Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelRapamune
ATC codeL04AA10
Werkzame stofsirolimus
ProducentPfizer Limited

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rapamune 1 mg/ml drank

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere ml bevat 1 mg sirolimus.

Iedere 60 ml fles bevat 60 mg sirolimus.

Hulpstoffen met bekend effect

Iedere ml bevat 20 mg ethanol en 20 mg sojaolie.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Drank.

Lichtgele tot gele oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro- emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat gekwalificeerde specialist in transplantatie.

Dosering

Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)

Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te bereiken (chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een afbouwregime van steroïden en ciclosporine micro-emulsie. De gesuggereerde ciclosporinedalconcentratie voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie is 150-400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).

Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder voedsel (zie rubriek 5.2).

Onderhoudstherapie

Ciclosporine dient progressief te worden gestaakt in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om dalconcentraties in volbloed tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing) te bereiken. Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch toepasselijk, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing

De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende populaties:

(1)bij patiënten met leverinsufficiëntie

(2)als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of

(3)indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of gestaakt, daar deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.

Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumparameters.

De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.

Optimaal dienen aanpassingen in de Rapamune-dosis gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing gemeten.

Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg. Het wordt aanbevolen dat 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een dalconcentratie wordt bepaald om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik valt.

Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en

20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2- voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.

Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen: Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis). De maximale Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een oplaaddosis gecontroleerd te worden.

Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische methoden. Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met zowel chromatografische als immuno-assaymethodologieën. De concentraties die met deze verschillende methodologieën verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden. Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie- specifieke assay die is gebruikt.

Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.

Speciale populaties

Negroïde patiënten

Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse) donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. Op dit moment zijn de gegevens over werkzaamheid en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten mogelijk te maken.

Ouderen

Klinische studies met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.

Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.

Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als gevolg van de verlengde halfwaardetijd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Rapamune is alleen voor oraal gebruik.

Om de variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune consistent met of zonder voedsel ingenomen te worden.

Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Rapamune drank bevat sojaolie. Patiënten die allergisch zijn voor pinda’s of soja dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).

Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige behandeling

Immunosuppressiva

Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen. Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.

Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.

Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden, evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.

Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische studies wordt het gebruik van Rapamune, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam (IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).

Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een studie waarin conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerde studie ging conversie van de calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).

Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.

HMG-CoA-reductaseremmers

Tijdens klinische studies werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA- reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG- CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.

Cytochrome P450 isozymen

Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) of CYP3A4-inductors (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Angio-oedeem

Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties, bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.

Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn verhoogde percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.

Vaccinatie

Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.

Maligniteiten

Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.

Infecties

Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.

Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.

Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden gegeven.

Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Long- en levertransplantatiepatiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.

In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.

Een klinische studie met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op calcineurineremmers (CNI) gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie, toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline (respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). De studie toonde ook geen non-inferioriteit aan in het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep, hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige studiediscontinuering, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.

Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime.

Systemische effecten

Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’ (BMI) groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.

Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.

Ethanol

Rapamune drank bevat tot 2,5% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg alcohol hetgeen overeenkomt met 3 ml bier of 1,25 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie.

Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder) die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever. Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductors wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Rifampicine (CYP3A4-inductor)

Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %. Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9- voudige verhoging van respectievelijk de Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-remmer)

Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-Cmax en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-remmer)

De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.

Verapamil (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed

werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De Cmax en de AUC van S-(-)verapamil in plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de tmax was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties

moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Erytromycine (CYP3A4-remmer)

Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De Cmax, tmax en AUC van erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Ciclosporine (CYP3A4-substraat)

De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus- AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de Cmax en de tmax van sirolimus. Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-Cmax en -AUC niet beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro- emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.

Orale anticonceptiva

Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.

Andere mogelijke interacties

Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine, telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine en danazol.

CYP3A4-inductors kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de de sirolimusconcentratie in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).

Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de concentratie van sirolimus verhogen.

Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden.

Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.

Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient effectieve anticonceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.

Borstvoeding

Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.

De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger wordt.

Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmarketingervaring.

Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens niet

 

 

 

 

 

worden

 

 

 

 

 

bepaald)

Infecties en

Pneumonie

Sepsis

Clostridium

 

 

parasitaire

Fungale infectie

Pyelonefritis

difficile colitis

 

 

aandoeningen

Virale infectie

Cytomegalovi-

Mycobacteriële

 

 

 

Bacteriële infectie

rus-infectie

infectie (inclusief

 

 

 

Herpes simplex-

Herpes zoster

tuberculose)

 

 

 

infectie

veroorzaakt

Epstein-Barr-

 

 

 

Urineweginfectie

door het

virusinfectie

 

 

 

 

varicella-

 

 

 

 

 

zostervirus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

 

Niet-melanome

Lymfoom*

 

Neuro-

benigne,

 

huidkanker*

Maligne

 

endocrien

maligne en niet-

 

 

melanoom*

 

carcinoom

gespecificeerd

 

 

Post-

 

van de huid*

(inclusief cysten

 

 

transplantatie

 

 

en poliepen)

 

 

lymfoprolifera-

 

 

 

 

 

tieve aandoening

 

 

Bloed- en

Trombocytopenie

Hemolytisch-

Pancytopenie

 

 

lymfestelsel-

Anemie

uremisch

Trombotische

 

 

aandoeningen

Leukopenie

syndroom

trombocyto-

 

 

 

 

Neutropenie

penische purpura

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsysteem

 

Overgevoe-

 

 

 

-aandoeningen

 

ligheid

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

angio-oedeem,

 

 

 

 

 

anafylactische

 

 

 

 

 

reactie en

 

 

 

 

 

anafylactoïde

 

 

 

 

 

reactie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens niet

 

 

 

 

 

worden

 

 

 

 

 

bepaald)

Voedings- en

Hypokaliëmie

 

 

 

 

stofwisselings-

Hypofosfatemie

 

 

 

 

stoornissen

Hyperlipidemie

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

hypercholes-

 

 

 

 

 

terolemie)

 

 

 

 

 

Hyperglykemie

 

 

 

 

 

Hypertriglyceride-

 

 

 

 

 

mie

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

 

 

 

Posterieur

aandoeningen

 

 

 

 

reversibel

 

 

 

 

 

encephalopath

 

 

 

 

 

ie syndroom

Hartaan-

Tachycardie

Pericardeffusie

 

 

 

doeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bloedvataan-

Hypertensie

Veneuze

Lymfoedeem

 

 

doeningen

Lymfocèle

trombose

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

diepveneuze

 

 

 

 

 

trombose)

 

 

 

Ademhalingsstel

 

Longembolie

Longbloeding

Alveolaire

 

sel-, borstkas-

 

Pneumonitis*

 

proteïnose

 

en

 

Pleura-effusie

 

 

 

mediastinumaan

 

Epistaxis

 

 

 

doeningen

 

 

 

 

 

Maagdarmstel-

Buikpijn

Pancreatitis

 

 

 

selaandoeningen

Constipatie

Stomatitis

 

 

 

 

Diarree

Ascites

 

 

 

 

Misselijkheid

 

 

 

 

Lever- en gal-

 

 

Leverfalen*

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en

Uitslag

 

Exfoliatieve

Hypersensi-

 

onderhuidaan-

Acne

 

dermatitis

tieve

 

doeningen

 

 

 

vasculitis

 

Skeletspier-

Artralgie

Osteonecrose

 

 

 

stelsel- en

 

 

 

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens niet

 

 

 

 

 

worden

 

 

 

 

 

bepaald)

Nier- en

Proteïnurie

 

Nefrotisch

 

 

urineweg-

 

 

syndroom (zie

 

 

aandoeningen

 

 

rubriek 4.4)

 

 

 

 

 

Focale

 

 

 

 

 

segmentale

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

sclerose*

 

 

Voortplantings-

Menstruatie-

Eierstokcysten

 

 

 

stelsel- en

stoornissen

 

 

 

 

borstaandoe-

(inclusief

 

 

 

 

ningen

amenorroe en

 

 

 

 

 

menorragie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algemene

Oedeem

 

 

 

 

aandoeningen

Perifeer oedeem

 

 

 

 

en toedienings-

Pyrexie

 

 

 

 

plaats-

Pijn

 

 

 

 

stoornissen

Verstoorde

 

 

 

 

 

wondgenezing*

 

 

 

 

Onderzoeken

Verhoogd

 

 

 

 

 

lactaatdehydro-

 

 

 

 

 

genase in bloed

 

 

 

 

 

Verhoogd

 

 

 

 

 

creatinine in het

 

 

 

 

 

bloed

 

 

 

 

 

Abnormale

 

 

 

 

 

leverfunctietest

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

alanineamino-

 

 

 

 

 

transferase en

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

aspartaatamino-

 

 

 

 

 

transferase)

 

 

 

 

*zie onderstaande rubriek

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.

Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde dalconcentraties van sirolimus.

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalconcentraties van sirolimus.

Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.

Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.

Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.

Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

In een studie, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 - 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1). Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).

Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld. Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.

Pediatrische patiënten

Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (< 18 jaar).

De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).

In een andere studie met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)

uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.

Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC- code: L04A A10.

Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium- afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12- sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.

Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.

Klinische studies

Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase-3-studie van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd. Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten, die afhankelijk waren van dialyse, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die

onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd in de studies van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.

Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine- eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen de twee groepen niet significant.

De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.

De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde studie, gestratificeerd naar de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden. Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).

In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie in Rapamune dan in de groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).

Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van deze subgroep.

In een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende, multicenter studie waarbij niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%)

over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste

25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3% vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor meerdere testen.

In twee multicenter, klinische studies hadden de groepen met de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2- receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF, corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de behandelarmen met de novo sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruikt.

In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus, werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen [respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering van ramipril 5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting en waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens de studie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van één of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).

Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).

In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling, werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Drank

Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%. Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 62 16 uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.

Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne. Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90% bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [14C]-sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.

Klinische studies met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.

Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten

(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.

Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde SD doses kregen van 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om helemaal zeker te zijn.

Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.

Sirolimus was niet mutageen in het in vitro bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen van muizen of het in vivo micronucleusassay bij muizen.

Carcinogeniteitsstudies met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen (mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie. Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig klinisch relevant worden beschouwd.

In reproductietoxiciteitsstudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies (bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een studie met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie van het skelet) (zie rubriek 4.6).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Polysorbaat 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol, mono- en diglyceriden, ethanol, sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of sinaasappelsap (zie rubriek 6.6).

Rapamune-drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de mate van extractie van di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) doet toenemen. Het is belangrijk om de instructie om Rapamune drank direct op te drinken op te volgen, indien een plastic container wordt gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

30 dagen voor een geopende fles.

24 uur in de doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet warmer dan 25°C).

Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

Zo nodig mag de patiënt de flessen gedurende korte tijd (24 uur) bij een kamertemperatuur tot 25°C bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter, 30 doseerspuiten (amber polypropyleen) en een transportdoos.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Instructies voor gebruik en hantering:

De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit de fles op te zuigen. Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit de spuit alleen in een glazen of plastic container met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van grapefruitsap, voor verdunning worden gebruikt. Krachtig roeren en direct opdrinken. Vul de container opnieuw met minimaal 120 ml water of sinaasappelsap, krachtig roeren en direct opdrinken.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/01/171/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.

Hulpstoffen met bekend effect

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,7 mg sucrose.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,8 mg sucrose.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 214,4 mg sucrose.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Omhulde tablet (tablet).

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Geelbruin gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 0,5 mg”.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

Wit gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 1 mg”.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

Geel tot beige gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 2 mg”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporine micro- emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als

onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden gestaakt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat gekwalificeerde specialist in transplantatie.

Dosering

Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)

Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg, toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Daarna dient de dosis Rapamune individueel te worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te verkrijgen (chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van een afbouwregime van steroïden en ciclosporine micro-emulsie. De gesuggereerde ciclosporinedalconcentraties voor de eerste 2–3 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml (monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).

Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder voedsel (zie rubriek 5.2).

Onderhoudstherapie

Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te worden aangepast om dalconcentraties in volbloed van 12 tot 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing) te verkrijgen. Rapamune moet met corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan

3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch toepasselijk, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te worden ingesteld.

Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing

De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende populaties:

(1)bij patiënten met leverinsufficiëntie

(2)als inductors of remmers van CYP 3A4 gelijktijdig worden toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of

(3)indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of beëindigd, daar deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.

Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen, weefselbiopten en laboratoriumparameters.

De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.

Optimaal dienen aanpassingen in de Rapamune-dosis gebaseerd te zijn op meer dan 1 enkele dalconcentratie, meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing gemeten.

Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg. Het wordt aanbevolen dat 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een dalconcentratie wordt bepaald om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik valt.

Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en

20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2- voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.

Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen: Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis). De maximale Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een oplaaddosis gecontroleerd te worden.

Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische methoden. Verschillende assaymethodologieën zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met zowel chromatografische als immuno-assaymethodologieën. De concentraties die met deze verschillende methodologieën verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden, zijn gemeten door middel van chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden. Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie- specifieke assay die is gebruikt.

Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.

Speciale populaties

Negroïde patiënten

Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse) donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. Op dit moment zijn de gegevens over werkzaamheid en veiligheid te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde patiënten mogelijk te maken.

Ouderen

Klinische studies met Rapamune-drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek 5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis met ongeveer de helft te verminderen.

Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.

Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7 dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als gevolg van de verlengde halfwaardetijd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

Wijze van toediening

Rapamune is alleen voor oraal gebruik.

Fijnmalen, kauwen of breken van de tabletten wordt niet aanbevolen aangezien de biologische beschikbaarheid van sirolimus uit fijngemalen, gekauwde of gebroken tabletten niet is vastgesteld.

Om de variabiliteit te minimaliseren dient Rapamune consistent met of zonder voedsel ingenomen te worden.

Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5)

Meervouden van 0,5 mg tabletten dienen niet gebruikt te worden ter vervanging van 1 mg tabletten of van andere sterkten (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij patiënten met een hoog immunologisch risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).

Bij patiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van sirolimus (zie rubriek 4.8).

Gelijktijdige behandeling

Immunosuppressiva

Sirolimus werd in klinische studies gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen. Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.

Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.

Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.

Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische studies wordt het gebruik van Rapamune, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam (IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).

Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een studie waarin conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in de studie (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerde studie ging conversie van de calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).

Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.

HMG-CoA-reductaseremmers

Tijdens klinische studies werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA- reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG- CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.

Cytochrome P450 isozymen

Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) of CYP3A4-inductors (zoals rifampicine of rifabutine) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Angio-oedeem

Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties, bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.

Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn verhoogde percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.

Vaccinatie

Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.

Maligniteiten

Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet (UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.

Infecties

Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.

Onder deze aandoeningen vallen nefropathie geassocieerd met het BK-virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande nierfunctie of bij neurologische symptomen.

Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij patiënten die geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden gegeven.

Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na transplantatie, vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie de rubrieken 4.2 en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Long- en levertransplantatiepatiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.

In twee klinische studies bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.

Een klinische studie met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op calcineurineremmers CNI gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie, toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline (respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). De studie toonde ook geen non-inferioriteit aan in het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep, hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige studiediscontinuering, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.

Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime.

Systemische effecten

Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’(BMI) groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.

Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusie bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

Het gebruik van Rapamune bij niertransplantatiepatiënten was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.

Sucrose en lactose

Sucrose

Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.

Lactose

Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever. Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductors (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductors wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Rifampicine (CYP3A4-inductor):

Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %. Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-remmer):

Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9- voudige verhoging van respectievelijk de Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-remmer):

Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-Cmax en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en 11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-remmer):

De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan aanpassing van de dosis nodig zijn.

Verapamil (CYP3A4-remmer):

Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed

werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De Cmax en de AUC van S-(-)verapamil in plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de tmax was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties

moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Erytromycine (CYP3A4-remmer):

Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De Cmax, tmax en AUC van erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd. Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten overwogen worden.

Ciclosporine (CYP3A4-substraat):

De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A (CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus- AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de Cmax en de tmax van sirolimus. Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-Cmax en -AUC niet beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro- emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.

Orale anticonceptiva

Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractiestudie van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.

Andere mogelijke interacties

Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine, telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir, boceprevir en telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine en danazol.

CYP3A4-inductors kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de sirolimusconcentratie in bloed verlagen (bijvoorbeeld St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne).

Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en de concentratie van sirolimus verhogen.

Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te worden vermeden.

Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en metoclopramide kunnen worden waargenomen.

Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon, nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient effectieve anti-conceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.

Borstvoeding

Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij >10% van de patiënten) zijn trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem, artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.

De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger wordt.

Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en postmarketing ervaring.

Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met andere immunosuppressieve geneesmiddelen.

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100,

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

niet worden

 

 

 

 

 

bepaald)

Infecties en

Pneumonie

Sepsis

Clostridium

 

 

parasitaire

Fungale

Pyelonefritis

difficile colitis

 

 

aandoeningen

infectie

Cytomegalovi-

Mycobacteriële

 

 

 

Virale

rus-infectie

infectie

 

 

 

infectie

Herpes zoster

(inclusief

 

 

 

Bacteriële

veroorzaakt

tuberculose)

 

 

 

infectie

door het

Epstein-Barr-

 

 

 

Herpes

varicella-

virusinfectie

 

 

 

simplex-

zostervirus

 

 

 

 

infectie

 

 

 

 

 

Urineweg-

 

 

 

 

 

infectie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasmata,

 

Niet-melanome

Lymfoom*

 

Neuro-

benigne,

 

huidkanker*

Maligne

 

endocrien

maligne en niet-

 

 

melanoom*

 

carcinoom

gespecificeerd

 

 

Post-

 

van de huid*

(inclusief

 

 

transplantatie

 

 

cysten en

 

 

lymfoprolifera-

 

 

poliepen)

 

 

tieve aandoening

 

 

Bloed- en

Trombocy-

Hemolytisch-

Pancytopenie

 

 

lymfestelsel-

topenie

uremisch

Trombotische

 

 

aandoeningen

Anemie

syndroom

trombocyto-

 

 

 

Leukopenie

Neutropenie

penische purpura

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuun-

 

Overgevoe-

 

 

 

systeem-

 

ligheid

 

 

 

aandoeningen

 

(waaronder

 

 

 

 

 

angio-oedeem,

 

 

 

 

 

anafylactische

 

 

 

 

 

reactie en

 

 

 

 

 

anafylactoïde

 

 

 

 

 

reactie)

 

 

 

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100,

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

niet worden

 

 

 

 

 

bepaald)

Voedings- en

Hypokalië-

 

 

 

 

stofwisselings-

mie

 

 

 

 

stoornissen

Hypofosfa-

 

 

 

 

 

temie

 

 

 

 

 

Hyperlipide-

 

 

 

 

 

mie

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

hypercholes-

 

 

 

 

 

terolemie)

 

 

 

 

 

Hypergly-

 

 

 

 

 

kemie

 

 

 

 

 

Hypertrigly-

 

 

 

 

 

ceridemie

 

 

 

 

 

Diabetes

 

 

 

 

 

mellitus

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

Hoofdpijn

 

 

 

Posterieur

aandoeningen

 

 

 

 

reversibel

 

 

 

 

 

encephalopat

 

 

 

 

 

hie syndroom

Hartaandoening

Tachycardie

Pericardeffusie

 

 

 

en

 

 

 

 

 

Bloedvataan-

Hypertensie

Veneuze

Lymfoedeem

 

 

doeningen

Lymfocèle

trombose

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

diepveneuze

 

 

 

 

 

trombose)

 

 

 

Ademhalings-

 

Longembolie

Longbloeding

Alveolaire

 

stelsel-,

 

Pneumonitis*

 

proteïnose

 

borstkas- en

 

Pleura-effusie

 

 

 

mediastinum-

 

Epistaxis

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarm-

Buikpijn

Pancreatitis

 

 

 

stelsel-

Constipatie

Stomatitis

 

 

 

aandoeningen

Diarree

Ascites

 

 

 

 

Misselijkheid

 

 

 

 

Lever- en gal-

 

 

Leverfalen*

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Huid- en

Uitslag

 

Exfoliatieve

Hypersensitieve

 

onderhuidaan-

Acne

 

dermatitis

vasculitis

 

doeningen

 

 

 

 

 

Skeletspierstel-

Artralgie

Osteonecrose

 

 

 

sel- en

 

 

 

 

 

bindweefsel-

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

Nier- en

Proteïnurie

 

Nefrotisch

 

 

urinewegaan-

 

 

syndroom (zie

 

 

doeningen

 

 

rubriek 4.4)

 

 

Systeem/

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Frequentie

orgaanklasse

(≥1/10)

(≥1/100,

(≥1/1.000,

(≥1/10.000,

niet bekend

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1.000)

(kan met de

 

 

 

 

 

beschikbare

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

niet worden

 

 

 

 

 

bepaald)

 

 

 

Focale

 

 

 

 

 

segmentale

 

 

 

 

 

glomerulo-

 

 

 

 

 

sclerose*

 

 

Voortplantings-

Menstruatie-

Eierstokcysten

 

 

 

stelsel- en

stoornissen

 

 

 

 

borstaandoe-

(inclusief

 

 

 

 

ningen

amenorroe en

 

 

 

 

 

menorragie)

 

 

 

 

Algemene

Oedeem

 

 

 

 

aandoeningen

Perifeer

 

 

 

 

en toedienings-

oedeem

 

 

 

 

plaats-

Pyrexie

 

 

 

 

stoornissen

Pijn

 

 

 

 

 

Verstoorde

 

 

 

 

 

wondgene-

 

 

 

 

 

zing*

 

 

 

 

Onderzoeken

Verhoogd

 

 

 

 

 

lactaatde-

 

 

 

 

 

hydrogenase

 

 

 

 

 

in bloed

 

 

 

 

 

Verhoogd

 

 

 

 

 

creatinine in

 

 

 

 

 

het bloed

 

 

 

 

 

Abnormale

 

 

 

 

 

leverfunctie-

 

 

 

 

 

test

 

 

 

 

 

(waaronder

 

 

 

 

 

verhoogd

 

 

 

 

 

alanineamino

 

 

 

 

 

-transferase

 

 

 

 

 

en verhoogd

 

 

 

 

 

aspartaatamin

 

 

 

 

 

o-transferase)

 

 

 

 

*zie onderstaande rubriek

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4).

Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie als van JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.

Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde dalconcentraties van sirolimus.

Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende dalconcentraties van sirolimus.

Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).

Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).

Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie vertragen.

Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.

Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.

Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.

In een studie, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 tot 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min (zie rubriek 5.1). Er was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na transplantatie 36 maanden).

Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld. Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.

Pediatrische patiënten

Gecontroleerde klinische studies met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar).

De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerde klinische studie onder niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).

In een andere studie met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie) uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89 patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.

Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen (zie rubriek 4.2).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC- code: L04A A10.

Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium- afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12- sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat resulteert in immunosuppressie.

Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.

Klinische studies

Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in de fase-3-studie van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.

Ciclosporine werd niet gestaakt bij patiënten die acute rejectie-episodes Banff-graad 3 doormaakten, die dialyseafhankelijk waren, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd in de studies van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet aanbevolen voor dit behandelingsregime.

Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na 48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine- eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen de twee groepen niet significant.

De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten om werd besloten om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.

De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd beoordeeld in een gerandomiseerde, multicenter, gecontroleerde studie, gestratificeerd naar de berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden. Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).

In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie naar Rapamune dan in de groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).

Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In een subgroep van de studiepatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van deze subgroep.

In een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende, multicenter studie waarbij niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus

dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%) over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste

25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3% vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor meerdere testen.

In twee multicenter, klinische studies hadden de groepen met de novo niertransplantatiepatiënten behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2- receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF, corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de behandelarmen met de novo sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema voor daclizumab is in een van deze studies gebruikt.

In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus, werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen [respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering ramipril 5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting en waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens de studie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerde klinische studie met niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico, gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de aanwezigheid van chronische transplantaat-nefopathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het eerste optreden van een door middel van een biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).

Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrische klinische transplantatiestudie wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie rubriek 4.8).

In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling, werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Veel van de algemene farmacokinetische informatie is verkregen tijdens gebruik van Rapamune drank, deze informatie wordt eerst samengevat. Informatie, direct gerelateerd aan het tabletpreparaat wordt specifiek samengevat onder Orale tablet.

Drank

Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%. Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was

62 ± 16 uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.

Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne. Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90% bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [14C]-sirolimus bij gezonde vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.

Klinische studies met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.

Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten

(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen (287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.

Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde studies met pediatrische niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/- SD doses van 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde SD doses kregen van 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F (214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig om absoluut zeker te zijn.

Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).

Orale tablet

De 0,5 mg tablet is niet geheel bioequivalent met de 1 mg, 2 mg en 5 mg tabletten in de vergelijking van Cmax. Meervouden van de 0,5 tabletten dienen daarom niet gebruikt te worden ter vervanging van tabletten met andere sterkten.

Bij gezonde proefpersonen is de gemiddelde mate van biologische beschikbaarheid van sirolimus na enkelvoudige toediening van het tabletpreparaat ongeveer 27 % hoger dan bij de drank. De gemiddelde Cmax was verlaagd met 35% en de gemiddelde tmax was verhoogd met 82%. Het verschil in biologische beschikbaarheid was minder uitgesproken bij toediening aan ontvangers van niertransplantaten in steady-state; therapeutische gelijkwaardigheid is aangetoond in een gerandomiseerde studie met 477 patiënten. Wanneer patiënten worden overgezet van de drank naar een tabletpreparaat en vice versa dan wordt aanbevolen om dezelfde dosis te geven en de sirolimusdalconcentratie 1 tot 2 weken later te controleren om er zeker van te zijn dat deze binnen het aanbevolen doelbereik blijft. Ook wanneer wordt overgeschakeld tussen verschillende tabletsterkten is controle van dalconcentraties aanbevolen.

Bij 24 gezonde vrijwilligers die Rapamune kregen bij een vetrijke maaltijd, lieten de Cmax, tmax en AUC verhogingen zien van respectievelijk 65%, 32% en 23 %. Om variabiliteit te minimaliseren dienen Rapamune-tabletten consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen.

Grapefruitsap beïnvloedt door CYP3A4 gemedieerd metabolisme en moet daarom worden vermeden.

Sirolimusconcentraties zijn na toediening van Rapamune-tabletten (5 mg) als enkelvoudige dosis aan gezonde vrijwilligers dosisproportioneel tussen 5 en 40 mg.

Klinische studies met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Rapamune tabletten die werden toegediend aan 12 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar gaven resultaten vergelijkbaar met die van volwassen patiënten (n = 167) 18 tot 65 jaar.

Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie): Bij de meeste patiënten die Rapamune- tabletten kregen met een oplaaddosis van 6 mg gevolgd door een initiële onderhoudsdosis van 2 mg bereikte de sirolimusdalconcentraties in volbloed snel de steady-stateconcentraties binnen het aanbevolen doelbereik (4 tot 12 ng/ml, chromatografisch assay). Op basis van gegevens 1 en 3 maanden na de transplantatie verzameld bij 13 niertransplantatiepatiënten waren de farmacokinetische parameters van sirolimus na een dagelijkse dosis van 2 mg Rapamune toegediend in combinatie met ciclosporine micro-emulsie (4 uur vóór de Rapamune-tabletten) en corticosteroïden: Cmin,ss 7,39

2,18 ng/ml, Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml, tmax,ss 3,46 2,40 uur, AUC ,ss 230 67 ng.uur/ml, CL/F/WT 139 63 ml/uur/kg (parameters berekend uit resultaten van LC/MS/MS-assays). De corresponderende

resultaten voor de drank in dezelfde klinische studie waren Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4

5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 0,84 uur, AUC ,ss 194 78 ng.uur/ml, CL/F/WT 173 50 ml/uur/kg. De dalconcentraties van sirolimus in volbloed als gemeten met LC/MS/MS waren significant gecorreleerd

(r2 = 0,85) met de AUC ,ss.

Gebaseerd op controle van alle patiënten gedurende de periode van gelijktijdige therapie met ciclosporine waren de gemiddelde (10e, 90e percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doses respectievelijk 8,6 3,0 ng/ml (5,0 tot 13 ng/ml) en 2,1 0,70 mg (1,5 tot 2,7 mg) (zie rubriek 4.2).

Onderhoudstherapie: Van maand 3 tot maand 12 na het staken van ciclosporine waren de gemiddelde (10e, 90e percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doses respectievelijk 19 4,1 ng/ml (14 tot 24 ng/ml) en 8,2 4,2 mg (3,6 tot 13,6 mg) (zie rubriek 4.2). Daarom was de dosis sirolimus ongeveer 4 keer zo hoog om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie met ciclosporine (2-voudige verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie bij afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische studies, maar werden gezien bij dieren bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas, testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.

Sirolimus was niet mutageen in het in vitro bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen van muizen of het in vivo micronucleusassay bij muizen.

Carcinogeniteitsstudies met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen (mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie. Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig klinisch relevant worden beschouwd.

In reproductietoxiciteitsstudies werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13 weken durende studie met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies (bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een studie met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie van het skelet) (zie rubriek 4.6).

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Lactosemonohydraat

Macrogol

Magnesiumstearaat

Talk.

Tabletomhulling:

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

Macrogol

Glycerylmono-oleaat

Farmaceutische lak (schellak)

Calciumsulfaat

Microkristallijne cellulose

Sucrose Titaandioxide

Bruin ijzeroxide (E172) Geel ijzeroxide (E172) Poloxameer 188-tocoferol

Povidon Carnaubawas

Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon)

Rapamune 1 mg omhulde tabletten Macrogol

Glycerylmono-oleaat Farmaceutische lak (schellak) Calciumsulfaat Microkristallijne cellulose Sucrose

Titaandioxide Poloxameer 188-tocoferol Povidon Carnaubawas

Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon)

Rapamune 2 mg omhulde tabletten Macrogol

Glycerylmono-oleaat Farmaceutische lak (schellak) Calciumsulfaat Microkristallijne cellulose Sucrose

Titaandioxide

Geel ijzeroxide (E172) Bruin ijzeroxide (E172) Poloxameer 188-tocoferol

Povidon Carnaubawas

Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol, ammoniumhydroxide, simethicon)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten 2 jaar.

Rapamune 1 mg omhulde tabletten 3 jaar.

Rapamune 2 mg omhulde tabletten 3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doorzichtige polyvinylchloride (PVC)/polyethyleen (PE)/polychloortrifluorethyleen (Aclar) aluminium blisterverpakkingen van 30 en 100 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten

EU/1/01/171/013-014

Rapamune 1 mg omhulde tabletten

EU/1/01/171/007-008

Rapamune 2 mg omhulde tabletten

EU/1/01/171/009-010

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001

Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld