/IIIa remmer. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en ongeveer 60% was ten minste 65 jaar oud.

Ongeveer 40% en 17% van de patiënten had een licht (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min) respectievelijkGeneesmiddelmatig (creatinineklaring ≥ 30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.

Het primaire bepalende eindpunt was een samenstelling van overlijden, myocardinfarct (MI) en refractaire ischemie (RI) binnen 9 dagen na randomisatie. Van de patiënten in de fondaparinuxgroep ondervond 5,8% een bijwerking op of vóór dag 9 vergeleken met 5,7% van de met enoxaparine behandelde patiënten (risicoratio 1,01, 95% BI, 0,90; 1,13, eenzijdige non-inferieuriteits-p-waarde = 0,003).

Tot dag 30 reduceerde fondaparinux de incidentie van mortaliteit ten gevolge van wat dan ook aanzienlijk, van 3,5% op enoxaparine tot 2,9% (risicoratio 0,83, 95% BI, 0,71; 0,97, p=0,02). Er was geen statistisch significant verschil tussen fondaparinux en enoxaparine met betrekking tot de incidentie van MI en RI.

Op dag 9 bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen bij fondaparinux en enoxaparine respectievelijk 2,1% en 4,1% (risicoratio 0,52, 95% BI, 0,44;0,61, p< 0,001).

De bevindingen aangaande werkzaamheid en de resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie, gelijktijdig gebruik van antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines of GP IIb/IIIa remmers).

In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen en die behandeld werden met fondaparinux of enoxaparine, overleden/ondervonden MI/RI respectievelijk 8,8% en 8,2% van de patiënten binnen 9 dagen na randomisatie (risicoratio 1,08, 95% BI, 0,92; 1,27). In deze subgroep bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen na fondaparinux en enoxaparine op dag 9 respectievelijk 2,2% en 5,0% (risicoratio 0,43, 95% BI, 0,33; 0,57).

Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI)geregistreerd

OASIS 6 was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van

2,5 mg fondaparinux eenmaal daags werd vergeleken met de gebruikelijke behandeling (placebo 47%)

of ongefractioneerde heparine (53%) onder ongeveer 12.000 patiënten met STEMI. Alle patiënten

kregen de standaardbehandeling voor STEMI, inclusief primaire PCI (31%), trombolytica (45%) of

geen reperfusie (24%). Van de patiënten behandeld met een trombolyticum werd 84% behandeld met

een niet-fibrinespecifiek middel, hoofdzakelijk streptokinase. De gemiddelde behandelingsduur was

6,2 dagen op fondaparinux. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar en ongeveer 40% van de patiënten was ten minste 65 jaar oud. Ongeveer 40% en 14% van de patiënten had een licht

(creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min) respectievelijk matig (creatinineklaring ≥ 30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.

Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden en opnieuw optredend MI (re-MI) binnen

30 dagen na randomisatie. Fondaparinux verminderde de incidentie van overlijden/re-MI significant

tot dag 30 van 11,1% voor de controlegroep tot 9,7% (risicoratio 0,86, 95% BI, 0,77; 0,96, p=0,008). In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinuxlangeren placebo met elkaar vergeleken werden

(patiënten respectievelijk behandeld met niet-fibrinespecifiek middel (77,3%), geen reperfusie (22%),

fibrinespecifiek middel (0,3%), primaire PCI (0,4%)) was de incidentie van overlijden/re-MI op dag

30 significant verlaagd van 14,0% op placebo tot 11,3% (risicoratio 0,80, 95% BI, 0,69; 0,93,

p=0,003).In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en ongefractioneerde heparine (OFH) met elkaar werden vergeleken (patiënten behandeld met primaire PCI (58,5%), een

fibrinespecifiek middel (13%), een niet-fibrinespecifiek middel (2,6%) en zonder reperfusie (25,9%))

waren de effecten van fondaparinux en OFH op de incidentie van overlijden/re-MI niet statistisch verschillend op dag 30: respectievelijk 8,3%nietversus 8,7% (risicoratio 0,94, 95% BI, 0,79; 1,11

p=0,460). Hoewel in deze groep, de subgroep die trombolyse ondergaat of zonder reperfusie (met andere woorden patiënten die geen primaire PCI ondergaan), de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 significant lager was van 14,3% met OFH tot 11,5% met fondaparinux (risicoratio 0,79, 95%

BI, 0,64; 0,98, p=0,03)

p=0,02).

Tot dagGeneesmiddel30 verminderde fondaparinux ook het voorkomen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook aanzienlijk tot dag 30 van 8,9% in de controlegroep tot 7,8% (risicoratio 0,87, 95% BI, 0,77;0,98,

Het verschil in mortaliteit was statisch significant in stratum 1 (placebo-groep) maar niet in stratum 2 (OFH-groep). Het voordeel met betrekking tot de mortaliteit bleef gehandhaafd tot het eind van de follow-up op dag 180.

Bij patiënten die gerevasculariseerd werden met een trombolyticum, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 13,6% voor de controlegroep tot 10,9% (risicoratio 0,79, 95% BI, 0,68;0,93, p=0,003). Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie hebben ondergaan, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 15% voor de controlegroep tot 12,1% (risicoratio 0,79, 95% BI, 0,65;0,97, p=0,023). Bij patiënten die met primare PCI werden behandeld waren de effecten van fondaparinux en de controle van de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 niet statistisch significant verschillend: respectievelijk 6,0% versus 4,8% (risicoratio 1,26, 95% BI 0,96; 1,66).

Tot dag 9 trad er bij 1,1% van de patiënten behandeld met fondaparinux en 1,4% van de patiënten uit de controlegroep een ernstige hemorragie op. Bij patiënten die een trombolyticum kregen, trad bij 1,3% van de fondaparinuxpatiënten en bij 2,0% van de patiënten uit de controlegroep ernstige hemorragie op. Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,2% in de fondaparinux versus 1,5% in de controlegroep. Voor patiënten die

primaire PCI ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,0% in fondaparinux en 0,4% in de controlegroep.

De bevindingen aangaande werkzaamheid en resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren consistent over de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde nierfunctie, aard van de gelijktijdig gebruikte antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

geregistreerd

 

Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) 2 uur na toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.

Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse subcutane toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na 3 tot 4 dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.

Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassociëerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distributie

Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro

 

langer

grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke

niet

 

plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l). Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).

eiwitbinding.

AangezienGeneesmiddelfondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de

Metabolisme

Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.

Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.

Excretie/Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.

Oudere patiënten

De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar.

Nierinsufficiëntie

geregistreerd

 

Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld 2 keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer 5 keer lager dan bij een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Geslacht

Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.

Ras

Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd

farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin langer

verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.

Lichaamsgewicht

De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij leverinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

Natriumchloride

Water voor injecties

Zoutzuur

Natriumhydroxide

dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten

 

niet

op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

6.3

GeneesmiddelHoudbaarheid

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag Quixidar niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar.

Niet in de vriezer bewaren.

Indien natriumfondaparinux wordt toegevoegd aan een mini-infuuszak met een 0,9% zoutoplossing, dient de ontstane oplossing bij voorkeur direct via een infuus toegediend te worden. Deze oplossing kan echter gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur bewaard worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.

Quixidar is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten met een blauw automatisch veiligheidssysteem. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit. Intraveneuze

hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9% zoutoplossing in een mini-infuuszak.

geregistreerd

toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of door middel van een kleine langer

Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.

Instructies voor zelftoediening via een subcutane injectie zijn opgenomen in de bijsluiter.

Het naaldbeveiligingssysteem van Quixidar voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat

 

niet

men zich na de injectie aan de naald kan prikken.

Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

 

Geneesmiddel

 

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMERS) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/207/001-004

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 21 maart 2002

Datum van laatste hernieuwing: 21 maart 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

4.1 Therapeutische indicaties
4. KLINISCHE GEGEVENS

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quixidar 5 mg/0,4 ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit.

Elke voorgevulde spuit bevat 5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLINGgeregistreerd

Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.

Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT)langeren behandeling van acute longembolie (PE),

behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De aanbevolen dosis van fondaparinux isniet7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50,

100kg) toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de

aanbevolen dosis 10 mg.

mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was 7 dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan 10 dagen is beperkt.

De behandelingGeneesmiddeldient te worden voortgezet gedurende minstens 5 dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).

Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).

Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Leverinsufficiëntie

Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend (ziegeregistreerdrubriek 4.4).

Kinderen

Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.

Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.

-overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeellangerof voor één van de hulpstoffen;

-actieve klinisch significante bloeding;

-acute bacteriële endocarditis;

-ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 30 ml/min.4.4

Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden

toegediend.

niet

 

Bloedingen

Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geenGeneesmiddelervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.

Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. plaatjesaantal < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.

Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.

Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.

4.2).

Spinale / Epidurale anesthesie

Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.

Oudere patiënten

geregistreerd

 

Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%. De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Laag lichaamsgewicht

De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

langer

Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat Fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1.132), 4,4% (32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368),niet9,7% (14/145) en 11,1% (2/18). De frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28). Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring

4.3 en 5.2).

< 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntieGeneesmiddel(creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld 7 dagen) (zie rubrieken 4.2,

Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek

Ernstige leverinsufficiëntie

Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie

Fondaparinux bindt zich niet aan plaatjesfactor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II. De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek. 4.4).

de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden degeregistreerdorale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in

De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

 

 

 

fondaparinux wordt

 

 

 

tijdens

de

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

 

 

 

langer

het

vermogen

 

 

 

 

4.8

Bijwerkingen

niet

 

 

 

 

 

 

De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor

 

Geneesmiddel

 

 

 

veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld 7 dagen. De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10; soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.

Systeemorgaanklasse

Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,

 

hematoom, epistaxis, hemoptyse, utero-vaginale

 

bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe

 

plekken)

 

 

Soms: anemie, trombocytopenie

 

Zelden: andere bloedingen (hepatisch,

 

retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),

 

trombocytemie

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden: allergische reactie

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Soms: hoofdpijn

geregistreerd

 

Zelden: duizeligheid

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Soms: misselijkheid, braken

 

 

Lever- en galaandoeningen

Soms: abnormale leverfunctie

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden: erythemateuze huiduitslag

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Soms: pijn, oedeem

 

toedieningsplaatsstoornissen

langer

 

 

Zelden: reactie op de plaats van injectie

 

 

 

Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.

Npn staat voor niet eiwitgebonden stikstofnietzoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.

FarmacotherapeutischeGeneesmiddelcategorie: antitrombotische middelen.

ATC code: B01AX05.

4.9 Overdosering

Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.

Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacodynamische effecten

Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert

fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade engeregistreerdinhibeert zowel de

trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.

Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde

stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,

noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de

aPTT optreden. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Klinische studies

Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd

ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer danlanger4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.

Behandeling van diep veneuze trombose

In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag vergeleken met natrium enoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2192 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiëntenniet gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige

opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%).

dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primair werkzaamheidscriterium was het gemengdGeneesmiddelcriterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten

Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.

Behandeling van longembolie

Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een thrombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten. fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet- gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met

regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).

Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).

Absorptie

Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van Quixidar 2,5 mg bij jonge

gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) 2 uur na

toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden

25 minuten na toediening bereikt.

langer

geregistreerd

 

 

 

Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt na 3 tot 4 dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.

Na behandeling met Quixidar 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddeldeniet(CV%) steady state farmacokinetische parameters van

fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Bij deGeneesmiddelbehandeling van DVT en PE waarbij de patiënten Quixidar 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dag

krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal

per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and

0,95 voor Cmin (mg/l).

Distributie

Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l). Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).

Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Metabolisme

Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.

Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.

Excretie/Eliminatie

geregistreerd

 

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.

Oudere patiënten

De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte

plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar patroon wordt

waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Nierinsufficiëntie

langer

 

Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is

de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld 2 keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer 5 keer lager dan bij een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijdenniet waren 29 uur bij patiënten met matige en

72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Lichaamsgewich

Geslacht

De plasmaklaringGeneesmiddelvan fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).

Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.

Ras

Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij leverinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.

Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

Houdbaarheid

geregistreerd

3 jaar.

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

 

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

 

Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.

Quixidar 5 mg/0,4 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten met een

niet

langer

oranje automatisch veiligheidssysteem. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

verkleuring.

De subcutaneGeneesmiddelinjectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit. Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of

Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.

De voorgevulde spuiten van Quixidar zijn ontworpen met een automatisch naaldbeveiligingssysteem om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.

Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/207/009-011, 018

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 21 maart 2002

Datum van laatste hernieuwing: 21 maart 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

niet

langer

Geneesmiddel

 

geregistreerd

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit.

Elke voorgevulde spuit bevat 7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLINGgeregistreerd

Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

langer

 

 

100kg)

De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50,

niet

 

 

toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis 10 mg.

mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was 7 dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan 10 dagen is beperkt.

De behandelingGeneesmiddeldient te worden voortgezet gedurende minstens 5 dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).

Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).

Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Leverinsufficiëntie

Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend (ziegeregistreerdrubriek 4.4).

Kinderen

Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.

Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.

-overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeellangerof voor één van de hulpstoffen;

-actieve klinisch significante bloeding;

-acute bacteriële endocarditis;

-ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 30 ml/min.4.4

Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden

toegediend.

niet

 

Bloedingen

Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geenGeneesmiddelervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.

Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. plaatjesaantal < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.

Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.

Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.

4.2).

Spinale / Epidurale anesthesie

Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.

Oudere patiënten

geregistreerd

 

Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%. De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Laag lichaamsgewicht

De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Quixidar, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Nierinsufficiëntie

langer

Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat Fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het

aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met

een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1132), 4,4%

(32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het

aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368),niet9,7% (14/145) en 11,1% (2/18). De frequenties bij

patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28).

FondaparinuxGeneesmiddelis gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld 7 dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek

Ernstige leverinsufficiëntie

Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie

Fondaparinux bindt zich niet aan plaatjesfactor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II. De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek. 4.4).

de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden degeregistreerdorale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in

De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

 

 

 

fondaparinux wordt

 

 

 

tijdens

de

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

 

 

 

langer

het

vermogen

 

 

 

 

4.8

Bijwerkingen

niet

 

 

 

 

 

 

De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor

 

Geneesmiddel

 

 

 

veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld 7 dagen. De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 < 1/10; soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.

Systeemorgaanklasse

Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,

 

hematoom, epistaxis, hemoptyse, utero-vaginale

 

bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe

 

plekken)

 

Soms: anemie, trombocytopenie

 

Zelden: andere bloedingen (hepatisch,

 

retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),

 

trombocytemie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden: allergische reactie

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2

 

 

Zenuwstelstelaandoeningen

Soms: hoofdpijn

 

Zelden: duizeligheid

 

geregistreerd

Maagdarmstelselaandoeningen

Soms: misselijkheid, braken

 

 

Lever- en galaandoeningen

Soms: abnormale leverfunctie

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden: erythemateuzehuiduitslag

 

 

Algemene aandoeningen en

Soms: pijn, oedeem

toedieningsplaatsstoornissen

niet

 

Zelden: reactielangerop de plaats van injectie

1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren. 2 Npn staat voor niet eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.

FarmacotherapeutischeGeneesmiddelcategorie: antitrombotische middelen.

ATC code: B01AX05.

4.9 Overdosering

Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.

Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacodynamische effecten

Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)

gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.

Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Klinische studies

Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.

Behandeling van diep veneuze trombose

geregistreerd

 

In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van

acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg

(lichaamsgewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag

vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestartlangerbinnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het

vergeleken met natrium enoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2192 patiënten

behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met

gemengd criterium van bevestigde symptomatischeniet recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten

Behandeling van longembolie

opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%). MajeureGeneesmiddelbloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.

Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ≥ 50kg, ≤ 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet- gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux

bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).

Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiekgeregistreerdvan fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels

De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald

via de anti-factor Xa activiteit. Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).

Absorptie

Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute

biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge

gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) 2 uur na toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden

25 minuten na toediening bereikt.

bereikt na 3 tot 4 dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.

Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun

Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht <

hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%),

Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

niet

langer

 

 

 

50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dagGeneesmiddelkrijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state

farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).

Distributie

Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l). Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).

Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Metabolisme

Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.

Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.

Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.

Excretie/Eliminatie

geregistreerd

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.

Oudere patiënten

De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Nierinsufficiëntie

langer

 

Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld 2 keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer 5 keer lager dan bij een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.niet Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Lichaamsgewicht

De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).

GeslachtGeneesmiddel

Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.

Ras

Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij leverinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

Houdbaarheid

geregistreerd

3 jaar.

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

 

 

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

 

langer

Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met

een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.

 

Fondaparinux 7,5 mg/0,6 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten

 

niet

met een magenta automatisch veiligheidssysteem. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in

de handel gebracht.

 

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geneesmiddel

 

De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.

Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.

Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.

De voorgevulde spuiten van Quixidar zijn ontworpen met een automatisch naaldbeveiligingssysteem om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.

Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/207/012-014, 019

geregistreerd

 

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 21 maart 2002

Datum van laatste hernieuwing: 21 maart 2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

niet

langer

Geneesmiddel

 

 

 

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Quixidar 10 mg/0,8 ml, oplossing voor injectie, voorgevulde spuit.

Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLINGgeregistreerd

Hulpstof(fen): bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in wezen natriumvrij. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie.

De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.

4.2 Dosering en wijze van toediening

langer

 

 

100kg)

De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50,

niet

 

 

toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis

10 mg.

mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de 72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was 7 dagen en de klinische ervaring met behandelingen langer dan 10 dagen is beperkt.

De behandelingGeneesmiddeldient te worden voortgezet gedurende minstens 5 dagen en tot er een adequate orale anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel

Speciale populaties

Oudere patiënten

Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd. (zie rubriek 4.4).

Nierinsufficiëntie

Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).

Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).

Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).

Leverinsufficiëntie

Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend (ziegeregistreerdrubriek 4.4).

Kinderen

Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.

Wijze van toediening

Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.

Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.

-overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeellangerof voor één van de hulpstoffen;

-actieve klinisch significante bloeding;

-acute bacteriële endocarditis;

-ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 30 ml/min.4.4

Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden

toegediend.

niet

 

Bloedingen

Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten en geenGeneesmiddelervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena cava filter moeten ondergaan.

Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. plaatjesaantal < 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals hieronder beschreven.

Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.

Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K- antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.

4.2).

Spinale / Epidurale anesthesie

Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.

Oudere patiënten

geregistreerd

 

Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0%, 4,5% en 6,5%. De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,5%, 3,6% en 8,3%, terwijl de frequenties bij patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE respectievelijk 5,5%, 3,6% en 7,4% waren. fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).

Laag lichaamsgewicht

De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt.Fondaparinux, gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

langer

Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat Fondaparinux vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het

aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met

een weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0% (34/1132), 4,4%

(32/733) en 6,6% (21/318) en 14,5% (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het

aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren respectievelijk 2,3% (13/559), 4,6% (17/368),niet9,7% (14/145) en 11,1% (2/18). De frequenties bij

patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van PE waren respectievelijk 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,16% (18/162) en 10,7% (3/28).

FondaparinuxGeneesmiddelis gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige

nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan deze die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld 7 dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).

Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek

Ernstige leverinsufficiëntie

Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie

Fondaparinux bindt zich niet aan plaatjesfactor 4 en vertoont geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) type II. De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek. 4.4).

de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden degeregistreerdorale anticoagulantia (warfarine) geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in

De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

 

 

 

fondaparinux wordt

 

 

 

tijdens

de

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

 

 

 

langer

het

vermogen

 

 

 

 

4.8

Bijwerkingen

niet

 

 

 

 

 

 

De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor

 

Geneesmiddel

 

 

 

veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld 7 dagen. De meest frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10; soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnamende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.

Systeemorgaanklasse

Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,

 

hematoom, epistaxis, hemoptyse, utero-vaginale

 

bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe

 

plekken)

 

Soms: anemie, trombocytopenie

 

Zelden: andere bloedingen (hepatisch,

 

retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),

 

trombocytemie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden: allergische reactie

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Soms: hoofdpijn

 

Zelden: duizeligheid

 

geregistreerd

Maagdarmstelselaandoeningen

Soms: misselijkheid, braken

 

 

Lever- en galaandoeningen

Soms: abnormale leverfunctie

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden: erythemateuze huiduitslag

 

 

Algemene aandoeningen en

Soms: pijn, oedeem

toedieningsplaatsstoornissen

niet

 

Zelden: reactielangerop de plaats van injectie

1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren. 2 Npn staat voor niet eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.

FarmacotherapeutischeGeneesmiddelcategorie: antitrombotische middelen.

ATC code: B01AX05.

4.9 Overdosering

Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.

Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacodynamische effecten

Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)

gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.

Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.

Fondaparinux kruisreageert niet met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.

Klinische studies

Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.

Behandeling van diep veneuze trombose

geregistreerd

 

In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van

acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg

(lichaamsgewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag

vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestartlangerbinnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het

vergeleken met natrium enoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192 patiënten

behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met

gemengd criterium van bevestigde symptomatischeniet recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten

Behandeling van longembolie

opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9% en 4,1%). MajeureGeneesmiddelbloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2% van de patiënten onder enoxaparine.

Een gerandomiseerde, open-label klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute symptomatische PE werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met UFH tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht ≥ 50kg, ≤ 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2184 patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling

met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8% en 5,0%).

Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde heparine.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiekgeregistreerdvan fondaparinux lineair in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels

De farmacokinetiek van fondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties bepaald

via de anti-factor Xa activiteit. Enkel fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).

Absorptie

Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute

biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge

gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) 2 uur na toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden 25 minuten na toediening bereikt.

bereikt na 3 tot 4 dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.

Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) en Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun

Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht <

hogere leeftijd, de steady state fondaparinux plasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%),

Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

niet

langer

 

 

 

50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) eenmaal per dagGeneesmiddelkrijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state

farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and 1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).

Distributie

Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l). Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).

Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Metabolisme

Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.

Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie.

Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.

Excretie/Eliminatie

geregistreerd

De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als onveranderde verbinding.

Oudere patiënten

De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Nierinsufficiëntie

langer

 

Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld 2 keer lager bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer 5 keer lager dan bij een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en

72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.niet Een vergelijkbaar patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.

Lichaamsgewicht

De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).

GeslachtGeneesmiddel

Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het lichaamsgewicht.

Ras

Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische operatie ondergingen.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij leverinsufficiëntie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond, maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe blootstelling in diersoorten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride Water voor injecties Zoutzuur Natriumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

Houdbaarheid

geregistreerd

3 jaar.

 

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

 

 

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

 

langer

Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met

een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.

 

Quixidar 10 mg/0,8 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten met een

 

niet

violet automatisch veiligheidssysteem. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel

gebracht.

 

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geneesmiddel

 

De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.

Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of verkleuring.

Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.

De voorgevulde spuiten van Quixidar zijn ontworpen met een automatisch naaldbeveiligingssysteem om te voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken.

Alle ongebruikte producten of afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/02/207/015-017, 020

geregistreerd

 

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 21 maart 2002

Datum van laatste hernieuwing: 21 maart 2007

10 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

niet

langer

Geneesmiddel

 

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld